Нилотиниб

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА НИЛОТИНИБ (NILOTINIB)

Состав:

действующее вещество: нилотиниб;

1 капсула содержит 150 мг или 200 мг нилотиниба;

вспомогательные вещества:

моногидрат лактозы, кросповидон, Сепитрап 80, стеарат магния, диоксид кремния коллоидный;

150 мг: состав твердой желатиновой капсулы (размер «1»): желатин, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172), вода очищенная;

состав чернил (BlackInk): шеллак, спирт безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, раствор аммиака концентрированный, оксид железа черный (Е 172), гидроксид калия, вода очищенная.

200 мг: состав твердой желатиновой капсулы (размер «0»): желатин, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172), вода очищенная;

состав чернил (RedInk): шеллак, спирт безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, гидроксид натрия, диоксид титана, повидон, FD&C красный 40.

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 150 мг — красные непрозрачные капсулы с надписью черными чернилами «SML» на крышечке и «26» — на корпусе, содержащие гранулированный порошок от белого до серого цвета;

капсулы по 200 мг — светло-желтые непрозрачные капсулы с надписью красными чернилами «SML» на крышечке и «27» — на корпусе, содержащие гранулированный порошок от белого до серого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL.

Код АТХ L01E A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Нилотиниб — мощный и селективный ингибитор тирозинкиназной активности Abl онкопротеина Bcr-Abl, действующий на клеточные линии и на первичные филадельфийские хромосомоположительные лейкемические клетки. Препарат прочно связывается в области связывания АТФ, образуя тем самым мощный ингибитор Bcr-Abl дикого типа, и сохраняет активность в отношении 32 из 33 мутантных форм Bcr-Abl, резистентных к иматинибу. Благодаря такой биохимической активности нилотиниб избирательно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в клеточных линиях и в первичных филадельфийские хромосомоположительных лейкемических клетках, полученных от пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ). В модели ХМЛ у мышей после перорального введения только нилотиниба наблюдалось уменьшение опухолевой массы и увеличение продолжительности жизни.

Фармакодинамические эффекты.

Нилотиниб слабо влияет или не влияет на большинство других исследованных протеинкиназ, включая серинпротеинкиназу (Src), за исключением фактора роста тромбоцитов (PDGF), рецептора тирозинкиназной активности (Kit CSF-1R, DDR) и эфринрецепторных киназ, которые препарат ингибирует при концентрациях, достигаемых после перорального применения в терапевтических дозах, рекомендованных для лечения ХМЛ (см. таблицу ниже).

Киназный профиль нилотиниба (фосфорилирование IC50 нМ)

Фармакокинетика.

Всасывание.

После перорального применения нилотиниба пиковая концентрация достигается в течение 3 часов; всасывание составляет приблизительно 30 %. При применении вместе с пищей Сmax и площадь под кривой зависимости концентрации нилотиниба в сыворотке крови от времени (AUC) по сравнению с таковыми при применении натощак увеличиваются соответственно на 112 % и 82 %. При применении нилотиниба через 30 минут или 2 часа после еды биодоступность нилотиниба увеличивается соответственно на 29 % и 15 %. Всасывание нилотиниба (относительная биодоступность) может снижаться приблизительно на 48 % и на 22 % у пациентов, перенесших соответственно тотальную гастрэктомию или частичную резекцию желудка.

Распределение.

Соотношение нилотиниба в крови/плазме составляет 0,71. Связывание с белками плазмы крови, исходя из данных, полученных в экспериментах in vitro, составляет приблизительно 98 %.

Биотрансформация.

Основными путями метаболизма являются окисление и гидроксилирование. Основным циркулирующим в сыворотке крови компонентом является нилотиниб. Ни один из метаболитов не играет существенной роли в фармакологической активности нилотиниба. Нилотиниб в основном метаболизируется CYP3A4, возможно, частично — CYP2C8.

Выведение.

После однократного применения здоровым добровольцам нилотиниба, меченного радиоактивным изотопом, более 90 % дозы выводилось в течение 7 дней, преимущественно с калом (94 % дозы). Исходное вещество составляло 69 % дозы.

Видимый период полувыведения, рассчитанный для фармакокинетики многократной дозы при ежедневном применении, составлял около 17 часов. Выраженность вариабельности фармакокинетики нилотиниба у различных пациентов варьирует от умеренной до высокой.

Линейность/нелинейность.

