Nevirapina

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Nevirapina (Nevirapine)

Composizione:

principio attivo: nevirapina;

1 compressa contiene nevirapina 200 mg;

eccipienti: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, sodio croscarmellosa, povidone, silice colloidale anidra, talco, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Proprietà fisico-chimiche principali: compresse di forma ovale, con linea di divisione su entrambi i lati, di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antivirali ad azione diretta. Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa. Nevirapina. Codice ATC J05A G01.

Proprietà farmacodinamiche.

Nevirapina è un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI) dell'HIV-1. La nevirapina si lega direttamente alla trascrittasi inversa e blocca l'attività RNA-dipendente e DNA-dipendente della DNA polimerasi, causando la distruzione del sito catalitico dell'enzima. L'azione della nevirapina non compete né con i modelli né con i trifosfati nucleosidici. La nevirapina non è un inibitore della trascrittasi inversa dell'HIV-2 né delle DNA polimerasi eucariotiche (come le DNA polimerasi umane di tipo α, β, γ e δ).

Negli studi clinici, la nevirapina è stata associata ad un aumento del colesterolo HDL e a un miglioramento generale del rapporto tra colesterolo totale e colesterolo HDL. Si ritiene che, nella popolazione generale, questo sia associato ad un minor rischio di eventi cardiovascolari. Tuttavia, in assenza di studi specifici sulla nevirapina riguardo alla modifica del rischio di eventi cardiovascolari nei pazienti infettati dall'HIV, il significato clinico di queste osservazioni rimane indeterminato. La scelta dei farmaci antiretrovirali deve basarsi principalmente sulla loro efficacia antivirale.

L'attività antivirale della nevirapina in vitro è stata misurata in diverse linee cellulari, comprese le cellule mononucleari del sangue periferico, i macrofagi, i derivati monocitici e le linee cellulari linfoblastoidi. In studi recenti, utilizzando linfociti del sangue del midollo osseo umano e cellule renali 293 di embrione umano, i valori di EC50 (concentrazione di inibizione al 50%) sono risultati compresi tra 14 e 302 nM per isolati di laboratorio e clinici dell'HIV-1.

La nevirapina ha inibito l'attività antivirale in vitro nei confronti degli isolati del gruppo M dell'HIV-1 appartenenti ai sottotipi monofiletici A, B, C, D, F, G e H, nonché alle forme ricombinanti circolanti (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG e CRF12_BF (valore medio di EC50 pari a 63 nM). La nevirapina non ha mostrato attività antivirale in vitro nei confronti degli isolati del gruppo O dell'HIV-1 e dell'HIV-2.

La nevirapina, in combinazione con efavirenz, ha mostrato un forte effetto antagonista contro l'HIV-1 in vitro e ha integrato l'effetto antagonista del ritonavir, un inibitore della proteasi, o dell'enfuvirtide, un inibitore della fusione. La nevirapina ha mostrato un'attività additiva e sinergica contro l'HIV-1 in combinazione con inibitori della proteasi: amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir e tipranavir, e con NRTI (inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa): abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, stavudina, tenofovir e zidovudina. L'attività contro l'HIV-1 della nevirapina è stata ostacolata in vitro dall'adefovir anti-HBV (virus dell'epatite B) e dalla ribavirina anti-HCV (virus dell'epatite C).

Nella scelta di nuovi farmaci antiretrovirali da somministrare in combinazione con la nevirapina, si deve considerare la probabilità di resistenza crociata. Quando si interrompe un trattamento antiretrovirale, compresa la nevirapina, si deve tener conto della lunga emivita della nevirapina. Se tutti i farmaci antiretrovirali vengono interrotti contemporaneamente, e quelli con emivita più breve rispetto alla nevirapina vengono sospesi, concentrazioni plasmatiche basse di nevirapina possono persistere per una settimana o più, con conseguente possibile sviluppo di resistenza.

Farmacocinetica.

Farmacocinetica negli adulti. La nevirapina viene facilmente assorbita (> 90%) dopo somministrazione orale in volontari sani e in pazienti adulti infettati dall'HIV-1. La biodisponibilità assoluta nei volontari sani dopo una dose singola è stata del 93% (valore medio) per la compressa da 50 mg. La concentrazione plasmatica massima di nevirapina di 2 µg/ml (7,5 µM) viene raggiunta entro 4 ore dopo una dose singola da 200 mg. Dopo somministrazione ripetuta, la concentrazione plasmatica massima di nevirapina aumenta linearmente nell'intervallo di dosi da 200 a 400 mg/die. Una concentrazione stazionaria di nevirapina pari a 4,5 µg/ml (17 µM) viene raggiunta con 400 mg/die.

Né il cibo né gli antiacidi o i farmaci a base di tampone alcalino (ad esempio didanosina) influenzano l'assorbimento della nevirapina.

