Nilotinib

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE NILOTINIB

Composizione:

Principio attivo: nilotinib;

1 capsula contiene 150 mg o 200 mg di nilotinib;

Eccipienti:

lattosio monoidrato, crospovidone, sepiplas 80, magnesio stearato, biossido di silicio colloidale;

150 mg: composizione della capsula rigida in gelatina (dimensione «1»): gelatina, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), acqua depurata;

composizione dell'inchiostro (BlackInk): lacca, alcool anidro, alcool isopropilico, butanolo, glicole propilenico, ammoniaca soluzione concentrata, ossido di ferro nero (E 172), idrossido di potassio, acqua depurata.

200 mg: composizione della capsula rigida in gelatina (dimensione «0»): gelatina, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), acqua depurata;

composizione dell'inchiostro (RedInk): lacca, alcool anidro, alcool isopropilico, butanolo, glicole propilenico, idrossido di sodio, biossido di titanio, povidone, FD&C rosso 40.

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

capsule da 150 mg – capsule opache rosse con la scritta in inchiostro nero «SML» sul cappuccio e «26» sul corpo, contenenti una polvere granulata da bianca a grigia;

capsule da 200 mg – capsule opache giallo chiaro con la scritta in inchiostro rosso «SML» sul cappuccio e «27» sul corpo, contenenti una polvere granulata da bianca a grigia.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Inibitori della tirosina chinasi BCR-ABL.

Codice ATC L01E A03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Nilotinib è un potente e selettivo inibitore dell'attività tirosina chinasi Abl della proteina oncosuppressora Bcr-Abl, che agisce su linee cellulari e su cellule leucemiche primarie positive per il cromosoma Filadelfia. Il farmaco si lega fortemente al sito di legame dell'ATP, formando così un potente inibitore di tipo selvaggio di Bcr-Abl, e mantiene attività contro 32 delle 33 forme mutate resistenti all'imatinib di Bcr-Abl. A seguito di questa attività biochimica, nilotinib inibisce selettivamente la proliferazione e induce apoptosi in linee cellulari e in cellule leucemiche primarie positive per il cromosoma Filadelfia, ottenute da pazienti con leucemia mieloide cronica (LMC). In un modello murino di LMC, dopo somministrazione orale di nilotinib è stata osservata una riduzione della massa tumorale e un prolungamento della sopravvivenza.

Effetti farmacodinamici.

Nilotinib ha un effetto lieve o nullo sulla maggior parte delle altre proteina chinasi studiate, inclusa la tirosina chinasi Src, ad eccezione del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF), dei recettori con attività tirosina chinasi (Kit, CSF-1R, DDR) e delle chinasi recettoriali per l'efrina, che il farmaco inibisce alle concentrazioni raggiunte dopo somministrazione orale alle dosi terapeutiche raccomandate per il trattamento della LMC (vedere tabella seguente).

Profilo chinasi di nilotinib (IC50 di fosforilazione in nM)

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale di nilotinib, la concentrazione massima viene raggiunta entro 3 ore; l'assorbimento è di circa il 30%. Quando somministrato con il cibo, la Cmax e l'area sotto la curva concentrazione-tempo plasmatica di nilotinib (AUC) aumentano rispettivamente dell'112% e dell'82% rispetto alla somministrazione a digiuno. Quando il nilotinib viene assunto 30 minuti o 2 ore dopo un pasto, la biodisponibilità aumenta rispettivamente del 29% e del 15%. L'assorbimento del nilotinib (biodisponibilità relativa) può ridursi approssimativamente del 48% e del 22% nei pazienti sottoposti rispettivamente a gastrectomia totale o resezione parziale dello stomaco.

Distribuzione.

Il rapporto tra nilotinib nel sangue e nel plasma è di 0,71. Il legame alle proteine plasmatiche, calcolato su dati ottenuti da esperimenti in vitro, è di circa il 98%.

Biococinetica.

I principali percorsi metabolici sono l'ossidazione e l'idrossilazione. Il principale componente circolante nel plasma è il nilotinib. Nessun metabolita contribuisce in modo significativo all'attività farmacologica del nilotinib. Il nilotinib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4, e possibilmente in parte anche dal CYP2C8.

Eliminazione.

Dopo una singola dose di nilotinib marcatore con isotopo radioattivo somministrata a volontari sani, oltre il 90% della dose viene eliminato entro 7 giorni, principalmente attraverso le feci (94% della dose). Il principio attivo immodificato rappresenta il 69% della dose.

L'emivita apparente di eliminazione, calcolata sulla farmacocinetica di dosi ripetute con somministrazione giornaliera, è di circa 17 ore. Il grado di variabilità della farmacocinetica del nilotinib tra diversi pazienti varia da moderato ad elevato.

Linearità/non linearità.

