Nilotynib

INSTRUKCJA dotyczĂĄca stosowania leku NILONIB (NILOTINIB)

Skład:

substancja czynna: nilotynib;

1 kapsułka zawiera 150 mg lub 200 mg nilotynibu;

substancje pomocnicze:

laktoza monohydrat, krosppovidon, sepijel 80, stearyna magnezu, dwutlenek krzemu koloidalny;

150 mg: skĹ‚ad twardych kapsuĹ‚ek żelatynowych (rozmiar ÂŤ1Âť): żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żĂłĹ‚ty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172), woda oczyszczona;

skĹ‚ad atramentu (BlackInk): lak, alkohol bezwodny, alkohol izopropylowy, butanol, glikol propylenowy, stężony roztwĂłr amoniaku, tlenek żelaza czarny (E 172), wodorotlenek potasu, woda oczyszczona.

200 mg: skĹ‚ad twardych kapsuĹ‚ek żelatynowych (rozmiar ÂŤ0Âť): żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żĂłĹ‚ty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172), woda oczyszczona;

skład atramentu (RedInk): lak, alkohol bezwodny, alkohol izopropylowy, butanol, glikol propylenowy, wodorotlenek sodu, dwutlenek tytanu, powidon, FD&C Red 40.

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne:

kapsuĹ‚ki 150 mg – czerwone, nieprzeĹşroczyste kapsuĹ‚ki z napisem czarnym atramentem ÂŤSMLÂť na czapce i ÂŤ26Âť – na korpusie, zawierajÄ…ce granulowany proszek od biaĹ‚ego do szarego koloru;

kapsuĹ‚ki 200 mg – jasno-żĂłĹ‚te, nieprzeĹşroczyste kapsuĹ‚ki z napisem czerwonym atramentem ÂŤSMLÂť na czapce i ÂŤ27Âť – na korpusie, zawierajÄ…ce granulowany proszek od biaĹ‚ego do szarego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Łeki przeciwnowotworowe. Inhibitory tyrozynokinazy BCR-ABL.

Kod ATX L01E A03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Nilotynib – silny i selektywny inhibitor aktywności tyrozynokinazy Abl onkobiałka Bcr-Abl, działający na linie komórkowe oraz na pierwotne komórki białaczkowe pozytywne pod względem chromosomu filadelfijskiego. Lek silnie wiąże się w miejscu wiązania ATP, tworząc w ten sposób silny inhibitor typu dzikiego Bcr-Abl, zachowując aktywność wobec 32 spośród 33 mutacyjnych form Bcr-Abl opornych na imatynib. W wyniku takiej aktywności biochemicznej nilotynib selektywnie hamuje proliferację i indukuje apoptozę w liniach komórkowych oraz w pierwotnych komórkach białaczkowych pozytywnych pod względem chromosomu filadelfijskiego uzyskanych od pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML). W modelu CML u myszy po podaniu nilotynibu doustnie obserwowano zmniejszenie masy guza oraz wydłużenie czasu przeżycia.

Efekty farmakodynamiczne.

Nilotynib wykazuje niewielki lub nieznaczny wpływ na większość innych badanych kinaz białkowych, w tym kinazę serynową (Src), z wyjątkiem czynnika wzrostu płytek krwi (PDGF), receptora aktywności tyrozynokinazowej (Kit CSF-1R, DDR) oraz kinaz receptora efrynowego, które są inhibowane przez lek w stężeniach osiąganych po doustnej aplikacji w dawkach terapeutycznych zalecanych w leczeniu CML (patrz tabela poniżej).

Profil kinazowy nilotynibu (IC50 fosforylacji w nM)

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Po podaniu doustnym nilotynibu stężenie szczytowe osiągane jest w ciągu 3 godzin; wchłanianie wynosi około 30%. W przypadku podawania wraz z posiłkiem Cmax oraz pole pod krzywą stężenia nilotynibu w surowicy krwi w funkcji czasu (AUC) wzrasta odpowiednio o 112% i 82% w porównaniu z podawaniem na czczo. Po podaniu nilotynibu 30 minut lub 2 godziny po posiłku biodostępność nilotynibu wzrasta odpowiednio o 29% i 15%. Wchłanianie nilotynibu (biodostępność względna) może być obniżone o około 48% i 22% u pacjentów, którzy przeszli odpowiednio gastrektomię całkowitą lub częściową resekcję żołądka.

Rozkład.

Stosunek stężenia nilotynibu w krwi do plazmy wynosi 0,71. Wiązanie z białkami osocza krwi, na podstawie danych uzyskanych w badaniach in vitro, wynosi około 98%.

Biotransformacja.

Główne drogi metabolizmu to utlenianie i hydroksylacja. Głównym składnikiem krążącym w surowicy krwi jest nilotynib. Żaden z metabolitów nie odgrywa istotnej roli w aktywności farmakologicznej nilotynibu. Nilotynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a częściowo prawdopodobnie przez CYP2C8.

Wydalanie.

Po pojedynczym podaniu zdrowym ochotnikom nilotynibu znakowanego izotopem radioaktywnym, ponad 90% dawki wydalone zostało w ciągu 7 dni, głównie z kałem (94% dawki). Lek w formie pierwotnej stanowił 69% dawki.

Wyliczony okres półtrwania dla farmakokinetyki wielokrotnej dawki przy codziennym stosowaniu wynosił około 17 godzin. Stopień zmienności farmakokinetyki nilotynibu u różnych pacjentów waha się od umiarkowanego do wysokiego.

Liniowość/nieliniowość.