La nevirapina attraversa facilmente la placenta e penetra nel latte materno. La nevirapina si lega alle proteine plasmatiche per circa il 60% nell'intervallo di concentrazione plasmatica da 1 a 10 µg/ml. La concentrazione di nevirapina nel liquido cerebrospinale umano è pari al 45% della concentrazione plasmatica. Questo rapporto è approssimativamente uguale alla frazione non legata alle proteine plasmatiche.

La nevirapina viene biotrasformata attraverso un metabolismo ossidativo mediato dal citocromo P450 in diversi metaboliti idrossilati. Studi in vitro con microsomi epatici umani suggeriscono che il metabolismo ossidativo della nevirapina è mediato principalmente dagli isoenzimi del citocromo P450 della famiglia CYP3A, sebbene altri isoenzimi possano svolgere un ruolo secondario. Il farmaco viene eliminato principalmente attraverso l'urina (81,3%), mentre una piccola parte viene escreta con le feci (10,1%). Oltre l'80% del farmaco presente nell'urina consiste in coniugati glucuronidi dei metaboliti idrossilati. Meno del 3% della dose totale viene escreto in forma invariata.

La nevirapina è un induttore degli enzimi metabolici epatici del citocromo P450. Con il proseguimento del trattamento alla dose di 200-400 mg/die per 2-4 settimane, la farmacocinetica mostra un aumento di circa 1,5-2 volte della clearance apparente della nevirapina rispetto alla somministrazione singola. L'autoinduzione porta anche a un corrispondente accorciamento del tempo di emivita plasmatica della nevirapina, da circa 45 ore dopo una dose singola a circa 25-30 ore dopo dosi ripetute di 200-400 mg/die.

In uno studio farmacocinetico sottostudio condotto nell'ambito dello studio multinazionale 2NN su un gruppo di 1077 pazienti, di cui 391 donne, si è osservato che le pazienti donne presentavano una clearance della nevirapina inferiore del 13,8% rispetto agli uomini. Tale differenza non è stata considerata clinicamente rilevante.

Poiché né il peso corporeo né l'indice di massa corporea (BMI) influenzano la clearance della nevirapina, l'effetto del sesso non può essere spiegato dalle differenze di peso tra uomini e donne.

La farmacocinetica della nevirapina negli adulti infettati dall'HIV-1 non varia in base all'età (nell'intervallo 18-68 anni) o alla razza.

Alterazioni della funzionalità renale. L'insufficienza renale (lieve, moderata e grave) non determina alcun cambiamento significativo nella farmacocinetica della nevirapina. Tuttavia, in soggetti con insufficienza renale allo stadio terminale che richiedono dialisi, durante un periodo di esposizione settimanale si è osservata una riduzione dell'area sotto la curva farmacocinetica (AUC) della nevirapina pari al 43,5%. Si è verificato inoltre un accumulo nel plasma dei metaboliti idrossinevirapina. Pertanto, per compensare l'effetto della dialisi sulla clearance della nevirapina, si potrebbe considerare un'intensificazione della terapia con una dose aggiuntiva di nevirapina da 200 mg dopo ogni seduta di dialisi. Negli altri casi, i pazienti con clearance della creatinina ≥ 20 ml/min non richiedono alcuna correzione della dose di nevirapina.

Alterazioni della funzionalità epatica. I pazienti con alterazioni della funzionalità epatica devono essere attentamente monitorati per la tossicità indotta dal farmaco. I pazienti con compromissione della funzionalità epatica e ascite possono avere un rischio di accumulo sistemico di nevirapina.

Farmacocinetica nei bambini.

I livelli plasmatici di nevirapina nei bambini rientrano nello stesso intervallo osservato negli adulti, ma mostrano una maggiore variabilità, specialmente nei neonati di due mesi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

Trattamento dell'infezione da HIV-1, in associazione con altri agenti antiretrovirali.

Prevenzione della trasmissione dell'HIV-1 dalla madre al neonato in donne in gravidanza che non ricevono terapia antiretrovirale durante il parto, nonché come singola dose orale per il neonato dopo la nascita.

Controindicazioni

Nevirapina è controindicata nei pazienti con ipersensibilità clinicamente documentata verso il principio attivo o verso uno qualsiasi degli eccipienti di questo medicinale.

Nevirapina non deve essere somministrata a pazienti con grave disfunzione epatica (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) o a coloro che hanno avuto in precedenza un trattamento per stabilizzare i livelli di AST o ALT superiori a cinque volte il limite superiore della norma (LSN).

Il medicinale non deve essere riassunto in pazienti ai quali in precedenza è stata interrotta l’assunzione di questo farmaco a causa di eruzioni cutanee gravi o di eruzioni associate a sintomi indicativi di coinvolgimento sistemico o di ipersensibilità con manifestazioni cliniche di epatite indotta da nevirapina.

Il medicinale non deve essere riassunto in pazienti nei quali durante il trattamento con Nevirapina i livelli di AST o ALT erano superiori a cinque volte il LSN, né in coloro nei quali in seguito a una riassunzione della nevirapina si sono verificati disturbi della funzionalità epatica (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

In rari casi di condizioni ereditarie in cui può verificarsi intolleranza verso un eccipiente del medicinale (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»), Nevirapina è controindicata.