Экспозиция нилотиниба в равновесном состоянии зависит от дозы, при этом наблюдается менее чем пропорциональное повышение системной экспозиции при дозировке, превышающей 400 мг один раз в сутки. Суточная сывороточная экспозиция нилотиниба при применении в дозе 400 мг дважды в сутки в равновесном состоянии была на 35 % выше, чем при применении 800 мг один раз в сутки. Системная экспозиция (AUC) нилотиниба в равновесном состоянии при дозировке 400 мг дважды в сутки была приблизительно на 13,4 % выше, чем при применении 300 мг дважды в сутки. Средняя остаточная и максимальная концентрации нилотиниба в течение 12 месяцев были приблизительно на 15,7 % и на 14,8 % выше после применения 400 мг дважды в сутки по сравнению с таковыми при применении 300 мг дважды в сутки. Значимого увеличения экспозиции нилотиниба при повышении дозы с 400 мг дважды в сутки до 600 мг дважды в сутки не отмечалось.

Равновесное состояние достигалось преимущественно на 8-й день. Повышение плазменной экспозиции нилотиниба между первой дозой и равновесным состоянием было приблизительно двукратным при применении один раз в сутки и 3,8-кратным при применении препарата два раза в сутки.

Исследования биодоступности/биоэквивалентности.

Доказано, что однократная доза 400 мг нилотиниба, 2 капсулы по 200 мг, при условии, что содержимое каждой капсулы было высыпано в одну чайную ложку яблочного пюре, была биоэквивалентна однократной дозе двух целых капсул по 200 мг.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение впервые диагностированной хронической фазы хронического миелоидного лейкоза (Ph+ ХМЛ) у взрослых пациентов с филадельфийской хромосомой.

Лечение хронической и ускоренной фазы (ФА) хронического миелоидного лейкоза (Ph+ ХМЛ) у взрослых пациентов с филадельфийской хромосомой в случае резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая терапию иматинибом.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к нилотинибу и другим компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Нилотиниб можно применять по клиническим показаниям в комбинации с факторами роста гемопоэза, такими как эритропоэтин или колониестимулирующий фактор гранулоцитов (G-CSF). При клинической необходимости его можно применять с гидроксикарбамидом или анагрелидом.

Нилотиниб преимущественно метаболизируется в печени, и ожидается, что CYP3A4 является основным ферментом окислительного метаболизма. Нилотиниб является субстратом для эффлюксного насоса многих препаратов, Р-гликопротеина (Pgp). Следовательно, на абсорбцию и последующее системное выведение абсорбированного нилотиниба могут влиять препараты, ингибирующие CYP3A4 и/или Pgp.

Препараты, которые могут повышать концентрацию нилотиниба в сыворотке крови.

Одновременное применение нилотиниба с иматинибом (субстратом и модулятором Pgp и CYP3A4) вызывало слабое ингибирующее действие на CYP3A4 и/или Pgp. При одновременном применении обоих препаратов AUC иматиниба увеличивалось на 18–39 %, а AUC нилотиниба — на 18–40 %.

Биодоступность нилотиниба у здоровых добровольцев повышалась в 3 раза при одновременном применении с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом. Таким образом, следует избегать сопутствующего лечения с применением сильных ингибиторов CYP3A4 (включая кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин, но не ограничиваясь только ими). Следует рассмотреть возможность применения альтернативной сопутствующей терапии с минимальным ингибирующим действием на CYP3A4 или без такового.

Препараты, которые могут снижать концентрацию нилотиниба в сыворотке крови.

Рифампицин, мощный индуктор CYP3A4, повышал C_max на 64 % и сокращал AUC нилотиниба на 80 %. Рифампицин и нилотиниб не следует применять одновременно.

Одновременное применение индукторов CYP3A4 (например, фенитоина, рифампицина, карбамазепина, фенобарбитала и зверобоя) может уменьшить экспозицию нилотиниба. В случае, когда пациентам показаны индукторы CYP3A4, следует рассмотреть возможность применения альтернативных средств с менее выраженной способностью индуцировать ферменты.

Нилотинибу присуща рН-зависимая растворимость с более низкой растворимостью при более высоком рН. У здоровых добровольцев при применении 40 мг эзомепразола в сутки в течение 5 дней желудочный рН значительно повышался, но абсорбция нилотиниба лишь умеренно снижалась (снижение на 27 % C_max и на 34 % AUC_0-∞). При необходимости нилотиниб можно применять одновременно с эзомепразолом или другими ингибиторами протонной помпы.

В ходе исследований у здоровых добровольцев не наблюдалось значительных изменений в фармакокинетике нилотиниба, если дозу 400 мг нилотиниба однократно принимали через 10 часов после фамотидина или за 2 часа до него. Таким образом, когда необходимо одновременное применение блокатора Н₂-рецепторов, последний можно принимать примерно за 10 часов до применения нилотиниба или через 2 часа после этого.

В ходе аналогичных исследований при применении антацидных средств (гидроксид алюминия/гидроксид магния/симетикон) за 2 часа до или после применения однократной дозы 400 мг не наблюдалось значительных изменений в фармакокинетике нилотиниба. Таким образом, когда необходимо одновременное применение антацидов, последние можно принимать примерно за 2 часа до применения нилотиниба или через 2 часа после этого.

