Nilotynib-Vista

INSTRUKCJA dotyczÄ…ca stosowania leku Nilotynib-Vista (NILOTINIB-VISTA)

Skład:

substancja czynna: nilotynib;

1 kapsułka zawiera 56,85 mg dwuwodnego chlorku nilotynibu, co odpowiada 50 mg nilotynibu, lub 170,54 mg dwuwodnego chlorku nilotynibu, co odpowiada 150 mg nilotynibu, lub 227,38 mg dwuwodnego chlorku nilotynibu, co odpowiada 200 mg nilotynibu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, crospovidon, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu.

Otoczka kapsułki:

dawkowanie 50 mg i 150 mg – hydroksypropylometyloceluloza (E 464), woda oczyszczona, karagenan (E 407), chlorek potasu (E 508), erytrozyna (E 127), tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172), dwutlenek tytanu (E 171);

dawkowanie 200 mg – hydroksypropylometyloceluloza (E 464), woda oczyszczona, karagenan (E 407), chlorek potasu (E 508), tlenek żelaza żółty (E 172), dwutlenek tytanu (E 171).

Czarny tusz do druku: ładka (E 904), glikol propylenowy (E 1520), wodorotlenek potasu (E 525), tlenek żelaza czarny (E 172).

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne fizykochemiczne właściwości:

kapsułki 50 mg: twarde kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) z czerwoną nieprześwietlaną czapką i świetnie żółtym nieprześwietlnym korpusem o rozmiarze 4 z czarną poziomą napisem «50 mg» na korpusie, zawierające proszek od białego do żółtawego;

kapsułki 150 mg: czerwone nieprześwietlne twarde kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) o rozmiarze 1 z czarną poziomą napisem «150 mg» na korpusie, zawierające proszek od białego do żółtawego;

kapsułki 200 mg: świetnie żółte nieprześwietlne twarde kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) o rozmiarze 0 z czarną poziomą napisem «200 mg» na korpusie, zawierające proszek od białego do żółtawego.

Grupa farmakoterapeutyczna. Åšrodki przeciwnowotworowe. Inhibitory tyrozynokinazy BCR-ABL. Kod ATX L01E A03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Nilotynib – silny i selektywny inhibitor aktywności tyrozynokinazy Abl onkoproteiny Bcr-Abl, działający na linie komórkowe oraz na pierwotne komórki białaczkowe pozytywne pod względem chromosomu Filadelfia. Nilotynib silnie wiąże się w miejscu wiązania ATP, tworząc w ten sposób silny inhibitor Bcr-Abl typu dzikiego, zachowując aktywność wobec 32 z 33 form mutantów Bcr-Abl opornych na imatynib. Dzięki tej aktywności biochemicznej nilotynib selektywnie hamuje proliferację i indukuje apoptozę w liniach komórkowych oraz w pierwotnych komórkach białaczkowych pozytywnych pod względem chromosomu Filadelfia, uzyskanych od pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML). W modelu CML u myszy po doustnym podaniu wyłącznie nilotynibu obserwowano zmniejszenie masy guza i wydłużenie czasu przeżycia.

Efekty farmakodynamiczne

Nilotynib wykazuje niewielki lub żaden wpływ na większość innych badanych kinaz białkowych, w tym kinazę białkową serynową (Src), z wyjątkiem czynnika wzrostu płytek krwi (PDGF), receptora tyrozynokinazy (Kit CSF-1R, DDR) oraz kinaz receptora efrynowego, które nilotynib hamuje w stężeniach osiąganych po doustnym podaniu w dawkach terapeutycznych zalecanych w leczeniu CML (patrz tabela poniżej).

Profil kinazowy nilotynibu (IC50 fosforylacji w nM)

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym nilotynibu maksymalne stężenie (Cmax) osiągane jest w ciągu 3 godzin; wchłanianie wynosi około 30%. W połączeniu z posiłkiem Cmax oraz pole pod krzywą stężenia nilotynibu w osoczu w funkcji czasu (AUC) w porównaniu z podaniem na czczo zwiększają się odpowiednio o 112% i 82%. Po podaniu nilotynibu 30 minut lub 2 godziny po jedzeniu biodostępność nilotynibu zwiększa się odpowiednio o 29% i 15%. Wchłanianie nilotynibu (relatywna biodostępność) może być obniżone o około 48% i 22% u pacjentów, którzy przeszli odpowiednio gastrektomię całkowitą lub częściową resekcję żołądka.

Rozkład

Stosunek stężenia nilotynibu w krwi do osocza wynosi 0,71. Wiązanie z białkami osocza krwi, na podstawie danych uzyskanych w eksperymentach in vitro, wynosi około 98%.

Biota transformacja

Główne drogi metabolizmu to utlenianie i hydroksylacja. Głównym składnikiem krążącym w osoczu jest nilotynib. Żaden z metabolitów nie odgrywa istotnej roli w aktywności farmakologicznej nilotynibu. Nilotynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a częściowo – prawdopodobnie – przez CYP2C8.

Wydalanie

Po pojedynczym podaniu zdrowym ochotnikom nilotynibu znakowanego izotopem radioaktywnym, ponad 90% dawki wydalane było w ciągu 7 dni, głównie z kałem (94% dawki). Nieużywany nilotynib stanowił 69% dawki.

Okres półtrwania wyliczony dla farmakokinetyki wielokrotnej dawki przy codziennym podawaniu wynosił około 17 godzin. Zróżnicowanie farmakokinetyki nilotynibu u różnych pacjentów waha się od umiarkowanego do wysokiego.

Linowość/nielinowość

Eksposycja na nilotynib w stanie stacjonarnym jest zależna od dawki, z mniejszym niż proporcjonalne zwiększenie ekspozycji systemowej przy dawkowaniu przekraczającym 400 mg raz na dobę. Dzienne stężenie surowicy nilotynibu po podaniu dawki 400 mg dwa razy dziennie w stanie stacjonarnym było o 35% wyższe niż przy podaniu 800 mg raz na dobę. AUC nilotynibu w stanie stacjonarnym przy dawkowaniu 400 mg dwa razy na dobę była o około 13,4% wyższa niż przy podawaniu 300 mg dwa razy na dobę. Średnie stężenie resztkowe i maksymalne stężenie nilotynibu w ciągu 12 miesięcy były o około 15,7% i 14,8% wyższe po podaniu 400 mg dwa razy na dobę w porównaniu z podawaniem 300 mg dwa razy na dobę. Nie zaobserwowano istotnego wzrostu ekspozycji na nilotynib po zwiększeniu dawki z 400 mg dwa razy na dobę do 600 mg dwa razy na dobę. Stan stacjonarny osiągany był głównie w 8. dniu. Wzrost ekspozycji na nilotynib w osoczu między pierwszą dawką a stanem stacjonarnym wynosił około 2-krotny przy podawaniu raz na dobę oraz 3,8-krotny przy podawaniu nilotynibu dwa razy na dobę.

