Невирапин
УкраинаСодержание
ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Невирапин (Nevirapine)
Состав:
действующее вещество: невирапин;
1 таблетка содержит невирапина 200 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат.
Лекарственная форма. Таблетки.
Основные физико-химические свойства: таблетки овальной формы, с риской с обеих сторон, белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа.
Противовирусные средства прямого действия. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Невирапин. Код АТХ J05A G01.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика. Невирапин — ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Невирапин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК-зависимую и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая нарушение каталитического участка фермента. Действие невирапина не конкурирует ни с матричными, ни с нуклеозидными трифосфатами. Невирапин не является ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ-2 или эукариотических ДНК-полимераз (таких как ДНК-полимеразы человека типов α, β, γ и δ).
В ходе клинических исследований невирапин ассоциировался с повышением уровня холестерина ЛПВП и общим улучшением соотношения общего холестерина к холестерину ЛПВП. Считается, что в общей популяции это ассоциируется с меньшим риском сердечно-сосудистых событий. Однако при отсутствии специальных исследований с невирапином в отношении изменения риска сердечно-сосудистых событий у ВИЧ-инфицированных пациентов клиническое значение этих наблюдений остаётся неопределённым. Выбор антиретровирусных препаратов должен основываться, в первую очередь, на их противовирусной эффективности.
Противовирусная активность невирапина in vitro измерялась в различных клеточных линиях, включая мононуклеарные клетки периферической крови, макрофаги, производные моноцитов и лимфобластоидные клеточные линии. В недавних исследованиях с использованием лимфоцитов крови человека и клеток 293 почки человеческого эмбриона значения EC50 (концентрация 50 % ингибирования) находились в диапазоне 14–302 нМ в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1.
Невирапин подавлял противовирусную активность in vitro в отношении изолятов группы M ВИЧ-1 из монофилетических групп A, B, C, D, F, G и H, а также циркулирующих рекомбинантных форм (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG и CRF12_BF (среднее значение EC50 — 63 нМ). Невирапин не обладал противовирусной активностью in vitro в отношении изолятов группы O ВИЧ-1 и ВИЧ-2.
Невирапин в комбинации с эфавирензом оказывал сильное антагонистическое действие против ВИЧ-1 in vitro и дополнял антагонистическое действие ритонавира, ингибитора протеазы, или энфувиртида, ингибитора слияния. Невирапин проявлял дополнительную синергическую активность против ВИЧ-1 в комбинации с ингибиторами протеазы: ампренавиром, атазанавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, саквинавиром и типранавиром, а также с НИОТ (нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы): абакавиром, диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром и зидовудином. Противовирусная активность невирапина против ВИЧ-1 in vitro подавлялась анти-HBV (вирус гепатита В) адефовиром и анти-HCV (вирус гепатита С) рибавирином.
При выборе новых антиретровирусных препаратов для назначения в комбинации с невирапином следует учитывать вероятность перекрёстной резистентности. При прекращении курса лечения антиретровирусными препаратами, включая невирапин, необходимо учитывать значительную продолжительность периода полувыведения невирапина. При одновременном прекращении приёма антиретровирусных препаратов, период полувыведения которых короче, чем у невирапина, низкие концентрации невирапина в плазме крови могут сохраняться в течение недели или более, и, как следствие, может развиться резистентность.
Фармакокинетика.
Фармакокинетика у взрослых. Невирапин хорошо всасывается (> 90 %) после перорального приёма у здоровых добровольцев и взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1. Абсолютная биодоступность у здоровых добровольцев после однократного приёма дозы 50 мг составляла 93 % (среднее значение) для таблетки. Пиковая концентрация невирапина в плазме крови 2 мкг/мл (7,5 мкМ) достигается через 4 часа после однократного приёма дозы 200 мг. После многократного приёма пиковая концентрация невирапина в диапазоне доз от 200 до 400 мг/сут увеличивается линейно. Постоянная концентрация невирапина — 4,5 мкг/мл (17 мкМ) — достигается при дозе 400 мг/сут.
Ни пища, ни антациды, ни лекарственные препараты на основе щелочного буфера (например, диданозин) не влияют на всасывание невирапина.
Невирапин легко проникает через плаценту и проникает в грудное молоко. Невирапин приблизительно на 60 % связывается с белками плазмы крови в диапазоне плазменной концентрации от 1 до 10 мкг/мл. Концентрация невирапина в спинномозговой жидкости человека составляла 45 % от его концентрации в плазме крови. Это соотношение приблизительно равно доле, не связанной с белками плазмы крови.
Невирапин подвергается биотрансформации посредством окислительного метаболизма с участием цитохрома P450 до нескольких гидроксильных метаболитов. Исследования in vitro микросом печени человека позволяют предполагать, что окислительный метаболизм невирапина опосредован непосредственно изоферментами цитохрома P450 ряда CYP3A, хотя другие изоферменты могут играть второстепенную роль. Препарат выводится преимущественно с мочой (81,3 %), а незначительная часть — с калом (10,1 %). Более 80 % препарата в моче представлены глюкуронидными соединениями гидроксильных метаболитов. Лишь <3 % общей дозы выводится в неизменённом виде.
Невирапин является индуктором метаболических ферментов цитохрома P450 печени. По мере продолжения лечения при дозе 200–400 мг/сут в течение 2–4 недель фармакокинетика характеризуется приблизительно 1,5–2-кратным увеличением видимого клиренса невирапина по сравнению с однократным приёмом. Аутоиндукция также приводит к соответствующему сокращению периода полувыведения невирапина в плазме крови с приблизительно 45 часов при однократной дозе до приблизительно 25–30 часов после многократных доз 200–400 мг/сут.
В рамках многонационального исследования 2NN было проведено фармакокинетическое субисследование в группе из 1077 пациентов, включая 391 женщину. Женщины-пациентки показали на 13,8 % меньший клиренс невирапина, чем мужчины. Эта разница не считалась клинически значимой.
Поскольку ни масса тела, ни индекс массы тела (ИМТ) не влияли на клиренс невирапина, влияние пола нельзя объяснить различием в массе тела мужчин и женщин.
Фармакокинетика невирапина у ВИЧ-1-инфицированных взрослых не изменяется в зависимости от возраста (в пределах 18–68 лет) или расы.
Нарушение функции почек. Почечная недостаточность (лёгкая, умеренная и тяжёлая) не приводит к каким-либо достоверным изменениям в фармакокинетике Невирапина. Однако у лиц с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей диализа, в течение недельного периода экспозиции наблюдалось снижение площади под фармакокинетической кривой (далее — AUC) невирапина на 43,5 %. Также происходило накопление в плазме крови метаболитов гидроксиневирапина. Следовательно, для компенсации эффекта диализа на клиренс невирапина можно было бы усилить терапию Невирапином дополнительной дозой 200 мг после каждого сеанса диализа. В других случаях пациенты с клиренсом креатинина ≥ 20 мл/мин не нуждаются в коррекции дозы Невирапина.