Препараты, на системную концентрацию которых может влиять нилотиниб.

Нилотиниб определён как конкурентный ингибитор CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 и UGT1A1 in vitro, с наименьшим значением Ki для CYP2C9 (Ki = 0,13 мкм).

В ходе исследования взаимодействия лекарственных средств с однократным введением с участием здоровых добровольцев применение 25 мг варфарина, чувствительного субстрата CYP2C9, и 800 мг нилотиниба не привело к каким-либо изменениям фармакокинетики или фармакодинамики варфарина при измерении протромбинового времени (PT) и международного нормализованного отношения (INR). Данные в равновесном состоянии отсутствуют. Данные этого исследования свидетельствуют о том, что клинически значимое лекарственное взаимодействие между нилотинибом и варфарином менее вероятно при дозах варфарина до 25 мг. В связи с отсутствием данных в равновесном состоянии рекомендуется проводить контроль фармакодинамических показателей варфарина (INR или PT) после начала лечения нилотинибом (по крайней мере в течение первых 2 недель).

У пациентов с ХМЛ нилотиниб, применявшийся в дозе 400 мг дважды в сутки в течение 12 дней, повышал экспозицию мидазолама (субстрата CYP3A4), применяемого перорально, в 2,6 и 2 раза соответственно. Нилотиниб является умеренным ингибитором CYP3A4. В результате экспозиция других препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 (например, определённых ингибиторов ГМГ-СоА редуктазы), может быть повышена при совместном применении с нилотинибом. При совместном применении с нилотинибом препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих низкий терапевтический индекс (например, алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, сиролимус, такролимус), может потребоваться соответствующий мониторинг и коррекция дозы.

Комбинация нилотиниба со статинами, которые в основном элиминируются благодаря CYP3A4, может увеличить потенциал статин-индуцированной миопатии, включая рабдомиолиз.

Антиаритмические препараты и другие лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT

Следует избегать одновременного применения антиаритмических препаратов (включая амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол), а также других лекарственных средств, способных вызывать удлинение интервала QT (включая хлорохин, галофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон и моксифлоксацин) (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействия с пищей

При применении вместе с пищей абсорбция и биодоступность нилотиниба повышаются, что приводит к более высокой концентрации в сыворотке крови.

В любое время следует избегать употребления грейпфрутового сока и других продуктов с известной способностью ингибировать CYP3A4.

Особенности применения.

Миелосупрессия.

Лечение с применением нилотиниба часто сопровождается тромбоцитопенией, нейтропенией и анемией (3 и 4 степень согласно общим критериям токсичности Национального института рака [NCI CTC]). Частота таких случаев выше у пациентов с ХМЛ при наличии резистентности или непереносимости иматиниба, в частности у пациентов с ХМЛ-ФА. Развернутый анализ крови следует проводить каждые две недели в течение первых 2 месяцев и затем ежемесячно или по клиническим показаниям. В большинстве случаев миелосупрессия является обратимой и регулируется временным прекращением применения нилотиниба или снижением дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Удлинение интервала QT.

Полученные данные свидетельствуют о том, что нилотиниб может удлинять фазу реполяризации желудочков сердца (интервал QT на ЭКГ) в зависимости от концентрации.

В ходе исследования фазы II у пациентов с впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе изменение среднего по времени значения интервала QTcF в состоянии равновесия, наблюдавшееся в группе нилотиниба (300 мг дважды в сутки), составляло 6 мсек. Ни у одного из пациентов не было зафиксировано абсолютного значения QTcF, превышающего 480 мсек. Явления двунаправленной желудочковой тахикардии не наблюдалось.

В ходе исследования фазы II у пациентов с ХМЛ при наличии резистентности или непереносимости иматиниба в хронической фазе и фазе акселерации при применении нилотиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки изменение среднего по времени значения интервала QTcF в равновесном состоянии составляло соответственно 5 и 8 мсек. Значения QTcF, превышающие 500 мсек, зафиксированы у 4 пациентов (< 1 % пациентов). В клинических исследованиях эпизоды двунаправленной желудочковой тахикардии не наблюдались.

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев при экспозиции, сопоставимой с экспозицией у больных, среднее по времени значение изменения QTcF, исключая плацебо, составляло 7 мсек. (ДИ ± 4 мсек). Ни у одного участника длина QTcF не превышала 450 мсек. Кроме того, во время проведения исследования не зафиксировано случаев клинически значимой аритмии. В частности, не наблюдалось эпизодов двунаправленной желудочковой тахикардии (временной или стойкой).

Возможно значительное удлинение интервала QT в случаях, когда нилотиниб применяют неправильно — вместе с едой и/или сильными ингибиторами CYP3A4 и/или лекарственными препаратами с известной способностью удлинять QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Наличие гипокалиемии и гипомагниемии может дополнительно усиливать этот эффект. Удлинение интервала QT может привести к летальному исходу.

Нилотиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлинённым QT или с высоким риском возникновения удлинения QT, а именно:

• пациентам с врождённым синдромом удлинения QT;
• пациентам с неконтролируемыми или тяжёлыми заболеваниями сердца, включая недавно перенесённый инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически значимую брадикардию;
• тем, кто принимает антиаритмические лекарственные средства или другие вещества, вызывающие удлинение QT.

Рекомендуется проводить тщательный контроль за влиянием на интервал QTc, а также целесообразно выполнить базовую ЭКГ до начала лечения нилотинибом и в дальнейшем по клиническим показаниям. Гипокалиемия или гипомагниемия требуют коррекции до назначения нилотиниба и периодического контроля в ходе лечения.

Внезапная смерть.

В ходе клинических исследований получены сообщения о редких случаях (от 0,1 до 1 %) внезапной смерти пациентов с ХМЛ в хронической фазе или фазе акселерации при наличии резистентности или непереносимости иматиниба, которые принимали нилотиниб и имели в анамнезе заболевания сердца или существенные факторы риска развития сердечных заболеваний. Часто отмечались сопутствующие заболевания, в том числе злокачественные новообразования, требующие одновременного медикаментозного лечения. Нарушения реполяризации желудочков также могли быть благоприятствующими факторами. Не было сообщений о случаях внезапной смерти в ходе исследования фазы III при впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе.

Задержка жидкости и отёки.

Тяжёлые формы задержки жидкости, такие как плевральный выпот, отёк лёгких и перикардиальный выпот, наблюдались редко (от 0,1 до 1 %) в исследовании III фазы у пациентов с впервые диагностированной ХМЛ. Подобные явления наблюдались в постмаркетинговый период. Следует тщательно обследовать неожиданное быстрое увеличение массы тела. При появлении признаков значительной задержки жидкости во время лечения нилотинибом необходимо оценить причину этого явления и назначить пациенту соответствующую терапию (см. раздел «Способ применения и дозы», рекомендации по устранению негематологической токсичности).

Сердечно-сосудистые явления.

Сердечно-сосудистые явления были зарегистрированы в рандомизированном исследовании нилотиниба фазы III у пациентов с впервые диагностированной ХМЛ и наблюдались в постмаркетинговых отчётах. При средней продолжительности терапии 60,5 месяца в клинических исследованиях случаи сердечно-сосудистых явлений 3/4 степени включали окклюзионные заболевания периферических артерий (1,4 % и 1,1 % при применении 300 мг и 400 мг дважды в сутки соответственно), ишемическую болезнь сердца (2,2 % и 6,1 % при применении 300 мг и 400 мг дважды в сутки соответственно) и ишемические сосудистые явления (1,1 % и 2,2 % при применении 300 мг и 400 мг дважды в сутки соответственно). При возникновении острых признаков или симптомов сердечно-сосудистых явлений пациентам следует немедленно обратиться к врачу. Состояние сердечно-сосудистой системы пациентов должно быть оценено, и факторы риска со стороны сердечно-сосудистой системы следует наблюдать и контролировать во время терапии нилотинибом в соответствии со стандартами лечения. Соответствующую терапию следует назначать для устранения сердечно-сосудистых факторов риска (см. раздел «Способ применения и дозы», рекомендации по устранению негематологической токсичности).

Реактивация гепатита B.

Реактивация гепатита B у пациентов, являющихся хроническими носителями этого вируса, происходила после того, как эти пациенты получали ингибиторы BCR-ABL-тирозинкиназы. В некоторых случаях это приводило к острой печеночной недостаточности или гепатиту с фульминантным течением, что приводило к трансплантации печени или летальным исходам. Перед началом лечения нилотинибом пациентов необходимо обследовать на наличие HBV-инфекции.

Перед началом лечения пациентов с положительной серологической реакцией на гепатит B (включая пациентов с болезнью в активной фазе) и пациентов, у которых определена наличие HBV-инфекции, следует направить на консультацию к инфекционистам и гепатологам, имеющим опыт лечения гепатита В. Носителей вируса гепатита B, которые нуждаются в лечении с помощью нилотиниба, следует тщательно проверять на предмет наличия симптомов активной инфекции гепатита B во время лечения и в течение нескольких месяцев после окончания терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

Специальный мониторинг пациентов с хронической Ph+ ХМЛ, достигших длительного глубокого молекулярного ответа.

Критерии для прекращения лечения.

Можно рассмотреть возможность прекращения лечения для пациентов, которые демонстрируют экспрессию типичных транскриптов BCR-ABL, e13a2/b2a2 или e14a2/b3a2. У пациентов должны быть доступны типичные транскрипты BCR-ABL, позволяющие провести количественное определение BCR-ABL, оценку глубины молекулярного ответа и анализ возможной потери молекулярной ремиссии после прекращения применения нилотиниба.

