Nilotinib

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO NILONITIB (NILOTINIB)

Composición:

Principio activo: nilotinib;

1 cápsula contiene 150 mg o 200 mg de nilotinib;

Sustancias auxiliares:

monohidrato de lactosa, crospovidona, sepiplast 80, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal;

150 mg: composición de la cápsula de gelatina dura (tamaño «1»): gelatina, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172), agua purificada;

composición de la tinta (BlackInk): laca, alcohol anhidro, alcohol isopropílico, butanol, propilenglicol, solución concentrada de amoníaco, óxido de hierro negro (E 172), hidróxido de potasio, agua purificada.

200 mg: composición de la cápsula de gelatina dura (tamaño «0»): gelatina, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172), agua purificada;

composición de la tinta (RedInk): laca, alcohol anhidro, alcohol isopropílico, butanol, propilenglicol, hidróxido de sodio, dióxido de titanio, povidona, rojo FD&C 40.

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Principales propiedades físico-químicas:

cápsulas de 150 mg: cápsulas opacas rojas con la inscripción en tinta negra «SML» en la tapa y «26» en el cuerpo, que contienen un polvo granulado de color blanco a gris;

cápsulas de 200 mg: cápsulas opacas amarillo claro con la inscripción en tinta roja «SML» en la tapa y «27» en el cuerpo, que contienen un polvo granulado de color blanco a gris.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL.

Código ATC L01E A03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción.

Nilotinib es un inhibidor potente y selectivo de la actividad de la tirosina quinasa Abl de la oncoproteína Bcr-Abl, que actúa sobre líneas celulares y sobre células leucémicas primarias positivas para el cromosoma Filadelfia. El fármaco se une firmemente al sitio de unión de ATP, formando así un potente inhibidor del tipo silvestre de Bcr-Abl, y conserva actividad frente a 32 de las 33 formas mutantes de Bcr-Abl resistentes a imatinib. Debido a esta actividad bioquímica, nilotinib inhibe selectivamente la proliferación e induce apoptosis en líneas celulares y en células leucémicas primarias positivas para el cromosoma Filadelfia, obtenidas de pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC). En un modelo de LMC en ratones, tras la administración oral exclusiva de nilotinib, se observó una reducción de la masa tumoral y un alargamiento de la supervivencia.

Efectos farmacodinámicos.

Nilotinib tiene escaso o nulo efecto sobre la mayoría de las otras proteína quinasas estudiadas, incluyendo la proteína tirosina quinasa Src, excepto por el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el receptor con actividad tirosina quinasa (Kit, CSF-1R, DDR) y las quinasas de receptores de efrina, que el fármaco inhibe a concentraciones alcanzadas tras la administración oral en dosis terapéuticas recomendadas para el tratamiento de la LMC (ver tabla a continuación).

Perfil de quinasas de nilotinib (IC50 de fosforilación en nM)

Bcr-Abl	PDGFR	KIT
20	69	210

Farmacocinética.

Absorción.

Tras la administración oral de nilotinib, se alcanza la concentración máxima en un plazo de 3 horas; la absorción es de aproximadamente el 30 %. Cuando se administra junto con alimentos, la Cmáx y el área bajo la curva de la concentración plasmática en función del tiempo (AUC) aumentan en un 112 % y un 82 %, respectivamente, en comparación con la administración en ayunas. Cuando se administra nilotinib 30 minutos o 2 horas después de una comida, la biodisponibilidad de nilotinib aumenta en un 29 % y un 15 %, respectivamente. La absorción de nilotinib (biodisponibilidad relativa) puede reducirse aproximadamente en un 48 % y un 22 % en pacientes que han sido sometidos a gastrectomía total o resección parcial del estómago, respectivamente.

Disposición.

La relación de nilotinib en sangre/plasma es de 0,71. La unión a las proteínas plasmáticas, según datos obtenidos en experimentos in vitro, es de aproximadamente el 98 %.

Biocatransformación.

Las principales vías del metabolismo son la oxidación y la hidroxilación. El principal componente circulante en suero es el propio nilotinib. Ninguno de los metabolitos desempeña un papel significativo en la actividad farmacológica del nilotinib. El nilotinib es metabolizado principalmente por CYP3A4, posiblemente en parte también por CYP2C8.

Eliminación.

Después de una dosis única de nilotinib marcado con isótopo radiactivo administrado a voluntarios sanos, más del 90 % de la dosis se eliminó en 7 días, principalmente por heces (94 % de la dosis). El fármaco sin modificar representó el 69 % de la dosis.

La vida media aparente, calculada para la farmacocinética de dosis múltiple con administración diaria, fue de aproximadamente 17 horas. La variabilidad de la farmacocinética del nilotinib entre diferentes pacientes oscila de moderada a alta.

Linealidad/no linealidad.

La exposición al nilotinib en estado de equilibrio es dependiente de la dosis, con un aumento menor que proporcional de la exposición sistémica cuando la dosis supera los 400 mg una vez al día. La exposición sérica diaria al nilotinib con una dosis de 400 mg dos veces al día en estado de equilibrio fue un 35 % mayor que con 800 mg una vez al día. La exposición sistémica (AUC) del nilotinib en estado de equilibrio con una dosificación de 400 mg dos veces al día fue aproximadamente un 13,4 % mayor que con 300 mg dos veces al día. Las concentraciones media y máxima de nilotinib durante 12 meses fueron aproximadamente un 15,7 % y un 14,8 % más altas tras la administración de 400 mg dos veces al día en comparación con 300 mg dos veces al día. No se observó un aumento significativo de la exposición al nilotinib al aumentar la dosis de 400 mg dos veces al día a 600 mg dos veces al día.

El estado de equilibrio se alcanzó principalmente al octavo día. El aumento de la exposición plasmática de nilotinib entre la primera dosis y el estado de equilibrio fue aproximadamente dos veces mayor con administración una vez al día y 3,8 veces mayor con administración dos veces al día.

Estudios de biodisponibilidad/bioequivalencia.

Se ha demostrado que una dosis única de 400 mg de nilotinib, consistente en 2 cápsulas de 200 mg, cuyo contenido de cada cápsula se vertió en una cucharadita de puré de manzana, es bioequivalente a una dosis única de dos cápsulas cerradas de 200 mg.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la fase crónica de la leucemia mieloide crónica (LMC Ph+) recién diagnosticada en adultos con cromosoma Filadelfia.

