Неотаксел

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА НЕОТАКСЕЛ (NEOTAXL)

Состав:

действующее вещество: паклитаксел;

1 мл раствора содержит паклитаксела 6 мг;

вспомогательные вещества: масло рицинковое полиэтиленгликольированное; этанол безводный; кислота лимонная моногидрат.

Лекарственная форма. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: бесцветный или бледко-желтый раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Таксаны.

Код АТХ L01C D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Паклитаксел является антимитотическим средством растительного происхождения, действующим на микротрубочковый аппарат клетки. Он стимулирует образование микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их, препятствуя деполимеризации. В результате этого нарушается структура и функционирование сети микротрубочек, что имеет важное значение для жизнедеятельности клетки (митоз). Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных структур или «пучков» микротрубочек в течение клеточного цикла, а также множественных «звезд» из микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения препарата наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови.

Фармакокинетику паклитаксела изучали при внутривенном введении препарата в течение 3 и 24 часов в дозах 135 мг/м² и 175 мг/м² поверхности тела. Средняя продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе составляет 3–52,7 часа, а средний общий клиренс из организма — 11,6–24,0 л/ч·м². Вероятно, общий клиренс паклитаксела из организма снижается при повышении его концентрации в плазме крови. Средний равновесный объём распределения паклитаксела составил 198–688 л/м², что свидетельствует о широком экстраваскулярном распределении и/или связывании с тканями. При инфузиях продолжительностью 3 часа фармакокинетика паклитаксела имела нелинейный характер. При увеличении доз на 30 % (с 135 мг/м² до 175 мг/м² поверхности тела) максимальная концентрация в плазме крови Cmax и площадь под фармакокинетической кривой AUC→∞ увеличились соответственно на 75 % и 81 %.

После введения паклитаксела в дозе 100 мг/м² поверхности тела путём 3-часовых внутривенных инфузий средний показатель Cmax у 19 пациентов с саркомой Капоши составил 1530 нг/мл (диапазон 761–2860 нг/мл), средняя площадь под фармакокинетической кривой — 5619 нг·ч/мл (диапазон 2609–9428 нг·ч/мл), клиренс — 20,6 л/ч·м² (диапазон 11–38 л/ч·м²), объём распределения — 291 л/м² (диапазон 121–638 л/м²), а период полувыведения в терминальной фазе — 23,7 ч (диапазон 12–33 ч).

Интрасубъектная вариабельность показателей системного воздействия паклитаксела была минимальной. Признаков кумуляции паклитаксела при проведении нескольких курсов лечения выявлено не было.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что 89–98 % паклитаксела связывается с белками плазмы крови человека. Присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками.

Метаболизм паклитаксела в организме человека окончательно не изучен. С мочой в неизменённом виде выводится от 1,3 % до 12,6 % введённой дозы, что свидетельствует об интенсивном непочечном клиренсе. Вероятно, паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450 и выводится с желчью. После введения меченого радиоактивным изотопом паклитаксела в среднем 26 %, 2 % и 6 % радиоактивности было экскретировано с калом в виде 6α-гидроксипаклитаксела, 3’-р-гидроксипаклитаксела и 6α-3’-р-дигидроксипаклитаксела соответственно. Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и совместно CYP2C8+CYP3A4. Влияние нарушений функций почек и печени на фармакокинетику паклитаксела при 3-часовых инфузиях формально не изучалось. Фармакокинетические показатели у одного пациента, нуждавшегося в гемодиализе и получавшего паклитаксел в дозе 135 мг/м² поверхности тела путём 3-часовых инфузий, не отличались от показателей у пациентов без нарушений функции почек.

При комбинированном применении паклитаксела и доксорубицина отмечалось увеличение продолжительности распределения и элиминации доксорубицина и его метаболитов. При введении паклитаксела сразу после доксорубицина показатели общей экспозиции доксорубицина в плазме крови были на 30 % выше, чем при введении паклитаксела через 24 часа после доксорубицина.

Клинические характеристики.

Показания.