L'esposizione al nilotinib allo stato stazionario è dipendente dalla dose, con un aumento inferiore alla proporzione della dose per dosi superiori a 400 mg una volta al giorno. L'esposizione sierica giornaliera al nilotinib allo stato stazionario con una dose di 400 mg due volte al giorno è risultata superiore del 35% rispetto a quella con 800 mg una volta al giorno. L'esposizione sistemica (AUC) al nilotinib allo stato stazionario con una dose di 400 mg due volte al giorno è risultata circa il 13,4% superiore rispetto a quella con 300 mg due volte al giorno. Le concentrazioni media e massima di nilotinib durante 12 mesi sono risultate rispettivamente del 15,7% e del 14,8% più elevate dopo somministrazione di 400 mg due volte al giorno rispetto a 300 mg due volte al giorno. Non è stato osservato un aumento significativo dell'esposizione al nilotinib aumentando la dose da 400 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno.

Lo stato stazionario viene raggiunto principalmente entro l'ottavo giorno. L'aumento dell'esposizione plasmatica al nilotinib tra la prima dose e lo stato stazionario è risultato di circa due volte con somministrazione una volta al giorno e di 3,8 volte con somministrazione due volte al giorno.

Studi di biodisponibilità/bioequivalenza.

È stato dimostrato che una dose singola di 400 mg di nilotinib, costituita da 2 capsule da 200 mg, con il contenuto di ciascuna capsula versato in un cucchiaino di purea di mela, è bioequivalente a una dose singola di due capsule intere da 200 mg.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento della fase cronica della leucemia mieloide cronica (LMC Ph+), appena diagnosticata, negli adulti con cromosoma di Filadelfia.

Trattamento della fase cronica e della fase accelerata (FA) della leucemia mieloide cronica (LMC Ph+) negli adulti con cromosoma di Filadelfia in caso di resistenza o intolleranza a una terapia precedente, compresa la terapia con imatinib.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al nilotinib o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il nilotinib può essere somministrato, in base alle indicazioni cliniche, in combinazione con fattori di crescita ematopoietici come l'eritropoietina o il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF). Se clinicamente necessario, può essere somministrato insieme all'idrossiurea o all'anagrelide.

Il nilotinib è principalmente metabolizzato nel fegato e si ritiene che CYP3A4 sia il principale enzima responsabile del suo metabolismo ossidativo. Il nilotinib è un substrato della pompa di efflusso di molti farmaci, la glicoproteina P (Pgp). Pertanto, l'assorbimento e l'eliminazione sistemica del nilotinib assorbito possono essere influenzati da farmaci che inibiscono CYP3A4 e/o Pgp.

Medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di nilotinib.

La somministrazione concomitante di nilotinib e imatinib (substrato e modulatore di Pgp e CYP3A4) ha determinato un debole effetto inibitorio su CYP3A4 e/o Pgp. Quando entrambi i farmaci sono stati somministrati contemporaneamente, l'AUC dell'imatinib è aumentata dell'18-39% e l'AUC del nilotinib dell'18-40%.

La biodisponibilità del nilotinib è aumentata di 3 volte in volontari sani quando somministrato contemporaneamente con chetoconazolo, un potente inibitore di CYP3A4. Pertanto, si deve evitare la terapia concomitante con potenti inibitori di CYP3A4 (inclusi chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, claritromicina e telitromicina, ma non limitatamente a questi). Si deve considerare l'uso di una terapia concomitante alternativa con minima o assente inibizione di CYP3A4.

Medicinali che possono ridurre la concentrazione plasmatica di nilotinib.

La rifampicina, un potente induttore di CYP3A4, aumenta la Cmax del nilotinib del 64% e riduce l'AUC dell'80%. La rifampicina e il nilotinib non devono essere somministrati contemporaneamente.

La somministrazione concomitante di induttori di CYP3A4 (ad esempio fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e erba di San Giovanni) può ridurre l'esposizione al nilotinib. Quando ai pazienti è indicato un induttore di CYP3A4, si deve considerare l'uso di un trattamento alternativo con minore capacità induttiva.

Il nilotinib presenta una solubilità dipendente dal pH, con solubilità inferiore a pH più elevato. In volontari sani, la somministrazione di 40 mg di esomeprazolo al giorno per 5 giorni ha aumentato significativamente il pH gastrico, ma l'assorbimento del nilotinib è diminuito solo moderatamente (riduzione del 27% della Cmax e del 34% dell'AUC0-∞). Se necessario, il nilotinib può essere somministrato contemporaneamente all'esomeprazolo o ad altri inibitori della pompa protonica.

Negli studi condotti su volontari sani non sono state osservate variazioni significative nella farmacocinetica del nilotinib quando una dose di 400 mg di nilotinib è stata assunta singolarmente 10 ore dopo o 2 ore prima della somministrazione di famotidina. Pertanto, quando è necessaria la somministrazione concomitante di un antagonista H2, quest'ultimo può essere assunto circa 10 ore prima o 2 ore dopo l'assunzione del nilotinib.

Negli studi simili, la somministrazione di antiacidi (idrossido di alluminio/idrossido di magnesio/simeticone) 2 ore prima o dopo una singola dose di 400 mg di nilotinib non ha determinato variazioni significative nella farmacocinetica del nilotinib. Pertanto, quando è necessaria la somministrazione concomitante di antiacidi, questi possono essere assunti circa 2 ore prima o 2 ore dopo l'assunzione del nilotinib.

