Neotaxel

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO NEOTAXL (NEOTAXL)

Composición:

Principio activo: paclitaxel;

1 ml de solución contiene 6 mg de paclitaxel;

Excipientes: aceite de ricino polietoxilado; etanol anhidro; ácido cítrico monohidrato.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físicas y químicas principales: solución incolora o ligeramente amarilla.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Taxanos.

Código ATC L01C D01.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

El paclitaxel es un agente antimicrotubular de origen vegetal que actúa sobre el aparato de microtúbulos celular. Estimula la formación de microtúbulos a partir de dímeros de tubulina y los estabiliza, impidiendo su despolimerización. Como consecuencia, se altera la estructura y el funcionamiento de la red de microtúbulos, lo cual es esencial para las funciones vitales celulares (mitosis). Además, el paclitaxel induce la formación de estructuras anómalas o "aglomerados" de microtúbulos durante el ciclo celular, así como la aparición de múltiples "asteriscos" de microtúbulos durante la mitosis.

Farmacocinética

Tras la administración intravenosa del fármaco, se observa una disminución bifásica de la concentración de paclitaxel en el plasma sanguíneo.

La farmacocinética del paclitaxel se ha estudiado tras su administración intravenosa durante 3 y 24 horas, en dosis de 135 mg/m² y 175 mg/m² de superficie corporal. La media de la semivida terminal oscila entre 3 y 52,7 horas, y el aclaramiento total medio del organismo es de 11,6–24,0 l/h·m². Probablemente, el aclaramiento total del paclitaxel disminuye al aumentar su concentración en plasma. El volumen medio de distribución en estado de equilibrio fue de 198–688 l/m², lo que indica una amplia distribución extravascular y/o unión a tejidos. En infusiones de 3 horas de duración, la farmacocinética del paclitaxel fue no lineal. Al aumentar la dosis en un 30 % (de 135 mg/m² a 175 mg/m² de superficie corporal), la concentración máxima en plasma (Cmax) y el área bajo la curva farmacocinética (AUC→∞) aumentaron un 75 % y un 81 %, respectivamente.

Tras la administración de paclitaxel en una dosis de 100 mg/m² de superficie corporal mediante infusiones intravenosas de 3 horas, la concentración media máxima (Cmax) en 19 pacientes con sarcoma de Kaposi fue de 1530 ng/ml (rango: 761–2860 ng/ml), el área media bajo la curva farmacocinética fue de 5619 ng·h/ml (rango: 2609–9428 ng·h/ml), el aclaramiento fue de 20,6 l/h·m² (rango: 11–38 l/h·m²), el volumen de distribución fue de 291 l/m² (rango: 121–638 l/m²) y la semivida terminal fue de 23,7 horas (rango: 12–33 horas).

La variabilidad intrasujeto en los parámetros de exposición sistémica al paclitaxel fue mínima. No se observaron signos de acumulación del paclitaxel tras múltiples ciclos de tratamiento.

Los estudios in vitro indican que entre el 89 % y el 98 % del paclitaxel se une a las proteínas del plasma sanguíneo humano. La presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina no influye sobre la unión del paclitaxel a las proteínas.

El metabolismo del paclitaxel en el organismo humano no ha sido completamente elucidado. En la orina se excreta sin modificar entre el 1,3 % y el 12,6 % de la dosis administrada, lo que indica un intenso aclaramiento no renal. Probablemente, el paclitaxel se metaboliza principalmente en el hígado mediante la participación de isoenzimas del sistema citocromo P450 y se excreta por la bilis. Tras la administración de paclitaxel marcado con isótopo radiactivo, aproximadamente el 26 %, el 2 % y el 6 % de la radiactividad se excretaron en heces en forma de 6α-hidroxipaclitaxel, 3’-p-hidroxipaclitaxel y 6α-3’-p-dihidroxipaclitaxel, respectivamente. La formación de estos metabolitos hidroxilados es catalizada por las isoenzimas CYP2C8, CYP3A4 y conjuntamente por CYP2C8 + CYP3A4. El impacto de alteraciones en la función renal y hepática sobre la farmacocinética del paclitaxel tras infusiones de 3 horas no ha sido formalmente estudiado. Los parámetros farmacocinéticos en un paciente sometido a hemodiálisis y tratado con paclitaxel en dosis de 135 mg/m² de superficie corporal mediante infusiones de 3 horas no difirieron de los observados en pacientes sin alteraciones de la función renal.

En el caso de la administración combinada de paclitaxel y doxorrubicina, se observó un aumento en la duración de la distribución y eliminación de la doxorrubicina y sus metabolitos. Cuando el paclitaxel se administró inmediatamente después de la doxorrubicina, los valores de exposición sistémica total a la doxorrubicina en plasma fueron un 30 % más altos que cuando el paclitaxel se administró 24 horas después de la doxorrubicina.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Cáncer de ovario:
  • fármaco de primera línea para el tratamiento del cáncer de ovario, así como en combinación con cisplatino en formas extendidas de cáncer de ovario o en tumores residuales tras laparotomía de tamaño superior a 1 cm; – fármaco de segunda línea para el tratamiento del cáncer de ovario metastásico si la terapia estándar con fármacos basados en platino ha resultado ineficaz.
• Cáncer de mama:
  • tratamiento adyuvante en pacientes con afectación ganglionar tras terapia combinada estándar con antraciclinas o ciclofosfamida;
  • quimioterapia primaria del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico en combinación con antraciclinas o con trastuzumab cuando se detecta mediante inmunohistoquímica sobreexpresión del oncoproteína HER-2 (3+) o cuando existen contraindicaciones para la terapia con antraciclinas;
  • monoterapia del cáncer de mama metastásico en pacientes que no son candidatos a terapia estándar con antraciclinas o cuando dicha terapia estándar ha sido ineficaz.
• Cáncer de pulmón no microcítico avanzado (quimioterapia combinada con cisplatino cuando no es posible la cirugía y/o radioterapia).
• Sarcoma de Kaposi (SK) en pacientes con SIDA (cuando ha fracasado el tratamiento previo con antraciclinas liposomales).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al paclitaxel o a cualquiera de los componentes del medicamento, especialmente al aceite de ricino polietoxilado.
• Embarazo y período de lactancia.
• Neutropenia antes del inicio del tratamiento (recuento inicial de neutrófilos < 1,5 ×10⁹/l; en pacientes con sarcoma de Kaposi y SIDA, recuento de neutrófilos < 1 ×10⁹/l), trombocitopenia (< 100 ×10⁹/l).
• Infecciones asociadas graves no controladas en pacientes con sarcoma de Kaposi.
• Alteraciones hepáticas graves.