• Рак яичников:
  • препарат первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации с цисплатином при распространённой форме рака яичников или при наличии остаточных опухолей размером более 1 см после лапаротомии;
    – препарат второй линии для лечения метастатического рака яичников, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной.
• Рак молочной железы:
  • адъювантная терапия пациентов с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидом;
  • первичная химиотерапия местнораспространённого или метастатического рака молочной железы в комбинации с антрациклинами или с трастузумабом при выявлении иммуногистохимическим методом гиперэкспрессии онкопротеина HER-2 (3+) или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;
  • монотерапия метастатического рака молочной железы у пациентов, не являющихся кандидатами на стандартную терапию антрациклинами, или при неэффективности стандартной терапии.
• Распространённый недробно-клеточный рак лёгких (комбинированная химиотерапия с цисплатином при невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии).
• Саркома Капоши (СК) у пациентов с СПИДом (при неэффективности предыдущей терапии липосомальными антрациклинами).

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к паклитакселу или другим компонентам лекарственного средства, особенно к полиоксилированному рицинолевому маслу.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Нейтропения до начала лечения (исходное количество нейтрофилов < 1,5 ×10⁹/л, у пациентов с саркомой Капоши при СПИДе — количество нейтрофилов < 1 ×10⁹/л), тромбоцитопения (< 100 ×10⁹/л).
• Сопутствующие тяжёлые неконтролируемые инфекции у пациентов с саркомой Капоши.
• Тяжёлые нарушения функции печени.

Особые меры безопасности.

Инструкции для медицинского персонала. При работе с Неотакселом, как и с другими антинеопластическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовление растворов для инфузий в асептических условиях в специально отведённом помещении должно осуществляться подготовленным персоналом. Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания растворов паклитаксела на кожу и слизистые оболочки, в частности, использовать защитную одежду (халаты, колпаки, маски, очки и одноразовые перчатки). При попадании препарата на кожу (возможны местные реакции, такие как жжение, покалывание и покраснение кожи) поражённый участок следует промыть водой с мылом. При попадании препарата на слизистые оболочки их тщательно промывают большим количеством воды. Сообщалось о случаях одышки, боли в груди, жжения в горле и тошноты при вдыхании распылённых растворов паклитаксела. Беременным женщинам не следует работать с цитотоксическими препаратами.

При охлаждении нераспечатанных флаконов в препарате может образовываться осадок, который растворяется при осторожном взбалтывании или даже без перемешивания при достижении комнатной температуры. Это явление не влияет на качество лекарственного средства. Если же раствор остаётся мутным или в нём присутствует нерастворённый осадок, препарат использовать нельзя, и такой флакон следует уничтожить в соответствии с установленной процедурой утилизации опасных отходов.

Утилизация. Неиспользованные растворы и все инструменты и материалы, контактировавшие с паклитакселом, следует уничтожать в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ с учётом действующих нормативных актов по уничтожению опасных отходов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.

При комбинированном лечении паклитакселом и цисплатином рака яичников паклитаксел рекомендуется вводить до цисплатина. В этом случае профиль безопасности такой же, как и при монотерапии паклитакселом. Если же паклитаксел вводить после цисплатина, наблюдается более тяжёлая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается примерно на 20 %. Риск развития почечной недостаточности у пациентов с раком яичников, получающих комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином.

Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении интервала между введениями паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 часа после доксорубицина.

Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Клинические исследования показали, что основным метаболическим путём у человека является CYP2C8-опосредованное превращение паклитаксела в 6α-гидроксипаклитаксел. Совместный приём кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, не замедляет элиминацию паклитаксела из организма человека, поэтому оба препарата можно применять одновременно без коррекции дозы. Информация о потенциально возможном взаимодействии паклитаксела с индукторами и ингибиторами CYP3A4 ограничена, поэтому необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении ингибиторов (например, кетоконазола и других противогрибковых препаратов — производных имидазола, эритромицина, флуоксетина, гемфиброзила, клопидогрела, циметидина, ритонавира, саквинавира, индинавира и нелфинавира) или индукторов (например, рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, эфавиренза, невирапина) изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.

Исследования фармакокинетики паклитаксела у пациентов с саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информация о взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы недостаточна. Поэтому паклитаксел необходимо с осторожностью назначать пациентам, получающим сопутствующую терапию ингибиторами протеазы.

Особенности применения.

Лечение паклитакселом необходимо проводить под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых цитостатических средств. Поскольку возможны реакции гиперчувствительности, должна быть обеспечена готовность реанимационного оборудования.

Во время введения препарата возможна экстравазация, поэтому рекомендуется тщательно наблюдать за областью инфузии на предмет признаков инфильтрации.

Перед введением паклитаксела пациентам необходимо проводить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов. При комбинированном применении с цисплатином паклитаксел следует вводить до цисплатина.