Badania biodostępności/bioekwiwalentności

Wykazano, że pojedyncza dawka 400 mg nilotynibu, 2 kapsułki po 200 mg, przy warunku, że zawartość każdej kapsułki została wysypana na jedną łyżeczkę musu jabłkowego, była bioekwiwalentna pojedynczej dawce dwóch zamkniętych kapsułek po 200 mg.

Pacjenci pediatryczni

Po podaniu nilotynibu pacjentom pediatrycznym w dawce 230 mg/m² dwa razy na dobę, zaokrąglonej do najbliższej dawki 50 mg (do maksymalnej dawki pojedynczej 400 mg), ekspozycja w stanie stacjonarnym oraz klirens nilotynibu okazały się podobne (w granicach 2-krotnych) do tych u dorosłych pacjentów otrzymujących 400 mg dwa razy na dobę. Eksposycja farmakokinetyczna na nilotynib po dawce pojedynczej lub wielokrotnej okazała się porównywalna u dzieci w wieku od 2 lat do <10 lat oraz od ≥10 lat do <18 lat.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie nowo zdiagnozowanej fazy przewlekłej przewlekłej białaczki szpikowej (Ph+ CML) u dorosłych i pacjentów pediatrycznych z chromosomem filadelfijskim. Leczenie fazy przewlekłej i fazy akceleracji (FA) przewlekłej białaczki szpikowej (Ph+ CML) u dorosłych pacjentów z chromosomem filadelfijskim w przypadku oporności lub nietolerancji wcześniejszej terapii, w tym terapii imatynibem. Leczenie pacjentów pediatrycznych z CML z dodatnim chromosomem filadelfijskim w fazie przewlekłej i opornością lub nietolerancją wcześniejszej terapii, w tym terapii imatynibem.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na nilotynib lub inne składniki leku.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Lek można stosować klinicznie w połączeniu z czynnikami wzrostu hematopoetycznych, takimi jak erytropoetyna lub koloniostymulujący czynnik granulocytów (G-CSF). W razie klinicznej potrzeby można go stosować w połączeniu z hydroksymocznikiem lub anagrelidem.

Nilotynib jest głównie metabolizowany w wątrobie; oczekuje się, że CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za jego oksydatywny metabolizm. Nilotynib jest substratem dla pompy eflluksowej P-glikoproteiny (Pgp). Dlatego leki hamujące CYP3A4 i/lub Pgp mogą wpływać na absorpcję oraz dalsze wchłonięcie systemowe nilotynibu.

Leki mogące zwiększać stężenie nilotynibu w surowicy krwi Jednoczesne stosowanie nilotynibu z imatynibem (substratem i modyfikatorem Pgp oraz CYP3A4) powodowało słabe działanie hamujące na CYP3A4 i/lub Pgp. Jednoczesne stosowanie obu leków zwiększało AUC imatynibu o 18–39 %, a AUC nilotynibu – o 18–40 %. Biologiczna dostępność nilotynibu u zdrowych ochotników wzrastała trzykrotnie przy jednoczesnym stosowaniu silnego inhibitora CYP3A4 – ketokonazolu. Dlatego należy unikać współczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 (w tym ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem, rytonawirem, klaritromycyną i telitromycyną, ale nie ograniczając się tylko do nich). Należy rozważyć możliwość zastosowania alternatywnego leczenia wspomagającego o minimalnym lub braku hamującego wpływu na CYP3A4.

Leki mogące obniżać stężenie nilotynibu w surowicy krwi Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4, zwiększała Cmax nilotynibu o 64 % i skracała AUC o 80 %. Ryfampicyna i nilotynib nie powinny być stosowane jednocześnie. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 (np. fenytoiny, ryfampicyny, karbamazepiny, fenylobarbitalu i zioła św. Jana) może zmniejszyć ekspozycję na nilotynib. W przypadku gdy pacjentom wskazane są induktory CYP3A4, należy rozważyć możliwość zastosowania alternatywnych leków o mniejszej zdolności indukowania enzymów. Nilotynib charakteryzuje się rozpuszczalnością zależną od pH, z niższą rozpuszczalnością przy wyższym pH. U zdrowych ochotników przyjmowanie 40 mg esomeprazolu dziennie przez 5 dni znacznie zwiększyło pH żołądka, ale absorpcja nilotynibu była jedynie umiarkowanie obniżona (zmniejszenie Cmax o 27 % i AUC0-∞ o 34 %). W razie potrzeby lek można stosować jednocześnie z esomeprazolem lub innymi inhibitorami pompy protonowej. W badaniach przeprowadzonych u zdrowych ochotników nie zaobserwowano istotnych zmian farmakokinetyki nilotynibu, gdy dawkę 400 mg nilotynibu przyjmowano jednorazowo 10 godzin po lub 2 godziny przed fenydydyną. Dlatego gdy konieczne jest jednoczesne stosowanie blokerów H2, można je przyjmować około 10 godzin przed lub 2 godziny po podaniu nilotynibu.

W podobnych badaniach przy stosowaniu leków przeciwwskazowych (hydroksyd glinu/hydroksyd magnezu/symetykon) 2 godziny przed lub po jednorazowej dawce 400 mg nie zaobserwowano istotnych zmian farmakokinetyki nilotynibu. Dlatego gdy konieczne jest jednoczesne stosowanie leków przeciwwskazowych, można je przyjmować około 2 godziny przed lub 2 godziny po podaniu nilotynibu.