I prodotti vegetali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) non devono essere utilizzati durante l’assunzione di Nevirapina a causa del rischio di riduzione della concentrazione plasmatica e della riduzione degli effetti clinici della nevirapina (vedere anche il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

È stato dimostrato che nevirapina è un induttore degli enzimi metabolici epatici del citocromo P450 (CYP3A, CYP2B) e può causare una riduzione della concentrazione plasmatica di altri farmaci co-somministrati che sono principalmente metabolizzati da CYP3A o CYP2B (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). Pertanto, può rendersi necessaria una correzione della dose.

L’assorbimento della nevirapina non è influenzato dall’assunzione di cibo, dall’uso di antiacidi o di medicinali a base di formulazioni tampone alcaline.

La maggior parte delle informazioni sulle interazioni è presentata come variazione percentuale (media geometrica) con intervallo di previsione al 95% (95% PI).

§ – Cmin al di sotto del limite di quantificazione

↑ – aumento, ↓ – diminuzione, ↔ – nessun effetto

a i dati sono riportati come media geometrica con intervallo di previsione del 90 % (90 % PI).

Altre informazioni. La formazione dei metaboliti idrossilati della nevirapina non risulta alterata dalla presenza di dapsona, rifabutina, rifampicina e trimetoprim/sulfametossazolo. Il chetocanazolo e l’eritromicina inibiscono la formazione dei metaboliti idrossilati della nevirapina.

La nevirapina può ridurre la concentrazione plasmatica del metadone, aumentandone il metabolismo epatico. In presenza di Nevirapina, i livelli plasmatici stabili del metadone sono diminuiti del 42 % rispetto al valore di Cmax e del 60 % rispetto all’area sotto la curva (AUC), ovvero la durata d’azione del metadone. È stato riportato che in pazienti che assumono contemporaneamente Nevirapina e metadone può svilupparsi un sindrome da astinenza. Nei pazienti che iniziano il trattamento con Nevirapina mentre sono in terapia con metadone, è necessario monitorare attentamente la comparsa di segni di astinenza e, se necessario, adeguare la dose di metadone.

Caratteristiche d'impiego.

Se la nevirapina viene somministrata come monoterapia, si sviluppa rapidamente una resistenza stabile. Pertanto, la nevirapina deve sempre essere somministrata in combinazione con almeno altri due agenti antiretrovirali.

I primi 18 settimane di terapia con nevirapina rappresentano un periodo critico durante il quale è necessario garantire un attento monitoraggio dei pazienti per individuare potenziali reazioni cutanee gravi o potenzialmente letali (inclusi casi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica) o forme gravi di epatite o insufficienza epatica. Il rischio più elevato di alterazioni epatiche e reazioni cutanee si verifica nelle prime 6 settimane di terapia. Tuttavia, anche dopo questo periodo, il rischio di complicanze epatiche permane e lo stato del paziente deve continuare a essere monitorato a intervalli ravvicinati.

Le donne con un numero elevato di cellule CD4 all'inizio del trattamento hanno un rischio aumentato di sviluppare reazioni avverse epatiche.

A causa di casi gravi e potenzialmente letali di epatotossicità osservati in studi controllati e non controllati, la nevirapina non deve essere somministrata a donne con un valore CD4+ superiore a 250 cellule/mm³ e a uomini con un valore CD4+ superiore a 400 cellule/mm³, a meno che il beneficio derivante dal trattamento non superi il rischio associato.

In alcuni casi, i danni epatici progrediscono nonostante l'interruzione del trattamento. Ai pazienti che sviluppano sintomi di epatite, gravi reazioni cutanee o reazioni di ipersensibilità, deve essere interrotta immediatamente la somministrazione di nevirapina e devono sottoporsi a una valutazione medica urgente.

Non si deve riprendere la somministrazione di nevirapina dopo la comparsa di gravi reazioni epatiche, cutanee o di ipersensibilità. La dose deve essere scelta con grande attenzione, specialmente durante il periodo iniziale di 14 giorni (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Reazioni cutanee. Nei pazienti trattati con nevirapina sono state osservate reazioni cutanee gravi e potenzialmente letali, inclusi casi fatali. In caso di comparsa di eruzioni cutanee isolate, è necessario un monitoraggio attento. L'uso di nevirapina deve essere interrotto completamente se il paziente presenta un'eruzione cutanea grave o un'eruzione accompagnata da sintomi sistemici (come febbre, vesciche, lesioni delle mucose orali, congiuntivite, edema facciale, dolori muscolari o articolari, malessere generale), inclusi la sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica. L'uso di nevirapina deve essere interrotto completamente se il paziente sviluppa reazioni di ipersensibilità caratterizzate da eruzione cutanea con sintomi sistemici e coinvolgimento viscerale, come epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale o altri segni di coinvolgimento viscerale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

