Newirapin

ULOTKA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Newirapin (Nevirapine)

Skład:

substancja czynna: newirapin;

1 tabletka zawiera 200 mg newirapinu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, laktoza jednowodna, sodowa croscarmeloza, powidon, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, talk, stearyna magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki w kształcie owalu, z podziałem po obu stronach, białe lub prawie białe.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Newirapin. Kod ATC J05A G01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika. Newirapin to nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy (NNIT) HIV-1. Newirapin wiąże się bezpośrednio z odwrotną transkryptazą i blokuje aktywność RNA-zależną i DNA-zależną polimerazy DNA, powodując zniszczenie centrum katalitycznego enzymu. Działanie Newirapinu nie konkuruje ani z matrycą, ani z nukleozydowymi trifosforanami. Newirapin nie jest inhibitorem odwrotnej transkryptazy HIV-2 ani eukariotycznej polimerazy DNA (takich jak polimerazy DNA człowieka typu α, β, γ i δ).

W trakcie badań klinicznych Newirapin wiązano z podwyższeniem poziomu cholesterolu LPWLP oraz ogólnym poprawieniem stosunku całkowitego cholesterolu do cholesterolu LPWLP. Uważa się, że w ogólnej populacji wiąże się to z mniejszym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych. Jednak przy braku specjalistycznych badań dotyczących Newirapinu i zmian ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów zakażonych HIV, znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje nieokreślone. Dobór leków przeciwwirusowych powinien opierać się przede wszystkim na ich skuteczności przeciwwirusowej.

Aktywność przeciwwirusowa Newirapinu in vitro mierzono w różnych liniach komórkowych, w tym w monocytach krwi obwodowej, makrofagach, pochodnych monocytów i liniach komórkowych limfoblastoidalnych. W ostatnich badaniach z wykorzystaniem limfocytów kręgosłupa człowieka oraz komórek nerek ludzkich embrionalnych 293 wartości EC50 (stężenie 50 % inhibicji) wahały się w granicach 14–302 nM w odniesieniu do laboratoryjnych i klinicznych izolatów HIV-1.

Newirapin hamował aktywność przeciwwirusową in vitro wobec izolatów grupy M HIV-1 z monofilogenetycznych grup A, B, C, D, F, G i H oraz krążących form rekombinacyjnych (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG i CRF12_BF (średnia wartość EC50 wynosiła 63 nM). Newirapin nie wykazywał aktywności przeciwwirusowej in vitro wobec izolatów grupy O HIV-1 i HIV-2.

Newirapin w połączeniu z efawirenzem wykazywał silne działanie antagonystyczne przeciwko HIV-1 in vitro oraz uzupełniał działanie antagonystyczne rytonawiru, inhibitora proteazy, lub enfuwirtidu, inhibitora fuzji. Newirapin wykazywał dodatkową synergiczną aktywność przeciwko HIV-1 w połączeniu z inhibitorami proteazy: amprenawirem, atazanawirem, indynawirem, lopinawirem, nelfinawirem, sakwinawirem i tipranawirem oraz NRTI (nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy): abakawirem, didanozyną, emtrycytabinem, lamiwudyną, stavudyne, tenofowirem i zydowudyną. Wobec aktywności Newirapinu przeciwko HIV-1 działanie przeciwdziałały in vitro leki przeciwwirusowe przeciw HBV (wirusowi zapalenia wątroby B) – adefovir – oraz przeciw HCV (wirusowi zapalenia wątroby C) – rybawiryna.

Przy wyborze nowych leków przeciwwirusowych do stosowania w połączeniu z Newirapinem należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia oporności krzyżowej. Po przerwaniu leczenia lekami przeciwwirusowymi, w tym Newirapinem, należy uwzględnić znaczną długość okresu półtrwania newirapinu. Po jednoczesnym przerwaniu stosowania leków przeciwwirusowych, których okres półtrwania jest krótszy niż u newirapinu, niskie stężenia newirapinu w osoczu mogą utrzymywać się przez tydzień lub dłużej, co może prowadzić do rozwoju oporności.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka u dorosłych. Newirapin jest łatwo wchłaniany (> 90 %) po doustnym podaniu u zdrowych ochotników i dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1. Bezpośrednia biodostępność u zdrowych ochotników po podaniu dawki pojedynczej wynosiła 93 % (średnia wartość) dla tabletki 50 mg. Maksymalne stężenie newirapinu w osoczu krwi wynoszące 2 μg/ml (7,5 μM) osiągane jest po 4 godzinach od podania dawki pojedynczej 200 mg. Po wielokrotnym podawaniu maksymalne stężenie newirapinu w zakresie dawek od 200 do 400 mg/doba wzrasta liniowo. Stałe stężenie newirapinu – 4,5 μg/ml (17 μM) – osiągane jest przy dawce 400 mg/doba.

Żadne z nich – ani pożywienie, ani leki przeciwwątrobowe, ani leki oparte na buforze zasadowym (np. didanozyna) – nie wpływają na wchłanianie newirapinu.

Newirapin łatwo przenika przez łożysko i przechodzi do mleka matki. Newirapin wiąże się w przybliżeniu w 60 % z białkami osocza w zakresie stężenia osocza od 1 do 10 μg/ml. Stężenie newirapinu w płynie mózgowo- rdzeniowym człowieka wynosiło 45 % jego stężenia w osoczu krwi. Stosunek ten odpowiada w przybliżeniu części niezwiązanej z białkami osocza krwi.