Leki, na stężenie systemowe których może wpływać nilotynib Nilotynib został zidentyfikowany in vitro jako konkurencyjny inhibitor CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i UGT1A1, z najniższą wartością Ki dla CYP2C9 (Ki = 0,13 µM). W badaniu interakcji leków z jednorazowym podaniem z udziałem zdrowych ochotników, jednoczesne podanie 25 mg warfaryny (czułego substratu CYP2C9) i 800 mg nilotynibu nie spowodowało żadnych zmian farmakokinetyki ani farmakodynamiki warfaryny mierzonej czasem protrombinowym (PT) i międzynarodowym stosunkiem znormalizowanym (INR). Dane w stanie równowagi są nieobecne. Wyniki tego badania wskazują, że klinicznie istotna interakcja lekowa między nilotynibem a warfaryną jest mało prawdopodobna przy dawkach warfaryny do 25 mg. Z uwagi na brak danych w stanie równowagi zaleca się monitorowanie wskaźników farmakodynamicznych warfaryny (INR lub PT) po rozpoczęciu leczenia nilotynibem (przynajmniej przez pierwsze 2 tygodnie). U pacjentów z CML, nilotynib stosowany w dawce 400 mg dwa razy dziennie przez 12 dni zwiększał ekspozycję doustnie podawanego midazolamu (substratu CYP3A4) odpowiednio 2,6- i 2-krotnie. Nilotynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. W rezultacie ekspozycja na inne leki metabolizowane przez CYP3A4 (np. niektóre inhibitory HMG-CoA reduktazy) może wzrosnąć przy współczesnym stosowaniu z nilotynibem. Przy współczesnym stosowaniu leków będących substratami CYP3A4 i posiadających niski indeks terapeutyczny (np. alfentanil, cyklosporyna, dihydroergotamina, ergotamina, fentanil, sirolimus, takerolimus) może być konieczne odpowiednie monitorowanie i dostosowanie dawki.

Połączenie nilotynibu ze statynami, które są głównie eliminowane dzięki CYP3A4, może zwiększyć potencjał miopatii indukowanej statynami, w tym rabdomiolizy.

Leki przeciwarhythmiczne i inne leki mogące wydłużać interwał QT

Należy unikać jednoczesnego stosowania leków przeciwarhythmicznych (w tym amiodaronu, dysopyramidu, prokainamidu, chinidyny i sotalolu), a także innych leków zdolnych do wydłużania interwału QT (w tym chlorochiny, halofantryny, klaritromycyny, haloperidolu, metadonu i moxifloksacyny) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Interakcja z pożywieniem

Stosowanie razem z posiłkiem zwiększa absorpcję i biologiczną dostępność nilotynibu, co prowadzi do wyższego stężenia w surowicy krwi.

Należy unikać w każdej chwili spożycia soku z grejpfruta i innych produktów znanych z hamowania CYP3A4.

Pacjenci pediatryczni

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Mielosupresja

Leczenie z zastosowaniem nilotynibu często wiąże się z występowaniem trombocytopenii, neutropenii i anemii (stopień 3 i 4 według Ogólnych Kryteriów Toksyczności Narodowego Instytutu Nowotworów). Częstość tych zdarzeń jest wyższa u pacjentów z CML, którzy wykazywali oporność lub nietolerancję wobec imatynibu, w szczególności u pacjentów z CML-FH. Rozszerzona morfologia krwi powinna być wykonywana co dwa tygodnie przez pierwsze dwa miesiące i następnie co miesiąc lub zgodnie z wskazaniami klinicznymi. W większości przypadków mielosupresja jest odwracalna i kontrolowana poprzez tymczasowe przerwanie leczenia nilotynibem lub zmniejszenie dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wydłużenie interwału QT

Dane wskazują, że nilotynib może zależnie od stężenia wydłużać fazę repolaryzacji komór serca (interwał QT w EKG).

W badaniu fazy III u pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej, średnia zmiana w czasie interwału QTcF w stanie stacjonarnym obserwowana w grupie otrzymującej nilotynib (300 mg dwa razy dziennie) wynosiła 6 ms. U żadnego z pacjentów nie zaobserwowano wartości bezwzględnej QTcF przekraczającej 480 ms. Nie obserwowano występowania tachyarytmii komorowej dwukierunkowej.

W badaniu fazy II u pacjentów z CML, którzy wykazywali oporność lub nietolerancję wobec imatynibu, w fazie przewlekłej i fazie akceleracji, przy stosowaniu nilotynibu w dawce 400 mg dwa razy dziennie, średnia zmiana w czasie interwału QTcF w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 5 i 8 ms. Wartości QTcF przekraczające 500 ms zaobserwowano u 4 pacjentów (<1% pacjentów). W badaniach klinicznych nie obserwowano epizodów tachyarytmii komorowej dwukierunkowej.

W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach, przy ekspozycji porównywalnej do ekspozycji u chorych, średnia zmiana w czasie QTcF po odjęciu efektu placebo wyniosła 7 ms (CI ± 4 ms). U żadnego uczestnika długość QTcF nie przekraczała 450 ms. Ponadto, podczas badania nie zaobserwowano przypadków klinicznie istotnej arytmii. W szczególności nie obserwowano epizodów tachyarytmii komorowej dwukierunkowej (przejściowej lub trwałej).

Może dojść do istotnego wydłużenia interwału QT, gdy nilotynib jest stosowany w sposób nieprawidłowy – wraz z posiłkiem i/lub silnymi inhibitorami CYP3A4, i/lub z lekami o znanej zdolności wydłużania QT (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Obecność hipokaliemii i hipomagnezjemii może dodatkowo nasilać ten efekt. Wydłużenie interwału QT może prowadzić do śmiertelnego skutku.

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wydłużonym QT lub z wysokim ryzykiem wystąpienia wydłużenia QT, a mianowicie:

• pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużenia QT;
• pacjentów z niekontrolowanymi lub ciężkimi chorobami serca, w tym niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, niewydolnością serca, niestabilną dławicą piersiową lub klinicznie istotną bradykardią;
• pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne substancje powodujące wydłużenie QT.

Zaleca się dokładne monitorowanie wpływu na interwał QTc oraz wykonanie podstawowego EKG przed rozpoczęciem leczenia i następnie zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Hipokaliemia lub hipomagnezjemia powinny być korygowane przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem oraz okresowo monitorowane podczas terapii.

Śmiertelność nagła

W trakcie badań klinicznych zgłaszano rzadkie przypadki (od 0,1 do 1%) nagłej śmierci pacjentów z CML w fazie przewlekłej lub fazie akceleracji, którzy wykazywali oporność lub nietolerancję wobec imatynibu, przyjmowali lek i mieli w wywiadzie choroby serca lub istotne czynniki ryzyka rozwoju chorób serca. Często obserwowano współistniejące choroby, w tym nowotwory złośliwe, wymagające jednoczesnego leczenia farmakologicznego. Zaburzenia repolaryzacji komór mogły również być czynnikami sprzyjającymi. Nie odnotowano przypadków nagłej śmierci w badaniu fazy III u pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej.