Medicinali la cui concentrazione sistemica può essere influenzata dal nilotinib.

Il nilotinib è stato identificato in vitro come inibitore competitivo di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 e UGT1A1, con il valore di Ki più basso per CYP2C9 (Ki = 0,13 µM).

In uno studio sull'interazione tra farmaci con somministrazione singola in volontari sani, la somministrazione concomitante di 25 mg di warfarin, substrato sensibile di CYP2C9, e 800 mg di nilotinib non ha causato alcuna variazione nella farmacocinetica o farmacodinamica del warfarin, misurata in base al tempo di protrombina (PT) e al rapporto normalizzato internazionale (INR). Non sono disponibili dati a stato stazionario. I risultati di questo studio indicano che un'interazione farmacologica clinicamente rilevante tra nilotinib e warfarin è meno probabile con dosi di warfarin fino a 25 mg. A causa della mancanza di dati a stato stazionario, si raccomanda il monitoraggio dei parametri farmacodinamici del warfarin (INR o PT) dopo l'inizio del trattamento con nilotinib (almeno durante le prime 2 settimane).

In pazienti con LMC, il nilotinib somministrato alla dose di 400 mg due volte al giorno per 12 giorni ha aumentato l'esposizione al midazolam (substrato di CYP3A4) somministrato per via orale rispettivamente di 2,6 e 2 volte. Il nilotinib è un inibitore moderato di CYP3A4. Di conseguenza, l'esposizione ad altri farmaci metabolizzati da CYP3A4 (ad esempio certi inibitori dell'HMG-CoA reduttasi) può aumentare quando somministrati in associazione con nilotinib. Quando si somministrano in combinazione con nilotinib farmaci substrati di CYP3A4 con un basso indice terapeutico (ad esempio alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, sirolimus, tacrolimus), potrebbe essere necessario un adeguato monitoraggio e aggiustamento della dose.

La combinazione di nilotinib con statine eliminate principalmente tramite CYP3A4 può aumentare il potenziale di miopatia indotta dalle statine, inclusa rabdomiolisi.

Antiarritmici e altri medicinali che possono prolungare l'intervallo QT

Si deve evitare la somministrazione concomitante di antiaritmici (inclusi amiodarone, disopiramide, procainamide, chinidina e sotalolo) e di altri medicinali noti per causare prolungamento dell'intervallo QT (inclusi clorochina, halofantrina, claritromicina, haloperidolo, metadone e moxifloxacina) (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Interazioni con il cibo

Quando somministrato con il cibo, l'assorbimento e la biodisponibilità del nilotinib aumentano, portando a una concentrazione plasmatica più elevata.

Si deve evitare in qualsiasi momento il consumo di succo di pompelmo e di altri prodotti noti per inibire CYP3A4.

Caratteristiche d'uso.

Mielosoppressione.

Il trattamento con nilotinib è spesso associato a trombocitopenia, neutropenia e anemia (grado 3 e 4 secondo i criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute [NCI CTC]). La frequenza di tali eventi è maggiore nei pazienti con LMC resistente o intollerante all'imatinib, in particolare nei pazienti con LMC-FAB. È necessario effettuare un emocromo completo ogni due settimane durante i primi 2 mesi e successivamente mensilmente o in base alle indicazioni cliniche. Nella maggior parte dei casi, la mielosoppressione è reversibile e può essere gestita con la sospensione temporanea del nilotinib o con la riduzione della dose (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Prolungamento dell'intervallo QT.

I dati disponibili indicano che il nilotinib può prolungare la fase di ripolarizzazione ventricolare (intervallo QT all'ECG) in modo dipendente dalla concentrazione.

Nello studio di fase III su pazienti con LMC in fase cronica appena diagnosticata, la variazione media nel tempo dell'intervallo QTcF allo stato stazionario nel gruppo nilotinib (300 mg due volte al giorno) è stata di 6 msec. Nessun paziente ha mostrato un valore assoluto di QTcF superiore a 480 msec. Non sono stati osservati episodi di tachicardia ventricolare bidirezionale.

Nello studio di fase II su pazienti con LMC resistente o intollerante all'imatinib in fase cronica e in fase di accelerazione, con nilotinib alla dose di 400 mg due volte al giorno, la variazione media nel tempo dell'intervallo QTcF allo stato stazionario è stata rispettivamente di 5 e 8 msec. Valori di QTcF superiori a 500 msec sono stati osservati in 4 pazienti (< 1% dei pazienti). Negli studi clinici non sono stati osservati episodi di tachicardia ventricolare bidirezionale.

In uno studio condotto su volontari sani con esposizione paragonabile a quella nei pazienti, la variazione media nel tempo del QTcF, corretta per placebo, è stata di 7 msec (IC ± 4 msec). In nessun partecipante la durata del QTcF ha superato i 450 msec. Inoltre, durante lo studio non sono stati registrati casi di aritmia clinicamente significativa. In particolare, non sono stati osservati episodi di tachicardia ventricolare bidirezionale (transitoria o sostenuta).