Precauciones especiales.

Instrucciones para el personal médico. Al manipular Neotaxel, al igual que con otros fármacos antineoplásicos, debe extremarse la precaución. La preparación de soluciones para infusión en condiciones asépticas y en un área especialmente designada debe realizarse por personal capacitado. Deben adoptarse todas las medidas necesarias para evitar el contacto de las soluciones de paclitaxel con la piel y las membranas mucosas, incluyendo el uso de ropa protectora (batas, gorros, mascarillas, gafas y guantes desechables). En caso de contacto del fármaco con la piel (lo que puede provocar reacciones locales como hormigueo, escozor y enrojecimiento), la zona afectada debe lavarse con agua y jabón. Si el fármaco entra en contacto con las membranas mucosas, estas deben enjuagarse cuidadosamente con abundante agua. Se han notificado casos de disnea, dolor torácico, escozor en la garganta y náuseas tras la inhalación de aerosoles de paclitaxel. Las mujeres embarazadas no deben manipular fármacos citotóxicos.

Al enfriar los frascos sin abrir, puede formarse un precipitado en el medicamento, el cual se disuelve con agitación suave o incluso sin mezclar al alcanzar la temperatura ambiente. Este fenómeno no afecta a la calidad del medicamento. Sin embargo, si la solución permanece turbia o presenta un precipitado no disuelto, el fármaco no debe utilizarse y el frasco debe destruirse según el procedimiento establecido para la eliminación de residuos peligrosos.

Eliminación. Las soluciones no utilizadas y todos los instrumentos y materiales que hayan estado en contacto con paclitaxel deben eliminarse de acuerdo con el procedimiento hospitalario estándar para la eliminación de residuos citotóxicos, conforme a la normativa vigente sobre la destrucción de residuos peligrosos.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

La premedicación con cimetidina no influye en el aclaramiento del paclitaxel.

En el tratamiento combinado con paclitaxel y cisplatino para el cáncer de ovario, se recomienda administrar el paclitaxel antes del cisplatino. En este caso, el perfil de seguridad es similar al de la monoterapia con paclitaxel. Si el paclitaxel se administra después del cisplatino, se observa una mayor supresión mielosupresora y el aclaramiento del paclitaxel disminuye aproximadamente en un 20 %. El riesgo de insuficiencia renal en pacientes con cáncer de ovario que reciben terapia combinada con paclitaxel y cisplatino es mayor que con monoterapia con cisplatino.

Dado que la eliminación de la doxorubicina y sus metabolitos activos puede reducirse si se acorta el intervalo entre la administración de paclitaxel y doxorubicina, en la quimioterapia primaria del cáncer de mama metastásico, el paclitaxel debe administrarse 24 horas después de la doxorubicina.

El metabolismo del paclitaxel es catalizado parcialmente por las isoformas CYP2C8 y CYP3A4 del sistema del citocromo P450. Estudios clínicos han demostrado que la vía metabólica principal en humanos es la transformación del paclitaxel en 6α-hidroxipaclitaxel mediada por CYP2C8. La administración concomitante de ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, no ralentiza la eliminación del paclitaxel en humanos, por lo que ambos fármacos pueden administrarse simultáneamente sin ajuste de dosis. La información sobre posibles interacciones entre el paclitaxel y los inductores o inhibidores de CYP3A4 es limitada, por lo que debe tenerse precaución al administrar simultáneamente inhibidores (por ejemplo, ketoconazol y otros derivados antifúngicos del tipo imidazol, eritromicina, fluoxetina, gemfibrozilo, clopidogrel, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir y nelfinavir) o inductores (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, efavirenz, nevirapina) de las isoformas CYP2C8 y CYP3A4.

Estudios de farmacocinética del paclitaxel en pacientes con sarcoma de Kaposi que recibieron terapia concomitante con múltiples fármacos indican una reducción significativa del aclaramiento sistémico del paclitaxel cuando se administra simultáneamente con nelfinavir y ritonavir, pero no con indinavir. La información sobre la interacción del paclitaxel con otros inhibidores de proteasas es insuficiente. Por lo tanto, el paclitaxel debe administrarse con precaución en pacientes que reciben terapia concomitante con inhibidores de proteasas.

Características de uso.

El tratamiento con paclitaxel debe realizarse bajo supervisión de un médico cualificado con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos antineoplásicos. Dado que pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad, debe disponerse de equipo de reanimación adecuado.

Durante la administración del medicamento puede producirse extravasación, por lo que se recomienda observar cuidadosamente la zona de infusión en busca de signos de infiltración.

Antes de la administración de paclitaxel, los pacientes deben recibir premedicación con corticosteroides, agentes antihistamínicos y antagonistas de los receptores H2. Cuando se utiliza paclitaxel en combinación con cisplatino, el paclitaxel debe administrarse antes que el cisplatino.

Reacciones graves de hipersensibilidad

A pesar de la premedicación adecuada, pueden ocurrir reacciones graves de hipersensibilidad caracterizadas por disnea e hipotensión, que requieren tratamiento inmediato. La angioedema y la urticaria generalizada se han observado en menos del 1 % de los pacientes.