Zatrzymanie płynu i obrzęki

Ciężkie przypadki zatrzymania płynu, takie jak wypływ do opłucnej, obrzęk płuc i wypływ do osierdzia, obserwowano rzadko (od 0,1 do 1%) w badaniu fazy III u pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML. Podobne zjawiska obserwowano w okresie postmarketingowym. Niespodziewany szybki przyrost masy ciała należy dokładnie zbadać. W przypadku wystąpienia objawów istotnego zatrzymania płynu podczas leczenia nilotynibem należy ocenić przyczynę tego zjawiska i zastosować odpowiednią terapię (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”, zalecenia dotyczące usuwania toksyczności niehematologicznej).

Zjawiska sercowo-naczyniowe

Zjawiska sercowo-naczyniowe odnotowano w randomizowanym badaniu fazy III z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML oraz w raportach postmarketingowych. Przy średnim czasie trwania terapii 60,5 miesiąca, w badaniach klinicznych przypadki zjawisk sercowo-naczyniowych stopnia 3/4 obejmowały choroby okluzyjne tętnic obwodowych (1,4% i 1,1% przy dawkach 300 mg i 400 mg dwa razy dziennie odpowiednio), chorobę wieńcową (2,2% i 6,1% przy dawkach 300 mg i 400 mg dwa razy dziennie odpowiednio) oraz zjawiska naczyniowe niedokrwienne (1,1% i 2,2% przy dawkach 300 mg i 400 mg dwa razy dziennie odpowiednio). W przypadku wystąpienia ostrych objawów lub objawów chorób sercowo-naczyniowych pacjenci powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem. Stan układu sercowo-naczyniowego pacjentów powinien być oceniony, a czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego należy monitorować i kontrolować podczas terapii nilotynibem zgodnie ze standardami leczenia. Należy zastosować odpowiednią terapię w celu eliminacji czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”, zalecenia dotyczące usuwania toksyczności niehematologicznej).

Reaktywacja wirusa żółtaczki typu B

Reaktywacja wirusa żółtaczki typu B u pacjentów będących przewoźnikami tego wirusa miała miejsce po podaniu inhibitorów tyrozynokinazy BCR-ABL. W niektórych przypadkach prowadziło to do ostrej niewydolności wątroby lub zapalenia wątroby o przebiegu fulminującym, co wymagało przeszczepienia wątroby lub prowadziło do śmiertelnego skutku. Przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem pacjentów należy przebadać pod kątem obecności infekcji HBV. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z dodatnią reakcją serologiczną na wirusa żółtaczki typu B (w tym pacjentów z chorobą w fazie aktywnej) oraz pacjentów z potwierdzoną obecnością infekcji HBV, należy skierować do konsultacji z lekarzami chorób zakaźnych i hepatologami posiadającymi doświadczenie w leczeniu żółtaczki typu B. Należy dokładnie monitorować nosicieli wirusa żółtaczki typu B wymagających leczenia nilotynibem pod kątem objawów aktywnej infekcji wirusem żółtaczki typu B podczas leczenia i przez kilka miesięcy po zakończeniu terapii (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Szczególny monitoring pacjentów z przewlekłą CML Ph+, którzy osiągnęli długotrwałą głęboką odpowiedź molekularną

Kryteria do zakończenia leczenia

Można rozważyć możliwość zakończenia leczenia u pacjentów, którzy wykazują ekspresję typowych transkryptów BCR-ABL, e13a2/b2a2 lub e14a2/b3a2. Pacjenci powinni mieć typowe transkrypty BCR-ABL, umożliwiające ilościowe oznaczenie BCR-ABL, ocenę głębokości odpowiedzi molekularnej oraz analizę możliwej utraty remisji molekularnej po zakończeniu stosowania nilotynibu.

Monitorowanie pacjentów, którzy zakończyli leczenie

Częste monitorowanie poziomu transkryptów BCR-ABL u pacjentów kwalifikujących się do zakończenia leczenia powinno być przeprowadzane przy użyciu ilościowego testu diagnostycznego walidowanego do pomiaru poziomu odpowiedzi molekularnej, o czułości co najmniej MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS). Należy ocenić poziom transkryptów BCR-ABL przed i po zakończeniu leczenia (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Sposób stosowania i dawki”).

Utrata dużej odpowiedzi molekularnej (MMR=BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% IS) u pacjentów z CML, którzy otrzymywali nilotynib jako terapię pierwszej lub drugiej linii, lub potwierdzona utrata MR4 (na podstawie dwóch kolejnych pomiarów wykonanych w odstępie co najmniej 4 tygodnie, wskazujących na utratę MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤ 0,01% IS) u pacjentów z CML, którzy otrzymywali nilotynib jako terapię drugiej linii, stanowi wskazanie do wznowienia leczenia w ciągu 4 tygodni od momentu stwierdzenia utraty remisji. W fazie bez leczenia możliwe jest nawrót molekularne, dlatego długoterminowe wyniki są obecnie niedostępne. Dlatego bardzo ważne jest częste monitorowanie poziomu transkryptów BCR-ABL oraz ogólnego badania krwi z liczbą elementów morfotycznych w celu wykrycia możliwej utraty remisji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów, którzy nie osiągają MMR po trzech miesiącach ponownego leczenia, należy wykonać test na mutacje domeny kinazy BCR-ABL.

Badania laboratoryjne i monitorowanie

Profil lipidowy krwi

W badaniu fazy III u pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML, u 1,1% pacjentów otrzymujących 400 mg nilotynibu dwa razy dziennie stwierdzono podwyższenie poziomu cholesterolu stopnia 3–4, natomiast w grupie pacjentów otrzymujących 300 mg nilotynibu dwa razy dziennie nie odnotowano podwyższenia poziomu cholesterolu stopnia 3–4. Zaleca się oznaczenie profilu lipidowego przed rozpoczęciem terapii nilotynibem oraz monitorowanie po 3 i 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia i co najmniej raz rocznie w przypadku długotrwałego leczenia. W razie potrzeby leczenia inhibitorami HMG-CoA reduktazy (lekami obniżającymi poziom lipidów) przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z cechami interakcji tych leków, ponieważ niektóre inhibitory HMG-CoA reduktazy metabolizowane są tym samym szlakiem, co CYP3A4.