Нарушение функции печени. Пациентов с нарушением функции печени следует тщательно обследовать на предмет токсичности, вызванной препаратом. Пациенты с ухудшением функции печени и асцитом могут иметь риск накопления невирапина в системном кровотоке.
Фармакокинетика у детей.
Показатель концентрации невирапина в плазме крови у детей определяется в том же диапазоне, что и у взрослых, но отличается большей вариабельностью у детей, особенно двухмесячных.
Клинические характеристики.
Показания.
Лечение инфицированных ВИЧ-1 в комбинации с другими антиретровирусными средствами.
Профилактика передачи ВИЧ-1 от матери к ребенку у беременных женщин, которые не получают антиретровирусную терапию во время родов, а также в виде однократной пероральной дозы ребенку после рождения.
Противопоказания.
Невирапин противопоказан пациентам с клинически достоверной гиперчувствительностью к активному веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.
Невирапин не следует назначать пациентам с тяжелой дисфункцией печени (по классификации Child-Pugh класс C) или тем, у кого ранее отмечался уровень АСТ или АЛТ, превышавший верхнюю границу нормы (далее — ВГН) в 5 раз, при лечении с целью стабилизации.
Препарат не следует повторно назначать пациентам, которым ранее пришлось прекратить прием этого лекарственного средства из-за тяжелой формы сыпи, а также при сыпи, сопровождавшейся симптомами, свидетельствующими о генерализации процесса или гиперчувствительности, вызванной клиническими проявлениями гепатита, спровоцированного невирапином.
Повторное назначение препарата не рекомендуется пациентам, у которых уровни АСТ или АЛТ превышали верхнюю границу нормы в 5 раз во время терапии Невирапином, а также тем, у кого ранее при повторном назначении Невирапина возникали нарушения функции печени (см. раздел «Особенности применения»).
При редких наследственных состояниях, при которых возможна непереносимость вспомогательного компонента препарата (см. раздел «Особенности применения»), Невирапин противопоказан.
Растительные препараты, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), не следует применять во время приема Невирапина из-за риска снижения его концентрации в плазме крови и уменьшения клинического эффекта (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Доказано, что невирапин является индуктором метаболических ферментов печеночного цитохрома P450 (CYP3A, CYP2B) и может вызывать снижение плазменной концентрации других одновременно назначаемых лекарственных средств, которые в значительной степени метаболизируются CYP3A или CYP2B (см. подраздел «Фармакокинетика»). Следовательно, может возникнуть необходимость коррекции дозы.
Прием пищи, антацидов или лекарственных средств, созданных на основе щелочного буферного препарата, не влияет на абсорбцию невирапина.
Большая часть информации о взаимодействии представлена в виде процентного изменения (геометрическое среднее) с интервалом прогнозирования 95 % (95 % PI).
| Препараты по терапевтическому действию |
Взаимодействие |
Рекомендации по совместному применению |
|||
| ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ |
|||||
| Антиретровирусные препараты |
|||||
| NRTI (Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы) |
|||||
| Диданозин 100-150 мг BID (дважды в сутки) (Невирапин 200 мг QD (ежедневно) x 14 дней; 200 мг BID (дважды в сутки) x 14 дней) |
Диданозин AUC ↔ Диданозин Cmax ↔ Диданозин Cmin § |
Коррекция дозы не требуется |
|||
| Ламивудин 150 мг BID (дважды в сутки) (Невирапин 200 мг BID (дважды в сутки)) |
Отсутствуют изменения клиренса и объема распределения ламивудина, что указывает на отсутствие индуцирующего эффекта Невирапина на клиренс ламивудина |
Коррекция дозы не требуется |
|||
| Ставудин 30/40 мг BID (дважды в сутки), (Невирапин 200 мг QD (ежедневно) x 14 дней; 200 мг BID (дважды в сутки) x 14 дней) |
Ставудин AUC ↔ Ставудин Cmax ↔ Ставудин Cmin § Невирапин: по сравнению с историческим контролем уровни остаются неизменными |
Коррекция дозы не требуется |
|||
| Тенофовир (Невирапин 200 мг QD (ежедневно)) |
Уровни тенофовира остаются неизменными. Тенофовир не влияет на уровни Невирапина |
Коррекция дозы не требуется |
|||
| Зальцитабин 0,125-0,25 мг TID (три раза в сутки) (Невирапин 200 мг QD (ежедневно) x 14 дней; 200 мг BID (дважды в сутки) x 14 дней) |
Зальцитабин AUC ↔ Зальцитабин Cmax ↔ Зальцитабин Cmin § |
Коррекция дозы не требуется |
|||
| Зидовудин 100-200 мг TID (три раза в сутки) (Невирапин 200 мг QD (ежедневно) x 14 дней; 200 мг BID (дважды в сутки) x 14 дней) |
Зидовудин AUC ↓24 (↓69 - ↑83) Зидовудин Cmax ↓26 (↓84 - ↑254) Объединённые данные указывают на то, что зидовудин не влияет на фармакокинетику Невирапина |
Коррекция дозы не требуется |
|||
| NNRTI (Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы) |
|||||
| Эфавиренз 600 мг QD (ежедневно) (Невирапин 200 мг QD (ежедневно) x 14 дней; 400 мг QD (ежедневно) x 14 дней) |
Эфавиренз AUC ↓28 (↓34 - ↓14)a Эфавиренз Cmax ↓12 (↓23 - ↑1) a Эфавиренз Cmin ↓32 (↓35 - ↓19) a |
Не рекомендуется, поскольку одновременный приём эфавиренза и Невирапина может повысить риск побочных эффектов (см. также раздел «Особенности применения»). Более того, такое совместное применение не улучшает эффективность самого NNRTI. Невирапин в комбинации с эфавирензом оказывает сильное антагонистическое действие против ВИЧ-1 in vitro (см. также раздел «Фармакологические свойства») |
|||
| Ингибиторы протеазы (PI) |
|||||
| Атазанавир/ ритонавир 300/100 мг QD (ежедневно) 400/100 мг QD (ежедневно) (Невирапин 200 мг BID (дважды в сутки)) |
Атазанавир 300/100 мг: Атазанавир AUC ↓42 (↓52 - ↓29)a Атазанавир Cmax ↓28 (↓40 - ↓ 14) a Атазанавир Cmin ↓72 (↓80 - ↓60) a Атазанавир 400/100 мг Атазанавир AUC ↓19 (↓35 - ↑2) ) a Атазанавир Cmax ↔ Атазанавир Cmin ↓59 (↓73 - ↓40) a (по сравнению с 300/100 мг без Невирапина) Невирапин AUC ↑25 (↑17 - ↑34) a Невирапин Cmax ↑17 (↑9 - ↑25) a Невирапин Cmin ↑32 (↑22 - ↑43) a |
При совместном применении с Невирапином атазанавир следует применять в дозе 400 мг одновременно с низкой дозой ритонавира 100 мг |
|||
| Дарунавир/ ритонавир 400/100 мг BID (дважды в сутки) (Невирапин 200 мг BID (дважды в сутки)) |
Дарунавир AUC ↔ Дарунавир Cmin ↔ Невирапин AUC ↑27 Невирапин Cmin ↑47 |