Newirapin ulega biotransformacji poprzez metabolizm oksydacyjny z udziałem cytochromu P450 do kilku metabolitów hydroksylowych. Badania in vitro mikrosom wątroby człowieka pozwalają przypuszczać, że metabolizm oksydacyjny newirapinu jest pośrednictwem izoenzymów cytochromu P450 z rodziny CYP3A, choć inne izoenzymy mogą odgrywać rolę wtórną. Lek jest wydalany głównie z moczem (81,3 %), a niewielka część – z kałem (10,1 %). Ponad 80 % leku w moczu stanowią związki glukuronidowe metabolitów hydroksylowych. Tylko <3 % całkowitej dawki wydzielane jest w niezmienionej postaci.

Newirapin jest induktorem enzymów metabolizujących cytochromu P450 wątroby. W miarę kontynuacji leczenia w dawce 200–400 mg/doba przez 2–4 tygodnie farmakokinetyka charakteryzuje się około 1,5–2-krotnym zwiększeniem widocznego klirensu newirapinu w porównaniu z pojedynczą dawką. Autoindukcja prowadzi również do odpowiedniego skrócenia okresu półtrwania newirapinu w osoczu krwi z około 45 godzin po dawce pojedynczej do około 25–30 godzin po wielokrotnych dawkach 200–400 mg/doba.

W ramach wielonarodowego badania 2NN przeprowadzono farmakokinetyczne badanie poboczne w grupie 1077 pacjentów, w tym 391 kobiet. Pacjentki wykazywały o 13,8 % niższy klirens newirapinu niż mężczyźni. Różnica ta nie była uważana za klinicznie istotną.

Ponieważ ani masa ciała, ani wskaźnik masy ciała (BMI) nie wpływały na klirens newirapinu, wpływ płci nie może być wyjaśniony różnicą w masie ciała mężczyzn i kobiet.

Farmakokinetyka newirapinu u dorosłych zakażonych HIV-1 nie zmienia się w zależności od wieku (w zakresie 18–68 lat) ani rasy.

Upośledzenie funkcji nerek. Niewydolność nerek (łagodna, umiarkowana i ciężka) nie prowadzi do żadnych istotnych zmian w farmakokinetyce Newirapinu. Jednak u osób z niewydolnością nerek w stadium końcowym wymagającym dializy, w ciągu tygodniowego okresu ekspozycji obserwowano skrócenie powierzchni pod krzywą farmakokinetyczną (dalej – AUC) newirapinu o 43,5 %. Obserwowano również gromadzenie się w osoczu krwi metabolitów hydroksynewirapinu. W związku z tym, aby skompensować wpływ dializy na klirens newirapinu, można rozważyć wzmocnienie terapii Newirapinem dodatkową dawką 200 mg po każdym sesji dializy. W innych przypadkach pacjenci z kliremsem kreatyniny ≥ 20 ml/min nie wymagają korekty dawki Newirapinu.

Upośledzenie funkcji wątroby. Pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby należy dokładnie monitorować pod kątem toksyczności wywołanej lekiem. Pacjenci z pogorszeniem funkcji wątroby i wodobrzuszem mogą mieć ryzyko gromadzenia się newirapinu w krążeniu ogólnoustrojowym.

Farmakokinetyka u dzieci.

Wskaźnik stężenia newirapinu w osoczu krwi u dzieci określa się w tym samym zakresie, co u dorosłych, ale różni się większym stopniem u dzieci, szczególnie dwumiesięcznych.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania

Leczenie zakażeń HIV-1 w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi.

Profilaktyka przeniesienia HIV-1 od matki do dziecka u ciężarnych kobiet, które nie otrzymują terapii przeciwwirusowej podczas porodu, a także w postaci pojedynczej dawki doustnej dla noworodka po porodzie.

Przeciwwskazania

Newirapin jest przeciwwskazany u pacjentów z klinicznie potwierdzoną nadwrażliwością na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych tego leku.

Newirapin nie powinien być stosowany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (według klasyfikacji Childa-Pugh klasa C) ani u tych, u których wcześniej poziom AST lub ALT był 5-krotnie wyższy od górnej granicy normy (dalej – GGN) i leczono w celu ustabilizowania tych wskaźników.

Nie należy ponownie przepisywać leku pacjentom, u których wcześniej leczenie Newirapinem musiało zostać przerwane z powodu ciężkiego wysypki, a także wysypki towarzyszonej objawami wskazującymi na ogólny proces lub nadwrażliwość z objawami zapalenia wątroby spowodowanego przez Newirapin.

Nie należy ponownie przepisywać leku pacjentom, u których poziom AST lub ALT podczas terapii Newirapinem przekraczał 5-krotnie górną granicę normy, a także tym, u których wcześniejsze ponowne podawanie Newirapinu spowodowało zaburzenia funkcji wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W przypadku rzadkich dziedzicznych stanów, w których możliwa jest nietolerancja substancji pomocniczej leku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”), Newirapin jest przeciwwskazany.