Poziom glukozy we krwi

W badaniu fazy III u pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML, u 6,9% pacjentów otrzymujących 400 mg nilotynibu dwa razy dziennie oraz u 7,2% pacjentów otrzymujących 300 mg nilotynibu dwa razy dziennie stwierdzono podwyższenie poziomu glukozy stopnia 3–4. Zaleca się ocenę poziomu glukozy przed rozpoczęciem terapii nilotynibem, podczas leczenia oraz zgodnie z klinicznymi wskazaniami. W razie potrzeby leczenia należy stosować standardowe schematy terapii.

Współdziałanie z lekami

Należy unikać stosowania nilotynibu razem z silnymi inhibitorami CYP3A4 i lekami, które mogą wydłużać interwał QT, takimi jak leki przeciwarytmiczne (w tym ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, klaritromycyna, telitromycyna, rytonawir, ale nie tylko). Jeśli konieczne jest leczenie jednym z tych leków, zaleca się, jeśli to możliwe, przerwanie terapii nilotynibem (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jeśli tymczasowe przerwanie stosowania nilotynibu jest niemożliwe, wskazane jest dokładne obserwowanie pacjenta w celu wykrycia wydłużenia interwału QT (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Sposób stosowania i dawki”).

Jednoczesne stosowanie nilotynibu z lekami, które są silnymi induktorami CYP3A4 (np. z fenytoiną, ryfampycyną, karbamazepinem, fenylobarbitalą i dziadkiem lekarskim), prawdopodobnie prowadzi do klinicznie istotnego obniżenia ekspozycji na nilotynib. Dlatego w przypadku jednoczesnego stosowania należy rozważyć alternatywne środki terapeutyczne o mniejszej zdolności indukowania CYP3A4 (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Wpływ pokarmu

Pokarm zwiększa biodostępność nilotynibu. Leku nie należy przyjmować wraz z posiłkiem. Lek należy stosować 2 godziny po posiłku. Nie należy przyjmować posiłku co najmniej przez godzinę po przyjęciu dawki. Należy unikać spożycia soku grejpfrutowego i innych produktów spożywczych o znanej zdolności inhibicji CYP3A4 w dowolnym czasie. Pacjenci, którzy nie mogą połknąć kapsułki, mogą wysypać zawartość kapsułki do jednej łyżeczki musu jabłkowego i natychmiast przyjąć. Nie należy używać więcej niż jednej łyżeczki musu jabłkowego ani innego produktu.

Zaburzenia funkcji wątroby

Wpływ zaburzeń funkcji wątroby na farmakokinetykę nilotynibu jest niewielki. Stosowanie pojedynczej dawki nilotynibu 200 mg prowadziło do zwiększenia AUC odpowiednio o 35%, 35% i 19% u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim uszkodzeniem wątroby w porównaniu z grupą kontrolną pacjentów z normalną funkcją wątroby. Prognozowana w stanie stacjonarnym Cmax nilotynibu wykazała zwiększenie odpowiednio o 29%, 18% i 22%. Z badań klinicznych wykluczano pacjentów z poziomem alaninotransaminazy i/lub asparginianotransaminazy przekraczającym więcej niż 2,5 razy (lub więcej niż 5 razy, w przypadku choroby) górny limit normy i/lub z poziomem bilirubiny całkowitej przekraczającym więcej niż 1,5 razy górny limit normy. Metabolizm nilotynibu odbywa się głównie w wątrobie, dlatego pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby mogą mieć zwiększoną ekspozycję na nilotynib. Dlatego zaleca się ostrożne stosowanie leku u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Lipaza surowicy

Obserwowano podwyższenie poziomu lipazy surowicy. Zaleca się ostrożne stosowanie leku u pacjentów z wywiadem zapalenia trzustki. W przypadkach, gdy podwyższenie poziomu lipazy towarzyszy objawom brzusznym, należy przerwać stosowanie leku i przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne w celu wykluczenia zapalenia trzustki.

Całkowita gastrektomia

Biodostępność nilotynibu może być obniżona u pacjentów, którzy przeszli całkowitą gastrektomię. Należy rozważyć częstsze monitorowanie stanu takich pacjentów.

Zespół lizy guza

Z uwagi na możliwość wystąpienia zespołu lizy guza (TLS) zaleca się korekcję klinicznie istotnego odwodnienia i leczenie podwyższonego poziomu kwasu moczowego przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Pacjenci pediatryczni

U dzieci obserwowano częstsze odchylenia laboratoryjne w postaci przemijającego podwyższenia poziomu aminotransferaz i bilirubiny całkowitej w porównaniu z dorosłymi, co wskazuje na wyższe ryzyko hepatotoksyczności w populacji pediatrycznej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Funkcję wątroby (poziom bilirubiny i transaminaz wątrobowych) należy kontrolować co miesiąc lub zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Podwyższenie poziomu bilirubiny i transaminaz wątrobowych należy kontrolować poprzez tymczasowe odstawienie nilotynibu, zmniejszenie dawki i/lub przerwanie stosowania nilotynibu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). W badaniu populacji pediatrycznej z CML stwierdzono opóźnienie wzrostu u pacjentów otrzymujących nilotynib (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Zaleca się dokładne monitorowanie wzrostu pacjentów pediatrycznych podczas leczenia nilotynibem.

Laktoza

Ponieważ kapsułki zawierają laktozę, lek nie jest zalecany pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, ciężki deficyt laktozy lub zespół niemiarzalności glukozy-galaktozy.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania leku u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały obecność toksyczności reprodukcyjnej. Leku nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków naglącej potrzeby. Jeśli lek jest stosowany w czasie ciąży, pacjentkę należy poinformować o możliwym ryzyku dla płodu.

Jeśli kobieta otrzymująca nilotynib planuje zajść w ciążę, możliwość zakończenia leczenia może być rozważana na podstawie kryteriów akceptowalności do zakończenia leczenia opisanych w sekcjach „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”. Dane dotyczące ciąży u pacjentek próbujących osiągnąć remisję bez leczenia (TFR) są ograniczone. Jeśli planowana jest ciąża w trakcie TFR, pacjentka powinna zostać poinformowana o możliwej potrzebie wznowienia leczenia nilotynibem w czasie ciąży.

Kobiety w wieku rozrodczym. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas stosowania nilotynibu i przez dwa tygodnie po zakończeniu terapii.

Okres karmienia piersią. Nie wiadomo, czy nilotynib wydzielany jest do mleka matki. Badania na zwierzętach wskazują, że nilotynib wydzielany jest do mleka. Ponieważ ryzyko dla noworodków/dzieci nie może być wykluczone, kobiety nie powinny karmić piersią podczas stosowania nilotynibu i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki.