Мониторинг пациентов, прекративших лечение.

Частый мониторинг уровней транскриптов BCR-ABL у пациентов, которые являются подходящими кандидатами для прекращения лечения, должен осуществляться с использованием количественного диагностического теста, валидированного для измерения уровней молекулярного ответа, с чувствительностью не менее MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS). Необходимо оценивать уровни транскриптов BCR-ABL до и после прекращения лечения (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

Потеря большой молекулярной ответа (MMR=BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) у больных ХМЛ, получавших нилотиниб как терапию первой или второй линии, или подтверждённая потеря MR4 (по результатам двух последовательных сеансов измерения с интервалом не менее 4 недель, указывающих на потерю MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) у больных ХМЛ, получавших нилотиниб как терапию второй линии, является основанием для возобновления лечения в течение 4 недель после того, как стало известно о потере ремиссии. В период без лечения возможен молекулярный рецидив, поэтому долгосрочные результаты пока отсутствуют. Поэтому очень важно проводить частый мониторинг уровней транскриптов BCR-ABL и общий клинический анализ крови с подсчётом форменных элементов с целью выявления возможной потери ремиссии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Для пациентов, которые не могут достичь MMR после трёх месяцев повторного лечения, следует провести тестирование на мутацию домена киназы BCR-ABL.

Лабораторные тесты и мониторинг.

Липидный профиль крови.

В исследовании фазы III у пациентов с впервые диагностированной ХМЛ у 1,1 % пациентов, получавших 400 мг нилотиниба дважды в сутки, было установлено повышение уровня холестерина 3–4 степени; однако в группе пациентов, получавших 300 мг нилотиниба дважды в сутки, повышение уровня холестерина 3–4 степени не отмечалось. Рекомендуется определять липидный профиль до начала терапии нилотинибом и проводить мониторинг через 3 и 6 месяцев после начала лечения и не реже чем ежегодно при длительном лечении. При необходимости лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (средствами, снижающими липиды), перед началом лечения следует ознакомиться с особенностями взаимодействия этих средств, поскольку определённые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы метаболизируются тем же путём, что и CYP3A4.

Глюкоза крови.

В исследовании фазы III у пациентов с впервые диагностированной ХМЛ у 6,9 % пациентов, получавших 400 мг нилотиниба дважды в сутки, и в группе пациентов (7,2 %), получавших 300 мг нилотиниба дважды в сутки, было установлено повышение уровня глюкозы 3–4 степени. Рекомендуется проводить оценку уровня глюкозы до начала терапии нилотинибом, в ходе лечения и по соответствующим клиническим показаниям. При необходимости лечения следует применять стандартные схемы лечения.

Взаимодействие с лекарственными средствами.

Следует избегать назначения нилотиниба одновременно с сильными ингибиторами CYP3A4 и препаратами, которые могут удлинять интервал QT, такими как антиаритмические средства (включая кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир, но не ограничиваясь ими). Если требуется лечение с применением одного из этих средств, рекомендуется по возможности прервать терапию нилотинибом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если временное прерывание применения нилотиниба невозможно, показано тщательное наблюдение за состоянием пациента для выявления удлинения интервала QT (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»).

Одновременное применение нилотиниба с препаратами, являющимися мощными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом и зверобоем), вероятно, приведёт к клинически значимому снижению экспозиции нилотиниба. Таким образом, для одновременного применения пациентам, принимающим нилотиниб, следует выбирать альтернативные терапевтические средства с менее выраженной способностью индуцировать CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние пищи.

Пища повышает биодоступность нилотиниба. Нилотиниб нельзя принимать вместе с пищей.

Препарат следует применять через 2 часа после еды. Пищу не следует принимать по меньшей мере в течение 1 часа после приёма дозы. Следует избегать употребления грейпфрутового сока и других пищевых продуктов с известной способностью ингибировать CYP3A4 в любое время.

Пациенты, которые не могут проглотить капсулу, могут высыпать содержимое капсулы в одну чайную ложку яблочного пюре и сразу принять. Не следует использовать более одной ложки яблочного пюре или другой продукт.

Нарушение функции печени.

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику нилотиниба незначителен. Применение однократной дозы нилотиниба 200 мг приводило к увеличению AUC соответственно на 35 %, 35 % и 19 % у пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой печеночной недостаточностью по сравнению с контрольной группой пациентов с нормальной функцией печени. Прогнозируемая в равновесном состоянии Сmax нилотиниба показала повышение на 29 %, 18 % и 22 % соответственно. Из клинических исследований исключали пациентов с уровнем аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы, превышающим более чем в 2,5 раза (или более чем в 5 раз, при наличии заболевания) верхнюю границу нормы и/или уровнем общего билирубина, превышающим более чем в 1,5 раза верхнюю границу нормы. Метаболизм нилотиниба происходит преимущественно в печени, вследствие этого пациенты с нарушением функции печени могут иметь повышенную экспозицию нилотиниба. Следовательно, рекомендуется с осторожностью применять препарат пациентам с печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сывороточная липаза.