Tratamiento de la fase crónica y acelerada (FA) de la leucemia mieloide crónica (LMC Ph+) en adultos con cromosoma Filadelfia en caso de resistencia o intolerancia a un tratamiento previo, incluida la terapia con imatinib.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al nilotinib o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El nilotinib puede administrarse según indicación clínica en combinación con factores de crecimiento hematopoyéticos, tales como eritropoyetina o factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). Si la situación clínica lo requiere, puede administrarse junto con hidroxiurea o anagrelida.

El nilotinib se metaboliza principalmente en el hígado, y se espera que CYP3A4 sea el principal responsable del metabolismo oxidativo. El nilotinib es sustrato de la bomba de efлюjo de múltiples fármacos, la glucoproteína P (Pgp). Por lo tanto, la absorción y la posterior eliminación sistémica del nilotinib absorbido pueden verse afectadas por medicamentos que inhiben CYP3A4 y/o Pgp.

Medicamentos que pueden aumentar la concentración sérica de nilotinib.

La administración concomitante de nilotinib con imatinib (sustrato y modulador de Pgp y CYP3A4) provocó una leve acción inhibitoria sobre CYP3A4 y/o Pgp. Cuando ambos fármacos se administraron conjuntamente, el AUC de imatinib aumentó entre un 18-39 % y el AUC de nilotinib entre un 18-40 %.

La biodisponibilidad del nilotinib en voluntarios sanos aumentó tres veces al administrarse concomitantemente con ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A4. Por lo tanto, debe evitarse el tratamiento concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 (incluyendo ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, claritromicina y telitromicina, sin limitarse exclusivamente a estos). Se debe considerar el uso de un tratamiento alternativo concomitante con mínima o ninguna inhibición sobre CYP3A4.

Medicamentos que pueden disminuir la concentración sérica de nilotinib.

La rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, aumentó la Cmáx en un 64 % y redujo el AUC del nilotinib en un 80 %. La rifampicina y el nilotinib no deben administrarse conjuntamente.

La administración concomitante de inductores de CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital y hipérico) puede reducir la exposición al nilotinib. Cuando sea necesario administrar inductores de CYP3A4 a los pacientes, se debe considerar el uso de alternativas con menor capacidad de inducción enzimática.

El nilotinib presenta una solubilidad dependiente del pH, con menor solubilidad a pH más elevado. En voluntarios sanos, la administración de 40 mg de esomeprazol al día durante 5 días elevó significativamente el pH gástrico, pero la absorción del nilotinib solo disminuyó moderadamente (reducción del 27 % en la Cmáx y del 34 % en el AUC0-∞). Si es necesario, el nilotinib puede administrarse concomitantemente con esomeprazol u otros inhibidores de la bomba de protones.

En estudios realizados en voluntarios sanos no se observaron cambios significativos en la farmacocinética del nilotinib cuando se administró una dosis única de 400 mg de nilotinib 10 horas después o 2 horas antes de la administración de famotidina. Por lo tanto, cuando sea necesario administrar un antagonista H2 concomitantemente, este puede tomarse aproximadamente 10 horas antes o 2 horas después de la administración de nilotinib.

En estudios similares, la administración de antiácidos (hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio/simeticona) 2 horas antes o después de una dosis única de 400 mg de nilotinib no produjo cambios significativos en su farmacocinética. Por lo tanto, cuando sea necesario administrar antiácidos concomitantemente, estos pueden tomarse aproximadamente 2 horas antes o 2 horas después de la administración de nilotinib.

Medicamentos cuya concentración sistémica puede verse afectada por el nilotinib.

El nilotinib ha sido identificado in vitro como un inhibidor competitivo de CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 y UGT1A1, con el valor Ki más bajo para CYP2C9 (Ki = 0,13 µM).

En un estudio de interacción farmacológica con administración única en voluntarios sanos, la administración conjunta de 25 mg de warfarina, un sustrato sensible de CYP2C9, y 800 mg de nilotinib no provocó cambios en la farmacocinética ni en la farmacodinámica de la warfarina, medida mediante el tiempo de protrombina (TP) y la relación internacional normalizada (INR). No existen datos en estado de equilibrio. Estos resultados indican que una interacción clínicamente relevante entre nilotinib y warfarina es poco probable con dosis de warfarina hasta 25 mg. Debido a la falta de datos en estado de equilibrio, se recomienda realizar un control farmacodinámico de warfarina (INR o TP) tras iniciar el tratamiento con nilotinib (al menos durante las primeras 2 semanas).

En pacientes con LMC, el nilotinib administrado a una dosis de 400 mg dos veces al día durante 12 días aumentó la exposición al midazolam (sustrato de CYP3A4) administrado por vía oral en 2,6 y 2 veces, respectivamente. El nilotinib es un inhibidor moderado de CYP3A4. Como consecuencia, la exposición a otros medicamentos metabolizados por CYP3A4 (por ejemplo, ciertos inhibidores de la HMG-CoA reductasa) puede aumentar cuando se administran conjuntamente con nilotinib. Cuando se administren conjuntamente con nilotinib medicamentos que sean sustratos de CYP3A4 y que tengan un estrecho margen terapéutico (por ejemplo, alfentanilo, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo, sirolimus, tacrolimus), puede ser necesario un monitoreo adecuado y ajuste de la dosis.

La combinación de nilotinib con estatinas que se eliminan principalmente mediante CYP3A4 puede aumentar el riesgo de miopatía inducida por estatinas, incluyendo rabdomiolisis.

Medicamentos antiarrítmicos y otros fármacos que pueden prolongar el intervalo QT.

Debe evitarse la administración concomitante de medicamentos antiarrítmicos (incluyendo amiodarona, disopiramida, procainamida, quinidina y sotalol), así como de otros medicamentos capaces de provocar prolongación del intervalo QT (incluyendo cloroquina, halofantrina, claritromicina, haloperidol, metadona y moxifloxacino) (ver sección «Precauciones de uso»).

Interacciones con los alimentos.

Cuando se administra junto con alimentos, la absorción y biodisponibilidad del nilotinib aumentan, lo que conduce a una concentración sérica más elevada.