Plodność. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Lek nie wpływa lub wpływa nieznacznie na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów. Jednak pacjentom, którzy odczuwają zawroty głowy, zmęczenie, pogorszenie wzroku lub inne działania niepożądane potencjalnie wpływające na zdolność bezpiecznego prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów, zaleca się powstrzymać się od tych czynności na czas trwania takich zjawisk (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie powinien przepisać lekarz posiadający doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu pacjentów z CML.

Dawkowanie

Leczenie należy kontynuować tak długo, jak pacjent odnosi korzyści, aż do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Jeśli pacjent opuści przyjęcie dawki, nie należy przyjmować dawki uzupełniającej, lecz kontynuować przyjmowanie następnej dawki zgodnie z zaleceniem.

Dawkowanie dla dorosłych pacjentów z CML z dodatnim chromosomem Filadelfia
Zalecana dawka wynosi:

• 300 mg dwa razy dziennie dla pacjentów z nowo zdiagnozowanym CML w fazie przewlekłej;
• 400 mg dwa razy dziennie dla pacjentów z CML w fazie przewlekłej i w fazie akceleracji z opornością lub nietolerancją wcześniejszych terapii.

Dawkowanie dla pacjentów pediatrycznych z CML z dodatnim chromosomem Filadelfia

Dawkowanie dla dzieci dobiera się indywidualnie i zależy od powierzchni ciała (mg/m²). Zalecana dawka nilotynibu wynosi 230 mg/m² dwa razy dziennie, zaokrąglona do najbliższego dawkowania 50 mg (do maksymalnej pojedynczej dawki 400 mg) (patrz tabela poniżej). Twarde kapsułki nilotynibu o różnych stężeniach można łączyć w celu osiągnięcia pożądanej dawki. Brak doświadczenia w leczeniu dzieci poniżej 2. roku życia. Brak danych dotyczących nowo zdiagnozowanych przypadków (dzieci poniżej 10. roku życia) oraz ograniczone dane dotyczące oporności lub nietolerancji imatinibu u dzieci poniżej 6. roku życia.

Schemat dawkowania pediatrycznego nilotynibu: 230 mg/m² dwa razy dziennie

Pacjenci z przewlekłą fazą CML, Ph+, którzy otrzymywali nilotynib jako leczenie pierwszej linii i osiągnęli trwałą głęboką odpowiedź molekularną (MR 4.5)

Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia u pacjentów z przewlekłą fazą CML, Ph+ (Ph+), którzy otrzymywali leczenie nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy dziennie przez co najmniej 3 lata, w przypadku osiągnięcia głębokiej odpowiedzi molekularnej przez co najmniej rok bezpośrednio przed przerwaniem leczenia. Przerwanie stosowania nilotynibu powinno być zainicjowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z CML (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” oraz „Szczególne wskazania”). Pacjenci, którzy przerwali leczenie nilotynibem, powinni poddawać się różnicowemu monitorowaniu poziomu transkryptów BCR-ABL oraz ogólnemu badaniu krwi co miesiąc przez pierwszy rok, co 6 tygodni przez drugi rok, a następnie co 12 tygodni. Monitorowanie poziomu transkryptów BCR-ABL powinno być wykonywane za pomocą ilościowego testu diagnostycznego, walidowanego do pomiaru poziomu odpowiedzi molekularnej w skali międzynarodowej (IS), z czułością co najmniej MR 4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Pacjenci, którzy w fazie bez leczenia utracili MR 4 (MR 4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS), ale nie utracili MMR (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS), powinni poddawać się monitorowaniu poziomu transkryptów BCR-ABL co 2 tygodnie aż do powrotu poziomu BCR-ABL do zakresu od MR 4 do MR 4.5. Pacjenci, u których poziom BCR-ABL waha się między MMR a MR 4 przez co najmniej 4 kolejne badania, mogą powrócić do pierwotnego harmonogramu monitorowania.

Pacjenci, którzy utracili MMR, powinni wznowić leczenie w ciągu 4 tygodni od momentu stwierdzenia utraty remisji. Stosowanie nilotynibu należy wznowić w dawce 300 mg dwa razy dziennie lub w zmniejszonej dawce 400 mg raz dziennie, jeśli przed przerwaniem terapii pacjent otrzymywał lek w zmniejszonej dawce. Pacjenci, którzy ponownie rozpoczęli leczenie nilotynibem, powinni poddawać się monitorowaniu poziomu transkryptów BCR-ABL co miesiąc do momentu powrotu MMR, a następnie co 12 tygodni (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Pacjenci z przewlekłą fazą CML, Ph+, którzy osiągnęli trwałą głęboką odpowiedź molekularną (MR 4.5) po leczeniu nilotynibem po wcześniejszej terapii imatinibem

Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia u pacjentów z przewlekłą fazą CML, Ph+ (Ph+), którzy otrzymywali leczenie nilotynibem w dawce 300 mg przez co najmniej 3 lata, w przypadku osiągnięcia głębokiej odpowiedzi molekularnej przez co najmniej rok bezpośrednio przed przerwaniem leczenia. Przerwanie stosowania nilotynibu powinno być zainicjowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z CML (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” oraz „Szczególne wskazania”). Pacjenci, którzy przerwali leczenie nilotynibem, powinni poddawać się różnicowemu monitorowaniu poziomu transkryptów BCR-ABL oraz ogólnemu badaniu krwi co miesiąc przez pierwszy rok, co 6 tygodni przez drugi rok, a następnie co 12 tygodni. Monitorowanie poziomu transkryptów BCR-ABL powinno być wykonywane za pomocą ilościowego testu diagnostycznego, walidowanego do pomiaru poziomu odpowiedzi molekularnej w skali międzynarodowej (IS), z czułością co najmniej MR 4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Pacjenci z potwierdzoną utratą MR 4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) w fazie bez leczenia (dwa kolejne pomiary z odstępem co najmniej 4 tygodnie wykazały utratę MR4) lub utratą głównej odpowiedzi molekularnej (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) powinni wznowić leczenie w ciągu 4 tygodni od momentu powiadomienia o utracie remisji. Należy wznowić leczenie nilotynibem w dawce 300 mg lub 400 mg dwa razy dziennie. Pacjenci, którzy wznowili leczenie nilotynibem, powinni poddawać się monitorowaniu poziomu transkryptów BCR-ABL co miesiąc do momentu powrotu głównej odpowiedzi molekularnej lub poziomu MR4, a następnie co 12 tygodni (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Korekta lub modyfikacja dawki

Może zaistnieć konieczność tymczasowego przerwania stosowania nilotynibu i/lub zmniejszenia dawki leku w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej (neutropenia i trombocytopenia), która nie jest związana z samą białaczką.