Наблюдалось повышение уровня сывороточной липазы. Рекомендуется с осторожностью применять препарат пациентам с панкреатитом в анамнезе. В случаях, когда повышение уровня липазы сопровождается абдоминальными симптомами, следует прекратить применение препарата и провести соответствующие диагностические мероприятия для исключения панкреатита.

Тотальная гастрэктомия.

Биодоступность нилотиниба может быть снижена у пациентов, перенесших тотальную гастрэктомию. Следует рассмотреть вопрос о более частом наблюдении за состоянием таких пациентов.

Синдром лизиса опухоли.

В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли (TLS) рекомендуется проведение коррекции клинически значимого обезвоживания и лечение высокого уровня мочевой кислоты до начала лечения нилотинибом (см. раздел «Побочные реакции»).

Лактоза.

Поскольку капсулы содержат лактозу, нилотиниб не рекомендуется пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, тяжёлый дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Нет соответствующих данных о применении нилотиниба у беременных женщин. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Не следует применять нилотиниб в период беременности, за исключением случаев настоятельной необходимости. Если препарат применяют в период беременности, пациентку необходимо проинформировать о возможном риске для плода.

Если женщина, получающая нилотиниб, планирует беременность, возможность прекращения лечения может рассматриваться на основании критериев приемлемости для прекращения лечения, описанных в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения». Данные о беременности у пациенток, пытающихся достичь ремиссии без лечения (TFR), ограничены. Если беременность запланирована на этапе TFR, пациентка должна быть проинформирована о возможной необходимости возобновления лечения нилотинибом в период беременности.

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные противозачаточные средства во время применения нилотиниба и в течение двух недель после завершения терапии.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли нилотиниб в грудное молоко человека. Исследования на животных показывают, что препарат экскретируется в молоко. Поскольку риск для новорождённых/младенцев не может быть исключён, женщинам не следует кормить грудью во время лечения нилотинибом и в течение 2 недель после последней дозы.

Фертильность. В исследованиях на животных не было выявлено влияния на фертильность самцов и самок крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нилотиниб не оказывает никакого или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Однако пациентам, которые испытывают головокружение, утомляемость, ухудшение зрения или другие побочные реакции, потенциально влияющие на способность безопасно управлять автотранспортом или другими механизмами, рекомендуется воздержаться от этих видов деятельности на время, пока такие явления продолжаются (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Лечение должен назначать врач, имеющий опыт диагностики и лечения пациентов с ХМЛ.

Дозировка

Лечение следует продолжать до тех пор, пока пациент получает пользу от терапии, или до развития неприемлемой токсичности.

Если пациент пропустил прием дозы, дополнительную дозу принимать не следует; необходимо принять следующую дозу в соответствии с назначением.

Дозировка для взрослых пациентов с ХМЛ с положительной филадельфийской хромосомой

Рекомендуемая доза составляет:

• 300 мг два раза в сутки для пациентов с впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе.
• 400 мг два раза в сутки для пациентов с ХМЛ в хронической фазе и ускоренной фазе с резистентностью или непереносимостью к предыдущим терапиям.

Пациенты с хронической фазой ХМЛ, положительные по филадельфийской хромосоме, получавшие нилотиниб в качестве терапии первой линии и достигшие длительного глубокого молекулярного ответа (MR4.5)

Следует рассмотреть возможность прекращения лечения у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом, положительных по филадельфийской хромосоме (Ph+), которые получали нилотиниб в дозе 300 мг два раза в сутки не менее 3 лет и достигли глубокого молекулярного ответа в течение не менее чем одного года непосредственно до прекращения терапии. Прекращение применения нилотиниба должно инициироваться врачом, имеющим опыт лечения пациентов с ХМЛ (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Пациенты, прекратившие лечение нилотинибом, должны проходить дифференцированный мониторинг уровней транскриптов BCR-ABL и общий анализ крови ежемесячно в течение первого года, каждые 6 недель в течение второго года, далее — каждые 12 недель. Мониторинг уровней транскриптов BCR-ABL должен проводиться с использованием количественного диагностического теста, валидированного для измерения уровней молекулярного ответа по международной шкале (IS), с чувствительностью не менее MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Пациенты, которые во время фазы без лечения потеряли MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS), но не потеряли MMR (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS), должны проходить мониторинг уровней транскриптов BCR-ABL каждые 2 недели до возвращения уровней BCR-ABL в диапазон от MR4 до MR4.5. Пациенты, у которых уровни BCR-ABL колеблются между MMR и MR4 в течение не менее чем

4 последовательных обследований, могут вернуться к исходному графику мониторинга.