Nie należy stosować leków roślinnych zawierających ziele św. Jana (Hypericum perforatum) podczas przyjmowania Newirapinu ze względu na ryzyko obniżenia stężenia w osoczu i osłabienia efektów klinicznych Newirapinu (patrz również sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Wykazano, że Newirapin jest induktorem enzymów metabolizujących cytochromu P450 wątroby (CYP3A, CYP2B) i może powodować obniżenie stężenia w osoczu innych leków stosowanych równolegle, które są w znacznym stopniu metabolizowane przez CYP3A lub CYP2B (patrz podrozdział „Farmakokinetyka”). W związku z tym może być konieczna korekta dawki.

Wchłanianie Newirapinu nie jest wpływowane przez przyjmowanie pokarmu, stosowanie środków przeciwwskazowych lub leków opartych na alkalizującym buforze.

Większość informacji dotyczących interakcji przedstawiona jest w procentowej zmianie (średnia geometryczna) z przedziałem prognozowania 95% (95% PI).

§ – Cmin poniżej poziomu wykrywalności

↑ – zwiększenie, ↓ – zmniejszenie, ↔ – brak efektu

a dane przedstawione jako średnie geometryczne z przedziałem prognozy 90 % (90 % PI).

Inne informacje. Tworzenie metabolitów hydroksylowych Newirapinu nie jest zaburzane przez obecność dapsonu, ryfabutyny, ryfampicyny oraz trimetoprimu/sulfametoksazolu. Keto-konazol oraz erytromycyna hamują powstawanie metabolitów hydroksylowych Newirapinu.

Newirapin może obniżać stężenie metadonu w osoczu krwi, przyspieszając jego metabolizm w wątrobie. W obecności Newirapinu stężenia stacjonarne metadonu w osoczu obniżały się o 42 % w punkcie Cmax oraz o 60 % w czasie działania metadonu (AUC). Donoszono o przypadkach wystąpienia zespołu abstynencyjnego u pacjentów otrzymujących jednocześnie Newirapin i metadon. U pacjentów rozpoczynających leczenie Newirapinem podczas przyjmowania metadonu należy obserwować objawy abstynencji i w razie potrzeby odpowiednio korygować dawkę metadonu.

Особливости stosowania.

Jeśli Newirapin stosowany jest jako monoterapia, szybko rozwija się trwała oporność. Dlatego Newirapin należy zawsze stosować w połączeniu przynajmniej z dwoma dodatkowymi lekami przeciwwirusowymi.

Pierwsze 18 tygodni terapii Newirapinem stanowi krytyczny okres, w którym konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjentów w celu wykrycia potencjalnie ciężkich lub zagrażających życiu reakcji skórnych (w tym przypadki zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego nekrolizy epidermalnej) lub ciężkiego zapalenia wątroby lub niewydolności wątroby. Największe ryzyko wystąpienia zaburzeń ze strony wątroby i reakcji skórnych istnieje w pierwszych 6 tygodniach terapii. Jednakże po zakończeniu tego okresu ryzyko rozwoju powikłań wątrobowych nadal istnieje i stan pacjenta należy nadal kontrolować w krótkich odstępach czasu.

Kobiety z większą liczbą komórek CD4 na początku leczenia mają zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji skórnych.

Ze względu na ciężkie i zagrażające życiu przypadki hepatotoksyczności obserwowane w badaniach kontrolowanych i niekontrolowanych, Newirapin nie powinien być stosowany u kobiet, u których wartość CD4+ przekracza 250 komórek/mm³, oraz u mężczyzn z wartością CD4+ większą niż 400 komórek/mm³, chyba że korzyści z przyjmowania leku przewyższają związane z nim ryzyko.

W niektórych przypadkach uszkodzenia wątroby postępują pomimo przerwania leczenia. Pacjentom, u których rozwijają się objawy zapalenia wątroby, ciężkie reakcje skórne lub reakcje nadwrażliwości, należy przerwać przyjmowanie leku Newirapin i natychmiast skonsultować się z lekarzem.

Nie należy wznowić przyjmowania Newirapinu po wystąpieniu ciężkich reakcji wątrobowych, skórnych lub reakcji nadwrażliwości. Dawkę należy dobrać bardzo starannie, szczególnie w okresie wstępnym trwającym 14 dni (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Reakcje skórne. U pacjentów przyjmujących Newirapin obserwowano ciężkie i zagrażające życiu reakcje skórne, w tym przypadki śmiertelne. W przypadku pojawienia się pojedynczych wysypek należy również wprowadzić ścisłe monitorowanie. Stosowanie Newirapinu należy całkowicie przerwać, jeśli u pacjenta występuje silna wysypka lub wysypka towarzysząca objawom ogólnym (takim jak gorączka, pęcherze, uszkodzenia błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, ból mięśni lub stawów, ogólny dyskomfort), w tym zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczna nekroliza epidermalna. Stosowanie Newirapinu należy całkowicie przerwać, jeśli u pacjenta występują reakcje nadwrażliwości charakteryzujące się wysypką z objawami ogólnymi oraz uszkodzeniami narządów wewnętrznych, takimi jak zapalenie wątroby, eozynofilia, granulocytopenia i zaburzenia funkcji nerek lub inne objawy uszkodzeń narządów wewnętrznych (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Pacjentów należy poinformować, że najczęstszym objawem toksyczności Newirapinu jest wysypka. Należy stosować okres wstępny, ponieważ wykazano, że zmniejsza to częstość występowania wysypki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Większość przypadków wysypki związanej z Newirapinem pojawia się w pierwszych 6 tygodniach terapii, dlatego konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjenta pod kątem pojawienia się wysypki w tym okresie. Pacjentów należy poinformować, że w przypadku wystąpienia wysypki w okresie wstępnym dawka nie będzie zwiększana, dopóki wysypka nie zniknie. Reżim dawkowania 200 mg raz na dobę trwa nie dłużej niż 28 dni, po czym należy przejść na alternatywny reżim.