Korekta dawki w przypadku neutropenii i trombocytopenii

1AKN – bezwzględna liczba neutrofili.

W przypadku wystąpienia klinicznie istotnej umiarkowanej lub ciężkiej toksyczności niehematologicznej należy przerwać przyjmowanie leku i prowadzić obserwację pacjenta. Jeżeli poprzednia dawka wynosiła 300 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej lub 400 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów z CML oporną na imatynib lub nietolerowaną CML w fazie przewlekłej lub akceleracyjnej, lub 230 mg/m² dwa razy na dobę u dzieci, dawkowanie można wznowić w dawce 400 mg jeden raz na dobę u dorosłych pacjentów i 230 mg/m² jeden raz na dobę u dzieci po ustąpieniu toksyczności. Jeżeli poprzednia dawka wynosiła 400 mg jeden raz na dobę u dorosłych pacjentów lub 230 mg/m² jeden raz na dobę u dzieci, leczenie należy przerwać. W razie wskazań klinicznych można ponownie zwiększyć dawkę do początkowej dawki 300 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej lub do 400 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów z CML oporną na imatynib lub nietolerowaną CML w fazie przewlekłej lub akceleracyjnej lub do 230 mg/m² dwa razy na dobę u pacjentów pediatrycznych.

Podwyższone stężenie lipazy w surowicy

W przypadku podwyższenia stężenia lipazy w surowicy krwi w stopniu 3–4 dawkę u dorosłych pacjentów należy zmniejszyć do 400 mg jeden raz na dobę lub przerwać przyjmowanie leku. U pacjentów pediatrycznych leczenie należy przerwać do czasu powrotu objawów do poziomu ≤ 1. Następnie, jeżeli poprzednia dawka wynosiła 230 mg/m² dwa razy na dobę, leczenie można wznowić w dawce 230 mg/m² jeden raz na dobę. Jeżeli poprzednia dawka wynosiła 230 mg/m² jeden raz na dobę, leczenie należy przerwać. Stężenie lipazy w surowicy krwi należy kontrolować co miesiąc lub zgodnie z wskazaniami klinicznymi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Podwyższone stężenie bilirubiny i transaminaz wątrobowych

W przypadku podwyższenia stężenia bilirubiny i transaminaz wątrobowych w stopniu 3–4 u dorosłych pacjentów dawkę należy zmniejszyć do 400 mg jeden raz na dobę lub przerwać przyjmowanie leku. W przypadku podwyższenia stężenia bilirubiny ≥ 2 stopnia lub transaminaz wątrobowych ≥ 3 stopnia u pacjentów pediatrycznych leczenie należy przerwać do czasu powrotu poziomu do wartości ≤ 1. Następnie, jeżeli poprzednia dawka wynosiła 230 mg/m² dwa razy na dobę, leczenie można wznowić w dawce 230 mg/m² jeden raz na dobę. Jeżeli poprzednia dawka wynosiła 230 mg/m² jeden raz na dobę, a powrót do poziomu ≤ 1 zajmuje więcej niż 28 dni, leczenie należy przerwać. Stężenie bilirubiny i transaminaz wątrobowych należy kontrolować co miesiąc lub zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

Wiek około 12 % uczestników badań klinicznych fazy III prowadzonych u pacjentów z nowo wykrytą CML w fazie przewlekłej oraz około 30 % uczestników badań klinicznych fazy II prowadzonych u pacjentów z CML w fazie przewlekłej i fazie akceleracji z opornością na imatynib lub jego nietolerowalnością wynosił 65 lat lub więcej. Nie zaobserwowano istotnych różnic w skuteczności i bezpieczeństwie stosowania leku u pacjentów w wieku ≥ 65 lat w porównaniu z dorosłymi pacjentami w wieku od 18 do 65 lat.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Nie przeprowadzono badań klinicznych u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Z badań klinicznych wykluczano pacjentów z poziomem kreatyniny w surowicy krwi przekraczającym więcej niż 1,5 razy górną granicę normy.

Ponieważ nilotynib i jego metabolity nie są wydalane przez nerki, nie ma podstaw do oczekiwania zmniejszenia całkowitego klirensu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Wpływ zaburzeń funkcji wątroby na farmakokinetykę nilotynibu jest niewielki. Uważa się, że nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, jednak leczenie tych pacjentów należy prowadzić z ostrożnością.

Choroby serca

Z badań klinicznych wykluczano pacjentów z niekontrolowanymi lub ciężkimi chorobami serca, w tym z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, niewydolnością serca, niestabilną dławicą boleczną lub klinicznie istotną bradykardią. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z poważnymi chorobami serca (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Zgłaszano przypadki podwyższenia stężenia cholesterolu w surowicy krwi podczas leczenia nilotynibem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Profil lipidowy należy określić przed rozpoczęciem terapii nilotynibem, ocenić po 3 i 6 miesiącach od rozpoczęcia terapii oraz co najmniej raz w roku podczas długotrwałej terapii.

Podczas terapii nilotynibem obserwowano podwyższenie stężenia glukozy we krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Stężenie glukozy we krwi należy ocenić przed rozpoczęciem terapii nilotynibem i kontrolować w trakcie leczenia.

Sposób stosowania

Lek należy stosować dwa razy na dobę w odstępach około 12 godzin; leku nie należy przyjmować podczas posiłku. Kapсуłki należy połykać całe, popijając wodą. Nie można jeść co najmniej 2 godziny przed przyjęciem leku i co najmniej przez 1 godzinę po przyjęciu leku.

U pacjentów, którzy nie mogą połknąć kapsułki, zawartość jednej kapsułki można wysypać do jednej łyżki deserowej musu jabłkowego i od razu przyjąć. Nie należy używać więcej niż jednej łyżki musu jabłkowego ani innego produktu (patrz sekcje „Właściwości farmakokinetyczne” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Dzieci.

Ustalono bezpieczeństwo i skuteczność stosowania nilotynibu u dzieci w wieku od 2 do 18 lat z CML z dodatnim chromosomem filadelfijskim w fazie przewlekłej. Brak doświadczenia w stosowaniu u pacjentów pediatrycznych w wieku poniżej 2 lat lub u pacjentów pediatrycznych z dodatnim chromosomem filadelfijskim CML w fazie akceleracji lub kryzie blastycznej.