I pazienti devono essere informati che la manifestazione più comune di tossicità da nevirapina è l'eruzione cutanea. È necessario rispettare il periodo iniziale, poiché è stato dimostrato che riduce la frequenza delle eruzioni cutanee (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). La maggior parte dei casi di eruzione cutanea associata alla nevirapina si verifica entro le prime 6 settimane di terapia; pertanto, è necessario garantire un attento monitoraggio dello stato del paziente per la comparsa di eruzioni cutanee durante questo periodo. I pazienti devono essere informati che, in caso di comparsa di eruzione cutanea durante il periodo iniziale, la dose non verrà aumentata finché l'eruzione non sarà scomparsa. Il regime di 200 mg una volta al giorno non deve superare i 28 giorni, dopo di che si deve passare a un regime alternativo.

In rari casi è stato osservato rabdomiolisi in pazienti che hanno avuto reazioni cutanee e/o epatiche associate all'uso di nevirapina.

L'assunzione concomitante di prednisolone (40 mg/giorno per i primi 14 giorni di trattamento con nevirapina) non riduce la frequenza delle eruzioni cutanee associate al farmaco e può anzi aumentare l'incidenza di eruzioni durante le prime 6 settimane di terapia con nevirapina.

Tra i fattori di rischio per lo sviluppo di reazioni cutanee vi è il mancato rispetto del regime di assunzione della dose di 200 mg durante il periodo iniziale. Un ritardo tra la comparsa dei sintomi iniziali e la richiesta di consulenza medica può aumentare il rischio di conseguenze più gravi delle reazioni cutanee. Nelle terapie anti-HIV, le donne hanno un rischio maggiore di sviluppare eruzioni cutanee rispetto agli uomini, indipendentemente dal fatto che ricevano o meno una terapia contenente nevirapina.

A qualsiasi paziente che sviluppi eruzioni cutanee gravi accompagnate da sintomi sistemici come febbre, vesciche, lesioni delle mucose orali, congiuntivite, edema facciale, dolori muscolari o articolari e malessere generale, deve essere interrotta la somministrazione del farmaco e deve cercare immediatamente assistenza medica. A questi pazienti non deve essere riprescritta la nevirapina.

Se un paziente sviluppa un'eruzione cutanea che potrebbe essere correlata all'assunzione di nevirapina, è necessario effettuare un'analisi di laboratorio della funzionalità epatica. Ai pazienti con aumenti moderati o significativi dei valori (AST o ALT >5 x VSN) deve essere interrotta la somministrazione di nevirapina.

In caso di sviluppo di reazioni di ipersensibilità caratterizzate da eruzione cutanea con sintomi sistemici come febbre, artralgia, mialgia e linfadenopatia, nonché da coinvolgimento viscerale come epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale, l'uso del farmaco deve essere interrotto completamente e si deve cercare immediatamente assistenza medica. A questi pazienti non deve essere ripresa la somministrazione del farmaco in seguito.

Reazioni epatiche. Nei pazienti trattati con nevirapina sono state osservate epatotossicità gravi e potenzialmente letali, inclusi casi fatali di epatite fulminante. I primi 18 settimane di trattamento rappresentano un periodo critico che richiede un monitoraggio attento. Il rischio di sviluppare reazioni epatiche è massimo durante le prime 6 settimane di terapia.

Tuttavia, il rischio permane anche dopo la fine di questo periodo; pertanto, durante tutto il trattamento è necessario un adeguato monitoraggio. I pazienti devono essere informati che le reazioni epatiche sono tra le principali manifestazioni di tossicità da nevirapina. Ai pazienti con sintomi di epatite deve essere interrotta la somministrazione di nevirapina e devono cercare immediatamente assistenza medica con analisi di laboratorio della funzionalità epatica.

Sono stati riportati casi gravi di epatotossicità, inclusa insufficienza epatica che richiede trapianto, in soggetti non infettati da HIV che hanno ricevuto dosi multiple di nevirapina come profilassi dopo esposizione a HIV. Tale profilassi non è un'indicazione approvata e pertanto l'uso di nevirapina in questi casi non è raccomandato.

Valori elevati di AST e ALT > 2,5 x VSN e/o coinfezione da epatite B e/o C all'inizio della terapia antiretrovirale sono associati a un rischio aumentato di reazioni avverse epatiche durante la terapia antiretrovirale in generale, inclusi regimi che prevedono l'uso di nevirapina.

Le donne e i pazienti con un numero elevato di cellule CD4 appartengono al gruppo a rischio aumentato per lo sviluppo di reazioni epatiche.