Тяжелые реакции гиперчувствительности

Несмотря на соответствующую премедикацию, возможны тяжелые реакции гиперчувствительности, характеризующиеся одышкой и гипотензией, требующие адекватного лечения. Ангионевротический отек, генерализованная крапивница наблюдаются менее чем у 1 % пациентов.

Вероятно, что эти реакции опосредованы гистамином. При тяжелых реакциях гиперчувствительности инфузию паклитаксела необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Повторное назначение паклитаксела таким пациентам не рекомендуется.

Подавление функции костного мозга (преимущественно нейтропения) является основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Во время лечения паклитакселом необходимо контролировать содержание форменных элементов крови не менее 2 раз в неделю. Повторное введение препарата допускается только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×10⁹/л (≥ 1,0×10⁹/л при саркоме Капоши), а тромбоцитов — до уровня ≥ 100×10⁹/л (≥ 75×10⁹/л при саркоме Капоши). В ходе клинических исследований большинство пациентов с саркомой Капоши получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ).

Риск токсических эффектов (в частности, миелосупрессии III–IV степени тяжести) выше у пациентов с нарушениями функции печени. При введении паклитаксела путем 3-часовых инфузий усиления токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени не наблюдается. Однако при более длительном введении паклитаксела у пациентов с умеренными нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени паклитаксел назначать не следует. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. На сегодняшний день недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции дозировки у пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Отсутствует информация о лечении паклитакселом пациентов с тяжелым холестазом. Пациентов с тяжелой почечной недостаточностью лечить паклитакселом не следует.

Тяжелые нарушения проводимости сердца

Тяжелые нарушения проводимости сердца во время лечения паклитакселом отмечались редко. При их появлении необходимо назначить соответствующее лечение, а при дальнейшем введении препарата следует проводить непрерывный мониторинг функции сердца. Рекомендуется наблюдать за жизненно важными функциями организма в течение первого часа введения паклитаксела. Во время введения паклитаксела может развиваться артериальная гипотензия, артериальная гипертензия и брадикардия. Обычно они являются бессимптомными и не требуют проведения терапевтических мероприятий. Рекомендуется частый контроль жизненно важных показателей, особенно в первый час введения паклитаксела.

Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, чем у больных раком молочной железы или яичников. В ходе клинических исследований был отмечен один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, страдающего СПИДом.

Когда паклитаксел применяют в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы, необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Пациенты, являющиеся кандидатами на такую комбинированную терапию, перед началом лечения должны пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ, ЭхоКГ и MUGA-сканирование. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет своевременно выявлять развитие нарушений функции сердца. При принятии решения о частоте контроля функции желудочков необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинов (в мг/м² поверхности тела). Если результаты обследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомном, необходимо тщательно взвесить потенциальную пользу от продолжения лечения и возможный риск повреждения сердца, иногда необратимого. При продолжении комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1–2 курса).

Периферическая нейропатия.

Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, тяжелая нейропатия развивается редко. В серьезных случаях рекомендуется снижать все последующие дозы паклитаксела на 20 % (на 25 % при саркоме Капоши). Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и усугубляться при продолжении лечения паклитакселом. Тяжелая нейротоксичность чаще возникала у пациентов с немелкоклеточным раком легкого и раком яичников, получавших паклитаксел в виде 3-часовой инфузии в комбинации с цисплатином, по сравнению с пациентами, получавшими паклитаксел отдельно или циклофосфамид с последующим введением цисплатина. Сенсорные нарушения обычно ослабевают или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Наличие нейропатии вследствие предыдущей химиотерапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Поскольку паклитаксел содержит этанол, необходимо учитывать его возможное влияние на центральную нервную систему, а также другие эффекты.

Лекарственное средство содержит полииоксилированное рицинолевое масло, которое может вызывать тяжелые аллергические реакции.

Необходимо принимать все меры для предотвращения внутривенно-артериального введения паклитаксела, поскольку эксперименты на животных выявили тяжелые тканевые реакции после внутривенно-артериального введения препарата.

Псевдомембранозный колит

Редко при лечении паклитакселом сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не получали антибиотики. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике при развитии тяжелой или персистирующей диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом.

Тяжелый мукозит

У пациентов с саркомой Капоши редко отмечался тяжелый мукозит. Если такие реакции возникают, дозу паклитаксела следует уменьшить на 25 %.

Интерстициальный пневмонит

При химиотерапии паклитакселом в сочетании с лучевой терапией на область легких, независимо от их последовательности, отмечались случаи развития интерстициального пневмонита.