Ekspozycja na nilotynib w stanie stacjonarnym jest zależna od dawki, przy czym wzrost ekspozycji systemowej jest mniejszy niż proporcjonalny przy dawkowaniu przekraczającym 400 mg raz na dobę. Dobowa ekspozycja surowicy na nilotynib przy dawce 400 mg dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym była o 35% wyższa niż przy dawkowaniu 800 mg raz na dobę. Ekspozycja systemowa (AUC) nilotynibu w stanie stacjonarnym przy dawkowaniu 400 mg dwa razy na dobę była o około 13,4% wyższa niż przy dawkowaniu 300 mg dwa razy na dobę. Średnie stężenie resztkowe i maksymalne nilotynibu w ciągu 12 miesięcy były o około 15,7% i 14,8% wyższe po podaniu 400 mg dwa razy na dobę w porównaniu z podawaniem 300 mg dwa razy na dobę. Nie zaobserwowano istotnego wzrostu ekspozycji nilotynibu przy zwiększeniu dawki z 400 mg dwa razy na dobę do 600 mg dwa razy na dobę.

Stan stacjonarny osiągany był głównie w 8. dniu. Wzrost ekspozycji plazmatycznej nilotynibu między pierwszą dawką a stanem stacjonarnym wynosił około dwukrotny przy podawaniu raz na dobę oraz 3,8-krotny przy podawaniu leku dwa razy na dobę.

Badania biodostępności/bioekwiwalencji

Udowodniono, że jednorazowa dawka 400 mg nilotynibu, 2 kapsułki po 200 mg, przy czym zawartość każdej kapsułki była wysypiwana na jedną łyżeczkę musu jabłkowego, była bioekwiwalentna jednorazowej dawce dwóch zamkniętych kapsułek po 200 mg.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie nowo zdiagnozowanej fazy przewlekłej przewlekłej białaczki szpikowej (Ph+ CML) u dorosłych pacjentów z chromosomem filadelfijskim.

Leczenie fazy przewlekłej i fazy akceleracyjnej (FA) przewlekłej białaczki szpikowej (Ph+ CML) u dorosłych pacjentów z chromosomem filadelfijskim w przypadku oporności lub nietolerancji wcześniejszej terapii, w tym terapii imatynibem.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na nilotynib lub inne składniki leku.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nilotynib można stosować klinicznie w połączeniu z czynnikami wzrostu hematopoezy, takimi jak erytropoetyna lub czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF). W razie klinicznej potrzeby można go stosować razem z hydroksymocznikiem lub anagrelidem.

Nilotynib jest głównie metabolizowany w wątrobie, a głównym czynnikiem metabolizmu oksydacyjnego jest CYP3A4. Nilotynib jest substratem pompy eflluksowej wielolekowej oporności (P-glikoproteina, Pgp). Dlatego leki hamujące CYP3A4 i/lub Pgp mogą wpływać na wchłanianie oraz późniejsze wydalanie systemowo wchłoniętego nilotynibu.

Leki mogące zwiększać stężenie nilotynibu w osoczu.

Jednoczesne stosowanie nilotynibu z imatynibem (substratem i modyfikatorem Pgp oraz CYP3A4) wywołało słabe działanie hamujące na CYP3A4 i/lub Pgp. Podczas jednoczesnego stosowania obu leków AUC imatynibu zwiększało się o 18–39%, a AUC nilotynibu – o 18–40%.

Biodostępność nilotynibu u zdrowych ochotników wzrosła trzykrotnie przy jednoczesnym stosowaniu z silnym inhibitorem CYP3A4 – ketokonazolem. Dlatego należy unikać współlekowania silnymi inhibitorami CYP3A4 (w tym ketokonazolem, itraconazolem, worykonazolem, rytonawirem, klaritromycyną i telitromycyną, ale nie tylko nimi). Należy rozważyć możliwość zastosowania alternatywnego leczenia wspomocznego o minimalnym lub braku działania hamującego na CYP3A4.

Leki mogące obniżać stężenie nilotynibu w osoczu.

Ryfampycyna, silny induktor CYP3A4, zwiększała Cmax nilotynibu o 64% i skracała AUC o 80%. Ryfampycyna i nilotynib nie powinny być stosowane jednocześnie.

Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 (np. fenytoina, ryfampycyna, karbamazepina, fenylobutyrazon i ziele świętojańskie) może zmniejszyć ekspozycję na nilotynib. Jeśli pacjentom wskazane są induktory CYP3A4, należy rozważyć zastosowanie środków alternatywnych o mniejszym potencjale indukcyjnym.

Nilotynib charakteryzuje się rozpuszczalnością zależną od pH, przy czym rozpuszczalność jest niższa przy wyższym pH. U zdrowych ochotników po 5-dniowym stosowaniu 40 mg ezomeprazolu dziennie pH żołądka było istotnie podwyższone, ale wchłanianie nilotynibu zmniejszyło się tylko umiarkowanie (zmniejszenie o 27% Cmax i o 34% AUC0-∞). W razie potrzeby nilotynib można stosować jednocześnie z ezomeprazolem lub innymi inhibitorami pompy protonowej.

W badaniach przeprowadzonych u zdrowych ochotników nie zaobserwowano istotnych zmian farmakokinetyki nilotynibu, gdy dawkę 400 mg nilotynibu podawano jednorazowo 10 godzin po podaniu famotydyny lub 2 godziny przed jej podaniem. Dlatego, gdy konieczne jest jednoczesne stosowanie blokera H2, powinien on być podany około 10 godzin przed zastosowaniem nilotynibu lub 2 godziny po nim.