Es probable que estas reacciones estén mediadas por histamina. En caso de reacciones graves de hipersensibilidad, la infusión de paclitaxel debe interrumpirse inmediatamente y debe iniciarse tratamiento sintomático. No se debe volver a administrar paclitaxel a estos pacientes.

Depresión de la función de la médula ósea (principalmente neutropenia) es el efecto tóxico principal que limita la dosis del fármaco. Durante el tratamiento con paclitaxel, debe controlarse el recuento de elementos formes de la sangre al menos dos veces por semana. La administración repetida del medicamento solo se permite tras la recuperación del número de neutrófilos a un nivel ≥ 1,5×10⁹/l (≥ 1,0×10⁹/l en el caso del sarcoma de Kaposi) y de plaquetas a un nivel ≥ 100×10⁹/l (≥ 75×10⁹/l en el caso del sarcoma de Kaposi). En estudios clínicos, la mayoría de los pacientes con sarcoma de Kaposi recibieron factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF).

El riesgo de efectos tóxicos (especialmente mielosupresión de grado III-IV) es mayor en pacientes con alteraciones de la función hepática. Con infusión de paclitaxel durante 3 horas, no se observa un aumento de los efectos tóxicos en pacientes con alteraciones leves de la función hepática. Sin embargo, con administración más prolongada de paclitaxel en pacientes con alteraciones moderadas de la función hepática, puede observarse una mielosupresión más pronunciada. No se debe administrar paclitaxel a pacientes con alteraciones graves de la función hepática. Los pacientes deben mantenerse bajo estrecha vigilancia para detectar signos de mielosupresión profunda. Actualmente, hay datos insuficientes para formular recomendaciones sobre el ajuste de la dosis en pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función hepática. No existe información sobre el tratamiento con paclitaxel en pacientes con colestasis grave. No se debe tratar con paclitaxel a pacientes con insuficiencia renal grave.

Alteraciones graves de la conducción cardíaca

Alteraciones graves de la conducción cardíaca durante el tratamiento con paclitaxel se han notificado raramente. En caso de aparición de tales alteraciones, debe administrarse tratamiento adecuado, y si se continúa la administración del fármaco, debe realizarse un monitoreo continuo de la función cardíaca. Se recomienda supervisar las constantes vitales durante la primera hora de infusión de paclitaxel. Durante la infusión de paclitaxel puede desarrollarse hipotensión arterial, hipertensión arterial y bradicardia. Habitualmente, estas alteraciones son asintomáticas y no requieren intervención terapéutica. Se recomienda un control frecuente de las constantes vitales, especialmente durante la primera hora de infusión de paclitaxel.

Las alteraciones cardiovasculares graves se observan más frecuentemente en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico que en pacientes con cáncer de mama o de ovario. En estudios clínicos se ha notificado un caso de insuficiencia cardíaca tras el tratamiento con paclitaxel en un paciente con sarcoma de Kaposi y SIDA.

Cuando paclitaxel se utiliza en combinación con doxorrubicina o trastuzumab en la quimioterapia primaria del cáncer de mama metastásico, debe prestarse especial atención al control de la función cardíaca. Los pacientes candidatos a esta terapia combinada deben someterse a una evaluación cardiológica exhaustiva antes del inicio del tratamiento, que incluya ECG, ecocardiografía y gammagrafía MUGA. Durante el tratamiento, debe controlarse regularmente la función cardíaca (por ejemplo, cada 3 meses). Este monitoreo permite detectar precozmente alteraciones en la función cardíaca. Al decidir la frecuencia del control de la función ventricular, debe considerarse la dosis acumulada de antraciclinas (en mg/m² de superficie corporal). Si los resultados de los estudios indican alteraciones de la función cardíaca, incluso si son asintomáticas, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio potencial del tratamiento frente al riesgo de daño cardíaco, que puede ser irreversible. Si se continúa la quimioterapia combinada, debe aumentarse la frecuencia del control de la función cardíaca (cada 1-2 ciclos).

Neuropatía periférica

Aunque la neuropatía periférica es un efecto adverso frecuente durante el tratamiento con paclitaxel, la neuropatía grave es rara. En casos graves, se recomienda reducir todas las dosis posteriores de paclitaxel en un 20 % (en un 25 % en el caso del sarcoma de Kaposi). La neuropatía periférica puede desarrollarse ya tras el primer ciclo de tratamiento y empeorar con la continuación del tratamiento con paclitaxel. La neurotoxicidad grave se presentó más frecuentemente en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico y cáncer de ovario que recibieron paclitaxel como primera línea de quimioterapia mediante infusión de 3 horas en combinación con cisplatino, en comparación con pacientes que recibieron paclitaxel solo o ciclofosfamida seguido de cisplatino. Las alteraciones sensoriales suelen mejorar o desaparecer en cuestión de meses tras la interrupción del tratamiento con paclitaxel. La neuropatía previa debida a quimioterapia anterior no constituye una contraindicación para el tratamiento con paclitaxel.

Dado que paclitaxel contiene etanol, debe considerarse su posible efecto sobre el sistema nervioso central y otros efectos.

El medicamento contiene aceite de ricino polietoxilado, que puede provocar reacciones alérgicas graves.

Debe tomarse toda precaución para evitar la administración intraarterial de paclitaxel, ya que estudios en animales han mostrado reacciones tisulares graves tras la administración intraarterial del fármaco.

Colitis pseudomembranosa

Rara vez se han notificado casos de colitis pseudomembranosa durante el tratamiento con paclitaxel, incluso en pacientes que no recibían antibióticos concomitantes. Esta posibilidad debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial ante la aparición de diarrea grave o persistente durante o poco después del tratamiento con paclitaxel.

Mucositis grave

En pacientes con sarcoma de Kaposi, rara vez se ha observado mucositis grave. Si aparecen estas reacciones, la dosis de paclitaxel debe reducirse en un 25 %.

Neumonitis intersticial

Durante la quimioterapia con paclitaxel en combinación con radioterapia torácica, independientemente del orden de administración, se han notificado casos de neumonitis intersticial.