При применении паклитаксела в сочетании с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) необходимо учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств.

Гормональная контрацепция запрещена в случае опухолей с HR+.

Применение в период беременности или лактации.

Информация о лечении паклитакселом беременных женщин отсутствует. Как и другие цитотоксические препараты, паклитаксел может оказывать вредное воздействие на плод, поэтому его не следует назначать в период беременности. Женщинам и мужчинам следует использовать контрацептивные средства для предотвращения беременности в период лечения паклитакселом и по крайней мере 6 месяцев после окончания лечения паклитакселом, а также немедленно информировать врача, если беременность все же наступила. Во время лечения паклитакселом грудное вскармливание следует прекратить.

В случае необходимости провести криоконсервацию спермы у мужчин до начала лечения паклитакселом из-за возможного развития бесплодия.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В период лечения паклитакселом следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций. Необходимо учитывать, что лекарственное средство содержит этанол, а некоторые побочные реакции могут негативно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Перед началом лечения паклитакселом всем пациентам необходимо провести премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H2-рецепторов по следующей схеме:

Таблица 1

Препарат	Доза	Время приёма
Дексаметазон	20 мг перорально или внутривенно (8–20 мг перорально для пациентов с саркомой Капоши)	При пероральном применении: примерно за 6 и 12 часов до введения паклитаксела. При внутривенном применении: за 30–60 минут до введения паклитаксела.
Дифенгидрамин (или эквивалентный антигистаминный препарат)	50 мг внутривенно	За 30–60 минут до введения паклитаксела.
Циметидин или ранитидин	300 мг внутривенно 50 мг внутривенно	За 30–60 минут до введения паклитаксела.

Раствор паклитаксела необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем с встроенными мембранными фильтрами с размером пор ≤ 0,22 мкм.

Как препарат первой линии при раке яичников.

Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. В зависимости от продолжительности инфузии рекомендуются две дозы паклитаксела:

• паклитаксел в дозе 175 мг/м² поверхности тела вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг/м². Интервал между курсами лечения составляет 3 недели;
• паклитаксел в дозе 135 мг/м² поверхности тела вводить в виде 24-часовой внутривенной инфузии, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг/м². Интервал между курсами лечения составляет 3 недели.

Как препарат второй линии при раке яичников.

Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий. Обычно следует назначать не более 4 курсов с интервалами 3 недели.

Адъювантная химиотерапия при раке молочной железы.

Рекомендованная доза паклитаксела — 175 мг/м², вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа. Проводить 4 курса лечения, интервал между курсами составляет 3 недели. Проводить после терапии антрациклиновыми препаратами или циклофосфамидом.

Химиотерапия первой линии рака молочной железы.

При применении в комбинации с доксорубицином (50 мг/м²) паклитаксел вводить через 24 часа после доксорубицина. Рекомендованную дозу паклитаксела 220 мг/м² вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа. Интервал между курсами составляет 3 недели.

При применении в комбинации с трастузумабом рекомендованную дозу паклитаксела 175 мг/м² вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа. Интервал между курсами составляет 3 недели. Вливание паклитаксела можно начинать через день после введения первой дозы трастузумаба или сразу после последующих доз трастузумаба, если предыдущую дозу трастузумаба пациент перенес хорошо.

Химиотерапия второй линии рака молочной железы.

Рекомендованную дозу паклитаксела — 175 мг/м² — вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа. Интервал между курсами составляет 3 недели.

Химиотерапия распространенного недробно-клеточного рака легкого (НДКРЛ).

Рекомендованную дозу паклитаксела — 175 мг/м² — вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа, затем вводить цисплатин в дозе 80 мг/м². Интервал между курсами составляет 3 недели.

Химиотерапия саркомы Капоши у пациентов с СПИДом.

Рекомендованная доза препарата составляет 135 мг/м² поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий каждые 3 недели или 100 мг/м² поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий каждые 2 недели.

Последующие дозы паклитаксела необходимо корректировать в зависимости от индивидуальной переносимости пациента. Повторные введения возможны только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5 × 10⁹/л, а тромбоцитов — до уровня ≥ 100 × 10⁹/л. Пациентам, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов было ниже 0,5 × 10⁹/л в течение 7 дней и более) или тяжелая периферическая нейропатия, последующие дозы следует уменьшать на 20 % (для пациентов с саркомой Капоши — на 25 %).

Лечение пациентов с нарушениями функции печени.

