Nilotinib-Vista
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ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale Nilotinib-Vista
Composizione:
sostanza attiva: nilotinib;
1 capsula contiene 56,85 mg di nilotinib cloridrato diidrato, corrispondente a 50 mg di nilotinib, oppure 170,54 mg di nilotinib cloridrato diidrato, corrispondente a 150 mg di nilotinib, oppure 227,38 mg di nilotinib cloridrato diidrato, corrispondente a 200 mg di nilotinib;
sostanze eccipienti: lattosio monoidrato, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio.
Involucro della capsula:
dosaggio 50 mg e 150 mg – ipromellosa (E 464), acqua depurata, carragenina (E 407), cloruro di potassio (E 508), eritrosina (E 127), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), biossido di titanio (E 171);
dosaggio 200 mg – ipromellosa (E 464), acqua depurata, carragenina (E 407), cloruro di potassio (E 508), ossido di ferro giallo (E 172), biossido di titanio (E 171).
Inchiostro nero per stampa: lacca (E 904), propilenglicole (E 1520), idrossido di potassio (E 525), ossido di ferro nero (E 172).
Forma farmaceutica. Capsule rigide.
Principali proprietà fisico-chimiche:
capsule da 50 mg: capsule rigide di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC) con cappuccio rosso opaco e corpo chiaro giallo opaco di dimensione 4, con scritta orizzontale nera «50 mg» sul corpo, contenenti una polvere da bianca a giallognola;
capsule da 150 mg: capsule rigide di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC) rosse opache di dimensione 1, con scritta orizzontale nera «150 mg» sul corpo, contenenti una polvere da bianca a giallognola;
capsule da 200 mg: capsule rigide di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC) chiare gialle opache di dimensione 0, con scritta orizzontale nera «200 mg» sul corpo, contenenti una polvere da bianca a giallognola.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Inibitori della tirosina chinasi BCR-ABL. Codice ATC L01E A03.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Meccanismo d'azione
Nilotinib è un inibitore potente e selettivo dell'attività tirosin-chinasica di Abl della oncoproteina Bcr-Abl, che agisce su linee cellulari e su cellule leucemiche primarie positive per il cromosoma Filadelfia. Nilotinib si lega fortemente al sito di legame dell'ATP, formando così un potente inibitore del tipo selvaggio di Bcr-Abl, e mantiene attività contro 32 delle 33 forme mutate di Bcr-Abl resistenti all'imatinib. A seguito di questa attività biochimica, nilotinib inibisce selettivamente la proliferazione e induce apoptosi nelle linee cellulari e nelle cellule leucemiche primarie positive per il cromosoma Filadelfia, ottenute da pazienti con leucemia mieloide cronica (LMC). In un modello di LMC nei topi, dopo somministrazione orale esclusivamente di nilotinib, si è osservata una riduzione della massa tumorale e un prolungamento della sopravvivenza.
Effetti farmacodinamici
Nilotinib ha un lieve effetto o non ha effetto sulla maggior parte delle altre proteine chinasi studiate, inclusa la serina-proteina chinasi (Src), ad eccezione del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF), del recettore con attività tirosin-chinasica (Kit CSF-1R, DDR) e delle chinasi recettoriali per l'efrina, che nilotinib inibisce a concentrazioni raggiunte dopo somministrazione orale alle dosi terapeutiche raccomandate per il trattamento della LMC (vedere tabella seguente).
Profilo delle chinasi di nilotinib (IC50 di fosforilazione in nM)
| Bcr-Abl |
PDGFR |
KIT |
| 20 |
69 |
210 |
Farmacocinetica.
Assorbimento
Dopo somministrazione orale di nilotinib, la concentrazione massima (Cmax) viene raggiunta entro 3 ore; l'assorbimento è di circa il 30%. Quando assunto insieme al cibo, la Cmax e l'area sotto la curva concentrazione-tempo plasmatica (AUC) aumentano rispettivamente dell'112% e dell'82% rispetto alla somministrazione a digiuno. Quando il nilotinib viene assunto 30 minuti o 2 ore dopo un pasto, la biodisponibilità aumenta rispettivamente del 29% e del 15%. L'assorbimento del nilotinib (biodisponibilità relativa) può ridursi di circa il 48% e il 22% rispettivamente in pazienti sottoposti a gastrectomia totale o a resezione parziale dello stomaco.
Distribuzione
Il rapporto sangue/plasma del nilotinib è pari a 0,71. Il legame alle proteine plasmatiche, basato su dati ottenuti in esperimenti in vitro, è di circa il 98%.
Biocinetica
I principali percorsi metabolici sono l'ossidazione e l'idrossilazione. Il principale componente circolante nel siero è il nilotinib. Nessun metabolita svolge un ruolo significativo nell'attività farmacologica del nilotinib. Il nilotinib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 e possibilmente in parte anche dal CYP2C8.
Eliminazione
Dopo una singola dose di nilotinib marcatore radioattivo somministrata a volontari sani, oltre il 90% della dose è stato eliminato entro 7 giorni, principalmente attraverso le feci (94% della dose). Il nilotinib invariato rappresentava il 69% della dose.
L'emivita apparente calcolata per la farmacocinetica con dosi ripetute in regime quotidiano era di circa 17 ore. Il grado di variabilità della farmacocinetica del nilotinib tra diversi pazienti varia da moderato ad elevato.
Linearità/non linearità
L'esposizione al nilotinib allo stato stazionario è dipendente dalla dose, con un aumento inferiore alla proporzione della dose per esposizioni sistemiche superiori a 400 mg una volta al giorno. L'esposizione sierica giornaliera al nilotinib alla dose di 400 mg due volte al giorno allo stato stazionario era del 35% superiore rispetto a quella con 800 mg una volta al giorno. L'AUC del nilotinib allo stato stazionario con una dose di 400 mg due volte al giorno era di circa il 13,4% superiore rispetto a 300 mg due volte al giorno. Le concentrazioni sieriche media e massima del nilotinib durante 12 mesi erano rispettivamente del 15,7% e del 14,8% più elevate dopo somministrazione di 400 mg due volte al giorno rispetto a 300 mg due volte al giorno. Non è stato osservato un aumento significativo dell'esposizione al nilotinib aumentando la dose da 400 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno. Lo stato stazionario veniva raggiunto prevalentemente all'8° giorno. L'aumento dell'esposizione plasmatica al nilotinib tra la prima dose e lo stato stazionario era di circa 2 volte con somministrazione una volta al giorno e di 3,8 volte con somministrazione due volte al giorno.
Studi di biodisponibilità/bioequivalenza
È stato dimostrato che una dose singola di 400 mg di nilotinib, costituita da 2 capsule da 200 mg, il cui contenuto è stato versato in un cucchiaino di purea di mele, è bioequivalente a una dose singola di due capsule intere da 200 mg.