Al utilizar paclitaxel en combinación con otros agentes antineoplásicos (cisplatino, doxorrubicina, trastuzumab), deben tenerse en cuenta las recomendaciones específicas para el uso de estos medicamentos.

La contracepción hormonal está contraindicada en el caso de tumores HR+.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No existe información sobre el tratamiento con paclitaxel en mujeres embarazadas. Como otros fármacos citotóxicos, paclitaxel puede tener efectos perjudiciales sobre el feto, por lo que no debe administrarse durante el embarazo. Tanto mujeres como hombres deben utilizar métodos anticonceptivos para prevenir el embarazo durante el tratamiento con paclitaxel y al menos 6 meses después de finalizar el tratamiento, e informar inmediatamente al médico si se produce un embarazo. Durante el tratamiento con paclitaxel debe suspenderse la lactancia.

En caso necesario, debe considerarse la criopreservación del semen en hombres antes de iniciar el tratamiento con paclitaxel debido al riesgo potencial de infertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar maquinaria.

Durante el tratamiento con paclitaxel, debe evitarse cualquier actividad potencialmente peligrosa que requiera alta concentración y rapidez de las reacciones psicomotoras. Debe tenerse en cuenta que el medicamento contiene etanol, y que algunos efectos adversos pueden afectar negativamente la capacidad para conducir vehículos de motor o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Antes de iniciar el tratamiento con paclitaxel, todos los pacientes deben recibir premadicación con corticosteroides, medicamentos antihistamínicos y antagonistas de los receptores H2 según el siguiente esquema:

Tabla 1

Medicamento	Dosis	Momento de la administración
Dexametasona	20 mg por vía oral o intravenosa (8–20 mg por vía oral para pacientes con sarcoma de Kaposi)	Por vía oral: aproximadamente 6 y 12 horas antes de la administración de paclitaxel. Por vía intravenosa: de 30 a 60 minutos antes de la administración de paclitaxel.
Difenidramina (o un antihistamínico equivalente)	50 mg por vía intravenosa	De 30 a 60 minutos antes de la administración de paclitaxel.
Cimetidina o ranitidina	300 mg por vía intravenosa 50 mg por vía intravenosa	De 30 a 60 minutos antes de la administración de paclitaxel.

La solución de paclitaxel debe administrarse por vía intravenosa en perfusión continua mediante sistemas de infusión con filtros de membrana integrados con tamaño de poro ≤ 0,22 μm.

Como tratamiento de primera línea en cáncer de ovario.

Se recomienda un régimen combinado de paclitaxel y cisplatino. Según la duración de la infusión, se recomiendan dos dosis de paclitaxel:

• paclitaxel en dosis de 175 mg/m² de superficie corporal, administrado mediante perfusión intravenosa durante 3 horas, seguido de cisplatino en dosis de 75 mg/m². El intervalo entre ciclos de tratamiento es de 3 semanas;
• paclitaxel en dosis de 135 mg/m² de superficie corporal, administrado en forma de infusión intravenosa de 24 horas, seguido de cisplatino en dosis de 75 mg/m². El intervalo entre ciclos de tratamiento es de 3 semanas.

Como tratamiento de segunda línea en cáncer de ovario.

Se recomienda administrar paclitaxel en dosis de 175 mg/m² de superficie corporal mediante infusiones intravenosas de tres horas. Habitualmente se deben administrar no más de 4 ciclos con intervalos de 3 semanas.

Quimioterapia adyuvante en cáncer de mama.

La dosis recomendada de paclitaxel es de 175 mg/m², administrada mediante perfusión intravenosa durante 3 horas. Se deben realizar 4 ciclos de tratamiento con intervalos de 3 semanas. Debe administrarse tras la terapia con antraciclinas o ciclofosfamida.

Quimioterapia de primera línea en cáncer de mama.

Cuando se utiliza en combinación con doxorubicina (50 mg/m²), el paclitaxel debe administrarse 24 horas después de la doxorubicina. La dosis recomendada de paclitaxel de 220 mg/m² se administra mediante perfusión intravenosa durante 3 horas. El intervalo entre ciclos es de 3 semanas.

Cuando se utiliza en combinación con trastuzumab, la dosis recomendada de paclitaxel de 175 mg/m² se administra mediante perfusión intravenosa durante 3 horas. El intervalo entre ciclos es de 3 semanas. La perfusión de paclitaxel puede iniciarse un día después de la primera dosis de trastuzumab o inmediatamente tras las siguientes dosis de trastuzumab, si el paciente toleró bien la dosis previa de trastuzumab.

Quimioterapia de segunda línea en cáncer de mama.

La dosis recomendada de paclitaxel — 175 mg/m² — se administra mediante perfusión intravenosa durante 3 horas. El intervalo entre ciclos es de 3 semanas.

Quimioterapia en carcinoma no microcítico de pulmón avanzado (CNPCL).

La dosis recomendada de paclitaxel — 175 mg/m² — se administra mediante perfusión intravenosa durante 3 horas, seguida de cisplatino en dosis de 80 mg/m². El intervalo entre ciclos es de 3 semanas.

Quimioterapia en sarcoma de Kaposi en pacientes con SIDA.

La dosis recomendada del medicamento es de 135 mg/m² de superficie corporal mediante infusiones intravenosas de tres horas cada 3 semanas, o de 100 mg/m² de superficie corporal mediante infusiones intravenosas de tres horas cada 2 semanas.

Las siguientes dosis de paclitaxel deben ajustarse según la tolerancia individual del paciente. Las administraciones repetidas solo son posibles tras la recuperación del recuento de neutrófilos a niveles ≥ 1,5 × 10⁹/l y del recuento de plaquetas a niveles ≥ 100 × 10⁹/l. En pacientes que hayan presentado neutropenia grave (recuento de neutrófilos inferior a 0,5 × 10⁹/l durante 7 días o más) o neuropatía periférica grave, las siguientes dosis deben reducirse en un 20 % (en pacientes con sarcoma de Kaposi, en un 25 %).