Nelle donne, il rischio di sviluppare reazioni epatiche, spesso associate a eruzioni cutanee, è triplo (5,8% rispetto al 2,2%); i pazienti con un valore CD4 elevato all'inizio del trattamento con nevirapina hanno un rischio maggiore di sviluppare reazioni epatiche associate all'uso di nevirapina. Secondo un'analisi retrospettiva, le donne con un valore CD4 >250 cellule/mm³ hanno un rischio di reazioni avverse epatiche 12 volte maggiore rispetto alle donne con valore CD4 <250 cellule/mm³ (11,0% rispetto allo 0,9%). Un rischio aumentato è stato osservato anche negli uomini con valore CD4 >400 cellule/mm³ (6,3% rispetto all'1,2% negli uomini con valore CD4 <400 cellule/mm³).

Monitoraggio epatico. Durante l'uso di nevirapina sono stati riportati alterazioni dei parametri di funzionalità epatica, in alcuni casi già nelle prime settimane di terapia. Spesso si osserva un aumento asintomatico dei livelli degli enzimi epatici, che non costituisce una controindicazione obbligatoria all'uso di nevirapina. L'aumento asintomatico del livello di gamma-glutammiltransferasi non è una controindicazione al proseguimento della terapia.

Si raccomanda fortemente di effettuare analisi dei parametri di funzionalità epatica frequentemente, in base alle esigenze cliniche del paziente, specialmente durante le prime 18 settimane di terapia. Il monitoraggio clinico e di laboratorio deve proseguire per tutta la durata del trattamento con nevirapina. Medici e pazienti devono prestare attenzione alla comparsa di qualsiasi sintomo prodromico o di risultati di laboratorio che indichino epatite, come anoressia, nausea, ittero, bilirubinuria, feci acoliche o aumento della dolorabilità epatica. I pazienti devono essere avvertiti che, in caso di comparsa di questi segni, devono cercare immediatamente assistenza medica.

Se AST o ALT > 2,5 x VSN prima o durante il trattamento, l'analisi della funzionalità epatica deve essere effettuata più frequentemente durante le visite cliniche regolari. La nevirapina non deve essere somministrata a pazienti con AST o ALT pre-trattamento > 5 x VSN, fino a quando il livello iniziale di AST o ALT non si stabilizzi a < 5 x VSN.

Se AST o ALT aumentano > 5 x VSN durante il trattamento, l'uso di nevirapina deve essere interrotto immediatamente. Se AST o ALT tornano ai livelli iniziali e il paziente non presenta segni o sintomi clinici di epatite né sintomi sistemici e i risultati degli esami non indicano alterazioni della funzionalità degli organi, la somministrazione di nevirapina può essere ripresa, in base alle esigenze cliniche e alla valutazione del singolo caso. La ripresa deve avvenire con un monitoraggio clinico e di laboratorio intensificato, iniziando con una dose di 200 mg/giorno per 14 giorni, seguita da un aumento a 400 mg/giorno. In caso di ricomparsa di alterazioni della funzionalità epatica, l'uso di nevirapina deve essere interrotto definitivamente.

In caso di comparsa di epatite clinica caratterizzata da anoressia, nausea, vomito, ittero e risultati di laboratorio fuori norma (come alterazioni moderate o significative dei parametri di funzionalità epatica, ad eccezione della gamma-glutammiltransferasi), l'uso di nevirapina deve essere interrotto completamente. Non si deve riprescrivere nevirapina ai pazienti che hanno dovuto interromperne l'assunzione a causa di epatite clinica indotta da nevirapina.

Altre avvertenze. Durante l'uso di nevirapina in combinazione con altri agenti antiretrovirali sono stati riportati anche pancreatite, neuropatia periferica e trombocitopenia. Queste condizioni sono tipiche durante l'assunzione di altri agenti antiretrovirali. Tuttavia, possono manifestarsi anche durante l'assunzione di nevirapina in combinazione con altri farmaci; è tuttavia improbabile che queste reazioni siano direttamente correlate al trattamento con nevirapina.

Nei pazienti che ricevono nevirapina o qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a svilupparsi infezioni opportunistiche e altre complicanze dell'infezione da HIV; pertanto, devono rimanere sotto stretto monitoraggio clinico da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattia da HIV. La terapia con nevirapina non riduce il rischio di trasmissione orizzontale di HIV-1 ad altre persone.

Sebbene l'efficacia dell'uso di nevirapina per la prevenzione della trasmissione da madre a figlio di HIV-1 sia stata dimostrata in donne che non hanno ricevuto altri agenti antiretrovirali, si raccomanda, se possibile, di trattare la donna con una combinazione di agenti antiretrovirali prima del parto per minimizzare il rischio di trasmissione di HIV-1 al neonato.

La terapia antiretrovirale combinata è stata associata a ridistribuzione del grasso (lipodistrofia) nei pazienti con HIV, inclusa perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, aumento del grasso intra-addominale e viscerale, ipertrofia delle ghiandole mammarie e accumulo di grasso dorso-cervicale ("gobba di bufalo").

La terapia antiretrovirale combinata ha causato alterazioni metaboliche (ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, resistenza all'insulina, iperglicemia e iperlattatemia).

Sono stati descritti casi di sindrome epato-renale.