Pazienti pediatrici
Dopo somministrazione di nilotinib a pazienti pediatrici alla dose di 230 mg/m² due volte al giorno, arrotondata alla dose più vicina di 50 mg (fino a una dose massima singola di 400 mg), l'esposizione e il clearance del nilotinib allo stato stazionario si sono rivelati simili (entro un fattore di 2) a quelli di pazienti adulti trattati con 400 mg due volte al giorno. L'esposizione farmacocinetica al nilotinib dopo dose singola o multipla si è dimostrata comparabile nei bambini di età compresa tra 2 anni e < 10 anni e tra ≥ 10 anni e < 18 anni.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Trattamento della fase cronica della leucemia mieloide cronica (LMC Ph+) appena diagnosticata in pazienti adulti e pediatrici con cromosoma Filadelfia. Trattamento della fase cronica e della fase accelerata (FA) della leucemia mieloide cronica (LMC Ph+) in pazienti adulti con cromosoma Filadelfia in caso di resistenza o intolleranza alla terapia precedente, compresa la terapia con imatinib. Trattamento di pazienti pediatrici con LMC positiva al cromosoma Filadelfia in fase cronica e con resistenza o intolleranza alla terapia precedente, compresa la terapia con imatinib.
Controindicazioni.
Ipersensibilità al nilotinib o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Il medicinale può essere utilizzato in associazione, secondo le indicazioni cliniche, con fattori di crescita ematopoietici come l'eritropoietina o il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF). Se clinicamente necessario, può essere utilizzato in associazione con idrossiurea o anagrelide.
Il nilotinib viene principalmente metabolizzato nel fegato; si ritiene che CYP3A4 sia il principale enzima responsabile del suo metabolismo ossidativo. Il nilotinib è un substrato della pompa di efflusso mediata dal glicoproteina-P (Pgp). Pertanto, l'assorbimento e l'eliminazione sistemica del nilotinib assorbito per via sistemica possono essere influenzati da farmaci che inibiscono CYP3A4 e/o Pgp.
Medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di nilotinib
L'associazione di nilotinib con imatinib (substrato e modulatore di Pgp e CYP3A4) ha determinato un debole effetto inibitorio su CYP3A4 e/o Pgp. Quando entrambi i medicinali sono stati somministrati contemporaneamente, l'AUC di imatinib è aumentata dell'18-39% e l'AUC di nilotinib del 18-40%. La biodisponibilità del nilotinib in volontari sani è aumentata di tre volte quando somministrato contemporaneamente al chetocanazolo, un potente inibitore di CYP3A4. Pertanto, si deve evitare la terapia concomitante con potenti inibitori di CYP3A4 (inclusi chetocanazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, claritromicina e telitromicina, ma non limitatamente a questi). Si deve considerare l'uso di una terapia concomitante alternativa con minima o nulla attività inibitoria su CYP3A4.
Medicinali che possono ridurre la concentrazione plasmatica di nilotinib
La rifampicina, un potente induttore di CYP3A4, aumenta la Cmax del nilotinib del 64% e riduce l'AUC dell'80%. La rifampicina e il nilotinib non devono essere somministrati contemporaneamente. L'uso concomitante di induttori di CYP3A4 (ad esempio fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e iperico) può ridurre l'esposizione al nilotinib. Quando ai pazienti è indicato l'uso di induttori di CYP3A4, si deve considerare l'uso di medicinali alternativi con minore capacità di indurre tali enzimi.
Il nilotinib presenta una solubilità dipendente dal pH, con minore solubilità a pH più elevato. In volontari sani, la somministrazione di 40 mg di esomeprazolo al giorno per 5 giorni ha aumentato significativamente il pH gastrico, ma l'assorbimento del nilotinib è diminuito solo moderatamente (riduzione del 27% della Cmax e del 34% dell'AUC0-∞). Se necessario, il medicinale può essere somministrato contemporaneamente all'esomeprazolo o ad altri inibitori della pompa protonica.
Negli studi condotti in volontari sani, non sono state osservate variazioni significative nella farmacocinetica del nilotinib quando la dose di 400 mg di nilotinib è stata assunta 10 ore dopo o 2 ore prima della somministrazione di famotidina. Pertanto, quando è necessaria la somministrazione concomitante di un bloccante H2, quest'ultimo può essere assunto circa 10 ore prima o 2 ore dopo il nilotinib.
Negli studi simili, la somministrazione di antiacidi (idrossido di alluminio/idrossido di magnesio/simeticone) 2 ore prima o dopo la dose singola di 400 mg di nilotinib non ha determinato variazioni significative nella farmacocinetica del nilotinib. Pertanto, quando è necessaria la somministrazione concomitante di antiacidi, questi possono essere assunti circa 2 ore prima o 2 ore dopo il nilotinib.
Medicinali la cui concentrazione sistemica può essere influenzata dal nilotinib
Il nilotinib è stato identificato in vitro come inibitore competitivo di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 e UGT1A1, con il valore più basso di Ki per CYP2C9 (Ki = 0,13 µM). In uno studio sull'interazione farmacologica con somministrazione singola in volontari sani, la somministrazione concomitante di 25 mg di warfarin (substrato sensibile di CYP2C9) e 800 mg di nilotinib non ha determinato variazioni nella farmacocinetica o nella farmacodinamica del warfarin, misurata in base al tempo di protrombina (PT) e al rapporto normalizzato internazionale (INR). Non sono disponibili dati allo stato stazionario. I risultati di questo studio indicano che un'interazione farmacologica clinicamente significativa tra nilotinib e warfarin è meno probabile con dosi di warfarin fino a 25 mg. Tuttavia, in assenza di dati allo stato stazionario, si raccomanda il monitoraggio dei parametri farmacodinamici del warfarin (INR o PT) dopo l'inizio della terapia con nilotinib (almeno durante le prime 2 settimane).
In pazienti con LMC, il nilotinib somministrato alla dose di 400 mg due volte al giorno per 12 giorni ha aumentato l'esposizione al midazolam (substrato di CYP3A4) somministrato per via orale rispettivamente di 2,6 e 2 volte. Il nilotinib è un inibitore moderato di CYP3A4. Di conseguenza, l'esposizione ad altri medicinali metabolizzati da CYP3A4 (ad esempio alcuni inibitori dell'HMG-CoA reduttasi) può aumentare quando somministrati in associazione con nilotinib. Quando si somministrano in associazione al nilotinib medicinali substrati di CYP3A4 con un basso indice terapeutico (ad esempio alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, sirolimus, tacrolimus), può essere necessario un adeguato monitoraggio e un'eventuale aggiustamento della dose.
La combinazione di nilotinib con statine principalmente eliminate tramite CYP3A4 può aumentare il rischio di miopatia indotta dalle statine, inclusa la rabdomiolisi.
Medicinali antiaritmici e altri medicinali in grado di prolungare l'intervallo QT
Si deve evitare la somministrazione concomitante di antiaritmici (inclusi amiodarone, disopiramide, procainamide, chinidina e sotalolo), nonché di altri medicinali noti per prolungare l'intervallo QT (inclusi clorochina, alofantrina, claritromicina, aloperidolo, metadone e moxifloxacina) (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Interazione con il cibo
Quando somministrato con il cibo, l'assorbimento e la biodisponibilità del nilotinib aumentano, determinando concentrazioni plasmatiche più elevate.
Si deve evitare in qualsiasi momento il consumo di succo di pompelmo e di altri prodotti noti per inibire CYP3A4.
Pazienti pediatrici
Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo negli adulti.
Caratteristiche di impiego.