Tratamiento de pacientes con alteraciones de la función hepática.

Existen datos insuficientes sobre el ajuste de la dosis en pacientes con alteraciones de la función hepática de grado leve o moderado. El uso de paclitaxel está contraindicado en pacientes con alteraciones graves de la función hepática.

Tratamiento de pacientes con alteraciones de la función renal.

Existen datos insuficientes sobre el ajuste de la dosis en pacientes con alteraciones de la función renal. Preparación de la solución para infusiones intravenosas.

El concentrado para solución para infusión debe diluirse en condiciones asépticas con solución de cloruro sódico al 0,9 %, solución de glucosa al 5 %, solución de glucosa al 5 % en solución de cloruro sódico al 0,9 %, o solución de glucosa al 5 % en solución de Ringer, hasta una concentración final de 0,3–1,2 mg/ml.

Cuando se extrae múltiples veces el concentrado del frasco, el medicamento mantiene estabilidad microbiológica, física y química hasta 28 días a una temperatura de 25 °C.

Las soluciones para infusión preparadas mediante la dilución de paclitaxel con solución de cloruro sódico al 0,9 % o solución de glucosa al 5 % son físicamente y químicamente estables durante 51 horas si se almacenan a una temperatura no superior a 25 °C, y durante 14 días si se almacenan a 2–8 °C. Si se enfría, el medicamento puede precipitarse, pero puede volver a disolverse al alcanzar la temperatura ambiente (25 °C). Debe desecharse el frasco si la solución está turbia o si el precipitado no se disuelve completamente. La congelación no afecta al período de validez. Desde el punto de vista microbiológico, la solución para infusión debe administrarse inmediatamente después de su preparación. Si no se utiliza inmediatamente, el usuario debe supervisar el tiempo y las condiciones de almacenamiento. Habitualmente, el tiempo de almacenamiento no debe exceder de 24 horas a 2–8 °C, salvo que la solución se haya preparado en condiciones asépticas controladas y certificadas.

Las soluciones para infusión listas para usar pueden ser ligeramente turbias debido a la composición del vehículo. La filtración no elimina esta turbidez. La solución para infusión debe administrarse a través de un filtro de membrana integrado en el sistema de infusión con poros de tamaño ≤ 0,22 μm. No se observan pérdidas significativas de la actividad del principio activo cuando se administra a través de este sistema.

Las soluciones para infusión preparadas no requieren protección de la luz.

Se han notificado casos aislados de precipitación en la solución para infusión durante su administración (generalmente al final del período de 24 horas). Aunque las causas exactas de la precipitación no se han determinado, probablemente este fenómeno se deba a la sobresaturación de la solución para infusión. Para reducir el riesgo de formación de precipitado, la solución para infusión debe administrarse inmediatamente después de la dilución y deben evitarse sacudidas excesivas, vibraciones y agitación. El sistema de infusión debe enjuagarse cuidadosamente antes de su uso. Durante la infusión, debe controlarse regularmente el aspecto externo de la solución y, si se detecta precipitado, debe interrumpirse la infusión.

Para minimizar la lixiviación de dietilhexilftalato (DEHP) desde bolsas, sistemas u otro equipo médico de cloruro de polivinilo (PVC) plastificado, las soluciones diluidas para infusión deben almacenarse en recipientes de materiales que no contengan PVC (frascos de vidrio, polipropileno, bolsas de polipropileno, poliolefina) y administrarse a través de sistemas de infusión de polietileno. Los filtros pueden conectarse mediante tubos cortos de cloruro de polivinilo; esto no provoca una lixiviación significativa de DEHP.

Niños.

La seguridad y eficacia del uso de paclitaxel en niños no han sido establecidas. El medicamento no se recomienda para su uso en esta categoría de pacientes.

Sobredosis.

Síntomas: supresión de la médula ósea, neuropatía periférica, inflamación de las membranas mucosas.

Tratamiento: en caso de sobredosis, debe suspenderse inmediatamente la administración del medicamento y debe iniciarse un tratamiento sintomático con control del recuento de elementos formes de la sangre y del estado de las funciones de órganos vitales. No se conoce antídoto para el paclitaxel.

Reacciones adversas.

A menos que se indique lo contrario, los datos de seguridad siguientes se obtuvieron durante estudios clínicos en 812 pacientes con tumores sólidos que recibieron paclitaxel como monoterapia. Al final de esta sección se presentan por separado los datos de un estudio clínico con 107 pacientes con sarcoma de Kaposi.

A menos que se indique lo contrario, la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas registradas fueron generalmente similares en pacientes que recibieron paclitaxel para el tratamiento del cáncer de ovario, mama o cáncer de pulmón no microcítico. La edad de los pacientes no influyó significativamente en ninguno de los tipos de toxicidad detectados del medicamento.

Se observaron reacciones de hipersensibilidad graves y potencialmente mortales (tales como hipotensión arterial que requiere tratamiento, angioedema, alteraciones respiratorias que requieren uso de broncodilatadores, urticaria generalizada) en 2 pacientes (<1 % de los pacientes). El 34 % de los pacientes (17 % de todos los ciclos de tratamiento) presentaron reacciones leves de hipersensibilidad, principalmente sofocos y erupciones cutáneas, que no requirieron intervención terapéutica ni interrupción del tratamiento con paclitaxel.

El efecto adverso más común durante el tratamiento con paclitaxel es la supresión de la médula ósea. Se observó neutropenia grave (< 500/mm³) en el 28 % de los pacientes, pero sin casos de fiebre asociada. Solo el 1 % de los pacientes tuvo neutropenia grave durante ≥ 7 días. La trombocitopenia se observó en el 11 % de los pacientes. En el 3 % de los pacientes, el recuento de plaquetas descendió a < 50000/mm³ al menos una vez durante el estudio. La anemia se observó en el 64 % de los pacientes, incluyendo anemia grave (Hb < 5 mmol/l) en el 6 % de los pacientes. La frecuencia y gravedad de la anemia dependen de los niveles iniciales de hemoglobina.