Пациенты, которые потеряли MMR, должны возобновить лечение в течение 4 недель после подтверждения потери ремиссии. Применение нилотиниба следует возобновить в дозе 300 мг два раза в сутки или в уменьшенной дозе 400 мг один раз в сутки, если до прекращения терапии пациент получал препарат в уменьшенной дозе. Пациенты, возобновившие лечение нилотинибом, должны проходить мониторинг уровней транскриптов BCR-ABL ежемесячно до восстановления MMR, далее — каждые 12 недель (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с хронической фазой ХМЛ, положительные по филадельфийской хромосоме, достигшие длительного глубокого молекулярного ответа (MR4.5) на фоне терапии нилотинибом после предыдущей терапии иматинибом

Следует рассмотреть возможность прекращения лечения у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом, положительных по филадельфийской хромосоме (Ph+), которые получали нилотиниб в дозе 300 мг два раза в сутки не менее 3 лет и достигли глубокого молекулярного ответа в течение не менее чем одного года непосредственно до прекращения терапии. Прекращение применения нилотиниба должно инициироваться врачом, имеющим опыт лечения пациентов с ХМЛ (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Пациенты, прекратившие лечение нилотинибом, должны проходить дифференцированный мониторинг уровней транскриптов BCR-ABL и общий анализ крови ежемесячно в течение первого года, каждые 6 недель в течение второго года, далее — каждые 12 недель. Мониторинг уровней транскриптов BCR-ABL должен проводиться с использованием количественного диагностического теста, валидированного для измерения уровней молекулярного ответа по международной шкале (IS), с чувствительностью не менее MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Пациенты с подтвержденной потерей MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) во время фазы без лечения (два последовательных измерения с интервалом не менее 4 недель показали потерю MR4) или потерей основного молекулярного ответа (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) должны возобновить лечение в течение 4 недель с момента сообщения о потере ремиссии. Следует возобновить терапию нилотинибом в дозе 300 мг или 400 мг два раза в сутки. Пациенты, возобновившие лечение нилотинибом, должны проходить мониторинг уровней транскриптов BCR-ABL ежемесячно до восстановления основного молекулярного ответа или уровня MR4, далее — каждые 12 недель (см. раздел «Особенности применения»).

Коррекция или модификация дозы

Может возникнуть необходимость временного прекращения применения нилотиниба и/или снижения дозы препарата при проявлении гематологической токсичности (нейтропения и тромбоцитопения), не связанной с самой лейкемией.

Коррекция дозы при нейтропении и тромбоцитопении.

1АКН – абсолютное количество нейтрофилов.

При возникновении клинически значимой умеренной или тяжелой негематологической токсичности лечение препаратом следует прекратить. Необходимо обследовать пациента и назначить соответствующее лечение. Если предыдущая доза составляла 300 мг дважды в сутки у пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе или 400 мг дважды в сутки у пациентов с ХМЛ в хронической фазе или ускоренной фазе с резистентностью или непереносимостью иматиниба, после нормализации состояния возможно возобновление приема препарата в дозе 400 мг 1 раз в сутки. Если предыдущая доза составляла 400 мг 1 раз в сутки, лечение следует прекратить. Если с клинической точки зрения целесообразно, следует попытаться снова увеличить дозу до 300 мг (впервые диагностированная Ph+ ХМЛ-ХФ) или до 400 мг (Ph+ ХМЛ-ХФ или ХМЛ-ФА с резистентностью к иматинибу или непереносимостью лечения) дважды в сутки.

Повышенный уровень сывороточной липазы. При повышении уровня липазы до 3–4 степени следует уменьшить дозу до 400 мг один раз в сутки или прекратить применение препарата. Уровень сывороточной липазы следует контролировать ежемесячно или по клиническим показаниям (см. раздел «Особенности применения»).

Повышенный уровень билирубина и печеночных трансаминаз. При повышении уровня билирубина или печеночных трансаминаз до 3–4 степени следует уменьшить дозу до 400 мг один раз в сутки или прекратить применение препарата. Уровень билирубина и печеночных трансаминаз следует контролировать ежемесячно или по клиническим показаниям.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

Возраст примерно 12 % участников клинических исследований III фазы, которые проводились с участием пациентов с впервые выявленным ХМЛ в хронической фазе, и примерно 30 % участников клинических исследований II фазы, которые проводились с участием пациентов с ХМЛ в хронической фазе и фазе акселерации при наличии резистентности к иматинибу или его непереносимости, составлял 65 лет и более. Существенных различий эффективности и безопасности применения препарата у пациентов в возрасте ≥ 65 лет по сравнению со взрослыми пациентами в возрасте от 18 до 65 лет не наблюдалось.