Un prolungamento significativo dell'intervallo QT può verificarsi quando il nilotinib viene somministrato in modo improprio, cioè con il cibo e/o con forti inibitori del CYP3A4 e/o con farmaci noti per prolungare l'intervallo QT (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'ipokaliemia e l'ipomagnesemia possono ulteriormente accentuare questo effetto. Il prolungamento dell'intervallo QT può portare a esiti letali.

Il nilotinib deve essere somministrato con cautela ai pazienti con prolungamento del QT o con alto rischio di prolungamento del QT, in particolare:

• pazienti con sindrome congenita di prolungamento del QT;
• pazienti con malattie cardiache gravi o non controllate, inclusi infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa;
• pazienti che assumono farmaci antiaritmici o altre sostanze che prolungano l'intervallo QT.

Si raccomanda un attento monitoraggio dell'effetto sul QTc e la realizzazione di un ECG basale prima dell'inizio del trattamento con nilotinib e successivamente in base alle indicazioni cliniche. L'ipokaliemia o l'ipomagnesemia devono essere corrette prima dell'inizio del nilotinib e controllate periodicamente durante il trattamento.

Morte improvvisa.

Negli studi clinici sono stati riportati casi rari (da 0,1 a 1%) di morte improvvisa in pazienti con LMC in fase cronica o in fase di accelerazione resistente o intollerante all'imatinib, trattati con nilotinib e con anamnesi di malattia cardiaca o fattori di rischio significativi per malattie cardiache. Spesso erano presenti comorbidità, inclusi tumori maligni, che richiedevano un trattamento farmacologico concomitante. Alterazioni della ripolarizzazione ventricolare potrebbero aver contribuito. Non sono stati riportati casi di morte improvvisa nello studio di fase III in pazienti con LMC in fase cronica appena diagnosticata.

Ritenzione di liquidi e edemi.

Forme gravi di ritenzione di liquidi, come versamento pleurico, edema polmonare e versamento pericardico, sono state osservate raramente (da 0,1 a 1%) nello studio di fase III su pazienti con LMC appena diagnosticata. Eventi simili sono stati osservati nel periodo post-marketing. È necessario indagare attentamente un rapido aumento imprevisto del peso corporeo. In caso di comparsa di segni di ritenzione significativa di liquidi durante il trattamento con nilotinib, è necessario valutare la causa e iniziare un'adeguata terapia (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia», raccomandazioni per la gestione della tossicità non ematologica).

Eventi cardiovascolari.

Eventi cardiovascolari sono stati riportati nello studio randomizzato di fase III con nilotinib in pazienti con LMC appena diagnosticata e sono stati osservati anche in segnalazioni post-marketing. Con una durata media del trattamento di 60,5 mesi, negli studi clinici gli eventi cardiovascolari di grado 3/4 hanno incluso malattie oclusive delle arterie periferiche (1,4% e 1,1% con 300 mg e 400 mg due volte al giorno rispettivamente), malattia coronarica (2,2% e 6,1% con 300 mg e 400 mg due volte al giorno rispettivamente) e eventi vascolari ischemici (1,1% e 2,2% con 300 mg e 400 mg due volte al giorno rispettivamente). In caso di comparsa di segni o sintomi acuti di eventi cardiovascolari, i pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico. Lo stato del sistema cardiovascolare dei pazienti deve essere valutato e i fattori di rischio cardiovascolare devono essere monitorati e controllati durante la terapia con nilotinib secondo le linee guida standard. È necessario iniziare un'adeguata terapia per gestire i fattori di rischio cardiovascolari (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia», raccomandazioni per la gestione della tossicità non ematologica).

Reattivazione dell'epatite B.

La reattivazione dell'epatite B si è verificata in pazienti cronici portatori del virus dopo che avevano ricevuto inibitori della tirosina chinasi BCR-ABL. In alcuni casi, ciò ha causato insufficienza epatica acuta o epatite fulminante, portando al trapianto di fegato o a esiti letali. Prima dell'inizio del trattamento con nilotinib, i pazienti devono essere sottoposti a screening per l'infezione da HBV.

Prima dell'inizio del trattamento, i pazienti con sierologia positiva per l'epatite B (inclusi pazienti con malattia in fase attiva) e i pazienti con infezione da HBV confermata devono essere indirizzati a una consulenza con esperti in malattie infettive ed epatologi con esperienza nel trattamento dell'epatite B. I portatori del virus dell'epatite B che richiedono il trattamento con nilotinib devono essere attentamente monitorati per la comparsa di sintomi di infezione attiva da epatite B durante il trattamento e per diversi mesi dopo la fine della terapia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Monitoraggio specifico dei pazienti con LMC cronica Ph+ che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda e duratura.

• Criteri per l'interruzione del trattamento.*

Si può considerare l'interruzione del trattamento per i pazienti che mostrano espressione dei trascritti BCR-ABL tipici, e13a2/b2a2 o e14a2/b3a2. I pazienti devono presentare trascritti BCR-ABL tipici che consentano la quantificazione di BCR-ABL, la valutazione della profondità della risposta molecolare e l'analisi della possibile perdita della remissione molecolare dopo l'interruzione del nilotinib.