Дарунавир/ритонавир увеличивает концентрации невирапина в плазме в результате ингибирования CYP3A4. Поскольку это различие не считается клинически значимым, комбинацию дарунавира с 100 мг ритонавира и Невирапином можно применять без коррекции дозы |
|||
| Фосампренавир 1400 мг BID (дважды в сутки) (Невирапин 200 мг BID (дважды в сутки)) |
Ампренавир AUC ↓33 (↓45 - ↓20) a Ампренавир Cmax ↓25 (↓37 - ↓11) a Ампренавир Cmin ↓35 (↓51 - ↓15) a Невирапин AUC ↑29 (↑19 - ↑40) a Невирапин Cmax ↑25 (↑14 - ↑37) a Невирапин Cmin ↑34 (↑21 - ↑49) a |
Невирапин не следует применять одновременно с фосампренавиром, если не применяется ритонавир (см. также раздел «Особенности применения») |
|||
| Фосампренавир/ ритонавир 700/100 мг BID (дважды в сутки) (Невирапин 200 мг BID (дважды в сутки)) |
Ампренавир AUC влияние незначительное Ампренавир Cmax влияние незначительное Ампренавир Cmin ↓19 (↓32 - ↓5) a Невирапин AUC ↑14 (↑5 - ↑24) a Невирапин Cmax ↑13 (↑3 - ↑24) a Невирапин Cmin ↑22 (↑10 - ↑35) a |
Коррекция дозы не требуется |
|||
| Индинавир 800 мг каждые 8 часов. (Невирапин 200 мг QD (ежедневно) x 14 дней; 200 мг BID (дважды в сутки) x 14 дней) |
Индинавир AUC ↓31 (↓64 - ↑30) Индинавир Cmax ↓15 (↓53 - ↑55) Индинавир Cmin ↓44 (↓77 - ↑39) Не было выявлено никаких клинически значимых изменений уровней невирапина в плазме крови |
Не было сделано определённых клинических выводов относительно потенциального влияния совместного применения Невирапина и индинавира. Следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы индинавира до 1000 мг каждые 8 часов, если индинавир вводится с Невирапином 200 мг BID (дважды в сутки); однако на сегодняшний день нет данных, чтобы установить, будет ли противовирусная активность индинавира 1000 мг каждые 8 часов в комбинации с Невирапином 200 мг BID (дважды в сутки) отличаться от таковой при индинавире 800 мг каждые 8 часов с Невирапином 200 мг BID (дважды в сутки). На сегодняшний день индинавир, как правило, применяют совместно с ритонавиром. Существуют ограниченные клинические данные о взаимодействии Невирапина с индинавиром/ритонавиром |
|||
| Лопинавир/ ритонавир 400/100 мг BID (дважды в сутки) (Невирапин 200 мг BID (дважды в сутки)) |
У ВИЧ-положительных взрослых: Лопинавир AUC ↓27 Лопинавир Cmax ↓19 Лопинавир Cmin ↓46 |
Хотя клиническое значение этого наблюдения полностью не установлено, рекомендуется увеличение дозы лопинавира/ритонавира до 533/133 мг (4 капсулы) дважды в сутки во время приёма пищи в комбинации с Невирапином |
|||
| Лопинавир/ ритонавир 300/75 мг/м2 BID (дважды в сутки) (Невирапин 7 мг/кг или 4 мг/кг QD (ежедневно) x 2 недели; BID (дважды в сутки) x 1 неделя) |
Результаты фармакокинетического исследования у детей соответствовали наблюдениям у взрослых: Лопинавир AUC ↓22 (↓44 - ↑9)a Лопинавир Cmax ↓14 (↓36 - ↑16)a Лопинавир Cmin ↓55 (↓75 - ↓18)a |
Для детей следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы лопинавира/ритонавира до 300/75 мг/м2 дважды в сутки во время приёма пищи при совместном применении Невирапина, особенно для пациентов, у которых подозревают сниженную чувствительность к лопинавиру/ритонавиру |
|||
| Нельфинавир 750 мг TID (три раза в сутки) (Невирапин 200 мг QD (ежедневно) x 14 дней; 200 мг BID (дважды в сутки) x 14 дней) |
Нельфинавир: не было клинически значимых изменений фармакокинетических параметров после добавления невирапина. Общая экспозиция к нелфинавиру плюс метаболит AG1402e: AUC ↓20 (↓72 - ↑128) Cmax ↓12 (↓61 - ↑100) Cmin ↓35 in (↓90 - ↑316) Невирапин: по сравнению с историческим контролем уровни остаются неизменными |
Коррекция дозы не требуется |
|||
| Ритонавир 600 мг BID (дважды в сутки) (Невирапин 200 мг QD (ежедневно) x 14 дней; 200 мг BID (дважды в сутки) x 14 дней) |
Совместное применение не приводит к клинически значимому изменению уровней ритонавира или невирапина в плазме крови Ритонавир AUC↔ Ритонавир Cmax ↔ Ритонавир Cmin ↔ |
Коррекция дозы не требуется |
|||
| Саквинавир 600 мг TID (три раза в сутки) (Невирапин 200 мг QD (ежедневно) x 14 дней; 200 мг BID (дважды в сутки) x 21 день) |
Саквинавир AUC ↓38 (↓47 - ↓11) a Саквинавир Cmax ↓32 (↓44 - ↓6) a Саквинавир Cmin § |
Невирапин не следует применять одновременно с саквинавиром, если не вводится ритонавир (см. также раздел «Особенности применения») |
|||
| Саквинавир/ ритонавир |
Доступны ограниченные данные о совместном применении саквинавира, мягких гелевых капсул, с ритонавиром, что не указывает на какое-либо клинически значимое взаимодействие между саквинавиром в сочетании с ритонавиром и невирапином |
Коррекция дозы не требуется при совместном применении Невирапина с саквинавиром, применяемым параллельно с ритонавиром |
|||
| Типранавир/ ритонавир 500/200 мг BID (дважды в сутки) (Невирапин 200 мг BID (дважды в сутки)) |
Специальное исследование лекарственного взаимодействия не проводилось. Ограниченные данные, полученные из фазы IIa исследования с участием ВИЧ-инфицированных пациентов, показали клинически незначимое снижение на 20 % Cmin типранавира. Не ожидается значимого взаимодействия между невирапином и типранавиром при совместном применении с низкой дозой ритонавира |
Коррекция дозы не требуется |
|||
| Ингибиторы входа |
|||||
| Энфувиртид |
Не ожидается клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между энфувиртидом и лекарственными средствами, метаболизирующимися с помощью ферментов CYP450, при их совместном применении |
Не ожидается взаимодействия с учётом метаболического пути энфувиртида. Поэтому коррекция дозы не требуется |
|||
| Маравирок 300 мг однократная доза (Невирапин 200 мг BID (дважды в сутки)) |
Маравирок AUC ↔ Маравирок Cmax ↑ по сравнению с историческим контролем; концентрации невирапина не измерялись, не ожидается никакого эффекта |
Коррекция дозы не требуется |
|||
| Ингибиторы интегразы |
|||||
| Ралтегравир |
Нет клинических данных |
Не ожидается взаимодействия с учётом метаболического пути ралтегравира. Поэтому коррекция дозы не требуется |
|||
| Антибиотики |
|||||
| Кларитромицин 500 мг BID (дважды в сутки) (Невирапин 200 мг QD (ежедневно) x 14 дней; 200 мг BID (дважды в сутки) x 14 дней) |