W rzadkich przypadkach obserwowano rabdomiolizę u pacjentów, u których wystąpiły reakcje skórne i/lub wątrobowe związane ze stosowaniem Newirapinu.

Równoczesne stosowanie prednizolonu (40 mg/dzień przez pierwsze 14 dni przyjmowania Newirapinu) nie prowadzi do zmniejszenia częstości występowania wysypki związanej z lekiem Newirapin i może prowadzić do nasilenia wysypki w pierwszych 6 tygodniach terapii Newirapinem.

Do czynników ryzyka rozwoju reakcji skórnych należy niedotrzymanie ustalonego reżimu dawkowania 200 mg w okresie wstępnym. Opóźnienie między pojawieniem się wstępnych objawów a skonsultowaniem się z lekarzem może zwiększyć ryzyko poważniejszych konsekwencji reakcji skórnych. U kobiet leczonych terapią przeciwwirusową istnieje większe ryzyko wystąpienia wysypki niż u mężczyzn, niezależnie od tego, czy otrzymują one terapię zawierającą Newirapin, czy nie.

Każdemu pacjentowi, u którego wystąpiły ciężkie wysypki towarzyszące objawom ogólnym, takim jak gorączka, pęcherze, uszkodzenia błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, ból mięśni lub stawów, ogólny dyskomfort, należy przerwać przyjmowanie leku i skonsultować się z lekarzem. Takim pacjentom nie należy ponownie przepisywać Newirapinu.

Jeśli u pacjenta stwierdzono wysypkę, która może być związana ze stosowaniem Newirapinu, należy przeprowadzić badanie laboratoryjne funkcji wątroby. Pacjentom z umiarkowanym lub znacznym wzrostem wartości (AST lub ALT >5 x WNN) należy przerwać przyjmowanie Newirapinu.

W przypadku rozwoju reakcji nadwrażliwości charakteryzujących się wysypką z objawami ogólnymi, takimi jak gorączka, artrealgia, mięśnioból i limfadenopatia, oraz uszkodzeniami narządów wewnętrznych, takimi jak zapalenie wątroby, eozynofilia, granulocytopenia i zaburzenia funkcji nerek, stosowanie leku należy całkowicie przerwać i skonsultować się z lekarzem. Takim pacjentom nie należy ponownie przepisywać leku.

Reakcje wątrobowe. U pacjentów przyjmujących Newirapin obserwowano ciężką i zagrażającą życiu hepatotoksyczność, w tym śmiertelne przypadki fulminantnego zapalenia wątroby. Pierwsze 18 tygodni leczenia stanowi krytyczny okres, w którym konieczne jest ścisłe monitorowanie. Ryzyko rozwoju reakcji wątrobowych jest największe w pierwszych 6 tygodniach terapii.

Jednak ryzyko pozostaje również po zakończeniu tego okresu, dlatego przez cały okres leczenia konieczna jest odpowiednia kontrola. Pacjentów należy poinformować, że reakcje wątrobowe są głównymi objawami toksyczności Newirapinu. Pacjentom z objawami zapalenia wątroby należy przerwać przyjmowanie Newirapinu i natychmiast skonsultować się z lekarzem z koniecznością przeprowadzenia badania laboratoryjnego funkcji wątroby.

Zgłaszano ciężką hepatotoksyczność, w tym niewydolność wątroby wymagającą przeszczepienia, która występowała u osób niezainfekowanych HIV, które przyjmowały wielokrotne dawki Newirapinu jako profilaktykę po zakażeniu HIV. Taka profilaktyka nie jest zatwierdzonym wskazaniem, dlatego stosowanie Newirapinu w takich przypadkach nie może być zalecane.

Podwyższone poziomy AST i ALT > 2,5 x WNN oraz współistniejące zakażenie wirusem B i/lub C na początku terapii przeciwwirusowej wiążą się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju ciężkich reakcji wątrobowych podczas terapii przeciwwirusowej ogólnie, w tym schematów leczenia zawierających Newirapin.

Kobiety i pacjenci z zwiększoną liczbą komórek CD4 należą do grupy zwiększonych ryzyka rozwoju reakcji wątrobowych.

U kobiet ryzyko rozwoju reakcji wątrobowych, często towarzyszących wysypce, jest 3-krotnie większe (5,8% w porównaniu z 2,2%), a pacjenci z podwyższoną wartością CD4 na początku przyjmowania Newirapinu są narażeni na większe ryzyko rozwoju reakcji wątrobowych związanych ze stosowaniem Newirapinu. Zgodnie z retrospektywnym przeglądem, kobiety z wartością CD4 >250 komórek/mm³ mają 12-krotnie większe ryzyko ciężkich reakcji wątrobowych w porównaniu z kobietami, u których wartość CD4 <250 komórek/mm³ (11,0% w porównaniu z 0,9%). Zwiększone ryzyko obserwowano u mężczyzn z wartością CD4 >400 komórek/mm³ (6,3% w porównaniu z 1,2% u mężczyzn z wartością CD4 <400 komórek/mm³).