• Monitoraggio dei pazienti che hanno interrotto il trattamento.*

Un monitoraggio frequente dei livelli dei trascritti BCR-ABL nei pazienti idonei all'interruzione del trattamento deve essere effettuato utilizzando un test diagnostico quantitativo validato per la misurazione dei livelli di risposta molecolare, con una sensibilità di almeno MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS). È necessario valutare i livelli dei trascritti BCR-ABL prima e dopo l'interruzione del trattamento (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacodinamica»).

La perdita della risposta molecolare maggiore (MMR=BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% IS) in pazienti con LMC trattati con nilotinib come terapia di prima o seconda linea, o la perdita confermata di MR4 (risultati di due misurazioni consecutive con intervallo di almeno 4 settimane che indicano la perdita di MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤ 0,01% IS) in pazienti con LMC trattati con nilotinib come terapia di seconda linea, rappresentano un motivo per riprendere il trattamento entro 4 settimane dalla conferma della perdita della remissione. Durante la fase senza trattamento è possibile un recidiva molecolare; pertanto, i risultati a lungo termine sono attualmente limitati. È quindi fondamentale effettuare un monitoraggio frequente dei livelli dei trascritti BCR-ABL e un emocromo completo con conteggio delle cellule formate allo scopo di rilevare una possibile perdita della remissione (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti che non riescono a raggiungere l'MMR dopo tre mesi di trattamento ripetuto, si deve effettuare un test per le mutazioni del dominio chinasi di BCR-ABL.

Test di laboratorio e monitoraggio.

Profilo lipidico del sangue.

Nello studio di fase III su pazienti con LMC appena diagnosticata, un aumento del colesterolo di grado 3-4 è stato osservato nell'1,1% dei pazienti trattati con 400 mg di nilotinib due volte al giorno; tuttavia, nel gruppo di pazienti trattati con 300 mg di nilotinib due volte al giorno, non è stato osservato aumento del colesterolo di grado 3-4. Si raccomanda di determinare il profilo lipidico prima dell'inizio della terapia con nilotinib e di monitorarlo a 3 e 6 mesi dall'inizio del trattamento e almeno annualmente durante un trattamento prolungato. Se necessario, il trattamento con inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (farmaci ipolipemizzanti) deve essere iniziato dopo aver preso in considerazione le caratteristiche di interazione di questi farmaci, poiché alcuni inibitori dell'HMG-CoA reduttasi sono metabolizzati attraverso lo stesso percorso del CYP3A4.

Glicemia.

Nello studio di fase III su pazienti con LMC appena diagnosticata, un aumento della glicemia di grado 3-4 è stato osservato nel 6,9% dei pazienti trattati con 400 mg di nilotinib due volte al giorno e nel 7,2% dei pazienti trattati con 300 mg di nilotinib due volte al giorno. Si raccomanda di valutare il livello di glicemia prima dell'inizio della terapia con nilotinib, durante il trattamento e in base alle indicazioni cliniche. Se necessario, si devono applicare schemi di trattamento standard.

Interazioni con altri farmaci.

Si deve evitare la somministrazione concomitante di nilotinib con forti inibitori del CYP3A4 e con farmaci che possono prolungare l'intervallo QT, come gli antiaritmici (inclusi ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, ritonavir, senza limitarsi a questi). Se è necessario un trattamento con uno di questi farmaci, si raccomanda, se possibile, di interrompere temporaneamente la terapia con nilotinib (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se l'interruzione temporanea del nilotinib non è possibile, è indicato un attento monitoraggio del paziente per rilevare un prolungamento dell'intervallo QT (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Modalità di somministrazione e posologia», «Farmacocinetica»).

L'assunzione concomitante di nilotinib con farmaci che sono potenti induttori del CYP3A4 (ad esempio fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e erba di San Giovanni) probabilmente porterà a una riduzione clinicamente significativa dell'esposizione al nilotinib. Pertanto, per l'uso concomitante in pazienti che assumono nilotinib, si devono scegliere alternative terapeutiche con minore capacità di indurre il CYP3A4 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Effetto del cibo.

Il cibo aumenta la biodisponibilità del nilotinib. Il nilotinib non deve essere assunto con il cibo.

Il medicinale deve essere assunto 2 ore dopo un pasto. Il cibo non deve essere assunto almeno per 1 ora dopo l'assunzione della dose. Si deve evitare l'assunzione di succo di pompelmo e di altri alimenti noti per inibire il CYP3A4 in qualsiasi momento.

I pazienti che non possono deglutire la capsula possono versare il contenuto della capsula in un cucchiaino di purè di mele e assumere immediatamente. Non si deve usare più di un cucchiaino di purè di mele o un altro alimento.

Alterazioni della funzione epatica.