W podobnych badaniach po zastosowaniu leków przeciwwysiętnych (hydroksyd glinu/hydroksyd magnezu/symetykon) 2 godziny przed lub po podaniu dawki 400 mg nilotynibu nie zaobserwowano istotnych zmian farmakokinetyki nilotynibu. Dlatego, gdy konieczne jest jednoczesne stosowanie leków przeciwwysiętnych, mogą one być podane około 2 godziny przed zastosowaniem nilotynibu lub 2 godziny po nim.

Leki, na których stężenie systemowe może wpływać nilotynib.

Nilotynib został zidentyfikowany jako konkurencyjny inhibitor CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i UGT1A1 in vitro, z najniższą wartością Ki dla CYP2C9 (Ki = 0,13 μM).

W badaniu interakcji leków z jednorazowym podaniem z udziałem zdrowych ochotników, jednoczesne podanie 25 mg warfaryny (czułego substratu CYP2C9) i 800 mg nilotynibu nie spowodowało żadnych zmian farmakokinetyki ani farmakodynamiki warfaryny mierzonej przez czas protrombinowy (PT) i międzynarodowy wskaźnik normalizowany (INR). Dane w stanie równowagi są nieobecne. Wyniki tego badania wskazują, że klinicznie istotna interakcja lekowa między nilotynibem a warfaryną jest mniej prawdopodobna przy dawkach warfaryny do 25 mg. Ze względu na brak danych w stanie równowagi zaleca się kontrolę wskaźników farmakodynamicznych warfaryny (INR lub PT) po rozpoczęciu leczenia nilotynibem (przynajmniej przez pierwsze 2 tygodnie).

U pacjentów z CML nilotynib stosowany w dawce 400 mg dwa razy dziennie przez 12 dni zwiększał ekspozycję doustnie podawanego midazolamu (substratu CYP3A4) odpowiednio 2,6-krotnie i 2-krotnie. Nilotynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. W rezultacie ekspozycja na inne leki metabolizowane przez CYP3A4 (np. niektóre inhibitory HMG-CoA reduktazy) może być zwiększona przy współstosowaniu z nilotynibem. Przy współstosowaniu z nilotynibem leków będących substratami CYP3A4 i mających niski indeks terapeutyczny (np. alfentanil, cyklosporyna, dihydroergotamina, ergotamina, fentanil, sirolimus, takrolimus) może być konieczny odpowiedni monitoring i dostosowanie dawki.

Połączenie nilotynibu ze statynami, które są głównie eliminowane poprzez CYP3A4, może zwiększyć ryzyko miopatii indukowanej statynami, w tym rabdomiolizy.

Leki przeciwarytmiczne i inne leki mogące wydłużać interwał QT

Należy unikać jednoczesnego stosowania leków przeciwarytmicznych (w tym amiodaronu, dysopyramidu, prokainamidu, chinidyny i sotalolu), a także innych leków zdolnych do wywoływania wydłużenia interwału QT (w tym chlorochiny, halofantryny, klaritromycyny, haloperidolu, metadonu i moxifloksacyny) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje z pożywieniem

Stosowanie razem z posiłkiem zwiększa wchłanianie i biodostępność nilotynibu, co prowadzi do wyższego stężenia w osoczu.

Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego i innych produktów o udowodnionej zdolności hamowania CYP3A4.

Szczególne środki ostrożności.

Miazdżenie szpiku.

Leczenie z zastosowaniem nilotynibu często wiąże się z występowaniem trombocytopenii, neutropenii i anemii (stopień 3 i 4 według ogólnych kryteriów toksyczności Narodowego Instytutu Raka [NCI CTC]). Częstotliwość tych zjawisk jest wyższa u pacjentów z CML, którzy wykazywali oporność lub nietolerancję imatinibu, szczególnie u pacjentów z CML-FAS. Morfologia krwi powinna być kontrolowana co dwa tygodnie przez pierwsze 2 miesiące, a następnie co miesiąc lub według wskazań klinicznych. W większości przypadków miazdżenie szpiku jest odwracalne i może być kontrolowane poprzez tymczasowe wstrzymanie stosowania nilotynibu lub zmniejszenie dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

<u Wydłużenie interwału QT.

Dane wskazują, że nilotynib może wydłużać fazę repolaryzacji komór serca (interwał QT na EKG) zależnie od stężenia.

W badaniu fazy III z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej, zmiana średniej wartości czasowej interwału QTcF w stanie równowagi obserwowana w grupie nilotynibu (300 mg dwa razy dziennie) wynosiła 6 ms. U żadnego z pacjentów nie odnotowano wartości bezwzględnej QTcF przekraczającej 480 ms. Nie obserwowano występowania dwukierunkowej tachyarytmii komorowej.

W badaniu fazy II u pacjentów z CML z opornością lub nietolerancją imatinibu w fazie przewlekłej i fazie akceleracji, przy stosowaniu nilotynibu w dawce 400 mg dwa razy dziennie, zmiana średniej wartości czasowej interwału QTcF w stanie równowagi wynosiła odpowiednio 5 i 8 ms. Wartość QTcF przekraczająca 500 ms została zarejestrowana u 4 pacjentów (< 1 % pacjentów). W badaniach klinicznych nie obserwowano epizodów dwukierunkowej tachyarytmii komorowej.

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników przy ekspozycji porównywalnej do ekspozycji u chorych, średnia zmiana wartości czasowej QTcF, po wyłączeniu placebo, wynosiła 7 ms (CI ± 4 ms). U żadnego uczestnika długość QTcF nie przekroczyła 450 ms. Ponadto podczas badania nie odnotowano przypadków klinicznie istotnej arytmii. W szczególności nie obserwowano epizodów dwukierunkowej tachyarytmii komorowej (przejściowej lub trwałej).