Kontrola stanu wątroby. Podczas stosowania Newirapinu zgłaszano odchylenia w wynikach badań funkcji wątroby, w niektórych przypadkach już w pierwszych tygodniach terapii. Często zgłaszano bezobjawowy wzrost poziomu enzymów wątrobowych, który nie stanowi przeciwwskazania do stosowania Newirapinu. Bezobjawowy wzrost poziomu gamma-glutamylotransferazy nie jest przeciwwskazaniem do kontynuacji terapii.

Zaleca się częste badania wyników funkcji wątroby zgodnie z potrzebami klinicznymi pacjenta, szczególnie w pierwszych 18 tygodniach terapii. Kontrola kliniczna i laboratoryjna powinna trwać przez cały czas leczenia Newirapinem. Lekarze i pacjenci muszą uważnie obserwować pojawienie się jakichkolwiek objawów przedklinicznych lub wyników badań wskazujących na zapalenie wątroby, takich jak brak apetytu, nudności, żółtaczka, bilirubinuria, stolec acholowy lub zwiększenie bólu wątroby. Pacjentów należy uprzedzić, że w przypadku pojawienia się tych objawów należy skonsultować się z lekarzem.

Jeśli AST lub ALT > 2,5 x WNN przed lub podczas leczenia, badanie funkcji wątroby należy przeprowadzać częściej podczas regularnych wizyt klinicznych. Newirapin nie należy przepisywać pacjentom, u których AST lub ALT przed leczeniem > 5x WNN, do czasu ustabilizowania poziomu AST lub ALT < 5x WNN.

Jeśli AST lub ALT wzrasta > 5x WNN podczas leczenia, stosowanie Newirapinu należy natychmiast przerwać. Jeśli AST lub ALT powrócą do swoich początkowych wartości i pacjent nie ma żadnych objawów klinicznych lub objawów zapalenia wątroby ani ogólnych objawów i jeśli wyniki badań nie wskazują na żadne zaburzenia funkcji narządów, można wznowić przyjmowanie Newirapinu, opierając się na potrzebach klinicznych i ocenie lub w oparciu o indywidualny przypadek. Przyjmowanie Newirapinu należy wznowić z wzmocnioną kontrolą kliniczną i laboratoryjną, rozpoczynając od dawki 200 mg/dzień przez 14 dni, po czym przejść na dawkę 400 mg/dzień. W przypadku ponownego wystąpienia zaburzeń funkcji wątroby stosowanie Newirapinu należy całkowicie przerwać.

W przypadku wystąpienia klinicznego zapalenia wątroby charakteryzującego się brakiem apetytu, nudnościami, wymiotami, żółtaczką i wynikami badań laboratoryjnych poza normą (takimi jak umiarkowane lub znaczne odchylenia w wynikach badań funkcji wątroby, z wyjątkiem gamma-glutamylotransferazy), stosowanie Newirapinu należy całkowicie przerwać. Newirapin nie należy ponownie przepisywać pacjentom, u których konieczne było przerwanie jego przyjmowania z powodu klinicznego zapalenia wątroby spowodowanego przez Newirapin.

Inne ostrzeżenia. Podczas stosowania leku Newirapin w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi zgłaszano również zapalenie trzustki, neuropatię obwodową, trombocytopenię. Choroby te są typowe podczas przyjmowania innych leków przeciwwirusowych. Można oczekiwać ich wystąpienia podczas przyjmowania Newirapinu w połączeniu z innymi lekami; jednakże mało prawdopodobne, że te reakcje są związane z leczeniem Newirapinem.

U pacjentów przyjmujących Newirapin lub jakąkolwiek inną terapię przeciwwirusową mogą nadal rozwijać się infekcje oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV, dlatego muszą oni pozostawać pod ścisłym nadzorem klinicznym lekarzy doświadczonych w leczeniu pacjentów zakażonych HIV. Terapia Newirapinem nie zmniejsza ryzyka poziomego przeniesienia HIV-1 na inne osoby.

Chociaż skuteczność stosowania Newirapinu w zapobieganiu przeniesieniu HIV-1 od matki do dziecka została już wykazana u kobiet, które nie przyjmowały innych leków przeciwwirusowych, zaleca się, jeśli to możliwe, leczenie kobiety kombinacją leków przeciwwirusowych przed porodem w celu zminimalizowania ryzyka przeniesienia HIV-1 na dziecko.

Kompleksowa terapia przeciwwirusowa wiązała się z przegrupowaniem tkanki tłuszczowej (lipodystrofią) u pacjentów zakażonych HIV, w tym utratą tłuszczu podskórnej tkanki tłuszczowej kończyn i twarzy, zwiększeniem tłuszczu wewnątrzbrzusznego i tłuszczu wisceralnego, hipertrofią gruczołów piersiowych i nagromadzeniem tłuszczu w okolicy karku („garb byka”).

Kombinowana terapia przeciwwirusowa prowadziła do zaburzeń metabolicznych (hipertriglicerydiemia, hipercholesterolemia, oporność na insulinę, hiperglikemia i hiperglikemia).

Opisano przypadki zespołu hepatorenalnego.

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia kompleksowej terapii przeciwwirusowej może wystąpić reakcja zapalna na infekcję oportunistyczną bezobjawową lub resztkową.