Mielosoppressione
Il trattamento con nilotinib è spesso associato a trombocitopenia, neutropenia e anemia (grado 3 e 4 secondo i criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute). L'incidenza di tali eventi è più elevata nei pazienti con LMC resistente o intollerante all'imatinib, in particolare nei pazienti con LMC-FAB. È necessario effettuare un emocromo completo ogni due settimane durante i primi 2 mesi e successivamente ogni mese o secondo necessità clinica. Nella maggior parte dei casi, la mielosoppressione è reversibile e può essere gestita con la sospensione temporanea o la riduzione della dose di nilotinib (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Prolungamento dell'intervallo QT
I dati disponibili indicano che nilotinib può prolungare la fase di ripolarizzazione ventricolare (intervallo QT all'ECG) in modo dipendente dalla concentrazione.
Nel corso dello studio di fase III su pazienti con LMC in fase cronica appena diagnosticata, la variazione media nel tempo dell'intervallo QTcF allo stato stazionario osservata nel gruppo nilotinib (300 mg due volte al giorno) è stata di 6 msec. Nessun paziente ha mostrato valori assoluti di QTcF superiori a 480 msec. Non sono stati osservati episodi di tachicardia ventricolare bidirezionale.
Nello studio di fase II su pazienti con LMC resistente o intollerante all'imatinib, in fase cronica o di accelerazione, con somministrazione di nilotinib a 400 mg due volte al giorno, la variazione media nel tempo dell'intervallo QTcF allo stato stazionario è stata rispettivamente di 5 e 8 msec. Valori di QTcF superiori a 500 msec sono stati osservati in 4 pazienti (<1% dei pazienti). Negli studi clinici non sono stati osservati episodi di tachicardia ventricolare bidirezionale.
In uno studio condotto su volontari sani con esposizione paragonabile a quella nei pazienti, la variazione media nel tempo di QTcF, corretta per placebo, è stata di 7 msec (IC 95% ± 4 msec). In nessun soggetto il QTcF ha superato 450 msec. Inoltre, durante lo studio non sono stati osservati episodi di aritmia clinicamente significativa, in particolare non sono stati osservati episodi di tachicardia ventricolare bidirezionale (transitoria o persistente).
Un significativo prolungamento dell'intervallo QT può verificarsi quando nilotinib viene assunto in modo scorretto, cioè con il cibo e/o con inibitori forti del CYP3A4 e/o con farmaci noti per prolungare l'intervallo QT (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'ipokaliemia e l'ipomagnesemia possono ulteriormente accentuare tale effetto. Il prolungamento dell'intervallo QT può portare a esiti letali.
Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con prolungamento congenito del QT o con alto rischio di sviluppare prolungamento dell'intervallo QT, in particolare:
- pazienti con sindrome congenita di prolungamento del QT;
- pazienti con malattie cardiache non controllate o gravi, compreso infarto miocardico recente, scompenso cardiaco congestizio, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa;
- pazienti che assumono farmaci antiaritmici o altre sostanze che prolungano l'intervallo QT.
Si raccomanda un attento monitoraggio dell'effetto sull'intervallo QTc e la realizzazione di un ECG basale prima dell'inizio del trattamento e successivamente secondo necessità clinica. L'ipokaliemia o l'ipomagnesemia devono essere corrette prima dell'inizio del trattamento con nilotinib e controllate periodicamente durante la terapia.
Morte improvvisa
Negli studi clinici sono stati riportati casi rari (da 0,1 a 1%) di morte improvvisa in pazienti con LMC in fase cronica o di accelerazione resistente o intollerante all'imatinib, che assumevano il medicinale e avevano anamnesi di patologie cardiache o fattori di rischio significativi per malattie cardiache. Spesso erano presenti comorbidità, tra cui neoplasie maligne che richiedevano terapie farmacologiche concomitanti. Anche alterazioni della ripolarizzazione ventricolare potrebbero aver contribuito. Non sono stati riportati casi di morte improvvisa nello studio di fase III su pazienti con LMC in fase cronica appena diagnosticata.
Ritenzione di liquidi e edemi
Forme gravi di ritenzione di liquidi, come versamento pleurico, edema polmonare e versamento pericardico, sono state osservate raramente (da 0,1 a 1%) nello studio di fase III su pazienti con LMC appena diagnosticata. Eventi simili sono stati osservati nel periodo post-marketing. È necessario indagare attentamente qualsiasi rapido aumento di peso non previsto. In caso di segni di ritenzione di liquidi significativa durante il trattamento con nilotinib, si deve valutare la causa e iniziare un'adeguata terapia (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia», raccomandazioni per la gestione della tossicità non ematologica).
Eventi cardiovascolari
Eventi cardiovascolari sono stati registrati nello studio randomizzato di fase III con nilotinib in pazienti con LMC appena diagnosticata e sono stati osservati anche in segnalazioni post-marketing. Con una durata media della terapia di 60,5 mesi, negli studi clinici gli eventi cardiovascolari di grado 3/4 hanno incluso malattie oclusive delle arterie periferiche (1,4% e 1,1% con 300 mg e 400 mg due volte al giorno rispettivamente), malattia coronarica ischemica (2,2% e 6,1% con 300 mg e 400 mg due volte al giorno rispettivamente) e eventi vascolari ischemici (1,1% e 2,2% con 300 mg e 400 mg due volte al giorno rispettivamente). In caso di comparsa di segni o sintomi acuti di malattia cardiovascolare, i pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico. Lo stato cardiovascolare dei pazienti deve essere valutato e i fattori di rischio cardiovascolari devono essere monitorati e controllati durante la terapia con nilotinib secondo le linee guida standard. Una terapia appropriata deve essere iniziata per gestire i fattori di rischio cardiovascolari (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia», raccomandazioni per la gestione della tossicità non ematologica).
Riattivazione dell'epatite B
Si sono verificati casi di riattivazione dell'epatite B in pazienti portatori cronici del virus, dopo il trattamento con inibitori della tirosina chinasi BCR-ABL. In alcuni casi ciò ha causato insufficienza epatica acuta o epatite fulminante, con necessità di trapianto epatico o esito letale. Prima dell'inizio del trattamento con nilotinib, i pazienti devono essere sottoposti a screening per infezione da HBV. I pazienti con sierologia positiva per epatite B (inclusi quelli con malattia attiva) e quelli con infezione da HBV confermata devono essere indirizzati a consulenza con esperti in epatite B prima dell'inizio del trattamento. I portatori del virus dell'epatite B che richiedono trattamento con nilotinib devono essere attentamente monitorati per sintomi di infezione attiva durante il trattamento e per alcuni mesi dopo la sospensione della terapia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).
Monitoraggio specifico dei pazienti con LMC cronica Ph+ che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda e duratura
Criteri per l'interruzione del trattamento
È possibile considerare l'interruzione del trattamento in pazienti che mostrano espressione dei trascritti tipici BCR-ABL, e13a2/b2a2 o e14a2/b3a2. I pazienti devono presentare trascritti BCR-ABL tipici che permettano la quantificazione di BCR-ABL, la valutazione della profondità della risposta molecolare e l'analisi della possibile perdita di remissione molecolare dopo l'interruzione di nilotinib.
Monitoraggio dei pazienti che hanno interrotto il trattamento
Un monitoraggio frequente del livello dei trascritti BCR-ABL nei pazienti candidati all'interruzione del trattamento deve essere effettuato mediante test diagnostico quantitativo validato per la misurazione della risposta molecolare, con sensibilità almeno MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS). È necessario valutare il livello dei trascritti BCR-ABL prima e dopo l'interruzione del trattamento (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).