Możliwe jest istotne wydłużenie interwału QT w przypadkach, gdy nilotynib jest stosowany nieprawidłowo – razem z posiłkiem i/lub silnymi inhibitorami CYP3A4 i/lub lekami o znanej zdolności wydłużania QT (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Obecność hipokaliemii i hipomagnezji może dodatkowo nasilać ten efekt. Wydłużenie interwału QT może prowadzić do śmiertelnego skutku.

Nilotynib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wydłużonym QT lub z wysokim ryzykiem wystąpienia wydłużenia QT, a mianowicie:

• pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużenia QT;
• pacjentów z niekontrolowanymi lub ciężkimi chorobami serca, w tym niedawnym zawałem mięśnia sercowego, przewlekłą niewydolnością serca, niestabilną dławicą piersiową lub klinicznie istotną bradykardią;
• pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne substancje powodujące wydłużenie QT.

Zaleca się dokładne monitorowanie wpływu na interwał QTc oraz wykonanie podstawowego EKG przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem i dalsze monitorowanie według wskazań klinicznych. Hipokaliemia lub hipomagnezja wymagają korekty przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem oraz okresowego monitorowania w trakcie terapii.

Nagły zgon.

W trakcie badań klinicznych zgłaszano rzadkie przypadki (od 0,1 do 1 %) nagłego zgonu u pacjentów z CML w fazie przewlekłej lub akceleracji z opornością lub nietolerancją imatinibu, którzy stosowali nilotynib i mieli w wywiadzie choroby serca lub istotne czynniki ryzyka rozwoju chorób serca. Często stwierdzano współistniejące choroby, w tym nowotwory złośliwe, wymagające jednoczesnego leczenia farmakologicznego. Zaburzenia repolaryzacji komór mogły również być czynnikami sprzyjającymi. Nie było doniesień o przypadkach nagłego zgonu w badaniu fazy III u pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej.

Zatrzymanie płynu i obrzęki.

Ciężkie formy zatrzymania płynu, takie jak wylew opłucnowy, obrzęk płuc i wylew osierdziowy, obserwowano rzadko (od 0,1 do 1 %) w badaniu fazy III u pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML. Podobne zjawiska obserwowano w okresie postmarketingowym. Należy dokładnie badać nagłe, nieplanowane szybkie przyrosty masy ciała. W przypadku wystąpienia objawów istotnego zatrzymania płynu w trakcie leczenia nilotynibem należy ocenić przyczynę tego zjawiska i podjąć odpowiednią terapię (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”, zalecenia dotyczące usuwania toksyczności niehematologicznej).

Zjawiska sercowo-naczyniowe.

Zjawiska sercowo-naczyniowe odnotowano w randomizowanym badaniu fazy III z zastosowaniem nilotynibu u pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML oraz w raportach postmarketingowych. Przy średnim czasie trwania terapii 60,5 miesiąca, przypadki zjawisk sercowo-naczyniowych stopnia 3/4 w badaniach klinicznych obejmowały choroby okluzyjne tętnic obwodowych (1,4 % i 1,1 % przy dawkach 300 mg i 400 mg dwa razy dziennie odpowiednio), chorobę niedokrwienną serca (2,2 % i 6,1 % przy dawkach 300 mg i 400 mg dwa razy dziennie odpowiednio) oraz zjawiska naczyniowe niedokrwienne (1,1 % i 2,2 % przy dawkach 300 mg i 400 mg dwa razy dziennie odpowiednio). W przypadku wystąpienia ostrych objawów lub symptomów zjawisk sercowo-naczyniowych pacjenci powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem. Stan układu sercowo-naczyniowego pacjentów powinien być oceniany, a czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego należy monitorować i kontrolować w trakcie terapii nilotynibem zgodnie ze standardami leczenia. Należy podjąć odpowiednią terapię w celu eliminacji czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”, zalecenia dotyczące usuwania toksyczności niehematologicznej).

Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B.

Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B u pacjentów będących przewlekle nosicielami wirusa miała miejsce po stosowaniu inhibitorów tyrozynokinazy BCR-ABL. W niektórych przypadkach prowadziło to do ostrej niewydolności wątroby lub zapalenia wątroby o przebiegu fulminantnym, co skutkowało przeszczepieniem wątroby lub zgonem. Przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem należy przebadać pacjentów pod kątem obecności infekcji HBV.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z pozytywną reakcją serologiczną na wirusa zapalenia wątroby typu B (w tym pacjentów z chorobą w fazie aktywnej) oraz pacjentów z potwierdzoną obecnością infekcji HBV, należy skierować ich na konsultację do specjalistów chorób zakaźnych i hepatologów z doświadczeniem w leczeniu zapalenia wątroby typu B. Należy dokładnie monitorować nosicieli wirusa zapalenia wątroby typu B wymagających leczenia nilotynibem pod kątem objawów aktywnej infekcji wirusem zapalenia wątroby typu B w trakcie leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Specjalne monitorowanie pacjentów z przewlekłą Ph+ CML, którzy osiągnęli długotrwałą głęboką odpowiedź molekularną.

• Kryteria zakończenia leczenia.*

Można rozważyć możliwość zakończenia leczenia u pacjentów, którzy wykazują ekspresję typowych transkryptów BCR-ABL, e13a2/b2a2 lub e14a2/b3a2. Pacjenci powinni mieć typowe transkrypty BCR-ABL umożliwiające ilościowe oznaczenie BCR-ABL, ocenę głębokości odpowiedzi molekularnej oraz analizę możliwego utraty remisji molekularnej po zakończeniu stosowania nilotynibu.