Debe evitarse en todo momento el consumo de zumo de pomelo y otros productos con capacidad conocida de inhibir CYP3A4.

Características de uso.

Mielosupresión.

El tratamiento con nilotinib frecuentemente se asocia con trombocitopenia, neutropenia y anemia (grados 3 y 4 según los criterios generales de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer [NCI CTC]). La frecuencia de estos casos es mayor en pacientes con LMC que presentan resistencia o intolerancia a imatinib, especialmente en pacientes con LMC-FAB. Se recomienda realizar un análisis sanguíneo completo cada dos semanas durante los primeros 2 meses y posteriormente mensualmente o según indicaciones clínicas. En la mayoría de los casos, la mielosupresión es reversible y se controla mediante la suspensión temporal del tratamiento con nilotinib o la reducción de la dosis (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Prolongación del intervalo QT.

Los datos disponibles indican que nilotinib puede prolongar la fase de repolarización ventricular (intervalo QT en el ECG) de forma dependiente de la concentración.

En un estudio de fase III con pacientes con LMC recién diagnosticada en fase crónica, el cambio en el valor medio del intervalo QTcF en estado de equilibrio observado en el grupo tratado con nilotinib (300 mg dos veces al día) fue de 6 ms. Ningún paciente presentó un valor absoluto de QTcF superior a 480 ms. No se observaron episodios de taquicardia ventricular bidireccional.

En un estudio de fase II con pacientes con LMC resistente o intolerante a imatinib en fase crónica y fase acelerada, al administrar nilotinib a una dosis de 400 mg dos veces al día, el cambio en el valor medio del intervalo QTcF en estado de equilibrio fue de 5 ms y 8 ms, respectivamente. Se registró un valor de QTcF superior a 500 ms en 4 pacientes (< 1 % de los pacientes). En los estudios clínicos no se observaron episodios de taquicardia ventricular bidireccional.

En un estudio realizado con voluntarios sanos, con una exposición comparable a la de los pacientes, el cambio medio en el tiempo del QTcF, ajustado al placebo, fue de 7 ms (IC 95 %: ± 4 ms). En ningún participante el QTcF superó los 450 ms. Además, durante el estudio no se registraron casos de arritmia clínicamente significativa, en particular no se observaron episodios de taquicardia ventricular bidireccional (transitoria o sostenida).

Puede producirse una prolongación significativa del intervalo QT cuando nilotinib se administra incorrectamente, es decir, junto con alimentos y/o potentes inhibidores del CYP3A4 y/o medicamentos con capacidad conocida de prolongar el QT (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La hipocalemia e hipomagnesemia pueden potenciar adicionalmente este efecto. La prolongación del intervalo QT puede conducir a consecuencias fatales.

Nilotinib debe administrarse con precaución en pacientes con QT prolongado o con alto riesgo de prolongación del QT, tales como:

• pacientes con síndrome congénito de QT prolongado;
• pacientes con enfermedades cardíacas graves o no controladas, incluyendo infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardíaca congestiva, angina inestable o bradicardia clínicamente significativa;
• pacientes que toman medicamentos antiarrítmicos u otras sustancias que prolongan el QT.

Se recomienda realizar un control cuidadoso del efecto sobre el intervalo QTc, así como realizar un ECG basal antes del inicio del tratamiento con nilotinib y posteriormente según indicaciones clínicas. La hipocalemia o hipomagnesemia deben corregirse antes de iniciar nilotinib y controlarse periódicamente durante el tratamiento.

Muerte súbita.

Durante los estudios clínicos se han notificado casos infrecuentes (entre 0,1 y 1 %) de muerte súbita en pacientes con LMC en fase crónica o fase acelerada con resistencia o intolerancia a imatinib, que recibían nilotinib y que tenían antecedentes de enfermedad cardíaca o factores de riesgo significativos para enfermedad cardiovascular. Con frecuencia se observaron enfermedades concomitantes, incluyendo neoplasias malignas, que requerían tratamiento medicamentoso simultáneo. Las alteraciones en la repolarización ventricular también podrían haber sido factores favorecedores. No se han notificado casos de muerte súbita en el estudio de fase III en pacientes con LMC recién diagnosticada en fase crónica.

Retención de líquidos y edemas.

Formas graves de retención de líquidos, como derrame pleural, edema pulmonar y derrame pericárdico, se han observado raramente (entre 0,1 y 1 %) en el estudio de fase III en pacientes con LMC recién diagnosticada. Fenómenos similares se han descrito en el período poscomercialización. Debe investigarse cuidadosamente cualquier aumento rápido e inesperado de peso corporal. Ante la aparición de signos de retención significativa de líquidos durante el tratamiento con nilotinib, debe evaluarse la causa y administrarse la terapia adecuada (véase la sección «Posología y forma de administración», recomendaciones para manejar la toxicidad no hematológica).

Eventos cardiovasculares.

Los eventos cardiovasculares se han registrado en un estudio aleatorizado de fase III con nilotinib en pacientes con LMC recién diagnosticada y se han observado en informes poscomercialización. Con una duración media del tratamiento de 60,5 meses, los eventos cardiovasculares de grados 3/4 incluyeron enfermedad oclusiva arterial periférica (1,4 % y 1,1 % con 300 mg y 400 mg dos veces al día, respectivamente), enfermedad isquémica del corazón (2,2 % y 6,1 % con 300 mg y 400 mg dos veces al día, respectivamente) y eventos vasculares isquémicos (1,1 % y 2,2 % con 300 mg y 400 mg dos veces al día, respectivamente). Si aparecen signos o síntomas agudos de eventos cardiovasculares, los pacientes deben acudir inmediatamente al médico. Debe evaluarse el estado del sistema cardiovascular del paciente y controlarse los factores de riesgo cardiovascular durante el tratamiento con nilotinib según los estándares de tratamiento. Debe administrarse la terapia adecuada para controlar los factores de riesgo cardiovascular (véase la sección «Posología y forma de administración», recomendaciones para manejar la toxicidad no hematológica).

Reactivación de la hepatitis B.