Пациенты с нарушением функции почек.

Клинические исследования с участием пациентов с нарушением функции почек не проводились. В клинические исследования исключали пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке крови, превышающей верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза.

Поскольку нилотиниб и его метаболиты не выводятся почками, нет оснований ожидать снижения общего клиренса у пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени.

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику нилотиниба незначительно. Считается, что необходимость коррекции дозы для пациентов с нарушением функции печени отсутствует, однако лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью.

Заболевания сердца.

Из клинических исследований исключали пациентов с неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически значимую брадикардию. Следует с осторожностью применять препарат пациентам с серьезными заболеваниями сердца (см. раздел «Особенности применения»).

Были сообщения о повышении уровня холестерина в сыворотке крови при лечении нилотинибом (см. раздел «Особенности применения»). Липидный профиль следует определить до начала терапии нилотинибом, оценить через 3 и 6 месяцев после начала терапии и как минимум 1 раз в год во время длительной терапии.

Во время терапии нилотинибом было зарегистрировано повышение уровня глюкозы в крови (см. раздел «Особенности применения»). Уровень глюкозы в крови следует оценивать до начала терапии нилотинибом и контролировать в течение курса лечения.

Способ применения

Нилотиниб следует применять дважды в сутки с интервалом около 12 часов; препарат не следует принимать во время еды. Капсулы следует глотать целиком, запивая водой. Не следует есть как минимум за 2 часа до приема препарата и в течение как минимум 1 часа после приема препарата.

Для пациентов, которые не могут проглотить капсулу, содержимое одной капсулы можно высыпать в одну чайную ложку яблочного пюре и немедленно принять. Не следует использовать более одной ложки яблочного пюре или другой продукт (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Передозировка.

Поступали отдельные сообщения о случаях преднамеренной передозировки нилотинибом, когда неуточненное количество капсул нилотиниба принимали в сочетании с алкоголем и другими лекарственными препаратами. Реакции, наблюдавшиеся в этих случаях, включали нейтропению, рвоту и сонливость. О изменениях на ЭКГ или проявлениях гепатотоксичности не сообщалось. Реакции, наблюдавшиеся при передозировке, были обратимыми.

В случае передозировки следует обследовать пациента и назначить соответствующее поддерживающее лечение.

Побочные реакции

Профиль безопасности определен на основе объединенных данных 3422 пациентов, получавших нилотиниб в рамках 13 клинических исследований по зарегистрированным показаниям: взрослые пациенты с филадельфийской хромосомой с впервые диагностированной хронической фазой хронического миелоидного лейкоза (Ph+ ХМЛ) (5 клинических исследований с участием 2414 пациентов), взрослые пациенты с филадельфийской хромосомой с ХМЛ в хронической и ускоренной фазах с резистентностью к предыдущей терапии или непереносимостью, включая терапию иматинибом (6 клинических исследований с участием 939 пациентов).

Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота развития ≥ 15 %) согласно объединенным данным по безопасности были: сыпь (26,4 %), инфекции верхних дыхательных путей (включая фарингит, назофарингит, ринит) (24,8 %), головная боль (21,9 %), гипербилирубинемия (включая повышение уровня билирубина в крови) (18,6 %), артралгия (15,8 %), утомляемость (15,4 %), тошнота (16,8 %), зуд (16,7 %) и тромбоцитопения (16,4 %).

Перечень нежелательных реакций в виде таблицы

Нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях и в период после регистрации применения (см. ниже таблицу «Побочные реакции на препарат»), приведены по классам систем органов в соответствии с классификацией Медицинского словаря по регуляторной деятельности (MedDRA) и по частоте. Частота побочных реакций определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании доступных данных).

Побочные реакции на препарат

Описание отдельных побочных реакций.

Внезапная смерть.

В ходе клинических исследований нилотиниба были получены сообщения о редких случаях (от 0,1 до 1 %) внезапной смерти пациентов с ХЛЛ в хронической фазе или ХЛЛ в ускоренной фазе, имеющих резистентность к иматинибу или непереносимость к нему, с анамнезом сердечно-сосудистых заболеваний или существенными факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Реактивация гепатита В.

Сообщалось о реактивации гепатита В у пациентов после приема ингибитора BCR-ABL-тирозинкиназы (ИТК). В некоторых случаях это приводило к острой печеночной недостаточности или гепатиту фульминантного течения, что требовало трансплантации печени или приводило к летальному исходу.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка. №56 (7х8): по 7 капсул в блистере, по 8 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Шилпа Медикеа Лимитед / Shilpa Medicare Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит 4, Фармацевтические формы СЭЗ, Участок S-20 по S-26, Фарма СЭЗ, TSIIC, Зеленый промышленный парк, Полепалли, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Индия /
Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India.