W pojedynczych przypadkach wystąpił martwicę kości, szczególnie u pacjentów z znanymi czynnikami ryzyka, postępującą chorobą HIV i/lub długotrwałą kompleksową terapią przeciwwirusową.

U kobiet i niemowląt, które wcześniej przyjmowały tylko pojedyncze dawki Newirapinu w celu zapobiegania przeniesieniu HIV-1 od matki do dziecka, może wystąpić zmniejszona skuteczność Newirapinu jako części terapii skojarzonej.

Newirapin jest aktywnie metabolizowany w wątrobie, a metabolity Newirapinu są wydalane głównie przez nerki. Wyniki farmakokinetyczne wskazują, że u pacjentów z niewydolnością nerek poddawanych dializie dodatkowa dawka 200 mg Newirapinu po każdym sesji dializy może skompensować osłabienie wpływu dializy na klirens Newirapinu. Pacjenci z kliresem kreatyniny ≥ 20 ml/min nie wymagają dostosowania dawki Newirapinu (patrz podsekcja „Farmakokinetyka”).

Kobietom przyjmującym Newirapin nie należy stosować hormonalnych środków antykoncepcyjnych, z wyjątkiem DMPA jako jedynego środka, ponieważ Newirapin może obniżać stężenie tych środków w osoczu krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Dlatego podczas stosowania terapii hormonalnej w okresie menopauzy podczas przyjmowania Newirapinu należy sprawdzać jego efekt terapeutyczny.

Zespół reaktywacji immunologicznej.

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w okresie wprowadzania skojarzonej terapii przeciwwirusowej może wystąpić reakcja zapalna na florę saprofityczną lub oportunistyczną i spowodować poważne stany kliniczne lub nasilenie objawów. Zazwyczaj te reakcje obserwuje się w pierwszych kilku tygodniach lub miesiącach od rozpoczęcia skojarzonej terapii przeciwwirusowej. Przykładem może być zakażenie wirusem cytomegalii, ogólnikowe i/lub ogniskowe zakażenia mikobakteriami oraz zapalenie płuc Pneumocystis carinii. Należy ocenić wszelkie reakcje zapalne i w razie potrzeby rozpocząć leczenie.

Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi chorobami nietolerancji galaktozy, takimi jak galaktozemia, niedostateczność laktozy Lapp lub malabsorpcja glukozy-galaktozy, nie należy przyjmować tego leku.

Ostrzeżenia dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi lekami (szczegółowe informacje patrz w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Newirapin może zmieniać ekspozycję w osoczu krwi innych leków, a inne leki mogą zmieniać ekspozycję w osoczu krwi Newirapinu.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania Newirapinu z takimi substancjami jak efawirenz, ryfampicyna, ketokonazol, a także z fosamprinawirem, saquinawirem, atazanawirem, jeśli nie stosuje się jednocześnie niskich dawek rytonawiru.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią. Duża liczba danych dotyczących ciężarnych kobiet nie wskazuje na żadne anomalie ani toksyczność płodową i noworodkową.

W razie potrzeby można rozważyć stosowanie leku Newirapin w czasie ciąży.

Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań leczenia ciężarnych zakażonych HIV.

Nie ma doniesień o wadach wrodzonych związanych ze stosowaniem Newirapinu.

Newirapin należy stosować w czasie ciąży, jeśli potencjalna korzyść dla matki uzasadnia potencjalne ryzyko dla płodu.

Zgodnie z zaleceniem, kobietom zakażonym HIV nie należy karmić piersią dzieci, aby uniknąć ryzyka połogowego przeniesienia HIV dzieciom, nawet jeśli matki otrzymują Newirapin.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi innych maszyn.

Brak danych dotyczących wpływu Newirapinu na zdolność prowadzenia samochodu lub pracy z innymi mechanizmami.

Należy informować pacjentów o możliwych efektach niepożądanych podczas stosowania leku Newirapin: ból głowy, gorączka, zmęczenie.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli. Zalecana dawka Newirapinu to 1 tabletka 200 mg raz dziennie przez pierwsze 14 dni (niezbędne jest przestrzeganie tego wstępnego okresu, ponieważ wykazano, że zmniejsza on częstość występowania wysypki), po czym stosuje się 1 tabletę 200 mg 2 razy na dobę w połączeniu przynajmniej z dwoma dodatkowymi lekami przeciwwirusowymi. W przypadku terapii towarzyszącej należy przestrzegać zaleconych przez producenta dawek leków oraz kontrolować ich stosowanie.

Dzieci. Dawkę dobową dla każdego pacjenta nie należy przekraczać 400 mg. Tabletki można stosować u dzieci w przypadkach, gdy pojedyncza dawka leku wynosi 200 mg; w innych przypadkach Newirapin stosuje się u dzieci w postaci zawiesiny. Dawkę Newirapinu dla dzieci można określić albo według powierzchni ciała (BSA), albo według masy ciała w następujący sposób: przy użyciu BSA i wzoru Mostellera zalecana dawka doustna dla dzieci w różnym wieku wynosi 150 mg/m2 raz na dobę przez 2 tygodnie, a następnie 150 mg/m2 2 razy na dobę.

Wzór Mostellera: BSA (m²) =

Zalecana dawka doustna wg masy ciała dla dzieci do 8. roku życia – 4 mg/kg masy ciała 1 raz dziennie przez 2 tygodnie, następnie należy przyjmować 7 mg/kg 2 razy dziennie. Dzieciom od 8. roku życia zaleca się dawkę Newirapin, tabletek – 4 mg/kg 1 raz dziennie przez 2 tygodnie, następnie – 4 mg/kg 2 razy dziennie.