Se ha producido reactivación de la hepatitis B en pacientes que son portadores crónicos del virus tras recibir inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL. En algunos casos, esto ha provocado insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante, que ha llevado al trasplante hepático o a consecuencias fatales. Antes de iniciar el tratamiento con nilotinib, los pacientes deben evaluarse para detectar infección por VHB.

Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes con serología positiva para hepatitis B (incluyendo pacientes con enfermedad activa) y aquellos con infección por VHB confirmada deben derivarse a consulta con especialistas en enfermedades infecciosas y hepatólogos con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B. Los portadores del virus de la hepatitis B que requieran tratamiento con nilotinib deben vigilarse cuidadosamente durante el tratamiento y durante varios meses tras finalizar la terapia para detectar síntomas de infección activa por hepatitis B (véase la sección «Reacciones adversas»).

Monitorización especial en pacientes con LMC crónica Ph+ que alcanzan respuesta molecular profunda y sostenida.

Criterios para la interrupción del tratamiento.

Puede considerarse la interrupción del tratamiento en pacientes que expresan transcritos típicos de BCR-ABL, e13a2/b2a2 o e14a2/b3a2. Los pacientes deben tener transcritos típicos de BCR-ABL que permitan la cuantificación de BCR-ABL, la evaluación de la profundidad de la respuesta molecular y el análisis de la posible pérdida de la remisión molecular tras la interrupción de nilotinib.

Monitorización de pacientes que interrumpieron el tratamiento.

La monitorización frecuente de los niveles de transcritos BCR-ABL en pacientes candidatos adecuados para la interrupción del tratamiento debe realizarse mediante una prueba diagnóstica cuantitativa validada para medir los niveles de respuesta molecular, con una sensibilidad de al menos MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS). Deben evaluarse los niveles de transcritos BCR-ABL antes y después de la interrupción del tratamiento (véase las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacodinamia»).

La pérdida de respuesta molecular mayor (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) en pacientes con LMC tratados con nilotinib como terapia de primera o segunda línea, o la pérdida confirmada de MR4 (basada en dos mediciones consecutivas con un intervalo de al menos 4 semanas que indiquen pérdida de MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) en pacientes con LMC tratados con nilotinib como terapia de segunda línea, constituye indicación para reiniciar el tratamiento dentro de las 4 semanas siguientes a la detección de la pérdida de remisión. Durante la fase sin tratamiento puede ocurrir una recaída molecular, por lo que aún no se conocen los resultados a largo plazo. Por ello, es muy importante realizar una monitorización frecuente de los niveles de transcritos BCR-ABL y un análisis sanguíneo clínico general con recuento de elementos formados para detectar una posible pérdida de remisión (véase la sección «Posología y forma de administración»). En pacientes que no alcancen MMR tras tres meses de tratamiento reintroducido, debe realizarse una prueba de mutación en el dominio de la quinasa BCR-ABL.

Pruebas de laboratorio y monitorización.

Perfil lipídico sanguíneo.

En un estudio de fase III en pacientes con LMC recién diagnosticada, se observó un aumento de colesterol de grados 3-4 en el 1,1 % de los pacientes que recibieron nilotinib 400 mg dos veces al día; sin embargo, en el grupo que recibió nilotinib 300 mg dos veces al día no se observó aumento de colesterol de grados 3-4. Se recomienda determinar el perfil lipídico antes de iniciar el tratamiento con nilotinib y realizar monitorización a los 3 y 6 meses tras el inicio del tratamiento, y al menos anualmente durante el tratamiento prolongado. Si se requiere tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa (fármacos hipolipemiantes), debe consultarse la información sobre interacciones, ya que ciertos inhibidores de la HMG-CoA reductasa se metabolizan por la misma vía que CYP3A4.

Glucosa sanguínea.

En un estudio de fase III en pacientes con LMC recién diagnosticada, se observó un aumento de glucosa de grados 3-4 en el 6,9 % de los pacientes que recibieron nilotinib 400 mg dos veces al día y en el 7,2 % de los pacientes que recibieron nilotinib 300 mg dos veces al día. Se recomienda evaluar los niveles de glucosa antes del inicio del tratamiento con nilotinib, durante el tratamiento y según indicaciones clínicas. Si es necesario, debe aplicarse el tratamiento estándar.

Interacción con medicamentos.

Debe evitarse la administración conjunta de nilotinib con potentes inhibidores del CYP3A4 y con medicamentos que puedan prolongar el intervalo QT, como los antiarrítmicos (incluyendo ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir, entre otros). Si es necesario tratar con alguno de estos medicamentos, se recomienda interrumpir temporalmente el tratamiento con nilotinib si es posible (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si no es posible interrumpir temporalmente nilotinib, se debe realizar una observación cuidadosa del paciente para detectar prolongación del intervalo QT (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Posología y forma de administración», «Farmacocinética»).

La administración concomitante de nilotinib con medicamentos que son potentes inductores del CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital y hipérico) probablemente provocará una reducción clínicamente significativa de la exposición a nilotinib. Por lo tanto, para el uso concomitante en pacientes que reciben nilotinib, deben elegirse alternativas terapéuticas con menor capacidad de inducir CYP3A4 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Efecto de los alimentos.

Los alimentos aumentan la biodisponibilidad de nilotinib. No se debe tomar nilotinib junto con alimentos.

El medicamento debe administrarse 2 horas después de comer. No se debe ingerir alimentos al menos durante 1 hora después de la toma de la dosis. Debe evitarse el consumo de zumo de pomelo y otros alimentos con capacidad conocida de inhibir CYP3A4 en cualquier momento.

Los pacientes que no puedan tragar la cápsula pueden verter el contenido de la cápsula en una cucharadita de puré de manzana y tomarlo inmediatamente. No se debe usar más de una cucharadita de puré de manzana ni otro alimento.

Alteración de la función hepática.

El efecto de la alteración de la función hepática sobre la farmacocinética de nilotinib es mínimo. La administración de una dosis única de nilotinib 200 mg produjo un aumento del AUC del 35 %, 35 % y 19 % en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con el grupo control con función hepática normal. La Cmax predicha en estado de equilibrio mostró un aumento del 29 %, 18 % y 22 %, respectivamente. Los estudios clínicos excluyeron pacientes con niveles de alanina aminotransferasa y/o aspartato aminotransferasa más de 2,5 veces (o más de 5 veces si existía enfermedad) por encima del límite superior de lo normal y/o niveles de bilirrubina total más de 1,5 veces por encima del límite superior de lo normal. El metabolismo de nilotinib ocurre principalmente en el hígado, por lo que los pacientes con alteración de la función hepática pueden tener una exposición aumentada a nilotinib. Por lo tanto, se recomienda administrar el medicamento con precaución en pacientes con insuficiencia hepática (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Lipasa sérica.