• Monitorowanie pacjentów, którzy zakończyli leczenie.*

Częste monitorowanie poziomów transkryptów BCR-ABL u pacjentów, którzy są odpowiednimi kandydatami do zakończenia leczenia, powinno być przeprowadzane przy użyciu ilościowego testu diagnostycznego zwalidowanego do pomiaru poziomów odpowiedzi molekularnej, o czułości co najmniej MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS). Należy ocenić poziomy transkryptów BCR-ABL przed i po zakończeniu leczenia (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakodynamika”).

Utrata dużej odpowiedzi molekularnej (MMR=BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) u chorych na CML, którzy otrzymywali nilotynib jako terapię pierwszej lub drugiej linii, lub potwierdzona utrata MR4 (na podstawie dwóch kolejnych pomiarów wykonanych z odstępem co najmniej 4 tygodnie, wskazujących na utratę MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) u chorych na CML, którzy otrzymywali nilotynib jako terapię drugiej linii, stanowi wskazanie do wznowienia leczenia w ciągu 4 tygodni od momentu wykrycia utraty remisji. W okresie bez leczenia możliwy jest molekularny nawrót, dlatego długoterminowe wyniki są obecnie nieznane. Dlatego bardzo ważne jest częste monitorowanie poziomów transkryptów BCR-ABL oraz ogólnego badania krwi z liczbą elementów morfotycznych w celu wykrycia możliwej utraty remisji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów, którzy nie osiągają MMR po trzech miesiącach ponownego leczenia, należy wykonać test na obecność mutacji w domenie kinazy BCR-ABL.

Badania laboratoryjne i monitorowanie.

Profil lipidowy krwi.

W badaniu fazy III u pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML u 1,1 % pacjentów otrzymujących 400 mg nilotynibu dwa razy dziennie stwierdzono podwyższenie stężenia cholesterolu stopnia 3–4; jednak w grupie pacjentów otrzymujących 300 mg nilotynibu dwa razy dziennie nie odnotowano podwyższenia stężenia cholesterolu stopnia 3–4. Zaleca się oznaczenie profilu lipidowego przed rozpoczęciem terapii nilotynibem oraz monitorowanie po 3 i 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia i co najmniej raz w roku w przypadku długotrwałego leczenia. W razie potrzeby leczenia inhibitorami HMG-CoA reduktazy (lekami obniżającymi poziom lipidów), przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z charakterystyką interakcji tych środków, ponieważ niektóre inhibitory HMG-CoA reduktazy metabolizowane są tym samym szlakiem, co CYP3A4.

Poziom glukozy we krwi.

W badaniu fazy III u pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML u 6,9 % pacjentów otrzymujących 400 mg nilotynibu dwa razy dziennie oraz u 7,2 % pacjentów otrzymujących 300 mg nilotynibu dwa razy dziennie stwierdzono podwyższenie poziomu glukozy stopnia 3–4. Zaleca się ocenę poziomu glukozy przed rozpoczęciem terapii nilotynibem, w trakcie leczenia oraz według odpowiednich wskazań klinicznych. W razie potrzeby leczenia należy stosować standardowe schematy terapeutyczne.

Interakcje z lekami.

Należy unikać stosowania nilotynibu razem z silnymi inhibitorami CYP3A4 i lekami, które mogą wydłużać interwał QT, takimi jak leki przeciwarytmiczne (w tym ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, klaritromycyna, telitromycyna, rytonawir, bez ograniczenia do nich). Jeśli konieczne jest leczenie jednym z tych środków, zaleca się, jeśli to możliwe, przerwanie terapii nilotynibem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jeśli tymczasowe przerwanie stosowania nilotynibu jest niemożliwe, wskazane jest dokładne obserwowanie stanu pacjenta w celu wykrycia wydłużenia interwału QT (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Sposób stosowania i dawki”, „Farmakokinetyka”).

Jednoczesne stosowanie nilotynibu z lekami, które są silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoina, ryfampycyna, karbamazepina, fenylobarbital i dziurawiec), prawdopodobnie prowadzi do klinicznie istotnego obniżenia ekspozycji na nilotynib. Dlatego w przypadku jednoczesnego stosowania pacjentom przyjmującym nilotynib należy dobierać alternatywne środki terapeutyczne o mniejszej zdolności indukowania CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Wpływ pokarmu.

Pokarm zwiększa biodostępność nilotynibu. Nilotynibu nie można przyjmować razem z posiłkiem.

Preparat należy przyjmować 2 godziny po posiłku. Nie należy przyjmować posiłku co najmniej przez 1 godzinę po przyjęciu dawki. Należy unikać spożycia soku grejpfrutowego i innych produktów spożywczych o znanej zdolności hamowania CYP3A4 w dowolnym czasie.

Pacjenci, którzy nie mogą połknąć kapsułki, mogą wysypać zawartość kapsułki do jednej łyżki musu jabłkowego i natychmiast przyjąć. Nie należy używać więcej niż jednej łyżki musu jabłkowego ani innego produktu.

Uszkodzenie funkcji wątroby.

Wpływ zaburzeń funkcji wątroby na farmakokinetykę nilotynibu jest niewielki. Podanie jednorazowej dawki nilotynibu 200 mg prowadziło do wzrostu AUC odpowiednio o 35 %, 35 % i 19 % u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim uszkodzeniem wątroby w porównaniu z grupą kontrolną pacjentów z normalną funkcją wątroby. Prognozowana w stanie równowagi Cmax nilotynibu wykazała wzrost odpowiednio o 29 %, 18 % i 22 %. Z badań klinicznych wykluczano pacjentów z poziomem alaninotransaminazy i/lub asparaginianotransaminazy przekraczającym więcej niż 2,5-krotnie (lub więcej niż 5-krotnie, w przypadku choroby) górną granicę normy i/lub poziomem bilirubiny całkowitej przekraczającym więcej niż 1,5-krotnie górną granicę normy. Metabolizm nilotynibu zachodzi głównie w wątrobie, dlatego pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby mogą mieć zwiększoną ekspozycję na nilotynib. Dlatego zaleca się ostrożne stosowanie preparatu u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Lipaza osocza.