Ogólne uwagi. Pacjentów należy poinformować o konieczności codziennego stosowania Newirapin zgodnie z zaleceniami lekarza. W przypadku opuszczenia dawki nie należy podwajać następnej dawki, należy przyjąć ją tak szybko, jak to możliwe.

Przed rozpoczęciem terapii lekiem Newirapin, a także w odpowiednich odstępach czasu podczas terapii, należy wykonywać badania biochemiczne, w tym badanie funkcji wątroby (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Reżim dawkowania 200 mg 1 raz dziennie nie powinien trwać dłużej niż 28 dni, po czym należy przejść na alternatywny reżim.

U pacjentów, u których podczas 14-dniowego wstępnego okresu przyjmowania dawki dobowej 200 mg wystąpiła wysypka, nie wolno zwiększać dawki, dopóki wysypka nie ustąpi (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Pacjenci, którzy przestali przyjmować Newirapin na więcej niż 7 dni, powinni ponownie rozpocząć przyjmowanie leku w zalecanych dawkach, rozpoczynając od dwutygodniowego okresu wstępnego.

Profilaktyka przeniesienia HIV od matki do dziecka. Zalecany reżim dawkowania dla ciężarnych kobiet i ich noworodków:

matka: pojedyncza dawka 200 mg jak najszybciej na początku porodu;

noworodki: stosuje się lek w postaci zawiesiny. Pojedyncza dawka doustna zawiesiny – 2 mg/kg doustnie w ciągu 72 godzin po urodzeniu. Jeżeli matka przyjęła dawkę Newirapin mniej niż 2 godziny przed porodem, noworodkowi należy podać pojedynczą dawkę Newirapin 2 mg/kg natychmiast po urodzeniu oraz powtórzoną dawkę 2 mg/kg w ciągu 24–72 godzin po podaniu pierwszej dawki.

Dzieci. Decyzję o stosowaniu leku Newirapin, tabletek 200 mg, u dzieci podejmuje lekarz.

Przedawkowanie.

Nie zna się antidotum w przypadku przedawkowania lekiem Newirapin.

Opisywano przypadki przedawkowania newirapinem w dawkach od 800 do 6000 mg/dobę przez okres 15 dni przyjmowania. U pacjentów obserwowano obrzęki, rumień węzłowaty, zmęczenie, gorączkę, bóle głowy, bezsenność, nudności, infiltraty w płucach, krótkotrwałe zawroty głowy, wymioty, podwyższenie poziomu transaminaz oraz spadek masy ciała. Po zaprzestaniu przyjmowania leku wszystkie objawy ustąpiły.

Działania niepożądane.

Dorośli. Oprócz wysypek i odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych funkcji wątroby, najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi związanymi z terapią lekiem Newirapin, które występowały w trakcie wszystkich badań klinicznych, były nudności, zmęczenie, gorączka, ból głowy, wymioty, biegunka, ból brzucha oraz mialgia. Rzadko terapia lekiem Newirapin może powodować anemię lub neutropenię. W pojedynczych przypadkach zgłaszano artralgię jako samodzielną chorobę u pacjentów otrzymujących terapię zawierającą Newirapin.

Najpoważniejszymi reakcjami niepożądanymi były zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze zapalenie nabłonka, ciężka postać zapalenia wątroby lub ciężka niewydolność wątroby oraz zespół nadwrażliwości, charakteryzujący się wysypką i towarzyszącymi objawami ogólnymi, takimi jak gorączka, artralgia, mialgia i limfadenopatia, jak również uszkodzeniami wewnętrznych narządów, takimi jak zapalenie wątroby, eozynofilia, granulocytopenia i dysfunkcja nerek. Pierwsze 18 tygodni leczenia to okres krytyczny, wymagający ścisłej obserwacji.

Zgłaszano reakcje niepożądane, które mogą być związane z zastosowaniem Newirapin. Kryteria oceny częstości występowania działań niepożądanych leku:

powyżej 10 % – bardzo często;

1–10 % – często;

0,1–1 % – rzadko;

0,01–0,1 % – pojedyncze;

poniżej 0,01 % – bardzo rzadko.

Ze strony układu krwiotwórczego i limfatycznego. Pojedyncze: granulocytopenia, anemia.

Ze strony układu odpornościowego. Często: reakcje alergiczne; rzadko: zespół nadwrażliwości, anafilaksja.

Zaburzenia neurologiczne. Często: ból głowy.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Często: nudności; rzadko: wymioty, ból brzucha; pojedyncze: biegunka.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego. Często: zapalenie wątroby (1,2 %), odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych funkcji wątroby; rzadko: żółtaczka; pojedyncze: niewydolność wątroby/pełne zapalenie wątroby.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej. Często: wysypka (9 %); rzadko: zespół Stevensa-Johnsona (0,3 %), pokrzywka; pojedyncze: toksyczne martwicze zapalenie nabłonka, obrzęk naczynioruchowy.

Ze strony układu ruchu i tkanki łącznej. Rzadko: ból mięśni (miyalgia);

pojedyncze: ból stawów (artralgia).

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania. Rzadko: zmęczenie, gorączka.