L'effetto delle alterazioni della funzione epatica sulla farmacocinetica del nilotinib è minimo. La somministrazione di una dose singola di nilotinib 200 mg ha determinato un aumento dell'AUC rispettivamente del 35%, 35% e 19% in pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata e grave rispetto al gruppo di controllo con funzione epatica normale. La Cmax prevista allo stato stazionario ha mostrato un aumento rispettivamente del 29%, 18% e 22%. Gli studi clinici hanno escluso pazienti con livelli di alanina aminotransferasi e/o aspartato aminotransferasi superiori a 2,5 volte (o superiori a 5 volte, in caso di malattia concomitante) il limite superiore della norma e/o con livelli di bilirubina totale superiori a 1,5 volte il limite superiore della norma. Il metabolismo del nilotinib avviene principalmente nel fegato; pertanto, i pazienti con alterata funzione epatica possono avere un'esposizione aumentata al nilotinib. Si raccomanda quindi di usare il medicinale con cautela nei pazienti con insufficienza epatica (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Lipasi sierica.

È stato osservato un aumento dei livelli di lipasi sierica. Si raccomanda di usare il medicinale con cautela nei pazienti con anamnesi di pancreatite. Nei casi in cui l'aumento dei livelli di lipasi è accompagnato da sintomi addominali, si deve interrompere il trattamento e si devono effettuare le appropriate indagini diagnostiche per escludere la pancreatite.

Gastrectomia totale.

La biodisponibilità del nilotinib può essere ridotta nei pazienti sottoposti a gastrectomia totale. Si deve considerare la possibilità di un monitoraggio più frequente di questi pazienti.

Sindrome da lisi tumorale.

A causa della possibile insorgenza della sindrome da lisi tumorale (TLS), si raccomanda la correzione della disidratazione clinicamente significativa e il trattamento dell'iperuricemia prima dell'inizio del trattamento con nilotinib (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Lattosio.

Poiché le capsule contengono lattosio, il nilotinib non è raccomandato per pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit grave di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Non ci sono dati adeguati sull'uso del nilotinib in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Il nilotinib non deve essere usato durante la gravidanza, tranne nei casi di assoluta necessità. Se il medicinale viene somministrato durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del possibile rischio per il feto.

Se una donna in trattamento con nilotinib pianifica una gravidanza, la possibilità di interrompere il trattamento può essere considerata in base ai criteri di idoneità all'interruzione del trattamento descritti nelle sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Caratteristiche d'uso». I dati sulla gravidanza in pazienti che cercano la remissione senza trattamento (TFR) sono limitati. Se una gravidanza è pianificata durante la fase TFR, la paziente deve essere informata della possibile necessità di riprendere il trattamento con nilotinib durante la gravidanza.

Donne in età fertile. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con nilotinib e per due settimane dopo la fine della terapia.

Allattamento. Non è noto se il nilotinib passi nel latte materno umano. Studi sugli animali mostrano che il farmaco è escreto nel latte. Poiché il rischio per neonati/lattanti non può essere escluso, le donne non devono allattare durante il trattamento con nilotinib e per 2 settimane dopo l'ultima dose.

Fertilità. Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità di maschi e femmine di ratto.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Il nilotinib non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Tuttavia, ai pazienti che manifestano vertigini, affaticamento, alterazioni della vista o altri effetti indesiderati che potenzialmente influiscono sulla capacità di guidare in sicurezza veicoli a motore o di usare macchinari, si raccomanda di astenersi da tali attività finché tali fenomeni persistono (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e posologia di somministrazione.

Il trattamento deve essere prescritto da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento dei pazienti con LMC.

Posologia.

Il trattamento deve essere continuato finché il paziente ne trae beneficio o fino allo sviluppo di tossicità inaccettabile.

Se un paziente dovesse dimenticare una dose, non deve assumere una dose supplementare, ma deve assumere la dose successiva secondo il programma previsto.

Posologia per adulti con LMC positiva per il cromosoma Filadelfia.

La dose raccomandata è la seguente:

• 300 mg due volte al giorno per i pazienti con LMC in fase cronica appena diagnosticata.
• 400 mg due volte al giorno per i pazienti con LMC in fase cronica o accelerata con resistenza o intolleranza a terapie precedenti.

Pazienti con LMC in fase cronica positiva per il cromosoma Filadelfia (Ph+) che hanno ricevuto nilotinib come terapia di prima linea e raggiunto una risposta molecolare profonda duratura (MR4.5).

Si deve prendere in considerazione la possibilità di interrompere il trattamento nei pazienti con LMC in fase cronica Ph+ che sono stati trattati con nilotinib alla dose di 300 mg due volte al giorno per almeno 3 anni e che hanno mantenuto una risposta molecolare profonda per almeno un anno immediatamente precedente l’interruzione del trattamento. L’interruzione del trattamento con nilotinib deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dei pazienti con LMC (vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Proprietà farmacologiche»).

I pazienti che hanno interrotto il trattamento con nilotinib devono effettuare un monitoraggio differenziato dei livelli dei trascritti BCR-ABL e un emocromo completo ogni mese durante il primo anno, ogni 6 settimane durante il secondo anno e successivamente ogni 12 settimane. Il monitoraggio dei livelli dei trascritti BCR-ABL deve essere effettuato utilizzando un test diagnostico quantitativo validato per la misurazione della risposta molecolare sulla scala internazionale (IS), con una sensibilità pari ad almeno MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Nei pazienti che durante la fase senza trattamento perdono MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS), ma non perdono MMR (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS), il monitoraggio dei livelli dei trascritti BCR-ABL deve essere effettuato ogni 2 settimane fino al ritorno dei livelli di BCR-ABL nell’intervallo compreso tra MR4 e MR4.5. I pazienti nei quali i livelli di BCR-ABL oscillano tra MMR e MR4 per almeno 4 controlli consecutivi possono tornare al programma di monitoraggio iniziale.