La perdita di risposta molecolare maggiore (MMR=BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% IS) in pazienti con LMC trattati con nilotinib come terapia di prima o seconda linea, o la confermata perdita di MR4 (risultati di due misurazioni consecutive con intervallo di almeno 4 settimane che indicano perdita di MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤ 0,01% IS) in pazienti con LMC trattati con nilotinib come terapia di seconda linea, costituisce indicazione al ripristino del trattamento entro 4 settimane dalla perdita di remissione. Durante il periodo senza trattamento è possibile un recidiva molecolare; pertanto, i risultati a lungo termine sono ancora sconosciuti. È quindi fondamentale effettuare un monitoraggio frequente del livello dei trascritti BCR-ABL e un emocromo completo con conta degli elementi figurati per rilevare una possibile perdita di remissione (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti che non raggiungono l'MMR dopo tre mesi di ripresa del trattamento, si deve effettuare il test per le mutazioni del dominio chinasi di BCR-ABL.
Esami di laboratorio e monitoraggio
Profilo lipidico
Nello studio di fase III su pazienti con LMC appena diagnosticata, un aumento del colesterolo di grado 3-4 è stato osservato nel 1,1% dei pazienti trattati con 400 mg di nilotinib due volte al giorno, mentre non è stato osservato nei pazienti trattati con 300 mg di nilotinib due volte al giorno. Si raccomanda di determinare il profilo lipidico prima dell'inizio della terapia con nilotinib, monitorarlo a 3 e 6 mesi dall'inizio del trattamento e almeno annualmente durante terapie prolungate. Se necessario, per il trattamento con inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (farmaci ipolipemizzanti), si deve considerare l'interazione con questi medicinali, poiché alcuni inibitori dell'HMG-CoA reduttasi sono metabolizzati attraverso lo stesso percorso del CYP3A4.
Glicemia
Nello studio di fase III su pazienti con LMC appena diagnosticata, un aumento della glicemia di grado 3-4 è stato osservato nel 6,9% dei pazienti trattati con 400 mg di nilotinib due volte al giorno e nel 7,2% dei pazienti trattati con 300 mg di nilotinib due volte al giorno. Si raccomanda di valutare il livello di glicemia prima dell'inizio della terapia con nilotinib, durante il trattamento e secondo necessità clinica. Se necessario, si devono utilizzare schemi di trattamento standard.
Interazioni con medicinali
Si deve evitare la somministrazione contemporanea di nilotinib con inibitori forti del CYP3A4 e con medicinali che possono prolungare l'intervallo QT, come gli antiaritmici (inclusi chetocanazolo, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, ritonavir, senza limitarsi a questi). Se necessario il trattamento con uno di questi medicinali, si raccomanda, se possibile, di interrompere temporaneamente la terapia con nilotinib (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se l'interruzione temporanea di nilotinib non è possibile, è indicato un attento monitoraggio per rilevare un prolungamento dell'intervallo QT (vedere le sezioni «Farmacocinetica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Modalità di somministrazione e posologia»).
L'assunzione concomitante di nilotinib con medicinali che sono potenti induttori del CYP3A4 (ad esempio fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e erba di San Giovanni) potrebbe portare a una riduzione clinicamente significativa dell'esposizione a nilotinib. Pertanto, per l'uso concomitante, si devono scegliere alternative terapeutiche con minore capacità di indurre il CYP3A4 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Influenza del cibo
Il cibo aumenta la biodisponibilità di nilotinib. Il medicinale non deve essere assunto con il cibo. Deve essere assunto almeno 2 ore dopo un pasto. Il cibo non deve essere assunto almeno 1 ora dopo l'assunzione della dose. Si deve evitare il consumo di succo di pompelmo e di altri alimenti noti per inibire il CYP3A4 in qualsiasi momento. I pazienti che non possono deglutire la capsula possono versare il contenuto di una capsula in un cucchiaino di purea di mele e assumerlo immediatamente. Non si deve usare più di un cucchiaino di purea di mele né altri alimenti.
Disfunzione epatica
L'effetto della disfunzione epatica sulla farmacocinetica di nilotinib è modesto. Una dose singola di nilotinib da 200 mg ha determinato un aumento dell'AUC rispettivamente del 35%, 35% e 19% in pazienti con compromissione epatica lieve, moderata e grave rispetto al gruppo di controllo con funzione epatica normale. La Cmax prevista allo stato stazionario ha mostrato un aumento rispettivamente del 29%, 18% e 22%. Negli studi clinici sono stati esclusi pazienti con livelli di alanina aminotransferasi e/o aspartato aminotransferasi superiori a 2,5 volte (o superiori a 5 volte in caso di malattia epatica) il limite superiore della norma e/o con livelli di bilirubina totale superiori a 1,5 volte il limite superiore della norma. Il metabolismo di nilotinib avviene principalmente nel fegato; pertanto, i pazienti con disfunzione epatica possono avere un'esposizione aumentata a nilotinib. Si raccomanda pertanto di usare il medicinale con cautela nei pazienti con insufficienza epatica (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Lipasi sierica
È stato osservato un aumento dei livelli di lipasi sierica. Si raccomanda di usare il medicinale con cautela nei pazienti con anamnesi di pancreatite. In caso di aumento della lipasi associato a sintomi addominali, si deve interrompere il medicinale e procedere con le opportune indagini diagnostiche per escludere pancreatite.
Gastrectomia totale
La biodisponibilità di nilotinib può essere ridotta nei pazienti sottoposti a gastrectomia totale. Si deve considerare la necessità di un monitoraggio più frequente di questi pazienti.
Sindrome da lisi tumorale
A causa del possibile rischio di sindrome da lisi tumorale (TLS), si raccomanda di correggere la disidratazione clinicamente significativa e di trattare l'iperuricemia prima dell'inizio del trattamento con nilotinib (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).
Pazienti pediatrici
Nei bambini si sono osservate alterazioni di laboratorio, da lievi a moderate, con aumento transitorio degli enzimi transaminasi e della bilirubina totale con frequenza maggiore rispetto agli adulti, indicando un rischio maggiore di epatotossicità nella popolazione pediatrica (vedere la sezione «Caratteristiche di impiego»). La funzionalità epatica (livelli di bilirubina e transaminasi epatiche) deve essere monitorata mensilmente o secondo necessità clinica. L'aumento dei livelli di bilirubina e delle transaminasi epatiche deve essere gestito con sospensione temporanea, riduzione della dose e/o interruzione di nilotinib (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Negli studi sulla popolazione pediatrica con LMC è stata documentata una riduzione della crescita nei pazienti trattati con nilotinib (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Si raccomanda un attento monitoraggio della crescita nei pazienti pediatrici durante il trattamento con nilotinib.
Lattosio
Poiché le capsule contengono lattosio, il medicinale non è raccomandato per pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, grave deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento.
Gravidanza. Non esistono dati adeguati sull'uso del medicinale in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Il medicinale non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nei casi di stretta necessità. Se il medicinale viene usato durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del possibile rischio per il feto.
Se una donna in trattamento con nilotinib pianifica una gravidanza, la possibilità di interrompere il trattamento può essere considerata in base ai criteri di idoneità per l'interruzione descritti nelle sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Caratteristiche di impiego». I dati sulla gravidanza in pazienti che cercano la remissione senza trattamento (TFR) sono limitati. Se la gravidanza è pianificata durante la fase TFR, la paziente deve essere informata della possibile necessità di riprendere il trattamento con nilotinib durante la gravidanza.