Кларитромицин AUC ↓31 (↓57 - ↑9) Кларитромицин Cmin ↓56 (↓92 - ↑126) Метаболит 14-OH Кларитромицин AUC ↑42 (↓41 - ↑242) Метаболит 14-OH Кларитромицин Cmax ↑47 (↓39 - ↑255) Невирапин AUC ↑26 Невирапин Cmax ↑24 Невирапин Cmin ↑28 по сравнению с историческим контролем |
Коррекция дозы не требуется. Рекомендуется тщательный мониторинг функции печени. Следует рассмотреть вопрос о терапии, альтернативной кларитромицину, при лечении пациента с инфекцией, вызванной микобактерией avium- комплекс, или avium- внутриклеточной бактерией, поскольку в этом случае активный метаболит неэффективен |
|||
| Рифабутин 150 или 300 мг QD (ежедневно) (Невирапин 200 мг QD (ежедневно) x 14 дней; 200 мг BID (дважды в сутки) x 14 дней) |
Рифабутин AUC ↑17 (↓53 - ↑191) Рифабутин Cmax ↑28 (↓44 - ↑195) Метаболит 25-O-дезацетилрифабутин AUC ↑24% (↓83 - ↑787) Метаболит 25-O-дезацетилрифабутин Cmax ↑29% (↓67 - ↑400) Было сообщено о клинически незначимом увеличении клиренса Невирапина (на 9 %) по сравнению с историческими фармакокинетическими данными |
Коррекция дозы не требуется. Из-за высокой субъективной вариабельности у некоторых пациентов может наблюдаться значительное повышение экспозиции рифабутина и повышенный риск токсичности от рифабутина. Поэтому следует с осторожностью назначать совместное применение этих препаратов. |
|||
| Рифампицин 600 мг QD (ежедневно) (Невирапин 200 мг QD (ежедневно) x 14 дней; 200 мг BID (дважды в сутки) x 14 дней) |
Рифампицин Cmax и AUC: никаких значительных изменений Невирапин AUC ↓58 Невирапин Cmax ↓50 Невирапин Cmin ↓68 по сравнению с историческими данными |
Невирапин и рифампицин не следует применять в комбинации. Существуют ограниченные клинические данные о коррекции дозы Невирапина при совместном применении с рифампицином (см. также раздел «Особенности применения»). При лечении пациентов, сопряжённо инфицированных туберкулёзом, которые проходят терапию, содержащую Невирапин, может быть принято решение о применении рифабутина вместо Невирапина. |
|||
| Протигрибковые препараты |
|||||
| Флуконазол 200 мг QD (ежедневно) (Невирапин 200 мг QD (ежедневно) x 14 дней; 200 мг BID (дважды в сутки) x 14 дней) |
Флуконазол AUC ↔ Флуконазол Cmax ↔ Флуконазол Cmin ↔ Экспозиция невирапина: ↑100 % по сравнению с историческими данными, когда применялся только Невирапин |
Из-за риска повышения экспозиции Невирапина необходимо соблюдать осторожность при совместном применении лекарственных средств и тщательно контролировать состояние пациентов |
|||
| Итраконазол 200 мг QD (ежедневно) (Невирапин 200 мг QD (ежедневно)) |
Итраконазол AUC ↓61 Итраконазол Cmax ↓38 Итраконазол Cmin ↓87 Не было клинически значимых изменений фармакокинетических параметров после добавления Невирапина |
Следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы итраконазола |
|||
| Кетоконазол 400 мг QD (ежедневно) (Невирапин 200 мг QD (ежедневно) x 14 дней; 200 мг BID (дважды в сутки) x 14 дней) |
Кетоконазол AUC ↓72 (↓95 - ↑101) Кетоконазол Cmax ↓44 (↓86 - ↑158) Уровни Невирапина в плазме: ↑15-28 % по сравнению с историческим контролем |
Не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения») |
|||
| АНТАЦИДЫ |
|||||
| Циметидин |
Невирапин Cmin ↑ 7 |
Ограниченные данные указывают на то, что коррекция дозы не требуется |
|||
| АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ |
|||||
| Варфарин |
Взаимодействие между невирапином и антикоагулянтом варфарином является сложным, с потенциалом как удлинения, так и сокращения времени коагуляции при совместном применении |
Суммарный эффект взаимодействия может меняться в течение первых недель совместного применения или после прекращения приёма Невирапина, поэтому необходимо тщательно контролировать уровни антикоагуляции |
|||
| КОНТРАЦЕПТИВНЫЕ СРЕДСТВА |
|||||
| Депо-медроксипрогестерона ацетат (DMPA) 150 мг каждые 3 месяца (Невирапин 200 мг QD (ежедневно) x 14 дней; 200 мг BID (дважды в сутки) x 14 дней) |
DMPA AUC ↔ DMPA Cmax ↔ DMPA Cmin ↔ Невирапин AUC ↑20 Невирапин Cmax ↑20 |
Нет необходимости в коррекции дозы. Совместное применение Невирапина не повлияло на эффекты DMPA в отношении подавления овуляции |
|||
| Этинилэстрадиол (EE) 0,035 мг |
EE AUC ↓20 (↓57 - ↑52) EE Cmax ↔ EE Cmin § |
Пероральные гормональные контрацептивы не следует применять как единственный метод контрацепции женщинам, принимающим Невирапин (см. также раздел «Особенности применения»). Не установлены соответствующие дозы для гормональных контрацептивов (пероральных или других форм применения), кроме DMPA, в комбинации с Невирапином в отношении безопасности и эффективности |
|||
| Норэтистерон (NET) 1,0 мг (однократная доза) (Невирапин 200 мг QD (ежедневно) x 14 дней; 200 мг BID (дважды в сутки) x 14 дней) |
NET AUC ↓19 (↓50 - ↑30) NET Cmax ↓16 (↓49 - ↑37) NET Cmin § |
||||
| ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ НАРКОТИКАМИ |
|||||
| Метадон (индивидуальные дозы) (Невирапин 200 мг QD (ежедневно) x 14 дней; 200 мг BID (дважды в сутки) ≥ 7 дней) |
Метадон AUC ↓65 (↓82 - ↓32) Метадон Cmax ↓50 (↓67 - ↓25) |
Сообщалось о синдроме отмены у пациентов, одновременно принимавших Невирапин и метадон. Пациентов, находящихся на поддерживающей терапии метадоном и начинающих приём Невирапина, необходимо контролировать на предмет появления синдрома отмены, и следует соответствующим образом скорректировать дозу метадона |
|||
| РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ |
|||||
| Зверобой |
Уровни Невирапина в сыворотке крови могут быть снижены при совместном приёме зверобоя (Hypericum perforatum). Это происходит вследствие стимуляции зверобоем ферментов метаболизма препарата и/или транспортных белков |
Растительные препараты, содержащие зверобой, не следует комбинировать с Невирапином. Если пациент уже принимает зверобой, следует проверить уровни невирапина и наличие возможного вируса и прекратить приём зверобоя. Уровни невирапина могут повыситься после прекращения приёма зверобоя. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы Невирапина. Эффект стимуляции может сохраняться ещё по крайней мере 2 недели после прекращения лечения зверобоем (см. также раздел «Противопоказания») |
|||
§ – Cmin ниже уровня определения
↑ – увеличение, ↓ – уменьшение, ↔ – отсутствие эффекта
a данные представлены как геометрическое среднее с интервалом 90 % прогнозирования (90 % PI).