In pazienti con HIV e grave immunodeficienza al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale combinata, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue.

In singoli casi si è verificato osteonecrosi, specialmente in pazienti con fattori di rischio noti, malattia da HIV in fase avanzata e/o terapia antiretrovirale combinata prolungata.

In donne e neonati che in precedenza hanno ricevuto solo dosi singole di nevirapina per prevenire la trasmissione da madre a figlio di HIV-1, l'efficacia della nevirapina come parte di una terapia combinata può risultare ridotta.

La nevirapina è ampiamente metabolizzata dal fegato e i suoi metaboliti sono escreti principalmente dai reni. I dati farmacocinetici indicano che nei pazienti con insufficienza renale sottoposti a dialisi, una dose aggiuntiva di 200 mg di nevirapina dopo ogni seduta di dialisi può compensare la riduzione dell'effetto dovuta alla dialisi. I pazienti con clearance della creatinina ≥ 20 ml/min non necessitano di aggiustamento della dose di nevirapina (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Alle donne che assumono nevirapina non si devono somministrare contraccettivi ormonali, eccetto DMPA come unico metodo, poiché la nevirapina può ridurre la concentrazione plasmatica di questi agenti (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Pertanto, durante l'uso di terapia ormonale nel periodo post-menopausale in concomitanza con nevirapina, è necessario verificare l'effetto terapeutico.

Sindrome da ricostituzione immunitaria.

In pazienti con HIV e grave immunodeficienza al momento dell'inizio della terapia antivirale combinata, può insorgere una reazione infiammatoria a flora saprofita o opportunistica, causando stati clinici gravi o un peggioramento dei sintomi. Tali reazioni si verificano generalmente nelle prime settimane o mesi dall'inizio della terapia antiretrovirale combinata. Un esempio può essere la rinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii. È necessario valutare qualsiasi reazione infiammatoria e, se necessario, iniziare un trattamento.

I pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, come la galattosemia, l'intolleranza al lattosio di tipo Lapp o la malassorbimento glucosio-galattosio, non devono assumere questo farmaco.

Avvertenze riguardo all'assunzione concomitante con altri farmaci (per informazioni dettagliate, vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). La nevirapina può alterare l'esposizione plasmatica di altri farmaci e altri farmaci possono alterare l'esposizione plasmatica della nevirapina.

Non è raccomandata l'assunzione concomitante di nevirapina con sostanze come efavirenz, rifampicina, ketoconazolo e con fosamprenavir, saquinavir, atazanavir, a meno che non vengano assunti concomitantemente basse dosi di ritonavir.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento. Un numero significativo di dati su donne in gravidanza non indica anomalie o tossicità feto-neonatale.

Se necessario, si può prendere in considerazione l'uso di nevirapina durante la gravidanza.

Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati sul trattamento di donne in gravidanza con infezione da HIV.

Non ci sono segnalazioni di difetti congeniti associati all'uso di nevirapina.

La nevirapina deve essere usata durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale per la madre giustifica il rischio potenziale per il feto.

Secondo le raccomandazioni, alle donne con infezione da HIV non deve essere consentito l'allattamento al seno per evitare il rischio di trasmissione post-natale di HIV ai neonati, anche se la madre assume nevirapina.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non ci sono dati sull'effetto della nevirapina sulla capacità di guidare veicoli a motore o di lavorare con macchinari.

I pazienti devono essere informati sulla possibilità di effetti indesiderati durante l'uso di nevirapina, come cefalea, febbre e affaticamento.

Modalità e posologia di somministrazione.

Adulti. La dose raccomandata di Nevirapina è di 1 compressa da 200 mg una volta al giorno per i primi 14 giorni (questo periodo iniziale è obbligatorio poiché si è dimostrato che riduce la frequenza di comparsa dell’eruzione cutanea); successivamente si passa a 1 compressa da 200 mg due volte al giorno, in associazione con almeno altri due agenti antiretrovirali. Durante la terapia concomitante, è necessario seguire le indicazioni del produttore riguardo al dosaggio dei farmaci co-somministrati e monitorarne l’uso.

Bambini. La dose giornaliera totale in nessun caso deve superare i 400 mg. Le compresse possono essere somministrate ai bambini solo quando la dose singola richiesta è di 200 mg; in tutti gli altri casi, la Nevirapina deve essere somministrata ai bambini sotto forma di sospensione. La dose di Nevirapina per i bambini può essere calcolata in base alla superficie corporea (BSA) o al peso corporeo. In base alla BSA, calcolata mediante la formula di Mosteller, la dose orale raccomandata per bambini di diverse età è di 150 mg/m² una volta al giorno per 2 settimane, seguita da 150 mg/m² due volte al giorno.