Недостаточно данных относительно коррекции дозировки для пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени применение паклитаксела противопоказано.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек.

Недостаточно данных относительно коррекции дозировки для пациентов с нарушениями функции почек. Приготовление раствора для внутривенных инфузий.

Концентрат для раствора для инфузий необходимо разводить в асептических условиях 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы, или 5 % раствором глюкозы в 0,9 % растворе натрия хлорида, или 5 % раствором глюкозы в растворе Рингера до конечной концентрации 0,3–1,2 мг/мл.

При многократном отборе концентрата из флакона лекарственное средство сохраняет микробиологическую, физическую и химическую стабильность до 28 суток при температуре 25 °C.

Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения паклитаксела 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы, физически и химически стабильны в течение 51 часа при хранении при температуре не выше 25 °C и в течение 14 суток при хранении при температуре 2–8 °C. При охлаждении препарат может выпадать в осадок, но может восстанавливаться при нахождении при комнатной температуре (25 °C). Следует утилизировать флакон, если раствор мутный или если осадок не растворяется повторно. Замораживание не влияет на срок годности. С микробиологической точки зрения раствор для инфузий следует вводить сразу после приготовления. Если раствор не используется немедленно, за продолжительностью и условиями его хранения должен следить пользователь. Обычно время хранения не должно превышать 24 часа при температуре 2–8 °C, если только раствор не готовился в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Готовые к применению растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом растворителя. Фильтрация не устраняет эту мутность. Раствор для инфузии необходимо вводить через встроенный в инфузионную систему мембранный фильтр с порами размером ≤ 0,22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Приготовленные растворы для инфузий не требуют защиты от света.

Поступали единичные сообщения о выпадении осадка в растворе для инфузий в процессе введения (обычно в конце 24-часового периода введения). Хотя точные причины образования осадка не установлены, вероятно, это явление обусловлено перенасыщением раствора для инфузий. Для снижения риска образования осадка раствор для инфузий необходимо вводить сразу после разведения и избегать чрезмерных встряхиваний, вибраций и перемешивания. Инфузионную систему следует тщательно промыть перед использованием. В процессе введения необходимо регулярно контролировать внешний вид раствора и при выявлении осадка прекратить инфузию.

Чтобы минимизировать выщелачивание диэтилгексилфталата (DEHP) из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ), разбавленные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (стеклянные флаконы, полипропилен, мешки из полипропилена, полиолефина), и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из поливинилхлорида — это не вызывает значительного выщелачивания DEHP.

Дети.

Безопасность и эффективность применения паклитаксела у детей не установлена. Препарат не рекомендуется для применения этой категории пациентов.

Передозировка.

Симптомы: угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек.

Лечение: при передозировке следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитаксела неизвестен.

Побочные реакции.

Если не указано иное, приведенные ниже данные о безопасности получены в ходе клинических исследований с участием 812 пациентов с солидными опухолями, которым проводилась монотерапия паклитакселом. В конце этого раздела отдельно представлены данные клинического исследования с участием 107 пациентов с саркомой Капоши.

Если не указано иное, частота и тяжесть зарегистрированных побочных реакций в целом были одинаковыми у пациентов, получавших паклитаксел для лечения рака яичников, молочной железы или немелкоклеточного рака легкого. Возраст пациентов не оказывал существенного влияния ни на один из выявленных видов токсичности препарата.

Тяжелые угрожающие жизни реакции гиперчувствительности (такие как артериальная гипотензия, требующая лечения, ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, требующее применения бронходилататоров, генерализованная крапивница) наблюдались у 2 пациентов (<1 % пациентов). У 34 % пациентов (17 % всех циклов терапии) отмечались незначительные реакции гиперчувствительности, в основном приливы и высыпания, которые не требуют терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.

Наиболее распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является угнетение функции костного мозга. Тяжелая нейтропения (< 500/мм³) наблюдалась у 28 % пациентов, но не сопровождалась случаями лихорадки. Только у 1 % пациентов тяжелая нейтропения сохранялась ≥ 7 дней. Тромбоцитопения наблюдалась у 11 % пациентов. У 3 % пациентов количество тромбоцитов снижалось до < 50000/мм³ по крайней мере один раз во время исследования. Анемия наблюдалась у 64 % пациентов, в том числе тяжелая (Hb < 5 ммоль/л) — у 6 % пациентов. Частота и тяжесть анемии зависят от исходных уровней гемоглобина.

Артралгия или миалгия наблюдались у 60 % пациентов, в тяжелой форме — у 13 % пациентов.