Другая информация. Образование невирапин-гидроксильных метаболитов не нарушается при наличии дапсона, рифабутинa, рифампицина и триметоприма/сульфаметоксазола. Кетоконазол и эритромицин ингибируют образование невирапин-гидроксильных метаболитов.
Невирапин может снижать концентрацию метадона в плазме крови, усиливая его метаболизм в печени. При одновременном применении Невирапина показатели стабильной концентрации метадона в крови снижались на 42 % по Cmax и на 60 % – по площади под кривой «концентрация-время» (AUC). Сообщалось о случаях развития синдрома опиоидной абстиненции у пациентов, одновременно получавших Невирапин и метадон. У пациентов, начинающих лечение Невирапином на фоне приема метадона, необходимо наблюдать за признаками абстиненции и при необходимости корректировать дозу метадона.
Особенности применения.
Если Невирапин назначается в качестве монотерапии, к нему быстро развивается стойкая резистентность. Поэтому Невирапин следует всегда назначать в комбинации как минимум с двумя другими антиретровирусными средствами.
Первые 18 недель терапии Невирапином являются критическим периодом, в течение которого необходимо обеспечить тщательный контроль за состоянием пациентов с целью выявления потенциально возможных тяжелых или угрожающих жизни кожных реакций (включая случаи синдрома Стивенса – Джонсона и токсического эпидермального некролиза) или тяжелой формы гепатита или печеночной недостаточности. Наибольший риск возникновения нарушений со стороны печени и кожных реакций существует в первые 6 недель терапии. Однако после окончания этого периода риск развития печеночных осложнений еще сохраняется, и состояние пациента следует продолжать контролировать через короткие промежутки времени.
У женщин с повышенным количеством CD4 на начало лечения повышен риск развития печеночных побочных реакций.
В связи с серьезными и угрожающими жизни случаями гепатотоксичности, наблюдавшимися в контролируемых и неконтролируемых исследованиях, Невирапин не следует назначать женщинам, у которых показатель CD4+ превышает 250 клеток/мм³, и мужчинам с показателем CD4+, превышающим 400 клеток/мм³, если польза от приема препарата не превышает связанного с ним риска.
В некоторых случаях поражения печени прогрессируют, несмотря на прекращение лечения. Пациентам, у которых развиваются симптомы гепатита, тяжелые кожные реакции или реакции гиперчувствительности, необходимо прекратить прием препарата Невирапин и немедленно пройти медицинское обследование.
Не следует возобновлять прием Невирапина после проявления тяжелых печеночных, кожных реакций или реакций гиперчувствительности. Дозу необходимо подбирать очень тщательно, особенно в течение 14-дневного начального периода (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Кожные реакции. У пациентов, получавших Невирапин, наблюдались тяжелые и угрожающие жизни кожные реакции, включая летальные случаи. При возникновении отдельных высыпаний следует также установить тщательный контроль. Применение Невирапина необходимо полностью прекратить, если у пациента наблюдаются сильные высыпания или высыпания, сопровождающиеся системными симптомами (такими как лихорадка, пузыри, поражение слизистой оболочки рта, конъюнктивит, отек лица, боль в мышцах или суставах, общее недомогание), включая синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз. Применение Невирапина следует полностью прекратить, если у пациента возникают реакции гиперчувствительности, характеризующиеся высыпаниями с системными симптомами, а также висцеральные поражения, такие как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и дисфункция почек или другие признаки висцеральных поражений (см. раздел «Побочные реакции»).
Пациентам необходимо сообщить, что наиболее частым проявлением токсичности Невирапина является высыпание. Следует проводить начальный период, поскольку установлено, что это снижает частоту высыпаний (см. раздел «Способ применения и дозы»). Большинство случаев высыпаний, связанных с Невирапином, возникает в течение первых 6 недель терапии, поэтому необходимо обеспечить тщательное наблюдение за состоянием пациента на предмет появления высыпаний в этот период. Пациентов следует проинформировать, что в случае появления высыпаний в начальный период доза повышаться не будет, пока высыпания не исчезнут. Режим дозирования 200 мг 1 раз в сутки продолжается не дольше 28 дней, после чего следует перейти на альтернативный режим.
В редких случаях наблюдался рабдомиолиз у пациентов, у которых были реакции со стороны кожи и/или печени, связанные с применением Невирапина.
Совместный прием преднизолона (40 мг/сут в течение первых 14 дней приема Невирапина) не приводит к снижению частоты появления высыпаний, связанных с препаратом Невирапин, и может вызвать увеличение высыпаний в течение первых 6 недель терапии Невирапином.
К факторам риска развития кожных реакций относятся несоблюдение установленного режима приема дозы 200 мг в течение начального периода. Задержка между появлением начальных симптомов и обращением за медицинской консультацией может увеличить риск более серьезных последствий кожных реакций. При ВИЧ-терапии женщины имеют больший риск появления высыпаний, чем мужчины, независимо от того, получают они терапию, в состав которой входит Невирапин, или нет.
Любому пациенту, у которого возникли серьезные высыпания, сопровождающиеся системными симптомами, такими как лихорадка, пузыри, поражение слизистой оболочки рта, конъюнктивит, отек лица, боль в мышцах или суставах, общее недомогание, необходимо прекратить прием препарата и обратиться за медицинской помощью. Таким пациентам Невирапин повторно назначать не следует.