I pazienti che perdono MMR devono riprendere il trattamento entro 4 settimane dal momento in cui si verifica la perdita di remissione. Il trattamento con nilotinib deve essere ripreso alla dose di 300 mg due volte al giorno o alla dose ridotta di 400 mg una volta al giorno, se prima dell’interruzione il paziente era in trattamento con dose ridotta. I pazienti che riprendono il trattamento con nilotinib devono effettuare il monitoraggio dei livelli dei trascritti BCR-ABL ogni mese fino al ritorno di MMR, successivamente ogni 12 settimane (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Pazienti con LMC in fase cronica Ph+ che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda duratura (MR4.5) con nilotinib dopo un precedente trattamento con imatinib.

Si deve prendere in considerazione la possibilità di interrompere il trattamento nei pazienti con LMC in fase cronica Ph+ che sono stati trattati con nilotinib alla dose di 300 mg due volte al giorno per almeno 3 anni e che hanno mantenuto una risposta molecolare profonda per almeno un anno immediatamente precedente l’interruzione del trattamento. L’interruzione del trattamento con nilotinib deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dei pazienti con LMC (vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Proprietà farmacologiche»).

I pazienti che hanno interrotto il trattamento con nilotinib devono effettuare un monitoraggio differenziato dei livelli dei trascritti BCR-ABL e un emocromo completo ogni mese durante il primo anno, ogni 6 settimane durante il secondo anno e successivamente ogni 12 settimane. Il monitoraggio dei livelli dei trascritti BCR-ABL deve essere effettuato utilizzando un test diagnostico quantitativo validato per la misurazione della risposta molecolare sulla scala internazionale (IS), con una sensibilità pari ad almeno MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Nei pazienti con perdita confermata di MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) durante la fase senza trattamento (due misurazioni consecutive a distanza di almeno 4 settimane mostrano perdita di MR4) o perdita della risposta molecolare principale (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS), il trattamento deve essere ripreso entro 4 settimane dal momento in cui si verifica la perdita di remissione. Il trattamento con nilotinib deve essere ripreso alla dose di 300 mg o 400 mg due volte al giorno. I pazienti che riprendono il trattamento con nilotinib devono effettuare il monitoraggio dei livelli dei trascritti BCR-ABL ogni mese fino al ritorno della risposta molecolare principale o del livello MR4, successivamente ogni 12 settimane (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Adattamento o modifica della dose

Potrebbe rendersi necessaria una sospensione temporanea del trattamento con nilotinib e/o una riduzione della dose del farmaco in caso di tossicità ematologica (neutropenia e trombocitopenia) non correlata alla leucemia stessa.

Adattamento della dose in caso di neutropenia e trombocitopenia.

1AKN – conteggio assoluto di neutrofili.

In caso di tossicità non ematologica moderata o grave clinicamente significativa, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto. Il paziente deve essere sottoposto a esame e deve essere istituito un trattamento appropriato. Se la dose precedente era di 300 mg due volte al giorno nei pazienti con LMC in fase cronica appena diagnosticata o di 400 mg due volte al giorno nei pazienti con LMC in fase cronica o accelerata con resistenza o intolleranza all’imatinib, dopo la normalizzazione delle condizioni si può riprendere l’assunzione del medicinale alla dose di 400 mg una volta al giorno. Se la dose precedente era di 400 mg una volta al giorno, il trattamento deve essere interrotto. Se clinicamente indicato, si può tentare di aumentare nuovamente la dose a 300 mg (LMC Ph+ in fase cronica appena diagnosticata) o a 400 mg (LMC Ph+ in fase cronica o accelerata con resistenza o intolleranza all’imatinib) due volte al giorno.

Incremento della lipasi sierica. In caso di aumento della lipasi a grado 3-4, la dose deve essere ridotta a 400 mg una volta al giorno oppure il medicinale deve essere sospeso. Il livello della lipasi sierica deve essere monitorato mensilmente o in base alle indicazioni cliniche (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Incremento della bilirubina e delle transaminasi epatiche. In caso di aumento della bilirubina o delle transaminasi epatiche a grado 3-4, la dose deve essere ridotta a 400 mg una volta al giorno oppure il medicinale deve essere sospeso. I livelli di bilirubina e delle transaminasi epatiche devono essere monitorati mensilmente o in base alle indicazioni cliniche.

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti anziani.

Circa il 12% dei partecipanti negli studi clinici di fase III condotti su pazienti con LMC in fase cronica appena diagnosticata e circa il 30% dei partecipanti negli studi clinici di fase II condotti su pazienti con LMC in fase cronica e accelerata con resistenza o intolleranza all’imatinib avevano un’età pari o superiore a 65 anni. Non sono state osservate differenze significative di efficacia e sicurezza nell’uso del medicinale nei pazienti di età ≥ 65 anni rispetto ai pazienti adulti di età compresa tra 18 e 65 anni.