Побочные эффекты паклитаксела со стороны желудочно-кишечного тракта были слабыми или умеренными. Отмечались тошнота, рвота, диарея, мукозиты; редко — непроходимость кишечника, перфорация, ишемический колит, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, панкреатит.

Значительное повышение (в 5 раз и более по сравнению с нормой) уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы и билирубина наблюдалось соответственно у 5 %, 4 % и < 1 % пациентов.

Также были сообщения о некрозе печени и печеночной энцефалопатии у пациентов, получавших паклитаксел.

Известны отдельные случаи синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто в сочетании с сепсисом или дисфункцией нескольких органов.

Алопеция наблюдалась у 87 % пациентов, получавших паклитаксел. Большинство случаев алопеции наблюдались в первый месяц после начала лечения паклитакселом. Большинство пациентов, страдающих алопецией, ожидают значительное выпадение волос ≥ 50 %.

Местные реакции: в местах инъекций может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Были сообщения о случаях шелушения кожи, иногда связанные с экстравазацией. Возможны изменения пигментации кожи. Есть единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата. Специфическое лечение реакций экстравазации в настоящее время неизвестно. В некоторых случаях начало реакции в месте инъекции наблюдалось сразу после длительного вливания или развивалось с задержкой на 7–10 дней.

Ниже приведены побочные реакции, наблюдавшиеся при монотерапии паклитакселом путем 3-часовой инфузии при лечении метастатических форм рака (812 пациентов, проходивших лечение в клинических исследованиях).

По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (частоту нельзя установить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции (преимущественно мочевыводящих путей и верхних дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в отдельных случаях — со смертельным исходом; нечасто — септический шок; редко* — пневмония, перитонит, сепсис.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, склонность к кровотечениям; редко* — фебрильная нейтропения; очень редко* — острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром; неизвестно — синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы: очень часто — незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и высыпания); нечасто — реакции гиперчувствительности замедленного типа, серьезные реакции гиперчувствительности, требующие применения терапевтических мер (в частности, артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдоминальная боль, боль в конечностях, обильное потоотделение, артериальная гипертензия); редко* — анафилактические реакции; очень редко* — анафилактический шок; неизвестно* — бронхоспазм.

Метаболические нарушения: очень редко — анорексия; неизвестно* — синдром лизиса опухоли.

Психические расстройства: очень редко* — состояние спутанности сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто — нейропатия** (преимущественно периферическая нейропатия), парестезия, сонливость; часто — депрессия, тяжелая нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушение мышления, гипокинезия, нарушение походки, гипестезия, изменение вкуса; редко* — моторная нейропатия (проявляющаяся умеренно выраженной слабостью дистальных мышц); очень редко* — вегетативная нейропатия (приводящая к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), большие эпилептические припадки («grand mal»), судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.

Со стороны органов зрения: нечасто — сухость глаз, снижение зрения, дефект поля зрения; очень редко* — поражение зрительного нерва и/или нарушение зрения (мигрирующая скотома), особенно у пациентов, получавших дозы, превышающие рекомендованные; неизвестно* — макулярный отек, фотопсия, плавающие помутнения в стекловидном теле.

Со стороны органов слуха и лабиринта: очень редко* — ототоксические поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — брадикардия, тахикардия, учащенное сердцебиение, обморок; нечасто — застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминией, аритмия, экстрасистолия; редко — сердечная недостаточность; очень редко* — фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия; неизвестно* — флебит.

Со стороны сосудистой системы: очень часто — артериальная гипотензия; часто — вазодилатация (приливы); нечасто — артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит; очень редко* — шок; неизвестно* — флебит.

Со стороны дыхательной системы: часто — носовое кровотечение; редко* — одышка, плевральный выпот, интерстициальный пневмонит, фиброз легких, эмболия легочной артерии, дыхательная недостаточность; очень редко* — кашель, легочная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек, стоматит, боль в животе; часто — сухость во рту, язвы во рту, мелена, диспепсия; редко* — обструкция кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, острый панкреатит; очень редко* — мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асциты, нейтропенический колит, гипогидратация.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко* — некроз печени, печеночная энцефалопатия (отмечены случаи со смертельным исходом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — транзиторные незначительные изменения ногтей и кожи, акне; нечасто — изменения цвета ногтей; редко* — зуд, высыпания, эритема, отек; очень редко* — синдром Стивенса — Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис (пациентам, получающим паклитаксел, необходимо носить соответствующую одежду для защиты от воздействия солнца), фолликулит; неизвестно* — склеродермия, синдром ладонно-подошвенного эритемы.