Если у пациента выявлены высыпания, которые могут быть связаны с приемом Невирапина, необходимо провести лабораторный анализ функции печени. Пациентам с умеренным или значительным повышением показателей (АСТ или АЛТ >5 х НГ) следует прекратить прием Невирапина.
В случае развития реакций гиперчувствительности, характеризующихся высыпаниями с системными симптомами, такими как лихорадка, артралгия, миалгия и лимфаденопатия, а также висцеральными поражениями, такими как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и дисфункция почек, применение препарата необходимо полностью прекратить и обратиться за медицинской помощью. Применение препарата в дальнейшем таким пациентам возобновлять не следует.
Печеночные реакции. У пациентов, получавших Невирапин, наблюдалась тяжелая и угрожающая жизни гепатотоксичность, включая летальный фульминантный гепатит. Первые 18 недель лечения являются критическим периодом, в течение которого необходим тщательный контроль. Риск развития печеночных реакций является наибольшим в течение первых 6 недель терапии.
Однако риск сохраняется и после окончания этого периода, поэтому в течение всего лечения необходим соответствующий контроль. Пациентов необходимо проинформировать о том, что печеночные реакции являются основными проявлениями токсичности Невирапина. Пациентам с симптомами гепатита необходимо прекратить прием Невирапина и немедленно обратиться за медицинской помощью с обязательным проведением лабораторного обследования функции печени.
Сообщалось о серьезной гепатотоксичности, включая печеночную недостаточность, требующую трансплантации, которая возникала у лиц, не инфицированных ВИЧ, получавших многократные дозы Невирапина в качестве профилактики после контакта с ВИЧ. Такая профилактика не является утвержденным показанием, поэтому применение Невирапина в таких случаях не рекомендуется.
Повышенные уровни АСТ и АЛТ > 2,5 х НГ и/или сопутствующая инфицированность гепатитом B и/или C на начало антиретровирусной терапии связаны с повышенным риском развития печеночных побочных реакций во время антиретровирусной терапии в целом, включая схемы лечения, в которых применяют Невирапин.
Женщины и пациенты с повышенным количеством CD4 относятся к группе повышенного риска развития печеночных реакций.
У женщин риск развития печеночных реакций, часто с появлением высыпаний, в 3 раза выше (5,8 % по сравнению с 2,2 %), а пациенты с повышенным показателем CD4 на начало приема Невирапина подвергаются большему риску развития печеночных реакций, связанных с применением Невирапина. Согласно ретроспективному обзору, женщины с показателем CD4 >250 клеток/мм³ имеют в 12 раз больший риск печеночных побочных реакций по сравнению с женщинами, у которых показатель CD4 <250 клеток/мм³ (11,0 % по сравнению с 0,9 %). Повышенный риск наблюдался у мужчин с показателем CD4 >400 клеток/мм³ (6,3 % по сравнению с 1,2 % у мужчин с показателем CD4 <400 клеток/мм³).
Контроль состояния печени. При применении Невирапина сообщалось об отклонениях в показателях функции печени, в некоторых случаях — в первые недели терапии. Часто сообщалось о бессимптомном повышении уровня ферментов печени, что не является обязательным противопоказанием для применения Невирапина. Бессимптомное повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы не является противопоказанием для продолжения терапии.
Настоятельно рекомендуется проводить анализы показателей функции печени часто, в соответствии с клиническими потребностями пациента, особенно в течение первых 18 недель терапии. Клинический и лабораторный контроль должен продолжаться в течение всего времени лечения Невирапином. Врачам и пациентам необходимо внимательно следить за появлением любых продромальных проявлений или данных анализов, свидетельствующих о гепатите, таких как анорексия, тошнота, желтуха, билирубинурия, ахоличный кал или увеличение болезненности печени. Пациентов необходимо предупредить, что в случае выявления этих признаков следует обратиться за медицинской помощью.
Если АСТ или АЛТ > 2,5 х НГ до или во время лечения, анализ функции печени необходимо проводить чаще в течение регулярных клинических визитов. Невирапин не следует назначать пациентам, у которых АСТ или АЛТ до лечения > 5х НГ, до стабилизации начального уровня АСТ или АЛТ < 5X НГ.
Если АСТ или АЛТ увеличивается > 5х НГ во время лечения, применение Невирапина необходимо немедленно прекратить. Если АСТ или АЛТ вернулись к своим начальным уровням и у пациента нет никаких клинических признаков или симптомов гепатита или общих симптомов и если результаты анализов не свидетельствуют о каких-либо нарушениях функций органов, можно возобновить прием Невирапина, основываясь на клинических потребностях и оценке или исходя из отдельного случая. Прием Невирапина необходимо возобновить с усиленным клиническим и лабораторным контролем, начиная с дозы 200 мг/сут в течение 14 дней, после чего перейти на прием 400 мг/сут. В случае повторного возникновения отклонений в функции печени применение Невирапина следует прекратить полностью.
В случае возникновения клинического гепатита, характеризующегося анорексией, тошнотой, рвотой, желтухой и результатами лабораторных анализов, выходящими за пределы нормы (такими как умеренные или значительные отклонения в показателях функции печени, за исключением гамма-глутамилтрансферазы), применение Невирапина необходимо полностью прекратить. Невирапин не следует повторно назначать пациентам, которым пришлось прекратить его прием в результате развившегося из-за Невирапина клинического гепатита.
Другие предупреждения. При применении препарата Невирапин в комбинации с другими антиретровирусными препаратами сообщалось также о панкреатите, периферической невралгии, тромбоцитопении. Эти заболевания являются типичными при приеме других антиретровирусных препаратов. Их проявлений, однако, можно ожидать при приеме Невирапина в комбинации с другими препаратами; однако маловероятно, что эти реакции связаны с лечением Невирапином.
У пациентов, получающих Невирапин или любую другую антиретровирусную терапию, могут и дальше развиваться условно-патогенные инфекции и другие осложнения инфицирования ВИЧ, поэтому им необходимо оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт в лечении пациентов с ВИЧ-заболеваниями. Терапия Невирапином не уменьшает риск горизонтальной передачи ВИЧ-1 другим лицам.
Хотя эффективность применения Невирапина для профилактики передачи ВИЧ-1 от матери к ребенку уже была продемонстрирована в отношении женщин, которые не получали других антиретровирусных препаратов, рекомендуется, если возможно, до родов проводить лечение женщины комбинацией антиретровирусных препаратов для минимизации риска передачи ВИЧ-1 ребенку.
Комплексная антиретровирусная терапия сопровождалась перераспределением жира (липодистрофией) у ВИЧ-пациентов, включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, увеличение интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и дорзоцервикальное накопление жира («бычий горб»).
Комбинированная антиретровирусная терапия приводила к метаболическим отклонениям (гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, резистентности к инсулину, гипергликемии и гиперлактатемии).