Formula di Mosteller: BSA (m²) =

Dose orale raccomandata in base al peso per bambini fino a 8 anni di età: 4 mg/kg di peso corporeo una volta al giorno per 2 settimane, dopodiché si deve assumere 7 mg/kg due volte al giorno. Ai bambini di età pari o superiore a 8 anni si raccomanda una dose di Nevirapina, compresse: 4 mg/kg una volta al giorno per 2 settimane, poi 4 mg/kg due volte al giorno.

Osservazioni generali. I pazienti devono essere informati della necessità di assumere quotidianamente la Nevirapina secondo le indicazioni del medico. Se si è dimenticata un'assunzione, non si deve raddoppiare la dose successiva, ma la si deve assumere appena possibile.

Prima di iniziare la terapia con il medicinale Nevirapina e a intervalli regolari durante il trattamento, devono essere effettuati esami biochimici, compresi test per la funzionalità epatica (vedi sezione «Avvertenze particolari»). Il regime posologico di 200 mg una volta al giorno non deve protrarsi per più di 28 giorni, dopo i quali è necessario passare a un regime alternativo.

Nei pazienti in cui si verifica un'eruzione cutanea durante il periodo iniziale di 14 giorni di assunzione della dose giornaliera di 200 mg, non si deve aumentare la dose finché l'eruzione non sia scomparsa (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

I pazienti che hanno interrotto l'assunzione di Nevirapina per più di 7 giorni devono riprendere il trattamento con il medicinale alle dosi raccomandate, ricominciando con un periodo iniziale di 2 settimane.

Prevenzione della trasmissione dell'HIV dalla madre al bambino. Si raccomanda il seguente regime posologico per le donne in gravidanza e i loro neonati:

madre: dose singola di 200 mg il più presto possibile all'inizio del travaglio;

neonato: si utilizza il medicinale in forma di sospensione. Dose singola di sospensione orale: 2 mg/kg per via orale entro 72 ore dalla nascita. Se la madre ha assunto la dose di Nevirapina meno di 2 ore prima del parto, al neonato deve essere somministrata una dose singola di Nevirapina di 2 mg/kg immediatamente dopo la nascita e una dose di ripetizione di 2 mg/kg entro 24-72 ore dalla prima dose.

Bambini. La decisione sull'uso del medicinale Nevirapina, compresse da 200 mg, nei bambini spetta al medico.

Sovradosaggio.

Non è noto alcun antidoto per il sovradosaggio da Nevirapina.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio con Nevirapina compresi tra 800 e 6.000 mg/giorno per un periodo di 15 giorni di assunzione. Nei pazienti sono stati osservati edemi, eritema nodoso, affaticamento, febbre, cefalea, insonnia, nausea, infiltrati polmonari, capogiri transitori, vomito, aumento dei livelli delle transaminasi e riduzione del peso corporeo. Tutti questi sintomi sono scomparsi dopo l'interruzione del trattamento.

Effetti indesiderati.

Adulti. Oltre alle eruzioni cutanee e alle alterazioni dei parametri epatici nei test di laboratorio, gli effetti indesiderati più comuni associati al trattamento con Nevirapina, osservati in tutti gli studi clinici, sono stati nausea, affaticamento, febbre, cefalea, vomito, diarrea, dolore addominale e mialgia. Raramente, la terapia con Nevirapina può causare anemia o neutropenia. In casi isolati è stata segnalata artralgia come condizione indipendente in pazienti sottoposti a trattamento contenente Nevirapina.

Gli effetti indesiderati più gravi sono stati la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica, epatite grave o insufficienza epatica grave e la sindrome da ipersensibilità, caratterizzata da eruzione cutanea e accompagnata da sintomi sistemici come febbre, artralgia, mialgia e linfadenopatia, nonché da danni viscerali come epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale. I primi 18 settimane di trattamento rappresentano un periodo critico che richiede un monitoraggio attento.

Sono stati segnalati effetti indesiderati che potrebbero essere correlati all'uso di Nevirapina. I criteri per la valutazione della frequenza degli effetti indesiderati del medicinale sono i seguenti:

oltre il 10 % – molto frequenti;

1-10 % – frequenti;

0,1-1 % – occasionali;

0,01-0,1 % – rari;

meno dello 0,01 % – molto rari.

Dal sistema emolinfopoietico. Rari: granulocitopenia, anemia.

Dal sistema immunitario. Frequenti: reazioni allergiche; occasionali: sindrome da ipersensibilità, anafilassi.

Disturbi del sistema nervoso. Frequenti: cefalea.

Disturbi gastrointestinali. Frequenti: nausea; occasionali: vomito, dolore addominale; rari: diarrea.

Disturbi del sistema epatobiliare. Frequenti: epatite (1,2 %), alterazioni dei parametri epatici nei test di laboratorio; occasionali: ittero; rari: insufficienza epatica/epatite fulminante.

Pelle e tessuto sottocutaneo. Frequenti: eruzione cutanea (9 %); occasionali: sindrome di Stevens-Johnson (0,3 %), orticaria; rari: necrolisi epidermica tossica, edema angioneurotico.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo. Occasionali: dolore muscolare (mialgia); rari: dolore articolare (artralgia).