Donne in età fertile. Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con nilotinib e per almeno 2 settimane dopo la fine della terapia.
Allattamento. Non è noto se nilotinib sia escreto nel latte materno umano. Studi sugli animali mostrano che nilotinib è escreto nel latte. Poiché il rischio per neonati/lattanti non può essere escluso, le donne non devono allattare durante il trattamento con nilotinib e per 2 settimane dopo l'assunzione dell'ultima dose.
Fertilità. Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità di maschi e femmine di ratto.
Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.
Il medicinale non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Tuttavia, ai pazienti che manifestano capogiri, affaticamento, disturbi visivi o altre reazioni avverse che potenzialmente influenzano la capacità di guidare in sicurezza, si raccomanda di astenersi da tali attività finché tali sintomi persistono (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).
Modalità e posologia.
Il trattamento deve essere prescritto da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento dei pazienti con LMC.
Posologia
Il trattamento deve proseguire finché il paziente ne trae beneficio o fino allo sviluppo di tossicità inaccettabile.
Se il paziente dovesse dimenticare una dose, non deve assumere una dose supplementare, ma deve assumere la dose successiva secondo il programma previsto.
Posologia per adulti con LMC Philadelphia positiva
La dose raccomandata è la seguente:
- 300 mg due volte al giorno per i pazienti con LMC in fase cronica appena diagnosticata;
- 400 mg due volte al giorno per i pazienti con LMC in fase cronica o in fase accelerata con resistenza o intolleranza alle terapie precedenti.
Posologia per pazienti pediatrici con LMC Philadelphia positiva
La posologia nei bambini è individuale e dipende dalla superficie corporea (mg/m²). La dose raccomandata di nilotinib è 230 mg/m² due volte al giorno, arrotondata alla dose più vicina di 50 mg (fino alla dose singola massima di 400 mg) (vedere tabella seguente). È possibile combinare capsule solide di nilotinib con diverse concentrazioni per raggiungere la dose desiderata. Non vi è esperienza di trattamento nei bambini di età inferiore a 2 anni. Non sono disponibili dati per i pazienti pediatrici appena diagnosticati (bambini di età inferiore a 10 anni) e dati limitati riguardo alla resistenza o intolleranza all'imatinib nei bambini di età inferiore a 6 anni.
Schema pediatrico di posologia di nilotinib: 230 mg/m² due volte al giorno
| Superficie corporea (BSA) |
Dosaggio in mg (due volte al giorno) |
| fino a 0,32 m2 |
50 mg |
| 0,33–0,54 m2 |
100 mg |
| 0,55–0,76 m2 |
150 mg |
| 0,77–0,97 m2 |
200 mg |
| 0,98–1,19 m2 |
250 mg |
| 1,20–1,41 m2 |
300 mg |
| 1,42–1,63 m2 |
350 mg |
| ≥ 1,64 m2 |
400 mg |
Pazienti con LMC in fase cronica Ph+ che hanno ricevuto nilotinib come terapia di prima linea e raggiunto una risposta molecolare profonda duratura (MR 4.5)
Si dovrebbe considerare la possibilità di interrompere il trattamento in pazienti con LMC in fase cronica Ph+ che hanno ricevuto nilotinib alla dose di 300 mg due volte al giorno per almeno 3 anni e che hanno mantenuto una risposta molecolare profonda per almeno un anno immediatamente precedente l’interruzione del trattamento. L’interruzione del trattamento con nilotinib deve essere avviata da un medico esperto nella gestione dei pazienti con LMC (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Istruzioni per l’uso»). I pazienti che interrompono il trattamento con nilotinib devono essere sottoposti a un monitoraggio differenziato dei livelli dei trascritti BCR-ABL e a un emocromo completo mensilmente per il primo anno, ogni 6 settimane durante il secondo anno e successivamente ogni 12 settimane. Il monitoraggio dei livelli dei trascritti BCR-ABL deve essere effettuato mediante un test diagnostico quantitativo validato per la misurazione della risposta molecolare sulla scala internazionale (IS), con una sensibilità pari ad almeno MR 4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).
Nei pazienti che durante il periodo senza trattamento perdono MR 4 (MR 4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS), ma non perdono la MMR (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS), il monitoraggio dei livelli dei trascritti BCR-ABL deve essere effettuato ogni 2 settimane fino al ritorno del livello di BCR-ABL nell’intervallo compreso tra MR 4 e MR 4.5. I pazienti in cui il livello di BCR-ABL oscilla tra MMR e MR 4 per almeno 4 controlli consecutivi possono tornare al programma di monitoraggio iniziale.
I pazienti che perdono la MMR devono riprendere il trattamento entro 4 settimane dal momento in cui si verifica la perdita della remissione. Il trattamento con nilotinib deve essere ripreso alla dose di 300 mg due volte al giorno oppure alla dose ridotta di 400 mg una volta al giorno, se prima dell’interruzione del trattamento il paziente assumeva il medicinale a dose ridotta. I pazienti che riprendono il trattamento con nilotinib devono essere sottoposti a monitoraggio dei livelli dei trascritti BCR-ABL mensilmente fino al ritorno della MMR e successivamente ogni 12 settimane (vedere la sezione «Istruzioni per l’uso»).
Pazienti con LMC in fase cronica Ph+ che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda duratura (MR 4.5) con nilotinib dopo un precedente trattamento con imatinib
Si dovrebbe considerare la possibilità di interrompere il trattamento in pazienti con LMC in fase cronica Ph+ che hanno ricevuto nilotinib alla dose di 300 mg per almeno 3 anni e che hanno mantenuto una risposta molecolare profonda per almeno un anno immediatamente precedente l’interruzione del trattamento. L’interruzione del trattamento con nilotinib deve essere avviata da un medico esperto nella gestione dei pazienti con LMC (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Istruzioni per l’uso»). I pazienti che interrompono il trattamento con nilotinib devono essere sottoposti a un monitoraggio differenziato dei livelli dei trascritti BCR-ABL e a un emocromo completo mensilmente per il primo anno, ogni 6 settimane durante il secondo anno e successivamente ogni 12 settimane. Il monitoraggio dei livelli dei trascritti BCR-ABL deve essere effettuato mediante un test diagnostico quantitativo validato per la misurazione della risposta molecolare sulla scala internazionale (IS), con una sensibilità pari ad almeno MR 4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).
Nei pazienti con perdita confermata di MR 4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) durante il periodo senza trattamento (due misurazioni consecutive a distanza di almeno 4 settimane che dimostrano la perdita di MR4) o con perdita della risposta molecolare principale (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS), il trattamento deve essere ripreso entro 4 settimane dal momento della segnalazione della perdita della remissione. Il trattamento con nilotinib deve essere ripreso alla dose di 300 mg o 400 mg due volte al giorno. I pazienti che riprendono il trattamento con nilotinib devono essere sottoposti a monitoraggio dei livelli dei trascritti BCR-ABL mensilmente fino al ritorno della risposta molecolare principale o del livello MR4 e successivamente ogni 12 settimane (vedere la sezione «Istruzioni per l’uso»).
Adattamento o modifica della dose
Potrebbe rendersi necessaria una sospensione temporanea del trattamento con nilotinib e/o una riduzione della dose in caso di tossicità ematologica (neutropenia e trombocitopenia) non correlata alla leucemia stessa.