Были описаны случаи гепаторенального синдрома.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент проведения комплексной антиретровирусной терапии может возникать воспалительная реакция на асимптоматическую или остаточную оппортунистическую инфекцию.
В отдельных случаях возникал остеонекроз, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующей ВИЧ-болезнью и/или длительной комплексной антиретровирусной терапией.
У женщин и новорожденных, которые ранее принимали только однократные дозы Невирапина для профилактики передачи ВИЧ-1 от матери к ребенку, может быть снижена эффективность Невирапина как части комбинированной терапии.
Невирапин активно метаболизируется печенью, а метаболиты Невирапина выводятся преимущественно почками. Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у пациентов с почечной недостаточностью, проходящих диализ, дополнительная доза 200 мг Невирапина после каждого сеанса диализа может компенсировать ослабление влияния диализа на клиренс Невирапина. Пациенты с клиренсом креатинина ≥ 20 мл/мин не нуждаются в коррекции дозы Невирапина (см. подраздел «Фармакокинетика»).
Женщинам, которые принимают Невирапин, не следует применять гормональные контрацептивы, кроме ДМПА как единственного метода, поскольку Невирапин может снижать концентрацию этих средств в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому при применении гормональной терапии в постменопаузальный период во время приема Невирапина необходимо проверять его терапевтический эффект.
Синдром иммунной реактивации.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с острой иммунной недостаточностью в период введения комбинированной противовирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на сапрофитную или условно-патогенную флору и спровоцировать серьезные клинические состояния или обострение симптомов. Обычно эти реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев с начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примером может быть цитомегаловирусный ринит, генерализованные и/или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis carinii. Следует проводить оценку любых воспалительных реакций и в случае необходимости начинать лечение.
Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, например с галактоземией, с лактазной недостаточностью Лаппа или с глюкозо-галактозной мальабсорбцией, не следует принимать этот препарат.
Предупреждения относительно совместного приема с другими препаратами (подробную информацию см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Невирапин может изменить экспозицию в плазме крови других препаратов, а другие препараты могут изменить экспозицию в плазме крови Невирапина.
Не рекомендуется совместный прием Невирапина с такими веществами, как эфавиренз, рифампицин, кетоконазол, а также с фосампренавиром, саквинавиром, атазанавиром, если совместно не принимаются низкие дозы ритонавира.
Применение в период беременности или кормления грудью. Значительное количество данных о беременных женщинах не указывает на какие-либо аномалии или фето-неонатальную токсичность.
При необходимости можно рассмотреть вопрос о применении препарата Невирапин во время беременности.
Адекватных и хорошо контролируемых исследований лечения беременных от ВИЧ-инфекции не проводилось.
Нет сообщений о врожденных дефектах, связанных с применением Невирапина.
Невирапин следует применять в период беременности, если потенциальная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.
Согласно рекомендации, ВИЧ-инфицированным женщинам нельзя кормить грудью детей, чтобы избежать риска послеродовой передачи ВИЧ детям, даже если матери получают Невирапин.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Нет данных относительно влияния Невирапина на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами.
Следует информировать пациентов о таких возможных побочных реакциях при применении препарата Невирапин: головная боль, лихорадка, утомление.
Способ применения и дозы.
Взрослые. Рекомендуемая доза Невирапина – 1 таблетка 200 мг ежедневно в течение первых 14 дней (необходимо соблюдать этот начальный период, поскольку установлено, что это снижает частоту возникновения сыпи), после чего принимают по 1 таблетке 200 мг 2 раза в сутки в сочетании по крайней мере с двумя дополнительными антиретровирусными препаратами. При сопутствующей терапии следует придерживаться рекомендованной производителем дозировки препаратов и осуществлять контроль при их применении.
Дети. Суточная доза для любого пациента не должна превышать 400 мг. Таблетки можно применять у детей в тех случаях, когда разовая доза препарата составляет 200 мг; в остальных случаях Невирапин применяют у детей в форме суспензии. Доза Невирапина для детей может быть определена либо по площади поверхности тела (BSA), либо по массе тела следующим образом: при использовании BSA по формуле Мостеллера рекомендуемая пероральная доза для детей различного возраста составляет 150 мг/м2 1 раз в сутки в течение 2 недель, далее – 150 мг/м2 2 раза в сутки.
|
Формула Мостеллера: BSA (м2) =
Рекомендуемая по весу пероральная доза для детей в возрасте до 8 лет — 4 мг/кг массы тела 1 раз в сутки в течение 2 недель, после чего следует принимать 7 мг/кг 2 раза в сутки. Детям в возрасте от 8 лет рекомендуется доза Невирапина, таблеток — 4 мг/кг 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем — 4 мг/кг 2 раза в сутки.
Общие замечания. Пациентов следует проинформировать о необходимости ежедневного применения Невирапина в соответствии с назначением врача. Если приём был пропущен, следующую дозу удваивать не следует, однако её необходимо принять как можно скорее.
Перед назначением терапии препаратом Невирапин, а также с соответствующими интервалами в ходе терапии следует проводить биохимические анализы, включая анализ функции печени (см. раздел «Особенности применения»). Режим дозирования 200 мг 1 раз в сутки не должен продолжаться дольше 28 дней, после чего необходимо перейти на альтернативный режим.
Пациентам, у которых в течение 14-дневного начального периода приёма суточной дозы в 200 мг появилась сыпь, нельзя повышать дозу до тех пор, пока сыпь не исчезнет (см. раздел «Особенности применения»).
Пациенты, которые прекратили приём Невирапина более чем на 7 дней, должны возобновить приём препарата в рекомендованных дозах с двухнедельным начальным периодом применения.
Профилактика передачи ВИЧ от матери к ребёнку. Рекомендуемый режим дозирования для беременных женщин и их новорождённых:
мать: однократная доза 200 мг как можно раньше в начале родов;
новорождённые: применяют препарат в форме суспензии. Однократная доза суспензии для внутреннего применения — 2 мг/кг перорально в течение 72 часов после рождения. Если мать приняла дозу Невирапина менее чем за 2 часа до родов, новорождённому следует назначить однократную дозу Невирапина 2 мг/кг сразу после рождения и повторную дозу 2 мг/кг в течение 24–72 часов после получения первой дозы.
Дети. Решение о применении препарата Невирапин, таблетки 200 мг, у детей принимает врач.
Передозировка.
Антидот при передозировке препаратом Невирапин неизвестен.
Сообщалось о случаях передозировки невирапином в диапазоне от 800 до 6 000 мг/сутки в течение 15 дней приёма. У пациентов наблюдались отёки, узловатая эритема, усталость, лихорадка, головная боль, бессонница, тошнота, инфильтраты в лёгких, кратковременное головокружение, рвота, повышение уровня трансаминаз и снижение массы тела. После прекращения приёма препарата все симптомы исчезали.