Pazienti con compromissione renale.

Non sono stati condotti studi clinici su pazienti con compromissione renale. Negli studi clinici sono stati esclusi pazienti con una concentrazione di creatinina nel siero superiore a 1,5 volte il limite superiore della norma.

Poiché nilotinib e i suoi metaboliti non vengono eliminati attraverso i reni, non ci sono motivi per ritenere che il clearance totale sia ridotto nei pazienti con compromissione renale.

Pazienti con compromissione epatica.

L’impatto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di nilotinib è modesto. Si ritiene che non sia necessaria alcuna correzione della dose per i pazienti con compromissione epatica, tuttavia il trattamento di tali pazienti deve essere effettuato con cautela.

Malattie cardiache.

Negli studi clinici sono stati esclusi pazienti con malattie cardiache non controllate o gravi, inclusi infarto miocardico recente, scompenso cardiaco congestizio, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con gravi malattie cardiache (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Sono stati riportati aumenti del colesterolo sierico durante il trattamento con nilotinib (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Il profilo lipidico deve essere determinato prima dell’inizio della terapia con nilotinib, valutato a 3 e 6 mesi dall’inizio della terapia e almeno una volta all’anno durante la terapia prolungata.

Durante la terapia con nilotinib è stato osservato un aumento della glicemia (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Il livello di glucosio nel sangue deve essere valutato prima dell’inizio della terapia con nilotinib e monitorato durante il trattamento.

Modalità di somministrazione

Nilotinib deve essere somministrato due volte al giorno con un intervallo di circa 12 ore; il medicinale non deve essere assunto durante i pasti. Le capsule devono essere inghiottite intere con acqua. Non è consentito mangiare almeno 2 ore prima e almeno 1 ora dopo l’assunzione del medicinale.

Per i pazienti che non riescono a deglutire le capsule, il contenuto di una capsula può essere versato su un cucchiaino da tè di purea di mela e assunto immediatamente. Non deve essere usato più di un cucchiaino di purea di mela né altri alimenti (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Bambini.

La sicurezza e l’efficacia del medicinale nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati singoli casi di sovradosaggio volontario di nilotinib, in cui un numero non precisato di capsule di nilotinib è stato assunto in associazione con alcol e altri medicinali. Le reazioni osservate in questi casi comprendevano neutropenia, vomito e sonnolenza. Non sono state riportate alterazioni dell’ECG né segni di epatotossicità. Le reazioni osservate in caso di sovradosaggio erano reversibili.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto a esame e deve essere istituito un trattamento di supporto appropriato.

Reazioni avverse

Il profilo di sicurezza è stato definito sulla base dei dati aggregati di 3422 pazienti che hanno ricevuto nilotinib in 13 studi clinici condotti per le indicazioni approvate: adulti con leucemia mieloide cronica Ph+ (LMC) in fase cronica appena diagnosticata (5 studi clinici con 2414 pazienti), e adulti con leucemia mieloide cronica Ph+ in fase cronica o accelerata con resistenza o intolleranza alla terapia precedente, inclusa imatinib (6 studi clinici con 939 pazienti).

Le reazioni avverse più comuni (frequenza ≥ 15%) riportate nei dati aggregati di sicurezza sono state: rash (26,4%), infezioni delle vie respiratorie superiori (inclusi faringite, nasofaringite, rinite) (24,8%), cefalea (21,9%), iperbilirubinemia (incluso aumento dei livelli ematici di bilirubina) (18,6%), artralgia (15,8%), affaticamento (15,4%), nausea (16,8%), prurito (16,7%) e trombocitopenia (16,4%).

Elenco delle reazioni avverse in forma di tabella

Le reazioni avverse osservate negli studi clinici e nel periodo successivo all'immissione in commercio (vedi tabella seguente «Reazioni avverse al farmaco») sono elencate per classi di sistemi e organi secondo la classificazione del Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) e per frequenza. La frequenza delle reazioni avverse è definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1000); molto raro (< 1/10.000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Reazioni avverse al farmaco

Descrizione di singole reazioni avverse.

Esito fatale improvviso.

Durante gli studi clinici con nilotinib sono stati riportati casi rari (da 0,1 a 1%) di esito fatale improvviso in pazienti con LMC in fase cronica o LMC in fase accelerata resistenti o intolleranti all'imatinib, che avevano anamnesi di malattie cardiache o significativi fattori di rischio per malattie cardiache.

Reattivazione dell'epatite B.

È stata riportata reattivazione dell'epatite B in pazienti dopo assunzione di inibitori della tirosina chinasi BCR-ABL (ITK). In alcuni casi ciò ha causato insufficienza epatica acuta o epatite fulminante, portando alla necessità di trapianto epatico o a esiti fatali.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è di importanza fondamentale. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. n. 56 (7x8): 7 capsule in un blister, 8 blister in una scatola di cartone.

Categoria di distribuzione. Su prescrizione medica.

Produttore. Shilpa Medikea Limited / Shilpa Medicare Limited.

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

Unit 4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India /
Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahabubnagar, Telangana, 509301, India.