Obserwowano podwyższenie poziomu lipazy osocza. Zaleca się ostrożne stosowanie preparatu u pacjentów z wywiadem zapalenia trzustki. W przypadkach, gdy podwyższenie poziomu lipazy towarzyszy objawom brzusznym, należy przerwać stosowanie leku i przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne w celu wykluczenia zapalenia trzustki.

Całkowita gastrektomia.

Biodostępność nilotynibu może być obniżona u pacjentów, którzy przeszli całkowitą gastrektomię. Należy rozważyć częstsze monitorowanie stanu takich pacjentów.

Zespół lizy nowotworu.

Z uwagi na możliwość wystąpienia zespołu lizy nowotworu (TLS) zaleca się korekcję klinicznie istotnego odwodnienia i leczenie wysokiego poziomu kwasu moczowego przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Laktoza.

Ponieważ kapsułki zawierają laktozę, nilotynib nie jest zalecany pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, ciężki deficyt laktozy lub zespół niedoboru wchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania nilotynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały występowanie toksyczności rozrodczej. Nilotynibu nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków nagłej potrzeby. Jeśli lek jest stosowany w okresie ciąży, pacjentkę należy poinformować o możliwym ryzyku dla płodu.

Jeśli kobieta przyjmująca nilotynib planuje zajść w ciążę, możliwość zakończenia leczenia może być rozważana na podstawie kryteriów akceptowalności zakończenia leczenia opisanych w sekcjach „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne środki ostrożności”. Dane dotyczące ciąży u pacjentek próbujących osiągnąć remisję bez leczenia (TFR) są ograniczone. Jeśli ciąża jest planowana w trakcie TFR, pacjentka powinna zostać poinformowana o możliwej konieczności wznowienia leczenia nilotynibem w okresie ciąży.

Kobiety w wieku rozrodczym. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie stosowania nilotynibu i przez dwa tygodnie po zakończeniu terapii.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy nilotynib przenika do mleka matki. Badania na zwierzętach wskazują, że lek wydzielany jest z mlekiem. Ponieważ ryzyko dla noworodków/dzieci niemowlęcych nie może być wykluczone, kobiety nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia nilotynibem i przez 2 tygodnie po ostatniej dawce.

Plodność. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Nilotynib nie ma żadnego lub ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Jednak pacjentom, którzy odczuwają zawroty głowy, zmęczenie, pogorszenie wzroku lub inne reakcje uboczne potencjalnie wpływające na zdolność bezpiecznego prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn, zaleca się powstrzymać się od tych czynności na czas, gdy takie zjawiska trwają (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Sposób stosowania i dawki

Leczenie powinien przepisać lekarz mający doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu pacjentów z CML.

Dawkowanie

Leczenie należy kontynuować tak długo, jak pacjent odnosi korzyści, aż do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Jeśli pacjent opuści przyjmowanie dawki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki, lecz kontynuować przyjmowanie kolejnej dawki zgodnie z zaleceniem.

Dawkowanie dla dorosłych pacjentów z CML z dodatnim chromosomem filadelfijskim

Zalecana dawka wynosi:

• 300 mg dwa razy dziennie dla pacjentów z nowo zdiagnozowanym CML w fazie przewlekłej.
• 400 mg dwa razy dziennie dla pacjentów z CML w fazie przewlekłej i w fazie przyspieszonej z opornością lub nietolerancją wcześniejszych terapii.

Pacjenci z fazą przewlekłą CML dodatnią pod względem chromosomu filadelfijskiego, którzy otrzymywali nilotynib jako terapię pierwszego rzutu i osiągnęli trwałą, głęboką odpowiedź molekularną (MR4.5)

Należy rozważyć możliwość zakończenia leczenia u pacjentów z CML w fazie przewlekłej, dodatnich pod względem chromosomu filadelfijskiego (Ph+), którzy leczono nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy dziennie przez co najmniej 3 lata, przy warunku, że mieli głęboką odpowiedź molekularną przez co najmniej jeden rok bezpośrednio przed zakończeniem leczenia. Przerwanie stosowania nilotynibu powinno zostać zainicjowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z CML (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania” i „Właściwości farmakologiczne”).

Pacjenci, którzy przerwali leczenie nilotynibem, powinni poddawać się różnicowemu monitorowaniu poziomów transkryptów BCR-ABL oraz ogólnemu badaniu krwi co miesiąc przez pierwszy rok, co 6 tygodni przez drugi rok, a następnie co 12 tygodni. Monitorowanie poziomów transkryptów BCR-ABL powinno być wykonywane za pomocą ilościowego testu diagnostycznego zwalidowanego do pomiaru odpowiedzi molekularnej w skali międzynarodowej (IS) z czułością co najmniej MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Pacjenci, którzy w trakcie fazy bez leczenia utracili MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS), ale nie utracili MMR (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS), powinni poddawać się monitorowaniu poziomów transkryptów BCR-ABL co 2 tygodnie aż do powrotu poziomów BCR-ABL do zakresu od MR4 do MR4.5. Pacjenci, u których poziomy BCR-ABL wahają się między MMR a MR4 przez co najmniej 4 kolejne badania, mogą powrócić do pierwotnego harmonogramu monitorowania.