Adattamento della dose in caso di neutropenia e trombocitopenia
| Leucemia mieloide cronica (LMC) in fase cronica alla diagnosi alla dose di 300 mg due volte al giorno. LMC in fase cronica con resistenza o intolleranza alla dose di 400 mg due volte al giorno. |
ANC1 < 1*109/l e/o conta piastrinica < 50*109/l |
Interrompere l'uso di nilotinib e monitorare l'ematogramma. Riprendere l'assunzione del medicinale entro 2 settimane alla dose precedente se ANC > 1*109/l e/o piastrine > 50*109/l. Se il conteggio delle cellule ematiche rimane basso, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose a 400 mg una volta al giorno. |
| LMC in fase accelerata con resistenza o intolleranza all'imatinib alla dose di 400 mg due volte al giorno. |
ANC1 < 0,5*109/l e/o conta piastrinica < 10*109/l |
Interrompere l'uso di nilotinib e monitorare l'ematogramma. Riprendere l'assunzione del medicinale entro 2 settimane alla dose precedente se ANC > 1*109/l e/o conta piastrinica > 20*109/l. Se il conteggio delle cellule ematiche rimane basso, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose a 400 mg una volta al giorno. |
| Pazienti pediatrici con LMC in fase cronica recentemente diagnosticata alla dose di 230 mg/m2 due volte al giorno e LMC in fase cronica resistente all'imatinib o intollerante alla dose di 230 mg/m2 due volte al giorno |
ANC* < 1,0 x 109/l e/o conta piastrinica < 50 x 109/l |
È necessario interrompere il trattamento con nilotinib e monitorare l'analisi del sangue. |
1ANC – conteggio assoluto di neutrofili.
Se si sviluppa tossicità non ematologica moderata o grave clinicamente significativa, l’assunzione del medicinale deve essere interrotta e il paziente deve essere monitorato. Se la dose precedente era di 300 mg due volte al giorno per adulti con LMC in fase cronica appena diagnosticata o di 400 mg due volte al giorno per adulti con LMC in fase cronica o accelerata resistente o non tollerante all’imatinib, oppure di 230 mg/m² due volte al giorno per bambini, la dose può essere ripresa a 400 mg una volta al giorno per adulti e a 230 mg/m² una volta al giorno per bambini dopo la scomparsa della tossicità. Se la dose precedente era di 400 mg una volta al giorno per adulti o di 230 mg/m² una volta al giorno per bambini, il trattamento deve essere interrotto. Se clinicamente indicato, un successivo aumento della dose alla dose iniziale di 300 mg due volte al giorno per adulti con LMC in fase cronica appena diagnosticata o a 400 mg due volte al giorno per adulti con LMC in fase cronica o accelerata resistente o non tollerante all’imatinib, oppure a 230 mg/m² due volte al giorno per pazienti pediatrici, può essere considerato.
Incremento della lipasi sierica
In caso di aumento della lipasi sierica di grado 3-4, la dose per adulti deve essere ridotta a 400 mg una volta al giorno o l’assunzione deve essere interrotta. Nei pazienti pediatrici, il trattamento deve essere interrotto finché il fenomeno non regredisce a grado ≤ 1. Successivamente, se la dose precedente era di 230 mg/m² due volte al giorno, il trattamento può essere ripreso con una dose di 230 mg/m² una volta al giorno. Se la dose precedente era di 230 mg/m² una volta al giorno, il trattamento deve essere interrotto. Il livello di lipasi sierica deve essere controllato mensilmente o secondo indicazione clinica (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).
Incremento della bilirubina e delle transaminasi epatiche
In caso di aumento della bilirubina e delle transaminasi epatiche di grado 3-4 negli adulti, la dose deve essere ridotta a 400 mg una volta al giorno o l’assunzione deve essere interrotta. In caso di aumento della bilirubina ≥ grado 2 o delle transaminasi epatiche ≥ grado 3 nei pazienti pediatrici, il trattamento deve essere interrotto finché i livelli non tornano a ≤ grado 1. Successivamente, se la dose precedente era di 230 mg/m² due volte al giorno, il trattamento può essere ripreso con una dose di 230 mg/m² una volta al giorno. Se la dose precedente era di 230 mg/m² una volta al giorno e il ritorno a livelli ≤ grado 1 richiede più di 28 giorni, il trattamento deve essere interrotto. I livelli di bilirubina e delle transaminasi epatiche devono essere controllati mensilmente o secondo indicazione clinica.
Gruppi di pazienti particolari
Pazienti anziani
Circa il 12% dei partecipanti negli studi clinici di fase III condotti su pazienti con LMC in fase cronica appena diagnosticata e circa il 30% dei partecipanti negli studi clinici di fase II condotti su pazienti con LMC in fase cronica o accelerata resistente o non tollerante all’imatinib avevano 65 anni o più. Non sono state osservate differenze significative di efficacia e sicurezza nell’uso del medicinale nei pazienti di età ≥ 65 anni rispetto ai pazienti adulti di età compresa tra 18 e 65 anni.
Pazienti con compromissione renale
Non sono stati condotti studi clinici su pazienti con compromissione renale. Negli studi clinici sono stati esclusi pazienti con una concentrazione sierica di creatinina superiore a 1,5 volte il limite superiore della norma.
Poiché nilotinib e i suoi metaboliti non vengono eliminati attraverso i reni, non ci si aspetta una riduzione del clearance totale nei pazienti con compromissione renale.
Pazienti con compromissione epatica
L’impatto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di nilotinib è trascurabile. Si ritiene che non sia necessaria alcuna correzione della dose per pazienti con compromissione epatica, tuttavia il trattamento di tali pazienti deve essere effettuato con cautela.
Malattie cardiache
Negli studi clinici sono stati esclusi pazienti con malattie cardiache gravi o non controllate, inclusi infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con gravi malattie cardiache (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).
Sono stati riportati aumenti del colesterolo sierico durante il trattamento con nilotinib (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Il profilo lipidico deve essere determinato prima dell’inizio della terapia con nilotinib, valutato dopo 3 e 6 mesi dall’inizio della terapia e almeno una volta all’anno durante la terapia prolungata.
Durante il trattamento con nilotinib è stato osservato un aumento della glicemia (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Il livello di glucosio nel sangue deve essere valutato prima dell’inizio della terapia con nilotinib e monitorato durante il corso del trattamento.
Modalità di somministrazione
Il medicinale deve essere assunto due volte al giorno con un intervallo di circa 12 ore; il medicinale non deve essere assunto durante i pasti. Le capsule devono essere inghiottite intere con acqua. Non mangiare almeno 2 ore prima e almeno 1 ora dopo l’assunzione del medicinale.
Per i pazienti che non possono ingoiare le capsule, il contenuto di una capsula può essere mescolato con un cucchiaino di purea di mele e assunto immediatamente. Non si deve usare più di un cucchiaino di purea di mele né altri alimenti (vedere i paragrafi «Proprietà farmacologiche» e «Proprietà farmacologiche»).
Bambini
È stata stabilita la sicurezza ed efficacia dell’uso di nilotinib nei bambini di età compresa tra 2 e 18 anni con LMC positiva per il cromosoma Filadelfia in fase cronica. Non esiste esperienza nell’uso nei pazienti pediatrici di età inferiore a 2 anni o nei pazienti pediatrici con LMC positiva per il cromosoma Filadelfia in fase accelerata o crisi blastica.