Se ha observado un aumento en los niveles de lipasa sérica. Se recomienda administrar el medicamento con precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis. En casos donde el aumento de lipasa se asocia con síntomas abdominales, debe suspenderse el medicamento y realizarse las pruebas diagnósticas adecuadas para descartar pancreatitis.

Gastrectomía total.

La biodisponibilidad de nilotinib puede estar reducida en pacientes que han sido sometidos a gastrectomía total. Debe considerarse la posibilidad de realizar un seguimiento más frecuente de estos pacientes.

Síndrome de lisis tumoral.

Debido al riesgo potencial de síndrome de lisis tumoral (SLT), se recomienda corregir la deshidratación clínicamente significativa y tratar los niveles elevados de ácido úrico antes de iniciar el tratamiento con nilotinib (véase la sección «Reacciones adversas»).

Lactosa.

Dado que las cápsulas contienen lactosa, nilotinib no se recomienda en pacientes con enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia grave de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No existen datos adecuados sobre el uso de nilotinib en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. No debe usarse nilotinib durante el embarazo, salvo en casos de necesidad urgente. Si el medicamento se utiliza durante el embarazo, debe informarse a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Si una mujer que recibe nilotinib planea un embarazo, puede considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento según los criterios de aceptabilidad descritos en las secciones «Posología y forma de administración» y «Características de uso». Los datos sobre embarazo en pacientes que intentan alcanzar remisión sin tratamiento (TFR) son limitados. Si se planea un embarazo durante la fase TFR, la paciente debe informarse sobre la posible necesidad de reiniciar el tratamiento con nilotinib durante el embarazo.

Mujeres en edad fértil. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con nilotinib y durante dos semanas después de finalizar la terapia.

Lactancia. No se sabe si nilotinib se excreta en la leche materna humana. Los estudios en animales indican que el medicamento se excreta en la leche. Dado que el riesgo para el recién nacido/lactante no puede descartarse, las mujeres no deben amamantar durante el tratamiento con nilotinib y durante 2 semanas después de la última dosis.

Fertilidad. En estudios en animales no se observó efecto sobre la fertilidad de machos ni hembras de rata.

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Nilotinib no tiene efecto o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria. Sin embargo, se recomienda a los pacientes que experimenten mareo, fatiga, alteraciones visuales u otras reacciones adversas que puedan afectar potencialmente la capacidad para conducir o utilizar maquinaria de forma segura, que eviten estas actividades mientras dichos efectos persistan (véase la sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe ser prescrito por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de pacientes con LMC.

Dosificación.

El tratamiento debe continuarse mientras el paciente obtenga beneficio o hasta el desarrollo de una toxicidad inaceptable.

Si el paciente olvida tomar una dosis, no debe administrarse una dosis adicional; debe tomarse la siguiente dosis según lo programado.

Dosis para adultos con LMC positiva para el cromosoma Filadelfia.

La dosis recomendada es la siguiente:

• 300 mg dos veces al día para pacientes con LMC en fase crónica recién diagnosticada.
• 400 mg dos veces al día para pacientes con LMC en fase crónica o acelerada con resistencia o intolerancia a tratamientos previos.

Pacientes con LMC en fase crónica positiva para el cromosoma Filadelfia que han recibido nilotinib como tratamiento de primera línea y han alcanzado una respuesta molecular profunda sostenida (MR4.5).

Se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento en pacientes con LMC en fase crónica positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+) que han recibido nilotinib a una dosis de 300 mg dos veces al día durante al menos 3 años y que han mantenido una respuesta molecular profunda durante al menos un año inmediatamente antes de la interrupción. La interrupción del tratamiento con nilotinib debe ser iniciada por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con LMC (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Los pacientes que hayan interrumpido el tratamiento con nilotinib deben someterse a un monitoreo diferencial de los niveles de transcritos BCR-ABL y análisis sanguíneo completo mensualmente durante el primer año, cada 6 semanas durante el segundo año y posteriormente cada 12 semanas. El monitoreo de los niveles de transcritos BCR-ABL debe realizarse mediante una prueba diagnóstica cuantitativa validada para la medición de la respuesta molecular en la escala internacional (IS), con una sensibilidad mínima de MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Los pacientes que durante la fase sin tratamiento pierdan MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS), pero no pierdan MMR (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS), deben ser monitoreados cada 2 semanas respecto a los niveles de transcritos BCR-ABL hasta que los niveles de BCR-ABL regresen al rango entre MR4 y MR4.5. Los pacientes cuyos niveles de BCR-ABL oscilen entre MMR y MR4 durante al menos 4 evaluaciones consecutivas pueden regresar al cronograma original de monitoreo.

Los pacientes que pierdan MMR deben reiniciar el tratamiento dentro de las 4 semanas posteriores a la confirmación de la pérdida de remisión. El tratamiento con nilotinib debe reiniciarse a una dosis de 300 mg dos veces al día o en una dosis reducida de 400 mg una vez al día si previamente al cese del tratamiento el paciente recibía una dosis reducida. Los pacientes que reinician el tratamiento con nilotinib deben ser monitoreados mensualmente respecto a los niveles de transcritos BCR-ABL hasta recuperar MMR, y posteriormente cada 12 semanas (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pacientes con LMC en fase crónica positiva para el cromosoma Filadelfia que alcanzaron una respuesta molecular profunda sostenida (MR4.5) con nilotinib tras un tratamiento previo con imatinib.