Artralgia o mialgia se observaron en el 60 % de los pacientes, siendo grave en el 13 % de ellos.

La toxicidad del paclitaxel sobre el tracto gastrointestinal fue leve o moderada. Se observaron náuseas, vómitos, diarrea, mucositis; raramente, obstrucción intestinal, perforación, colitis isquémica, colitis pseudomembranosa, esofagitis, estreñimiento, pancreatitis.

Se observó un aumento significativo (5 veces o más respecto al valor normal) de aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina y bilirrubina en el 5 %, 4 % y < 1 % de los pacientes, respectivamente.

También se han notificado casos de necrosis hepática y encefalopatía hepática en pacientes tratados con paclitaxel.

Se han descrito casos aislados de síndrome de coagulación intravascular diseminada (CID), frecuentemente asociado con sepsis o disfunción de múltiples órganos.

La alopecia se observó en el 87 % de los pacientes que recibieron paclitaxel. La mayoría de los casos de alopecia ocurrieron durante el primer mes tras el inicio del tratamiento con paclitaxel. La mayoría de los pacientes que experimentan alopecia esperan una pérdida significativa del cabello ≥ 50 %.

Reacciones locales: en los sitios de inyección puede observarse edema local, dolor, eritema e induración. La extravasación accidental puede causar celulitis. Se han notificado casos de descamación de la piel, a veces asociada con extravasación. Pueden ocurrir cambios en la pigmentación cutánea. Existen informes aislados de recurrencia de reacciones cutáneas en sitios de extravasación previa de paclitaxel tras administraciones posteriores del fármaco. No se conoce actualmente un tratamiento específico para las reacciones de extravasación. En algunos casos, la reacción en el sitio de inyección se observó inmediatamente tras la infusión prolongada o se desarrolló con un retraso de 7–10 días.

A continuación se presentan las reacciones adversas observadas con la monoterapia con paclitaxel mediante infusión de 3 horas en el tratamiento de formas metastásicas de cáncer (812 pacientes tratados en estudios clínicos).

Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia en las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10000, < 1/1000), muy raras (< 1/10000), desconocida (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: muy frecuentes — infecciones (principalmente del tracto urinario y vías respiratorias superiores, incluyendo herpes simple, candidiasis oral, faringitis, rinitis), en casos aislados con desenlace letal; poco frecuentes — shock séptico; raras* — neumonía, peritonitis, sepsis.

Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático: muy frecuentes — mielosupresión, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, tendencia al sangrado; raras* — neutropenia febril; muy raras* — leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico; desconocida — síndrome de coagulación intravascular diseminada.

Trastornos del sistema inmunitario: muy frecuentes — reacciones leves de hipersensibilidad (principalmente sofocos y erupciones cutáneas); frecuentes — reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado, reacciones graves de hipersensibilidad que requieren medidas terapéuticas (incluyendo hipotensión arterial, angioedema, distress respiratorio, urticaria generalizada, escalofríos, dolor de espalda, dolor torácico, taquicardia, dolor abdominal, dolor en extremidades, sudoración profusa, hipertensión arterial); raras* — reacciones anafilácticas; muy raras* — shock anafiláctico; desconocida* — broncoespasmo.

Trastornos metabólicos: muy raras — anorexia; desconocida* — síndrome de lisis tumoral.

Trastornos psiquiátricos: muy raras* — confusión.

Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes — neuropatía** (principalmente neuropatía periférica), parestesia, somnolencia; frecuentes — depresión, neuropatía grave (principalmente neuropatía periférica), nerviosismo, insomnio, alteración del pensamiento, hipocinesia, alteración de la marcha, hipoestesia, alteración del gusto; raras* — neuropatía motora (manifestada como debilidad moderadamente marcada de los músculos distales); muy raras* — neuropatía autonómica (que conduce a obstrucción intestinal paralítica e hipotensión ortostática), convulsiones generalizadas ("grand mal"), convulsiones, encefalopatía, vértigo, cefalea, ataxia.

Trastornos oculares: poco frecuentes — sequedad ocular, disminución de la agudeza visual, defecto del campo visual; muy raras* — afectación del nervio óptico y/o alteraciones visuales (escotoma centelleante), especialmente en pacientes que recibieron dosis superiores a las recomendadas; desconocida* — edema macular, fotopsias, cuerpos flotantes en el humor vítreo.

Trastornos del oído y del laberinto: muy raras* — lesiones ototóxicas, pérdida auditiva, acúfenos, vértigo.

Trastornos cardiacos: frecuentes — bradicardia, taquicardia, palpitaciones, síncope; poco frecuentes — insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, bloqueo auriculoventricular con síncope, cardiomiopatía, taquicardia ventricular asintomática, taquicardia con bigeminia, arritmia, extrasístoles; raras — insuficiencia cardíaca; muy raras* — fibrilación auricular, taquicardia supraventricular; desconocida* — flebitis.

Trastornos vasculares: muy frecuentes — hipotensión arterial; frecuentes — vasodilatación (sofocos); poco frecuentes — hipertensión arterial, trombosis, tromboflebitis; muy raras* — shock; desconocida* — flebitis.

Trastornos del aparato respiratorio, torácico y mediastínico: frecuentes — epistaxis; raras* — disnea, derrame pleural, neumonitis intersticial, fibrosis pulmonar, embolia pulmonar, insuficiencia respiratoria; muy raras* — tos, hipertensión pulmonar.

Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes — náuseas, vómitos, diarrea, inflamación de las membranas mucosas, estomatitis, dolor abdominal; frecuentes — sequedad bucal, úlceras orales, melena, dispepsia; raras* — obstrucción intestinal, perforación intestinal, colitis isquémica, pancreatitis aguda; muy raras* — trombosis mesentérica, colitis pseudomembranosa, esofagitis, estreñimiento, ascitis, colitis neutropénica, deshidratación.