Brak danych dotyczących nowo zdiagnozowanych (fazy ostrej) przypadków u dzieci poniżej 10 roku życia oraz ograniczone dane dotyczące dzieci poniżej 6 roku życia z CML oporną na imatynib lub nietolerowaną imatynib.

Lek stosuje się dzieciom zgodnie z sekcją „Sposób stosowania i dawki”.

Przedawkowanie.

Objawy. Otrzymano pojedyncze doniesienia o przypadkach celowego przedawkowania nilotynibu, gdy nieokreśloną liczbę kapsułek nilotynibu przyjmowano w połączeniu z alkoholem i innymi lekami. Reakcje obserwowane w tych przypadkach obejmowały neutropenię, wymioty i senność. Nie zgłaszano zmian w EKG ani objawów hepatotoksyczności. O wynikach przypadków zgłoszono jako o pełnym wyzdrowieniu.

Leczenie. W przypadku przedawkowania należy przebadać pacjenta i zastosować odpowiednie leczenie wspierające.

Reakcje niepożądane

Profil bezpieczeństwa ustalono na podstawie połączonych danych od 3422 pacjentów otrzymujących nilotynib w ramach 13 badań klinicznych przeprowadzonych zgodnie z zarejestrowanymi wskazaniami: dorośli i pacjenci pediatryczni z fuzją chromosomu Filadelfia z nowo zdiagnozowaną przewlekłą fazą przewlekłej białaczki szpikowej (Ph+ CML) (5 badań klinicznych z udziałem 2414 pacjentów), dorośli i pacjenci pediatryczni z fuzją chromosomu Filadelfia z CML w fazie przewlekłej i przyspieszonej, oporni na wcześniejszą terapię lub z nietolerancją leczenia, w tym terapii imatynibem (6 badań klinicznych z udziałem 939 pacjentów). Najczęstszymi niepożądanymi reakcjami (częstość występowania ≥ 15 %) zgodnie z połączonymi danymi bezpieczeństwa były: wysypka (26,4 %), infekcje dróg oddechowych górnych (w tym zapalenie gardła, zapalenie nosa i gardła, katar) (24,8 %), ból głowy (21,9 %), hiperbilirubinemia (w tym podwyższenie stężenia bilirubiny we krwi) (18,6 %), artrengia (15,8 %), zmęczenie (15,4 %), nudności (16,8 %), świąd (16,7 %) oraz trombocytopenia (16,4 %).

Wykaz reakcji niepożądanych (patrz tabela poniżej)

Reakcje niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych oraz w okresie po rejestracji (patrz tabela poniżej „Reakcje niepożądane związane z lekiem”) są wymienione według klas narządów i układów zgodnie z klasyfikacją Medycznego Słownika Normatywno-Prawnej Działalności (MedDRA) oraz według częstości. Częstość reakcji niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1 000 do < 1/100); niezwykle rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Reakcje niepożądane związane z lekiem

Uwaga. Nie wszystkie działania niepożądane niotynibu zaobserwowano w badaniach pediatrycznych.

Opis wybranych działań niepożądanych

Śmiertelność nagła

W trakcie badań klinicznych niotynibu otrzymano doniesienia o rzadkich przypadkach (od 0,1 do 1 %) nagłej śmierci pacjentów z CML w fazie przewlekłej lub CML w fazie przyspieszonej, którzy byli oporni na imatynib lub nie tolerowali go, i którzy mieli w wywiadzie choroby serca lub istotne czynniki ryzyka rozwoju chorób serca.

Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B

Zgłaszano reaktywację wirusa zapalenia wątroby typu B u pacjentów po podaniu inhibitora BCR-ABL tyrozynokinazy (ITK). W niektórych przypadkach prowadziło to do ostrej niewydolności wątroby lub zapalenia wątroby o przebiegu fulminantnym, co wymagało przeszczepienia wątroby lub kończyło się śmiercią.

Pacjenci pediatryczni

Bezpieczeństwo niotynibu u pacjentów pediatrycznych (w wieku od 2 do < 18 lat) z Ph+ CML w fazie przewlekłej (n = 58) oceniano w jednym badaniu głównym trwającym 60 miesięcy. U pacjentów pediatrycznych częstość, rodzaj i nasilenie zaobserwowanych działań niepożądanych były ogólnie zgodne z działaniami niepożądanymi obserwowanymi u dorosłych, z wyjątkiem hiperbilirubinemii / podwyższenia stężenia bilirubiny we krwi (stopień 3/4: 10,3 %) oraz podwyższenia stężenia transaminaz (stopień 3/4 AST: 1,7 %, stopień 3/4 ALT: 12,1 %), o których zgłaszano częściej niż u dorosłych pacjentów. W trakcie leczenia należy monitorować poziom bilirubiny i transaminaz wątrobowych. Opóźnienie wzrostu u populacji pediatrycznej

W badaniu przeprowadzonym wśród populacji pediatrycznej chorych na CML, z medianą ekspozycji wynoszącą 51,9 miesiąca u pacjentów z nowo zdiagnozowaną chorobą i 59,9 miesiąca u chorych z Ph+ CML-CP oporną na imatynib/dazatynib lub nie tolerujących imatynibu, opóźnienie wzrostu (przekroczenie co najmniej dwóch głównych linii percentylowych od wartości wyjściowej) zaobserwowano u 8 pacjentów: u 5 (8,6 %) zaobserwowano przekroczenie dwóch głównych linii percentylowych od wartości wyjściowej, a u trzech (5,2 %) – trzech głównych linii percentylowych od wartości wyjściowej. U 3 pacjentów (5,2 %) odnotowano zdarzenia związane z opóźnieniem wzrostu. Zaleca się staranne monitorowanie wzrostu pacjentów pediatrycznych przyjmujących niotynib (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego produktu leczniczego. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności produktu leczniczego poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 7 kapsułek w blisterze, 4 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria do odprowadzenia. Na receptę.

Producent.

FAROS MT Limited.

Pharos Pharmaceutical Oriented Services Ltd.

Adres siedziby producenta oraz miejsce prowadzenia działalności.

Nf62x, Strefa Przemysłowa Gal Far, Gal Far, Birżebbuġa, BBG 3000, Malta.

Lesvi Street End, Chesie Loggos Industrial Zone, Metamorfossi, 144 52, Grecja.