Pacjenci, którzy utracili MMR, powinni ponownie rozpocząć leczenie w ciągu 4 tygodni od momentu stwierdzenia utraty remisji. Stosowanie nilotynibu należy wznowić w dawce 300 mg dwa razy dziennie lub w zmniejszonej dawce 400 mg raz dziennie, jeśli przed przerwaniem terapii pacjent otrzymywał lek w zmniejszonej dawce. Pacjenci, którzy ponownie rozpoczęli leczenie nilotynibem, powinni poddawać się monitorowaniu poziomów transkryptów BCR-ABL co miesiąc aż do ponownego osiągnięcia MMR, a następnie co 12 tygodni (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Pacjenci z fazą przewlekłą CML dodatnią pod względem chromosomu filadelfijskiego, którzy osiągnęli trwałą, głęboką odpowiedź molekularną (MR4.5) podczas leczenia nilotynibem po wcześniejszej terapii imatynibem

Należy rozważyć możliwość zakończenia leczenia u pacjentów z CML w fazie przewlekłej, dodatnich pod względem chromosomu filadelfijskiego (Ph+), którzy leczono nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy dziennie przez co najmniej 3 lata, przy warunku, że mieli głęboką odpowiedź molekularną przez co najmniej jeden rok bezpośrednio przed zakończeniem leczenia. Przerwanie stosowania nilotynibu powinno zostać zainicjowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z CML (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania” i „Właściwości farmakologiczne”).

Pacjenci, którzy przerwali leczenie nilotynibem, powinni poddawać się różnicowemu monitorowaniu poziomów transkryptów BCR-ABL oraz ogólnemu badaniu krwi co miesiąc przez pierwszy rok, co 6 tygodni przez drugi rok, a następnie co 12 tygodni. Monitorowanie poziomów transkryptów BCR-ABL powinno być wykonywane za pomocą ilościowego testu diagnostycznego zwalidowanego do pomiaru odpowiedzi molekularnej w skali międzynarodowej (IS) z czułością co najmniej MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Pacjenci z potwierdzoną utratą MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) w trakcie fazy bez leczenia (dwa kolejne pomiary z odstępem co najmniej 4 tygodnie wykazały utratę MR4) lub utratą głównej odpowiedzi molekularnej (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) powinni wznowić leczenie w ciągu 4 tygodni od chwili stwierdzenia utraty remisji. Należy wznowić leczenie nilotynibem w dawce 300 mg lub 400 mg dwa razy dziennie. Pacjenci, którzy wznowili leczenie nilotynibem, powinni poddawać się monitorowaniu poziomów transkryptów BCR-ABL co miesiąc aż do ponownego osiągnięcia głównej odpowiedzi molekularnej lub poziomu MR4, a następnie co 12 tygodni (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Korekta lub modyfikacja dawki

Może zaistnieć konieczność tymczasowego przerwania stosowania nilotynibu i/lub zmniejszenia dawki leku w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej (neutropenia i trombocytopenia), niezwiązanej bezpośrednio z samą białaczką.

Korekta dawki w przypadku neutropenii i trombocytopenii.

1ANC – bezwzględna liczba neutrofili.

W przypadku wystąpienia klinicznie istotnej umiarkowanej lub ciężkiej toksyczności pozahematologicznej należy przerwać leczenie lekiem. Pacjenta należy przebadać i rozpocząć odpowiednie leczenie. Jeżeli poprzednia dawka wynosiła 300 mg dwa razy dziennie u pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej lub 400 mg dwa razy dziennie u pacjentów z CML w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji z opornością lub nietolerancją imatynibu, po ustabilizowaniu stanu możliwe jest wznowienie leczenia w dawce 400 mg raz dziennie. Jeżeli poprzednia dawka wynosiła 400 mg raz dziennie, leczenie należy przerwać. Jeżeli uzasadnione jest klinicznie, należy spróbować ponownie zwiększyć dawkę do 300 mg (nowo zdiagnozowana Ph+ CML-CP) lub do 400 mg (Ph+ CML-CP lub CML-AP z opornością na imatynib lub nietolerancją leczenia) dwa razy dziennie.

Podwyższone stężenie lipazy w surowicy. W przypadku wzrostu stężenia lipazy do stopnia 3–4 należy zmniejszyć dawkę do 400 mg raz dziennie lub przerwać stosowanie leku. Stężenie lipazy w surowicy należy kontrolować co miesiąc lub według wskazań klinicznych (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Podwyższone stężenie bilirubiny i aminotransferaz wątrobowych. W przypadku wzrostu stężenia bilirubiny lub aminotransferaz wątrobowych do stopnia 3–4 należy zmniejszyć dawkę do 400 mg raz dziennie lub przerwać stosowanie leku. Stężenie bilirubiny i aminotransferaz wątrobowych należy kontrolować co miesiąc lub według wskazań klinicznych.

Grupy pacjentów szczególnych.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Wiek około 12 % uczestników badań klinicznych fazy III prowadzonych wśród pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej oraz około 30 % uczestników badań klinicznych fazy II prowadzonych wśród pacjentów z CML w fazie przewlekłej i w fazie akceleracji z opornością na imatynib lub jego nietolerancją wynosił 65 lat lub więcej. Nie zaobserwowano istotnych różnic w skuteczności i bezpieczeństwie stosowania leku u pacjentów w wieku ≥ 65 lat w porównaniu z dorosłymi pacjentami w wieku od 18 do 65 lat.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek.

Nie przeprowadzono badań klinicznych u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek. Z badań klinicznych wykluczano pacjentów z poziomem kreatyniny w surowicy przekraczającym 1,5 razy górną granicę normy.