Trastornos hepatobiliares: muy raras* — necrosis hepática, encefalopatía hepática (se han notificado casos con desenlace letal).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes — alopecia; frecuentes — cambios transitorios leves en uñas y piel, acné; poco frecuentes — cambios en el color de las uñas; raras* — prurito, erupción cutánea, eritema, edema; muy raras* — síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, urticaria, onicolisis (los pacientes que reciben paclitaxel deben usar ropa adecuada para protegerse de la exposición solar), foliculitis; desconocida* — esclerodermia, síndrome mano-pie.

Trastornos del sistema musculoesquelético: muy frecuentes — artralgia, mialgia; desconocida* — lupus eritematoso sistémico.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: frecuentes — reacciones en el sitio de inyección (edema localizado, dolor, eritema, induración, debilidad, decoloración y edema de la piel, extravasación accidental puede causar celulitis, fibrosis y necrosis de la piel); raras* — astenia, fiebre, deshidratación, edema, malestar general. Existen informes aislados de recurrencia de reacciones cutáneas en sitios de extravasación previa de paclitaxel tras administraciones posteriores del fármaco.

Pruebas de laboratorio: frecuentes — aumento significativo (5 veces o más respecto al valor normal) de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina; poco frecuentes — aumento significativo del nivel de bilirrubina; raras* — aumento del nivel de creatinina en sangre.

Trastornos renales y urinarios: frecuentes — disuria; raras — insuficiencia renal.

Descripción de algunas reacciones adversas.

En pacientes con cáncer de mama que recibieron paclitaxel como terapia adyuvante tras tratamiento combinado estándar con antraciclinas o ciclofosfamida (AC), en comparación con pacientes que recibieron solo AC, se observaron con mayor frecuencia signos de toxicidad neurosensorial, reacciones de hipersensibilidad, artralgia/mialgia, anemia, infecciones, fiebre, náuseas/vómitos y diarrea. Sin embargo, la frecuencia de estos eventos fue similar a la observada con monoterapia de paclitaxel, como se indicó anteriormente.

* Como se notificó en informes poscomercialización.

** Puede persistir más de 6 meses tras la interrupción del paclitaxel.

Toxicidad sobre el sistema sanguíneo y linfático.

La mielosupresión es el efecto tóxico limitante de dosis principal. La manifestación más significativa de la toxicidad hematológica fue la neutropenia. Durante el primer ciclo de tratamiento, se observó neutropenia grave (< 500 células/mm³) en el 20 % de los pacientes. Durante todo el período de tratamiento, la neutropenia grave se observó en el 39 % de los pacientes. La neutropenia que duró más de 7 días se registró en el 41 % de los pacientes, y la neutropenia que duró entre 30 y 35 días en el 8 % de los pacientes. En todos los pacientes observados, los parámetros hematológicos se normalizaron dentro de los 35 días. La frecuencia de neutropenia grado 4 que duró 7 días o más fue del 22 %.

La fiebre neutropénica asociada al tratamiento con paclitaxel se observó en el 14 % de los pacientes durante el 1,3 % de los ciclos de tratamiento. Durante el tratamiento con paclitaxel se notificaron tres episodios sépticos (2,8 %), que condujeron a desenlace letal.

La trombocitopenia se observó en el 50 % de los pacientes y fue grave (< 50000 células/mm³) en el 9 % de los casos. En el 14 % de los pacientes, el recuento de plaquetas descendió a < 75000 células/mm³ al menos una vez durante el tratamiento. Los sangrados relacionados con paclitaxel se observaron en < 3 % de los pacientes; estos sangrados fueron localizados.

La anemia (Hb < 11 g/dl) se observó en el 61 % de los pacientes y fue grave (Hb < 8 g/dl) en el 10 % de los casos. El 21 % de los pacientes requirieron transfusiones de concentrado de eritrocitos.

Quimioterapia combinada.

Paclitaxel con cisplatino.

Con la terapia combinada de paclitaxel y cisplatino, la frecuencia y gravedad de los efectos neurotóxicos, principalmente neuropatía periférica, fueron mayores con la administración de paclitaxel a dosis de 175 mg/m² de superficie corporal mediante infusiones intravenosas de 3 horas (efectos neurotóxicos en el 85 % de los pacientes, graves en el 15 %) que con la administración de paclitaxel a dosis de 135 mg/m² mediante infusiones intravenosas de 24 horas (efectos neurotóxicos en el 25 % de los pacientes, graves en el 3 %) en combinación con cisplatino.

En pacientes con cáncer de pulmón no microcítico y en pacientes con cáncer de ovario que recibieron paclitaxel durante 3 horas seguido de cisplatino, aumentó la frecuencia de casos graves de neurotoxicidad. La neuropatía periférica puede desarrollarse tras el primer ciclo de tratamiento y empeorar tras administraciones posteriores de paclitaxel. A veces es causa de interrupción del tratamiento con paclitaxel. Los síntomas sensoriales disminuyen o desaparecen varios meses tras la interrupción del tratamiento con paclitaxel. La neuropatía preexistente debido a terapia previa no es una contraindicación para el tratamiento con paclitaxel.

En pacientes que recibieron paclitaxel y cisplatino, el riesgo de insuficiencia renal es mayor en comparación con pacientes que recibieron solo cisplatino en el tratamiento de tumores ginecológicos.

A continuación se presentan los resultados de dos grandes estudios de quimioterapia de primera línea en cáncer de ovario (paclitaxel + cisplatino; más de 1050 pacientes); dos estudios fase III de tratamiento de primera línea en cáncer de mama metastásico: un estudio de combinación con doxorrubicina (paclitaxel + doxorrubicina; 267 pacientes), otro estudio de combinación con trastuzumab (análisis planificado de subpoblación paclitaxel + trastuzumab: 188 pacientes); y dos estudios fase III en estadios avanzados de cáncer de pulmón no microcítico (paclitaxel + cisplatino; más de 360 pacientes).