Побочные реакции.
Взрослые. Помимо высыпаний и отклонений в лабораторных показателях функции печени, наиболее часто встречающимися побочными эффектами, связанными с терапией препаратом Невирапин, наблюдавшимися в ходе всех клинических исследований, были тошнота, утомление, озноб, головная боль, рвота, диарея, боль в животе и миалгия. Редко терапия препаратом Невирапин может вызывать анемию или нейтропению. В единичных случаях сообщалось об артралгии как самостоятельном заболевании у пациентов, получавших терапию, включающую Невирапин.
Наиболее серьезными побочными реакциями были синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, тяжелая форма гепатита или тяжелая печеночная недостаточность и синдром гиперчувствительности, характеризующийся высыпаниями и сопровождающийся как общими симптомами, такими как озноб, артралгия, миалгия и лимфаденопатия, так и висцеральными поражениями, такими как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и почечная дисфункция. Первые 18 недель лечения являются критическим периодом, требующим тщательного наблюдения.
Сообщалось о побочных реакциях, которые, возможно, связаны с применением Невирапина. Критерии оценки частоты развития побочных реакций лекарственного средства:
свыше 10 % — очень часто;
1–10 % — часто;
0,1–1 % — нечасто;
0,01–0,1 % — редко;
менее 0,01 % — очень редко.
Со стороны системы крови и лимфатической системы. Редко: гранулоцитопения, анемия.
Со стороны иммунной системы. Часто: аллергические реакции; нечасто: синдром гиперчувствительности, анафилаксия.
Неврологические расстройства. Часто: головная боль.
Желудочно-кишечные расстройства. Часто: тошнота; нечасто: рвота, боль в животе; редко: диарея.
Расстройства гепатобилиарной системы. Часто: гепатит (1,2 %), отклонения в лабораторных показателях функции печени; нечасто: желтуха; редко: печеночная недостаточность/фульминантный гепатит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Часто: высыпания (9 %); нечасто: синдром Стивенса-Джонсона (0,3 %), крапивница; редко: токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Нечасто: боль в мышцах (миалгия);
редко: боль в суставах (артралгия).
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Нечасто: утомление, озноб.
Кожа и подкожные ткани: наиболее типичным клиническим проявлением токсичности препарата Невирапин являются высыпания. Тяжелые кожные реакции, угрожающие жизни, наблюдаются с частотой около 2 %. К ним относятся синдром Стивенса-Джонсона (примерно 0,3 %) или, реже, токсический эпидермальный некролиз, возникающий только в первые 6 недель терапии. Высыпания могут быть как самостоятельными, так и в составе синдрома гиперчувствительности, характеризующегося высыпаниями, общими симптомами, такими как озноб, артралгия, миалгия и лимфаденопатия, а также висцеральными поражениями, такими как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и почечная дисфункция. Сообщалось о летальных исходах при синдроме Стивенса-Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе и синдроме гиперчувствительности.
Высыпания, появляющиеся на туловище, лице и конечностях, обычно незначительные или умеренные, в виде пятнисто-папулезных эритематозных элементов, с зудом или без него. Сообщалось об аллергических реакциях (включая анафилаксию, ангионевротический отек и крапивницу). Подавляющее большинство случаев высыпаний любой степени тяжести возникают в первые 6 недель терапии.
Гепатобилиарные явления. Наиболее часто в лабораторных анализах наблюдаются следующие отклонения от нормы: повышение уровня лабораторных показателей функции печени, включая АЛТ, АСТ, гамма-глутамилтрансферазу, общий билирубин и щелочную фосфатазу. Наиболее часто встречаются бессимптомные повышения уровня гамма-глутамилтрансферазы. Имеются сообщения о случаях желтухи. У пациентов, принимавших невирапин, наблюдались гепатит, серьезная и потенциально смертельная гепатотоксичность и летальный фульминантный гепатит. Риск развития гепатита у пациентов, принимавших Невирапин в течение года, был в два раза выше по сравнению с группой плацебо. Повышенные показатели АСТ или АЛТ и/или положительная серологическая реакция на гепатит В или С ассоциировались с повышенным риском развития печеночных побочных явлений как в группе препарата Невирапин, так и в контрольной группе. Риск развития печеночных побочных явлений в течение 1 года терапии препаратом Невирапин был менее 2 % среди пациентов с отрицательной пробой на гепатит В и/или С. Первые 18 недель являются критическим периодом, в течение которого необходим тщательный контроль за пациентами. Риск развития побочных явлений со стороны печени наиболее высок в первые 6 недель терапии. Однако риск сохраняется и после этого периода, поэтому в течение всего периода лечения следует продолжать тщательное наблюдение за состоянием пациента (см. раздел «Особенности применения»). Клинические проявления гепатита могут быть самостоятельными или сочетаться с высыпаниями и/или другими общими симптомами. По вопросам контроля за показателями лабораторных исследований функции печени см. раздел «Особенности применения».
Дети. Побочные реакции, связанные с препаратом Невирапин, которые чаще всего наблюдаются у детей, подобны таковым у взрослых, за исключением гранулоцитопении, которая чаще наблюдается у детей. По данным наблюдений, анемия чаще возникала у детей.
Профилактика вертикальной передачи. Ни у матерей, ни у детей не возникало серьезных случаев высыпаний или печеночных побочных реакций, связанных с препаратом Невирапин.
Комплексная антиретровирусная терапия сопровождалась перераспределением жира (липодистрофией) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, увеличение интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и дорзоцервикальное накопление жира («бычий горб»).
Комбинированная антиретровирусная терапия приводила к нарушениям обмена веществ (гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, резистентности к инсулину, гипергликемии и гиперлактатемии).
При применении Невирапина в комбинации с другими антиретровирусными препаратами также сообщалось о панкреатите, периферической невралгии, тромбоцитопении.
Описаны случаи гепаторенального синдрома.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в момент начала комплексной антиретровирусной терапии может возникать воспалительная реакция на асимптоматическую или остаточную оппортунистическую инфекцию.
В редких случаях возникал остеонекроз, особенно у пациентов с известными факторами риска, прогрессирующим ВИЧ-заболеванием и/или длительной комбинированной антиретровирусной терапией.
Срок годности. 3 года.
Условия хранения.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка.
По 60 таблеток в контейнере из полиэтилена высокой плотности с пластиковой крышкой, снабженной системой контроля первого вскрытия.
По 1 контейнеру в картонной пачке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель.
СТРАЙДС ФАРМА САЙЕНС ЛИМИТЕД.
Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.
№ 36/7, Сурагаджакканахалли, Индлавади Кросс, Анекал Талук, Бангалор, Карнатака 562106, Индия.
Заявитель.
Страйдс СиЭс Лимитед.
Местонахождение заявителя.
Джулия Хаус, 3 Термистоклес Дервис Стрит, CY-1066, Никосия, Кипр.