Skóra i tkanki podskórne: Najczęstszym objawem klinicznym toksyczności leku Newirapin jest wysypka. Ciężkie reakcje skórne zagrażające życiu występują z częstością około 2 %. Obejmują one zespół Stevensa-Johnsona (około 0,3 %) lub rzadziej toksyczne martwicze zapalenie nabłonka, które pojawia się wyłącznie w pierwszych 6 tygodniach terapii. Wysypka może występować samodzielnie lub jako część zespołu nadwrażliwości, charakteryzującego się wysypką, objawami ogólnymi, takimi jak gorączka, artralgia, mialgia i limfadenopatia, oraz uszkodzeniami narządów wewnętrznych, takimi jak zapalenie wątroby, eozynofilia, granulocytopenia i dysfunkcja nerek. Zgłaszano przypadki śmiertelne zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego martwiczego zapalenia nabłonka oraz zespołu nadwrażliwości.

Wysypka pojawiająca się na tułowiu, twarzy i kończynach jest zazwyczaj niewielka lub umiarkowana, w postaci plamisto-płaskich rumieni, z lub bez swędzenia. Zgłaszano reakcje alergiczne (w tym anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę). Większość przypadków wysypki o dowolnym nasileniu pojawia się w pierwszych 6 tygodniach terapii.

Objawy ze strony wątroby i dróg żółciowych. Najczęściej w badaniach laboratoryjnych obserwowane są odchylenia od normy: podwyższenie poziomu badań laboratoryjnych funkcji wątroby, w tym ALT, AST, gammaglutamylotransferazy, bilirubiny ogólnej i fosfatazy alkalicznej. Najczęściej występują bezobjawowe podwyższenia poziomu gammaglutamylotransferazy. Zgłaszano przypadki żółtaczki. U pacjentów przyjmujących newirapin obserwowano zapalenie wątroby, poważną i zagrażającą życiu hepatotoksyczność oraz śmiertelne pełne zapalenie wątroby. Ryzyko rozwoju zapalenia wątroby u pacjentów przyjmujących Newirapin przez rok było dwa razy wyższe niż w grupie placebo. Podwyższone wartości AST lub ALT i/lub pozytywna reakcja serologiczna na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C były związane z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony wątroby zarówno w grupie leku Newirapin, jak i w grupie kontrolnej. Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony wątroby w ciągu 1 roku terapii lekiem Newirapin było mniejsze niż 2 % u pacjentów z negatywnym wynikiem testu na wirusowe zapalenie wątroby typu B i/lub C. Pierwsze 18 tygodni to okres krytyczny, w którym wymagana jest ścisła obserwacja pacjentów. Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony wątroby jest największe w pierwszych 6 tygodniach terapii. Jednak ryzyko pozostaje również po tym okresie, dlatego przez cały czas leczenia należy kontynuować ścisłą obserwację pacjenta (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Objawy kliniczne zapalenia wątroby mogą występować samodzielnie lub w połączeniu z wysypką i/lub innymi objawami ogólnymi. Informacje dotyczące monitorowania wyników badań laboratoryjnych funkcji wątroby znajdują się w sekcji „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

Dzieci. Działania niepożądane związane z lekiem Newirapin, najczęściej obserwowane u dzieci, są podobne do tych występujących u dorosłych, z wyjątkiem granulocytopenii, która najczęściej występuje u dzieci. Według obserwacji anemia pojawiała się częściej u dzieci.

Profilaktyka poziomego przekazu. U matek ani u dzieci nie wystąpiły poważne przypadki wysypki ani działań niepożądanych ze strony wątroby związane z lekiem Newirapin.

Złożona terapia antyretrowirusowa wiązała się z przemieszczaniem tłuszczu (lipodystrofią) u pacjentów zakażonych HIV, w tym utratą podskórnej tkanki tłuszczowej kończyn i twarzy, zwiększeniem tłuszczu wewnątrzbrzusznego i trzewnego, hipertrofią gruczołów piersiowych oraz nagromadzeniem tłuszczu w okolicy karku i szyi („garb woła”).

Łączona terapia antyretrowirusowa prowadziła do zaburzeń metabolicznych (hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, oporność na insulinę, hiperglikemia i hiperlaktatemia).

Podczas stosowania Newirapin w połączeniu z innymi lekami antyretrowirusowymi zgłaszano również zapalenie trzustki, neuropatię obwodową, trombocytopenię.

Opisano przypadki zespołu hepatorenalnego.

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia kompleksowej terapii antyretrowirusowej może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe infekcje oportunisticzne.

W pojedynczych przypadkach wystąpił martwiczy zapalenie kości (osteonekroza), szczególnie u pacjentów z znanymi czynnikami ryzyka, postępującej chorobie HIV i/lub długotrwałej kompleksowej terapii antyretrowirusowej.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

60 tabletek w pojemniku z polietylenu o wysokiej gęstości z plastikowym korkiem wyposażonym w system kontroli pierwszego otwarcia.

1 pojemnik w tece z tektury.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

STRAIDS PHARMA SCIENCE LIMITED.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Nr 36/7, Suragadjakkanahalli, Indlavadi Cross, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 562106, Indie.

Wnioskodawca.

Strides CIL Limited.

Adres wnioskodawcy.

Julia House, 3 Thermistokles Dervis Street, CY-1066, Nikozja, Cypr.