En pacientes con cáncer de ovario que recibieron quimioterapia de primera línea con paclitaxel mediante infusiones intravenosas de 3 horas en combinación con cisplatino, la frecuencia y gravedad de los efectos neurotóxicos, artralgia/mialgia y reacciones de hipersensibilidad fueron mayores que con el tratamiento con ciclofosfamida en combinación con cisplatino. La frecuencia y gravedad de la mielosupresión fueron menores en el grupo que recibió paclitaxel mediante infusiones intravenosas de 3 horas en combinación con cisplatino que en el grupo que recibió ciclofosfamida en combinación con cisplatino.

En la quimioterapia de primera línea del cáncer de mama metastásico, la frecuencia y gravedad de la neutropenia, anemia, neuropatía periférica, artralgia/mialgia, astenia, fiebre y diarrea fueron mayores con la administración de paclitaxel a dosis de 220 mg/m² mediante infusiones intravenosas de 3 horas 24 horas después de la administración de doxorrubicina a dosis de 50 mg/m², en comparación con la terapia estándar con 5-fluorouracilo (500 mg/m²), doxorrubicina (50 mg/m²) y ciclofosfamida (500 mg/m²) (esquema FAC). La frecuencia y gravedad de náuseas y vómitos con el tratamiento con paclitaxel (220 mg/m²) y doxorrubicina (50 mg/m²) fueron menores que con el tratamiento FAC. Esto puede explicarse parcialmente por el uso de corticosteroides.

Paclitaxel con trastuzumab.

En la quimioterapia de primera línea con paclitaxel mediante infusiones intravenosas de 3 horas en combinación con trastuzumab, la frecuencia de los efectos adversos siguientes (independientemente de su relación causal con el tratamiento con paclitaxel o trastuzumab) en pacientes con cáncer de mama metastásico fue mayor que con la monoterapia con paclitaxel: insuficiencia cardíaca (8 % frente a 1 %), infecciones (46 % frente a 27 %), escalofríos (42 % frente a 4 %), fiebre (47 % frente a 23 %), tos (42 % frente a 22 %), erupciones cutáneas (39 % frente a 18 %), artralgia (37 % frente a 21 %), taquicardia (12 % frente a 4 %), diarrea (45 % frente a 30 %), hipertensión arterial (11 % frente a 3 %), epistaxis (18 % frente a 4 %), acné (11 % frente a 3 %), herpes simple (12 % frente a 3 %), traumatismos accidentales (13 % frente a 3 %), insomnio (25 % frente a 13 %), rinitis (22 % frente a 5 %), sinusitis (21 % frente a 7 %), reacciones en el sitio de inyección (7 % frente a 1 %). Las diferencias en la frecuencia de algunos efectos adversos pueden explicarse por un mayor número y duración de ciclos de tratamiento con paclitaxel y trastuzumab en comparación con la monoterapia con paclitaxel. La frecuencia de efectos adversos graves con la quimioterapia combinada de paclitaxel y trastuzumab fue comparable a la de la monoterapia con paclitaxel.

Paclitaxel con doxorrubicina.

Alteraciones en la contractilidad cardíaca (disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en más del 20 %) se observaron en el 15 % de los pacientes con cáncer de mama metastásico que recibieron doxorrubicina en combinación con paclitaxel, y en el 10 % de los pacientes que recibieron terapia estándar con 5-fluorouracilo, doxorrubicina y ciclofosfamida (esquema FAC). La frecuencia de desarrollo de insuficiencia cardíaca congestiva fue < 1 % tanto con el tratamiento con paclitaxel en combinación con doxorrubicina como con la terapia estándar FAC. En el caso de quimioterapia combinada con trastuzumab y paclitaxel, la frecuencia y gravedad de las alteraciones de la función cardíaca en pacientes previamente tratados con antraciclinas fueron mayores que con la monoterapia con paclitaxel (insuficiencia cardíaca clase funcional I–II según la clasificación NYHA: 10 % frente a 0 %, insuficiencia cardíaca clase funcional III–IV: 2 % frente a 1 %). En casos aislados, estas alteraciones se asociaron con desenlace letal. En todos los casos, excepto en los raros casos mencionados con desenlace letal, los pacientes respondieron adecuadamente al tratamiento.

Grupos especiales de pacientes

La neumonitis por radiación se ha registrado en pacientes que recibieron radioterapia concomitante.

Efectos adversos en pacientes con SIDA y sarcoma de Kaposi.

Excepto por los efectos adversos sobre el sistema hematopoyético y hepático, la frecuencia y gravedad de los efectos adversos en pacientes con sarcoma de Kaposi y en pacientes con otros tumores sólidos que recibieron monoterapia con paclitaxel fueron comparables.

Trastornos hepatobiliares: puede ocurrir aumento de los niveles de bilirrubina, fosfatasa alcalina y AST en pacientes con función hepática basal normal (más de la mitad de estos pacientes recibían inhibidores de proteasas). A veces se observó un aumento significativo de estos parámetros.

Notificación de reacciones adversas.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 2 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

La solución preparada es estable durante 27 horas si se conserva a 25 °C. No debe enfriarse, ya que podría formarse un precipitado.

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente. Si la solución para infusión no se utiliza inmediatamente, deben respetarse el tiempo y las condiciones de conservación.

Incompatibilidades. El aceite de ricino polietoxilado presente en la formulación del medicamento puede lixiviar dietilhexilftalato (DEHP) del cloruro de polivinilo plastificado. La intensidad de este proceso depende de la duración de la exposición y de la concentración del aceite de ricino. Por lo tanto, durante la dilución, conservación y administración del medicamento, debe utilizarse material que no contenga cloruro de polivinilo.

No utilizar con otras soluciones, excepto las indicadas en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase. Frascos de 5 ml (30 mg), 16,67 ml (100 mg), 41,7 ml (250 mg), 25 ml (150 mg), 35 ml (210 mg), 1 frasco por caja de cartón junto con el prospecto para uso médico.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Venus Remedies Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India.