Se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento en pacientes con LMC en fase crónica positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+) que han recibido nilotinib a una dosis de 300 mg al menos durante 3 años y que han mantenido una respuesta molecular profunda durante al menos un año inmediatamente antes de la interrupción. La interrupción del tratamiento con nilotinib debe ser iniciada por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con LMC (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Los pacientes que hayan interrumpido el tratamiento con nilotinib deben someterse a un monitoreo diferencial de los niveles de transcritos BCR-ABL y análisis sanguíneo completo mensualmente durante el primer año, cada 6 semanas durante el segundo año y posteriormente cada 12 semanas. El monitoreo de los niveles de transcritos BCR-ABL debe realizarse mediante una prueba diagnóstica cuantitativa validada para la medición de la respuesta molecular en la escala internacional (IS), con una sensibilidad mínima de MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Los pacientes con pérdida confirmada de MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) durante la fase sin tratamiento (dos mediciones consecutivas con un intervalo de al menos 4 semanas que muestran pérdida de MR4) o pérdida de la respuesta molecular mayor (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) deben reiniciar el tratamiento dentro de las 4 semanas posteriores a la confirmación de la pérdida de remisión. El tratamiento con nilotinib debe reiniciarse a una dosis de 300 mg o 400 mg dos veces al día. Los pacientes que reinician el tratamiento con nilotinib deben ser monitoreados mensualmente respecto a los niveles de transcritos BCR-ABL hasta recuperar la respuesta molecular mayor o el nivel MR4, y posteriormente cada 12 semanas (véase la sección «Precauciones de uso»).

Ajuste o modificación de la dosis.

Puede ser necesario suspender temporalmente el tratamiento con nilotinib y/o reducir la dosis del medicamento ante la aparición de toxicidad hematológica (neutropenia y trombocitopenia) no relacionada directamente con la leucemia.

Ajuste de la dosis por neutropenia y trombocitopenia.

Leucemia mieloide crónica (LMC) recién diagnosticada en fase crónica con una dosis de 300 mg dos veces al día. LMC en fase crónica con resistencia o intolerancia a una dosis de 400 mg dos veces al día.	ANC1 <1*109/l y/o recuento de plaquetas <50*109/l	Interrumpir el tratamiento con nilotinib y controlar el hemograma. Reanudar el tratamiento con el medicamento en las 2 semanas siguientes a la dosis previa si el ANC >1*109/l y/o plaquetas >50*109/l. Si el recuento sanguíneo permanece bajo, puede ser necesario reducir la dosis a 400 mg una vez al día.
LMC en fase acelerada con resistencia o intolerancia al imatinib con una dosis de 400 mg dos veces al día.	ANC1 <0,5*109/l y/o recuento de plaquetas <10*109/l	Interrumpir el tratamiento con nilotinib y controlar el hemograma. Reanudar el tratamiento con el medicamento en las 2 semanas siguientes a la dosis previa si el ANC >1*109/l y/o recuento de plaquetas >20*109/l. Si el recuento sanguíneo permanece bajo, puede ser necesario reducir la dosis a 400 mg una vez al día.

1ANC – recuento absoluto de neutrófilos.

Si se produce una toxicidad no hematológica moderada o grave clínicamente significativa, el tratamiento con el medicamento debe interrumpirse. Se debe examinar al paciente y administrar el tratamiento adecuado. Si la dosis previa era de 300 mg dos veces al día en pacientes con LMC en fase crónica recién diagnosticada o 400 mg dos veces al día en pacientes con LMC en fase crónica o fase acelerada con resistencia o intolerancia a imatinib, tras la normalización del estado se puede reiniciar el tratamiento con una dosis de 400 mg una vez al día. Si la dosis previa era de 400 mg una vez al día, el tratamiento debe suspenderse. Si clínicamente es apropiado, se puede intentar aumentar nuevamente la dosis hasta 300 mg (LMC Ph+ en fase crónica recién diagnosticada) o hasta 400 mg (LMC Ph+ en fase crónica o LMC en fase acelerada con resistencia o intolerancia al tratamiento con imatinib) dos veces al día.

Aumento de la lipasa sérica. Si el nivel de lipasa aumenta a grado 3-4, se debe reducir la dosis a 400 mg una vez al día o suspender el medicamento. El nivel de lipasa sérica debe controlarse mensualmente o según indicaciones clínicas (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Aumento de bilirrubina y transaminasas hepáticas. Si el nivel de bilirrubina o de transaminasas hepáticas aumenta a grado 3-4, se debe reducir la dosis a 400 mg una vez al día o suspender el medicamento. El nivel de bilirrubina y de transaminasas hepáticas debe controlarse mensualmente o según indicaciones clínicas.

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes de edad avanzada.

Aproximadamente el 12 % de los participantes en estudios clínicos de fase III con pacientes con LMC en fase crónica recién diagnosticada y aproximadamente el 30 % de los participantes en estudios clínicos de fase II con pacientes con LMC en fase crónica y fase de aceleración con resistencia o intolerancia a imatinib tenían 65 años o más. No se observaron diferencias importantes en la eficacia y seguridad del medicamento en pacientes de 65 años o más en comparación con adultos de 18 a 65 años.

Pacientes con alteración de la función renal.

No se han realizado estudios clínicos en pacientes con alteración de la función renal. Se excluyeron de los estudios clínicos a pacientes con concentración de creatinina en suero superior a 1,5 veces el límite superior normal.

Dado que nilotinib y sus metabolitos no se excretan por vía renal, no se espera una reducción del aclaramiento total en pacientes con alteración de la función renal.

Pacientes con alteración de la función hepática.

El impacto de la alteración de la función hepática sobre la farmacocinética de nilotinib es leve. Se considera que no es necesaria la ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función hepática, sin embargo, el tratamiento de estos pacientes debe realizarse con precaución.

Enfermedades cardíacas.

Se excluyeron de los estudios clínicos a pacientes con enfermedades cardíacas no controladas o graves, incluyendo infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardíaca congestiva, angina inestable o bradicardia clínicamente significativa. Se debe tener precaución al administrar el medicamento a pacientes con enfermedades cardíacas graves (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Se han notificado aumentos del colesterol sérico durante el tratamiento con nilotinib (véase la sección «Instrucciones de uso»). Se deben evaluar los perfiles lipídicos antes de iniciar la terapia con nilotinib, y valorarlos a los 3 y 6 meses tras el inicio del tratamiento, así como al menos una vez al año durante la terapia prolongada.

Durante el tratamiento con nilotinib se ha observado aumento de la glucosa en sangre (véase la sección «Instrucciones de uso»). El nivel de glucosa en sangre debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con nilotinib y controlarse durante el curso del tratamiento.