Non ci sono dati sui casi appena diagnosticati (fasi acute) nei bambini di età inferiore a 10 anni e dati limitati sui bambini di età inferiore a 6 anni con resistenza o intolleranza all’imatinib.
Il medicinale deve essere somministrato ai bambini secondo le indicazioni riportate nel paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia».
Sovradosaggio.
Manifestazioni. Sono stati riportati singoli casi di sovradosaggio volontario di nilotinib, in cui un numero non specificato di capsule di nilotinib è stato assunto in associazione con alcol e altri medicinali. Le reazioni osservate in questi casi hanno incluso neutropenia, vomito e sonnolenza. Non sono stati riportati cambiamenti nell’ECG né segni di epatotossicità. Gli esiti di questi casi sono stati riportati come guarigione.
Trattamento. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto a esame e deve essere istituito un trattamento di supporto appropriato.
Effetti indesiderati
Il profilo di sicurezza è stato definito sulla base dei dati aggregati di 3422 pazienti trattati con nilotinib in 13 studi clinici condotti per le indicazioni approvate: pazienti adulti e pediatrici con leucemia mieloide cronica in fase cronica Ph+ (Ph+ LMC) appena diagnosticata (5 studi clinici con 2414 pazienti), e pazienti adulti e pediatrici con leucemia mieloide cronica Ph+ in fase cronica e accelerata con resistenza o intolleranza alla terapia precedente, inclusa la terapia con imatinib (6 studi clinici con 939 pazienti). Le reazioni avverse più comuni (frequenza ≥ 15%) riportate nei dati aggregati di sicurezza sono state: rash (26,4%), infezioni delle vie respiratorie superiori (inclusi faringite, nasofaringite, rinite) (24,8%), cefalea (21,9%), iperbilirubinemia (incluso aumento dei livelli ematici di bilirubina) (18,6%), artralgia (15,8%), affaticamento (15,4%), nausea (16,8%), prurito (16,7%) e trombocitopenia (16,4%).
Elenco degli effetti indesiderati (vedere tabella seguente)
Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nel periodo successivo all’immissione in commercio (vedere la tabella seguente «Effetti indesiderati del medicinale») sono elencati per classi di sistemi e organi secondo la classificazione del Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) e per frequenza. La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10); frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequente (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).
Effetti indesiderati del medicinale
| Infezioni e infestazioni |
|
| Molto frequente |
infezioni delle vie respiratorie superiori (inclusi faringite, nasofaringite, rinite) |
| Frequente |
follicolite, bronchite, candidosi (inclusa candidosi orale), polmonite, gastroenterite, infezioni delle vie urinarie |
| Non frequente |
infezione da virus dell'herpes, ascesso anale, candidosi (infezione da Candida), foruncolosi, sepsi, ascessi sottocutanei, infezione micotica del piede |
| Raro |
riattivazione dell'epatite B |
| Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione imprecisata (inclusi cisti e polipi) |
|
| Non frequente |
verruche cutanee |
| Raro |
verruche della bocca, paraproteinemia |
| Patologie del sangue e del sistema linfatico |
|
| Molto frequente |
anemia, trombocitopenia |
| Frequente |
leucopenia, leucocitosi, neutropenia, trombocitosi |
| Non frequente |
eosinofilia, neutropenia febbrile, linfopenia, pancitopenia |
| Disturbi del sistema immunitario |
|
| Non frequente |
ipersensibilità |
| Patologie del sistema endocrino |
|
| Molto frequente |
ritardo della crescita |
| Frequente |
ipotiroidismo |
| Non frequente |
ipertiroidismo |
| Raro |
iperparatiroidismo secondario, tiroidite |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
|
| Frequente |
desequilibrio elettrolitico (inclusi ipomagnesemia, iperkaliemia, ipokaliemia, iponatriemia, ipocalcemia, ipercalcemia, iperfosfatemia), diabete mellito, iperglicemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia, ipertrigliceridemia, riduzione dell'appetito, gotta, iperuricemia, ipofosfatemia (inclusa riduzione del livello di fosforo nel sangue) |
| Non frequente |
disidratazione, aumento dell'appetito, dislipidemia, ipoglicemia |
| Raro |
disturbo dell'appetito, sindrome da lisi tumorale |
| Patologie del sistema nervoso |
|
| Molto frequente |
cefalea |
| Frequente |
capogiri, ipoestesia, parestesia, emicrania |
| Non frequente |
disturbi della circolazione cerebrale, emorragia intracranica, ictus ischemico, attacco ischemico transitorio, infarto cerebrale, perdita di coscienza (inclusa sincope), tremore, disturbi dell'attenzione, iperestesia, disestesia, letargia, neuropatia periferica, sindrome delle gambe senza riposo, paralisi facciale |
| Raro |
stenosi dell'arteria basilare, edema cerebrale, neurite ottica |
| Patologie dell'occhio |
|
| Frequente |
congiuntivite, secchezza oculare (inclusa xeroftalmia), irritazione oculare, iperemia (della sclera, congiuntiva, occhio), annebbiamento della vista |
| Non frequente |
disturbi visivi, emorragia congiuntivale, riduzione dell'acuità visiva, edema delle palpebre, blefarite, fotopsia, congiuntivite allergica, diplopia, emorragie oculari, dolore oculare, prurito oculare, edema oculare, malattie dei tessuti superficiali dell'occhio, edema periorbitale, fotofobia |
| Raro |
corioretinopatia, edema della papilla |
| Patologie dell'orecchio e del labirinto |
|
| Frequente |
vertigini, dolore all'orecchio, acufene |
| Non frequente |
disturbi dell'udito (ipoacusia) |
| Patologie cardiache |
|
| Frequente |
angina pectoris, aritmia (inclusa blocco atrioventricolare, palpitazioni, extrasistoli ventricolari, tachicardia, fibrillazione atriale, bradicardia), sensazione di battito cardiaco accelerato, prolungamento dell'intervallo QT all'ECG, cardiopatia ischemica |
| Non frequente |
infarto del miocardio, rumore cardiaco, versamento pericardico, insufficienza cardiaca, disfunzione diastolica, blocco del ramo sinistro del fascio di His, pericardite |
| Raro |
cianosi, riduzione della frazione di eiezione |
| Frequenza non nota |
disturbo della funzione ventricolare |
| Patologie vascolari |
|
| Frequente |
ipertensione arteriosa, iperemia, malattia oclusiva delle arterie periferiche |
| Non frequente |
crisi ipertensiva, claudicatio intermittens, stenosi delle arterie periferiche, ematoma, arteriosclerosi, ipotensione arteriosa, trombosi |
| Raro |
shock emorragico |
| Patologie respiratorie, toraciche e del mediastino |
|
| Molto frequente |
tosse |
| Frequente |
dispnea, dispnea da sforzo, epistassi, dolore alla faringe |
| Non frequente |
edema polmonare, versamento pleurico, malattia polmonare interstiziale, dolore pleurico, pleurite, solletico in gola, disfonia, ipertensione polmonare, sibilo respiratorio |
| Raro |
dolore nell'area faringo-laringea |
| Patologie gastrointestinali |
|
| Molto frequente |
nausea, dolore nell'area superiore dell'addome, stitichezza, diarrea, vomito |
| Frequente |