Ponieważ nilotynib i jego metabolity nie są wydalane z moczem, nie ma podstaw do oczekiwania zmniejszenia całkowitego klirensu u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby.

Wpływ zaburzenia funkcji wątroby na farmakokinetykę nilotynibu jest niewielki. Uważa się, że nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby, jednak leczenie tych pacjentów należy prowadzić z ostrożnością.

Choroby serca.

Z badań klinicznych wykluczano pacjentów z niekontrolowanymi lub ciężkimi chorobami serca, w tym z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowym, niewydolnością serca, niestabilną dławicą piersiową lub klinicznie istotną bradykardią. Należy ostrożnie stosować lek u pacjentów z poważnymi chorobami serca (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Zgłaszano przypadki podwyższenia stężenia cholesterolu w surowicy podczas leczenia nilotynibem (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”). Profil lipidowy należy oznaczyć przed rozpoczęciem terapii nilotynibem, a następnie ocenić po 3 i 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia oraz co najmniej raz w roku w trakcie długotrwałej terapii.

Podczas terapii nilotynibem obserwowano podwyższenie stężenia glukozy we krwi (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”). Stężenie glukozy we krwi należy ocenić przed rozpoczęciem terapii nilotynibem i kontrolować w trakcie leczenia.

Sposób stosowania

Nilotynib należy stosować dwa razy dziennie w odstępach około 12 godzin; leku nie należy przyjmować podczas posiłku. Kapsułki należy połykać całe, popijając wodą. Nie należy jeść co najmniej 2 godziny przed przyjęciem leku i co najmniej przez 1 godzinę po jego przyjęciu.

Dla pacjentów, którzy nie mogą połknąć kapsułki, zawartość jednej kapsułki można wysypać do jednej łyżki deserowej musu jabłecznego i od razu przyjąć. Nie należy używać więcej niż jednej łyżki musu jabłecznego ani innego produktu (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem” oraz „Właściwości farmakokinetyczne”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci w wieku do 18 lat nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Zgłoszono pojedyncze przypadki celowego przedawkowania nilotynibu, kiedy nieokreśloną liczbę kapsułek nilotynibu przyjmowano w połączeniu z alkoholem i innymi lekami. Reakcje obserwowane w tych przypadkach obejmowały neutropenię, wymioty i senność. Nie zgłaszano zmian w zapisie EKG ani objawów hepatotoksyczności. Reakcje obserwowane przy przedawkowaniu były odwracalne.

W przypadku przedawkowania należy przebadać pacjenta i rozpocząć odpowiednie leczenie wspierające.

Efekty uboczne

Profil bezpieczeństwa ustalono na podstawie połączonych danych od 3422 pacjentów otrzymujących nilotynib w ramach 13 badań klinicznych przeprowadzonych w zarejestrowanych wskazaniach: dorośli pacjenci z chromosomem Filadelfia dodatnią (Ph+) przewlekłą fazą przewlekłej białaczki szpikowej (Ph+ PBL) (5 badań klinicznych z udziałem 2414 pacjentów), dorośli pacjenci z chromosomem Filadelfia dodatnią przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej i przyspieszonej z opornością lub nietolerancją wcześniejszej terapii, w tym terapii imatynibem (6 badań klinicznych z udziałem 939 pacjentów).

Najczęstszymi niepożądane reakcjami (częstość występowania ≥ 15 %) zgodnie z połączonymi danymi bezpieczeństwa były: wysypka (26,4 %), infekcje dróg oddechowych górnych (w tym zapalenie gardła, zapalenie nosa i gardła, katar) (24,8 %), ból głowy (21,9 %), hiperbilirubinemia (w tym podwyższenie stężenia bilirubiny we krwi) (18,6 %), artrealgia (15,8 %), zmęczenie (15,4 %), nudności (16,8 %), świąd (16,7 %) oraz trombocytopenia (16,4 %).

Lista niepożądanych reakcji w formie tabeli

Niepożądane reakcje zaobserwowane w badaniach klinicznych oraz w okresie po rejestracji (patrz tabela poniżej „Efekty uboczne leku”) są wymienione według klas narządów i układów według klasyfikacji Medycznego Słownika do Działań Wykonawczych (MedDRA) oraz według częstości. Częstość reakcji niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); nieczęsto (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Efekty uboczne leku

Opis poszczególnych działań niepożądanych.

Nagła śmierć.

W trakcie badań klinicznych dotyczących nilotynibu odnotowano rzadkie przypadki (od 0,1 do 1%) nagłej śmierci u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) w fazie przewlekłej lub w fazie zaostrzenia, którzy byli oporni na imatynib lub nie tolerowali go, a którzy mieli w wywiadzie choroby serca lub istotne czynniki ryzyka rozwoju chorób serca.

Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B.

Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B u pacjentów po stosowaniu inhibitora tyrozynokinazy BCR-ABL (ITK). W niektórych przypadkach prowadziło to do ostrej niewydolności wątroby lub zapalenia wątroby o przebiegu fiołgownym, wymagającym przeszczepienia wątroby lub kończącym się śmiercią.

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego produktu leczniczego. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności produktu leczniczego za pośrednictwem Zautomatyzowanego Systemu Informacyjnego do Nadzoru Farmakologicznego (AISF) pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Termin ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Nr 56 (7x8): po 7 kapsułek w blisterze, 8 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Shilpa Medikea Limitied / Shilpa Medicare Limited.

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Jednostka 4, Strefa Ekonomiczna Formułek Farmaceutycznych, Działki od S-20 do S-26, Strefa Ekonomiczna Pharma SEZ, TSIIC, Park Przemysłowy Green, Polepally, Jadcherla, Mahboobnagar, Telangana, 509301, Indie /
Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India.