Vía de administración

Nilotinib debe administrarse dos veces al día con un intervalo aproximado de 12 horas; no debe tomarse durante las comidas. Las cápsulas deben tragarse enteras con agua. No se debe comer al menos 2 horas antes y al menos 1 hora después de la toma del medicamento.

Para pacientes que no pueden tragar la cápsula, el contenido de una cápsula puede mezclarse con una cucharada de compota de manzana y tomarse inmediatamente. No debe usarse más de una cucharada de compota de manzana ni otro alimento (véase la sección «Instrucciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Pacientes pediátricos.

La seguridad y eficacia del medicamento en niños menores de 18 años no han sido establecidas.

Sobredosis.

Se han recibido informes aislados de casos de sobredosis intencional de nilotinib, en los que se ingirieron cantidades no especificadas de cápsulas de nilotinib junto con alcohol y otros medicamentos. Las reacciones observadas en estos casos incluyeron neutropenia, vómitos y somnolencia. No se notificaron alteraciones en el ECG ni signos de hepatotoxicidad. Las reacciones observadas en casos de sobredosis fueron reversibles.

En caso de sobredosis, se debe examinar al paciente y administrar el tratamiento de soporte adecuado.

Reacciones adversas

El perfil de seguridad se ha establecido a partir de datos combinados de 3422 pacientes que recibieron nilotinib en el marco de 13 estudios clínicos realizados según las indicaciones aprobadas: adultos con leucemia mieloide crónica (LMC) en fase crónica recién diagnosticada, positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+ LMC) (5 estudios clínicos con participación de 2414 pacientes), y adultos con LMC Ph+ en fase crónica o acelerada con resistencia o intolerancia al tratamiento previo, incluyendo terapia con imatinib (6 estudios clínicos con participación de 939 pacientes).

Las reacciones adversas más frecuentes (frecuencia de aparición ≥ 15 %), según los datos combinados de seguridad, fueron: erupción cutánea (26,4 %), infecciones de las vías respiratorias superiores (incluyendo faringitis, nasofaringitis, rinitis) (24,8 %), cefalea (21,9 %), hiperbilirrubinemia (incluyendo aumento de los niveles séricos de bilirrubina) (18,6 %), artralgia (15,8 %), fatiga (15,4 %), náuseas (16,8 %), prurito (16,7 %) y trombocitopenia (16,4 %).

Lista de reacciones adversas en forma de tabla

Las reacciones adversas identificadas en estudios clínicos y durante la experiencia posterior a la comercialización (ver la tabla siguiente «Reacciones adversas a medicamentos») se presentan clasificadas por órganos y sistemas, según la Clasificación Médica Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA), y por frecuencia. La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Reacciones adversas a medicamentos