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione. Occasionali: affaticamento, febbre.

Pelle e tessuti sottocutanei: la manifestazione clinica più comune della tossicità della Nevirapina è l'eruzione cutanea. Reazioni cutanee gravi, potenzialmente letali, si verificano con una frequenza di circa il 2 %. Tra queste, la sindrome di Stevens-Johnson (circa lo 0,3 %) o, più raramente, la necrolisi epidermica tossica, che si manifesta solitamente entro le prime 6 settimane di terapia. L'eruzione può presentarsi isolatamente o come parte della sindrome da ipersensibilità, caratterizzata da eruzione cutanea, sintomi sistemici come febbre, artralgia, mialgia e linfadenopatia, e danni viscerali come epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale. Sono stati segnalati esiti fatali della sindrome di Stevens-Johnson, della necrolisi epidermica tossica e della sindrome da ipersensibilità.

Le eruzioni cutanee, che compaiono solitamente sul tronco, volto ed estremità, sono generalmente lievi o moderate, di tipo maculopapulare ed eritematoso, con o senza prurito. Sono state segnalate reazioni allergiche (inclusi anafilassi, edema angioneurotico e orticaria). La maggior parte dei casi di eruzione cutanea, di qualsiasi gravità, si verifica entro le prime 6 settimane di terapia.

Manifestazioni epatobiliari. Gli scostamenti più comuni nei test di laboratorio sono l'aumento dei parametri epatici, inclusi ALT, AST, gamma-glutammiltransferasi, bilirubina totale e fosfatasi alcalina. L'aumento asintomatico della gamma-glutammiltransferasi è il più frequente. Sono stati segnalati casi di ittero. Nei pazienti trattati con Nevirapina sono stati osservati epatite, epatotossicità grave e potenzialmente letale e epatite fulminante fatale. Il rischio di sviluppare epatite nei pazienti trattati con Nevirapina per un anno è risultato doppio rispetto al gruppo placebo. Aumenti di AST o ALT e/o positività ai test sierologici per epatite B o C sono associati a un rischio maggiore di effetti indesiderati epatici sia nel gruppo Nevirapina che nel gruppo di controllo. Il rischio di effetti indesiderati epatici durante il primo anno di terapia con Nevirapina è inferiore al 2 % nei pazienti con test negativo per epatite B e/o C. Le prime 18 settimane rappresentano un periodo critico che richiede un monitoraggio attento. Il rischio di effetti indesiderati epatici è massimo nelle prime 6 settimane di terapia. Tuttavia, il rischio permane anche dopo questo periodo, pertanto il monitoraggio attento del paziente deve continuare per tutta la durata del trattamento (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Le manifestazioni cliniche dell’epatite possono presentarsi isolatamente o in associazione con eruzione cutanea e/o altri sintomi sistemici. Per quanto riguarda il monitoraggio dei parametri epatici di laboratorio, si rimanda alla sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso».

Bambini. Gli effetti indesiderati associati alla Nevirapina più comunemente osservati nei bambini sono simili a quelli negli adulti, con l’eccezione della granulocitopenia, che è più frequente nei bambini. Secondo le osservazioni, l’anemia si verifica più spesso nei bambini.

Prevenzione della trasmissione verticale. Né nelle madri né nei neonati sono stati osservati casi gravi di eruzioni cutanee o effetti indesiderati epatici correlati al farmaco Nevirapina.

La terapia antiretrovirale combinata è stata associata a ridistribuzione del grasso corporeo (lipoatrofia) nei pazienti con HIV, compresa la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, aumento del grasso intra-addominale e viscerale, ipertrofia delle ghiandole mammarie e accumulo di grasso dorso-cervicale («cifosi a dorso di bue»).

La terapia antiretrovirale combinata può causare alterazioni metaboliche (ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, resistenza all’insulina, iperglicemia e iperlattatemia).

Durante l’uso di Nevirapina in combinazione con altri farmaci antiretrovirali sono stati segnalati anche pancreatite, neuropatia periferica e trombocitopenia.

Sono stati descritti casi di sindrome epato-renale.

Nei pazienti con HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale combinata, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue.

In casi isolati è stato osservato osteonecrosi, specialmente in pazienti con fattori di rischio noti, malattia da HIV in avanzamento e/o terapia antiretrovirale combinata prolungata.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

60 compresse in un contenitore di polietilene ad alta densità con tappo in plastica dotato di sistema di controllo dell’apertura.

1 contenitore per scatola di cartone.

Categoria di fornitura. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

STRAIDS PHARMA SCIENCES LIMITED.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

n. 36/7, Suragadajakkana Halli, Indlavadi Cross, Anikal Taluk, Bangalore, Karnataka 562106, India.

Richiedente.

Strides CIL Limited.

Indirizzo del richiedente.

Julia House, 3 Themistocles Dervis Street, CY-1066, Nicosia, Cipro.