Со стороны скелетно-мышечной системы: очень часто — артралгия, миалгия; неизвестно* — системная красная волчанка.

Общие нарушения и местные реакции: часто — реакции в местах инъекций (локализованный отек, боль, эритема, индурация, слабость, обесцвечивание и отек кожи, случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз и некроз кожи); редко* — астения, повышение температуры тела, дегидратация, отек, недомогание. Есть единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата.

Лабораторные показатели: часто — значительное (в 5 раз и более по сравнению с нормой) повышение уровней аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и щелочной фосфатазы; нечасто — значительное повышение уровня билирубина; редко* — повышение уровня креатинина крови.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — дизурия; редко — почечная недостаточность.

Описание некоторых побочных реакций.

У пациенток с раком молочной железы, получавших паклитаксел в качестве адъювантного лечения после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидом (AC), по сравнению с пациентками, получавшими только AC, чаще наблюдались признаки нейросенсорной токсичности, реакции гиперчувствительности, артралгия/миалгия, анемия, инфекции, лихорадка, тошнота/рвота и диарея. Однако частота этих явлений соответствовала частоте при применении монотерапии паклитакселом, как указано выше.

* Как сообщалось в постмаркетинговых отчетах.

** Может сохраняться более 6 месяцев после отмены паклитаксела.

Токсическое действие на кровеносную и лимфатическую систему.

Миелосупрессия является основным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее значимым проявлением гематологической токсичности была нейтропения. В течение первого цикла лечения тяжелая нейтропения (< 500 клеток/мм³) наблюдалась у 20 % пациентов. В течение всего периода терапии тяжелая нейтропения наблюдалась у 39 % пациентов. Нейтропения, продолжавшаяся более 7 дней, была зафиксирована у 41 % больных, нейтропения, продолжавшаяся 30–35 дней — у 8 % пациентов. У всех пациентов, находившихся под наблюдением, гематологические показатели нормализовались в течение 35 дней. Частота возникновения нейтропении IV класса, продолжавшейся 7 дней и более, составляла 22 %.

Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у 14 % пациентов в течение 1,3 % курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено три септических эпизода (2,8 %), которые привели к летальному исходу.

Тромбоцитопения наблюдалась у 50 % пациентов и была тяжелой (< 50000 клеток/мм³) в 9 % случаев. У 14 % пациентов количество тромбоцитов уменьшилось до < 75000 клеток/мм³ по крайней мере один раз во время лечения. Кровотечения, связанные с паклитакселом, наблюдались у < 3 % пациентов; эти кровотечения были локализованы.

Анемия (Hb < 11 г/дл) была отмечена у 61 % пациентов и была тяжелой (Hb < 8 г/дл) в 10 % случаев. 21 % пациентов нуждались в трансфузиях эритроцитарной массы.

Комбинированная химиотерапия.

Паклитаксел с цисплатином.

При комбинированной терапии паклитакселом и цисплатином частота и тяжесть нейротоксических эффектов, преимущественно периферической нейропатии, были выше при введении паклитаксела в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий (нейротоксические эффекты отмечены у 85 % пациентов, у 15 % — тяжелые), чем при введении паклитаксела в дозе 135 мг/м² поверхности тела путем 24-часовых внутривенных инфузий (нейротоксические эффекты отмечены у 25 % пациентов, у 3 % — тяжелые) в комбинации с цисплатином.

У пациентов с немелкоклеточным раком легкого и пациентов с раком яичников, получавших паклитаксел в течение 3 часов с последующим введением цисплатина, увеличивалась частота возникновения случаев тяжелой нейротоксичности. Периферическая нейропатия может развиться после первого же курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабевает или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия в результате предыдущей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

У пациентов, получавших паклитаксел и цисплатин, повышен риск развития почечной недостаточности по сравнению с пациентами, получавшими только цисплатин при лечении гинекологических опухолей.

Ниже изложены результаты двух крупных исследований химиотерапии первой линии рака яичников (паклитаксел + цисплатин; более 1050 пациенток); двух исследований фазы III лечения первой линии метастатического рака молочной железы: одно исследование комбинации с доксорубицином (паклитаксел + доксорубицин; 267 пациенток), другое исследование комбинации с трастузумабом (плановый анализ подпопуляции паклитаксел + трастузумаб: 188 пациенток) — и двух исследований фазы III лечения поздних стадий немелкоклеточного рака легкого (паклитаксел + цисплатин; более 360 пациентов).