Infecciones e infestaciones
Muy frecuentes:	infecciones de las vías respiratorias superiores (incluyendo faringitis, nasofaringitis, rinitis)
Frecuentes:	folliculitis, bronquitis, candidiasis (incluyendo candidiasis oral), neumonía, gastroenteritis, infecciones del tracto urinario
No frecuentes:	infección por virus del herpes, absceso anal, candidiasis (infección por Candida), foliculitis, sepsis, abscesos subcutáneos, infección fúngica del pie
Raros:	reactivación de la hepatitis B
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos)
No frecuentes:	papilomas cutáneos
Raros:	papilomas de la cavidad oral, paraproteinemia
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes:	anemia, trombocitopenia
Frecuentes:	leucopenia, leucocitosis, neutropenia, trombocitemia
No frecuentes:	eosinofilia, neutropenia febril, linfopenia, pancitopenia
Trastornos del sistema inmunitario
No frecuentes:	hipersensibilidad
Trastornos del sistema endocrino
Muy frecuentes:	retraso del crecimiento
Frecuentes:	hipotiroidismo
No frecuentes:	hipertiroidismo
Raros:	hiperparatiroidismo secundario, tiroiditis
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes:	desequilibrio electrolítico (incluyendo hipomagnesemia, hiperkalemia, hipokalemia, hiponatremia, hipocalcemia, hipercalcemia, hiperfosfatemia), diabetes mellitus, hiperglucemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, disminución del apetito, gota, hiperuricemia, hipofosfatemia (incluyendo disminución del nivel de fósforo en sangre)
No frecuentes:	deshidratación, aumento del apetito, dislipidemia, hipoglucemia
Raros:	trastorno del apetito, síndrome de lisis tumoral
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes:	depresión, insomnio, ansiedad
No frecuentes:	amnesia, confusión, desorientación
Raros:	disforia
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes:	dolor de cabeza
Frecuentes:	mareo, hipoestesia, parestesia, migraña
No frecuentes:	alteración de la circulación cerebral, hemorragia intracraneal, accidente isquémico transitorio, infarto cerebral, pérdida de conciencia (incluyendo síncope), temblor, alteración de la atención, hiperestesia, disestesia, letargo, neuropatía periférica, síndrome de las piernas inquietas, parálisis facial
Raros:	estenosis de la arteria basilar, edema cerebral, neuritis óptica
Trastornos oculares
Frecuentes:	conjuntivitis, sequedad ocular (incluyendo xeroftalmía), irritación ocular, hiperemia (esclera, conjuntiva, ojo), visión borrosa
No frecuentes:	alteración visual, hemorragia conjuntival, disminución de la agudeza visual, edema palpebral, blefaritis, fotopsia, conjuntivitis alérgica, diplopía, hemorragias oculares, dolor ocular, picor ocular, edema ocular, enfermedad de las estructuras superficiales del ojo, edema periorbitario, fotofobia
Raros:	coriorretinopatía, edema de la papila
Trastornos del oído y del laberinto
Frecuentes:	vértigo, dolor de oído, acúfenos
No frecuentes:	alteración de la audición (hipoacusia)
Trastornos cardíacos
Frecuentes:	angina de pecho, arritmia (incluyendo bloqueo auriculoventricular, palpitaciones, extrasístoles ventriculares, taquicardia, fibrilación auricular, bradicardia), palpitaciones, prolongación del intervalo QT en el ECG, enfermedad coronaria
No frecuentes:	infarto de miocardio, soplo cardíaco, derrame pericárdico, insuficiencia cardíaca, disfunción diastólica, bloqueo de la rama izquierda del haz de His, pericarditis
Raros:	cianosis, disminución de la fracción de eyección
Frecuencia desconocida:	alteración de la función ventricular
Trastornos vasculares
Frecuentes:	hipertensión arterial, hiperemia, enfermedad oclusiva arterial periférica
No frecuentes:	crisis hipertensiva, claudicación intermitente, estenosis arterial periférica, hematoma, arteriosclerosis, hipotensión arterial, trombosis
Raros:	choque hemorrágico
Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino
Muy frecuentes:	tos
Frecuentes:	disnea, disnea con esfuerzo, epistaxis, dolor en orofaringe
No frecuentes:	edema pulmonar, derrame pleural, enfermedad pulmonar intersticial, dolor pleural, pleuritis, irritación de garganta, disfonía, hipertensión pulmonar, sibilancias
Raros:	dolor en la región faringolaríngea
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes:	náuseas, dolor abdominal superior, estreñimiento, diarrea, vómitos
Frecuentes:	pancreatitis, molestias abdominales, distensión abdominal, meteorismo, dolor abdominal, dispepsia, gastritis, reflujo gastroesofágico, hemorroides, estomatitis
No frecuentes:	hemorragia gastrointestinal, melena, úlcera en la mucosa oral, dolor en el esófago, sequedad bucal, hipersensibilidad dental (hiperestesia dental), disgeusia, enterocolitis, úlcera gástrica, gingivitis, hernia del hiato, hemorragia rectal
Raros:	úlceras gastrointestinales con perforación, hematemesis, úlcera esofágica, esofagitis ulcerosa, hemorragia retroperitoneal, obstrucción intestinal parcial
Trastornos hepatobiliares
Muy frecuentes:	hiperbilirrubinemia (incluyendo aumento del nivel de bilirrubina en sangre)
Frecuentes:	alteración de la función hepática
No frecuentes:	hepatotoxicidad, hepatitis tóxica, ictericia, colestasis, hepatomegalia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes:	erupción cutánea, prurito, alopecia
Frecuentes:	sudoración nocturna, eccema, urticaria, hiperhidrosis, equimosis, acné, dermatitis (incluyendo alérgica, exfoliativa y acneiforme), sequedad de la piel, eritema
No frecuentes:	erupción exfoliativa, dermatitis medicamentosa, dolor cutáneo, equimosis, edema facial, ampollas, quistes cutáneos, eritema nodoso, hiperqueratosis, petequias, fotosensibilidad, psoriasis, cambio de color de la piel, exfoliación de la piel, hiperpigmentación de la piel, hipertrofia de la piel, úlceras cutáneas
Raros:	eritema multiforme, eritrodisestesia palmo-plantar, hiperplasia de las glándulas sebáceas, atrofia cutánea
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo
Muy frecuentes	mialgia, artralgia, dolor de espalda, dolor en extremidades
Frecuentes:	dolor musculoesquelético en el pecho, dolor musculoesquelético, dolor de cuello, debilidad muscular, espasmos musculares, dolor óseo
No frecuentes:	rigidez musculoesquelética, hinchazón articular, artritis, dolor de costado
Trastornos renales y urinarios
Frecuentes:	polaciuria, disuria
No frecuentes:	incontinencia urinaria de urgencia, nicturia, cromaturia, hematuria, insuficiencia renal, incontinencia urinaria
Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias
Frecuentes:	disfunción eréctil, menorragia
No frecuentes:	dolor en las mamas, ginecomastia, hinchazón de los pezones
Raros:	induración en la mama
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración
Muy frecuentes	fatiga, pirexia
Frecuentes:	dolor torácico (incluyendo dolor torácico no cardiaco), dolor, molestias torácicas, malestar general, astenia y edema periférico, escalofríos, enfermedad tipo gripal
No frecuentes:	edema facial, edema gravitacional, sensación de cambio de temperatura corporal (incluyendo sensación de calor, escalofríos), edema localizado
Raros:	muerte súbita
Pruebas de laboratorio
Muy frecuentes:	aumento de los niveles de alanina aminotransferasa, aumento de los niveles de lipasa
Frecuentes:	disminución de los niveles de hemoglobina, aumento de los niveles de amilasa en sangre, aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa, aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la actividad de la gamma-glutamil transferasa, aumento de los niveles de creatina fosfocinasa en sangre, pérdida de peso, aumento de peso, aumento de los niveles de creatinina, aumento de los niveles de colesterol total
No frecuentes:	aumento de los niveles de lactato deshidrogenasa en sangre, aumento de los niveles de urea en sangre, aumento de los niveles de bilirrubina no conjugada en sangre, aumento de los niveles de hormona paratiroidea en sangre, aumento de los niveles de triglicéridos en sangre, disminución de los niveles de globulinas, aumento de los niveles de colesterol de lipoproteínas (incluyendo de baja y alta densidad), aumento de los niveles de troponina
Raros:	disminución de los niveles de glucosa en sangre, disminución de los niveles de insulina en sangre, aumento de los niveles de insulina en sangre, disminución de los niveles de péptido C de insulina

Descripción de reacciones adversas individuales.

Fallecimiento súbito.

Durante los estudios clínicos con nilotinib se han recibido informes de casos infrecuentes (entre el 0,1 % y el 1 %) de fallecimiento súbito en pacientes con LMC en fase crónica o LMC en fase acelerada resistentes o intolerantes a imatinib, que tenían antecedentes de enfermedad cardíaca o factores de riesgo significativos para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares.

Reactivación de la hepatitis B.

Se han notificado casos de reactivación de la hepatitis B en pacientes tras la administración de inhibidores de tirosina quinasa BCR-ABL (ITK). En algunos casos, esto provocó una insuficiencia hepática aguda o una hepatitis fulminante, que condujo a la necesidad de trasplante hepático o a resultados fatales.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. Nº 56 (7x8): 7 cápsulas por blíster, 8 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Shilpa Medicare Limited.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Unidad 4, Zona de Desarrollo Farmacéutico, Parcelas S-20 a S-26, Zona Económica Especial Farmacéutica, TSIIC, Parque Industrial Verde, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India /
Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahabооbnagar, Telangana, 509301, India.