pancreatite, disagio addominale, distensione addominale, meteorismo, dolore addominale, dispepsia, gastrite, reflusso gastroesofageo, emorroidi, stomatite |
| Non frequente |
emorragia gastrointestinale, melena, ulcera della mucosa orale, dolore nell'esofago, secchezza orale, ipersensibilità dentale (iperestesia dentale), disgeusia, enterocolite, ulcera gastrica, gengivite, ernia iatale, emorragia rettale |
| Raro |
ulcere gastrointestinali con perforazione, ematemesi, ulcera dell'esofago, esofagite ulcerosa, emorragia retroperitoneale, ostruzione intestinale parziale |
| Patologie epatiche e biliari |
|
| Molto frequente |
iperbilirubinemia (incluso aumento del livello di bilirubina nel sangue) |
| Frequente |
disturbi della funzione epatica |
| Non frequente |
epatotossicità, epatite tossica, ittero, colestasi, epatomegalia |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
|
| Molto frequente |
eruzione cutanea, prurito, alopecia |
| Frequente |
iperidrosi notturna, eczema, orticaria, iperidrosi, ecchimosi, acne, dermatite (inclusa allergica, esfoliativa e acneica), secchezza cutanea, eritema |
| Non frequente |
eruzione esfoliativa, dermatite da farmaci, dolore cutaneo, ecchimosi, edema facciale, vesciche, cisti cutanee, eritema nodoso, ipercheratosi, petecchie, fotosensibilità, psoriasi, cambiamento del colore della pelle, esfoliazione cutanea, iperpigmentazione cutanea, ipertrofia cutanea, ulcere cutanee |
| Raro: |
eritema multiforme, eritrodizestesia palmare e plantare, iperplasia delle ghiandole sebacee, atrofia cutanea |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
|
| Molto frequente |
mialgia, artralgia, dolore alla schiena, dolore agli arti |
| Frequente |
dolore muscolo-scheletrico al torace, dolore muscolo-scheletrico, dolore al collo, debolezza muscolare, spasmi muscolari, dolore osseo |
| Non frequente |
rigidità muscolo-scheletrica, gonfiore articolare, artrite, dolore al fianco |
| Patologie renali e urinarie |
|
| Frequente |
poliuria, disuria |
| Non frequente |
incontinenza urinaria da urgenza, nicturia, cromaturia, ematuria, insufficienza renale, incontinenza urinaria |
| Patologie del sistema riproduttivo e della mammella |
|
| Frequente |
dismorfia erettile, menorragia |
| Non frequente |
dolore alle mammelle, ginecomastia, gonfiore dei capezzoli |
| Raro |
indurimento della mammella |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione |
|
| Molto frequente |
affaticamento, piressia |
| Frequente |
dolore al torace (incluso dolore toracico non cardiaco), dolore, disagio al torace, malessere, astenia e edema periferico, brividi, malattia simil-influenzale |
| Non frequente |
edema facciale, edema gravitazionale, sensazione di cambiamento della temperatura corporea (inclusa sensazione di calore, brividi), edema localizzato |
| Raro |
morte improvvisa |
| Esami di laboratorio |
|
| Molto frequente |
aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, aumento dei livelli di lipasi |
| Frequente |
riduzione dei livelli di emoglobina, aumento dei livelli di amilasi nel sangue, aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi, aumento dell'attività della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dell'attività della gamma-glutamil transferasi, aumento dei livelli di creatinfosfochinasi nel sangue, riduzione del peso corporeo, aumento del peso corporeo, aumento dei livelli di creatinina, aumento dei livelli di colesterolo totale |
| Non frequente |
aumento dei livelli di lattato deidrogenasi nel sangue, aumento dei livelli di azotemia, aumento dei livelli di bilirubina non coniugata nel sangue, aumento dei livelli di ormone paratiroideo nel sangue, aumento dei livelli di trigliceridi nel sangue, riduzione dei livelli di globuline, aumento dei livelli di colesterolo delle lipoproteine (inclusi LDL e HDL), aumento dei livelli di troponina |
| Raro |
riduzione dei livelli di glucosio nel sangue, riduzione dei livelli di insulina nel sangue, aumento dei livelli di insulina nel sangue, riduzione dei livelli di C-peptide dell'insulina |
Nota. Non tutti gli effetti indesiderati del nilotinib sono stati osservati negli studi pediatrici.
Descrizione di effetti indesiderati specifici
Morte improvvisa
Durante gli studi clinici con nilotinib sono stati riportati casi rari (da 0,1 a 1%) di morte improvvisa in pazienti con LMC in fase cronica o in fase accelerata, resistenti o intolleranti all'imatinib, che avevano anamnesi di malattie cardiache o fattori di rischio significativi per malattie cardiache.
Reattivazione dell'epatite B
È stata riportata reattivazione dell'epatite B in pazienti trattati con inibitori della tirosina chinasi BCR-ABL (ITK). In alcuni casi ciò ha causato insufficienza epatica acuta o epatite fulminante, con necessità di trapianto epatico o esito fatale.
Pazienti pediatrici
La sicurezza del nilotinib nei pazienti pediatrici (di età compresa tra 2 e < 18 anni) con LMC Ph+ in fase cronica (n = 58) è stata valutata in uno studio principale della durata di 60 mesi. Nei pazienti pediatrici, la frequenza, il tipo e la gravità degli effetti indesiderati osservati erano in generale sovrapponibili a quelli osservati negli adulti, ad eccezione dell'iperbilirubinemia/aumento dei livelli di bilirubina nel sangue (grado 3/4: 10,3%) e dell'aumento delle transaminasi (AST grado 3/4: 1,7%, ALT grado 3/4: 12,1%), riportati con frequenza maggiore rispetto ai pazienti adulti. Durante il trattamento è necessario monitorare i livelli di bilirubina e delle transaminasi epatiche. Rallentamento della crescita nella popolazione pediatrica
In uno studio condotto su una popolazione pediatrica affetta da LMC, con una mediana di esposizione di 51,9 mesi nei pazienti con diagnosi recente e di 59,9 mesi nei pazienti con LMC Ph+ resistente all'imatinib/dasatinib o intolleranti all'imatinib, un rallentamento della crescita (attraversamento di almeno due linee percentile principali rispetto al basale) è stato osservato in 8 pazienti: 5 (8,6%) hanno attraversato due linee percentile principali rispetto al basale e 3 (5,2%) hanno attraversato tre linee percentile principali rispetto al basale. In 3 pazienti (5,2%) sono stati registrati eventi correlati al ritardo della crescita. Si raccomanda un attento monitoraggio della crescita nei pazienti pediatrici in trattamento con nilotinib (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»).
Segnalazione di effetti indesiderati sospetti
La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato di Farmacovigilanza all’indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.
Scadenza. 2 anni.
Condizioni di conservazione.
Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.
Confezionamento. 7 capsule in un blister, 4 blister in una confezione di cartone.
Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.
Produttore.
FAROS MT Limited.
Pharos Pharmaceutical Oriented Services Ltd.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.
Nf62х, Zona industriale Gal Far, Gal Far, Birżebbuġa, BBG 3000, Malta.
Lesvi Street End, Chese Loggos Industrial Zone, Metamorfossi, 144 52, Grecia.