У пациентов с раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупрессии были ниже в группе, получавшей паклитаксел путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, по сравнению с группой, получавшей циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, озноба и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг/м² поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий через 24 часа после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м² поверхности тела, по сравнению с таковыми при стандартной терапии 5-фторурацилом (500 мг/м²), доксорубицином (50 мг/м²) и циклофосфамидом (500 мг/м²) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг/м²) и доксорубицином (50 мг/м²) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Отчасти это может объясняться применением кортикостероидов.

Паклитаксел с трастузумабом.

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота перечисленных ниже нежелательных эффектов (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у пациентов с метастатическим раком молочной железы была выше, чем при монотерапии паклитакселом: сердечная недостаточность (8 % по сравнению с 1 %), инфекции (46 % по сравнению с 27 %), озноб (42 % по сравнению с 4 %), озноб (47 % по сравнению с 23 %), кашель (42 % по сравнению с 22 %), высыпания (39 % по сравнению с 18 %), артралгия (37 % по сравнению с 21 %), тахикардия (12 % по сравнению с 4 %), диарея (45 % по сравнению с 30 %), артериальная гипертензия (11 % по сравнению с 3 %), носовые кровотечения (18 % по сравнению с 4 %), угри (11 % по сравнению с 3 %), простой герпес (12 % по сравнению с 3 %), случайные травмы (13 % по сравнению с 3 %), бессонница (25 % по сравнению с 13 %), ринит (22 % по сравнению с 5 %), синусит (21 % по сравнению с 7 %), реакции в местах инъекций (7 % по сравнению с 1 %). Различия в частоте некоторых нежелательных эффектов могут объясняться большей продолжительностью и количеством курсов лечения паклитакселом и трастузумабом по сравнению с монотерапией паклитакселом. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сопоставимой.

Паклитаксел с доксорубицином.

Нарушения сократительной способности сердца (снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20 %) наблюдались у 15 % пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у 10 % пациентов, получавших стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности составляла < 1 % как при лечении паклитакселом в сочетании с доксорубицином, так и при стандартной терапии по схеме FAC. При комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у пациентов, ранее получавших антрациклины, были выше, чем при монотерапии паклитакселом (сердечная недостаточность I–II функционального класса по классификации NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация): 10 % против 0 %, иногда сердечная недостаточность III–IV функционального класса: 2 % против 1 %). В отдельных случаях эти нарушения ассоциировались со смертельным исходом. Во всех случаях, кроме упомянутых отдельных исключений со смертельным исходом, пациенты отвечали на адекватную терапию.

Особые группы пациентов

Лучевой пневмонит был зарегистрирован у пациентов, проходивших одновременно лучевую терапию.

Побочные эффекты у пациентов с ВИЧ и саркомой Капоши.

За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть нежелательных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и пациентов с другими солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, были сопоставимы.

Гепатобилиарные нарушения: возможно повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазы и АСТ у пациентов с нормальными исходными показателями функции печени (более половины из этих пациентов получали ингибиторы протеазы). Иногда наблюдалось значительное повышение указанных показателей.

Сообщение о побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Приготовленный раствор стабилен в течение 27 часов при условии хранения при температуре 25 °C. Его не следует охлаждать, поскольку при этом может образовываться осадок.

С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует применять немедленно. Если инфузионный раствор не был применен сразу, следует соблюдать срок и условия его хранения.

Несовместимость. Полиэтилированное касторовое масло, входящее в состав лекарственного средства, может выщелачивать диэтилгексилфталат (DEHP) из пластифицированного поливинилхлорида. Интенсивность этого процесса зависит от продолжительности действия и концентрации касторового масла. Поэтому при разведении, хранении и введении препарата следует использовать инструментарий, не содержащий поливинилхлорида.

Не применять с другими растворами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка. Флаконы по 5 мл (30 мг), 16,67 мл (100 мг), 41,7 мл (250 мг), 25 мл (150 мг), 35 мл (210 мг), по 1 флакону в картонной коробке вместе с инструкцией для медицинского применения.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Венус Ремедис Лимитед / Venus Remedies Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Хилл Топ Индастриал Эстейт, Джармаджри, ЭРИР Фейз-И (Экстн.), Батоли Калан, Бадди, округ Солан, Химачал Прадеш 173205, Индия / Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India.