Neotaxel

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Neotaxel (NEOTAXL)

Skład:

substancja czynna: paklitaksel;

1 ml roztworu zawiera paklitakselu 6 mg;

substancje pomocnicze: olej ricynowy polietylenoglikolowany; etanol bezwodny; kwas cytrynowy monohydrat.

Postać leku. Stężenie do roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: bezbarwny lub bladożółty roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Taksany.

Kod ATC L01C D01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Paklitaksel to pochodzenie roślinne leku przeciwdziałającego mitozie, działające na aparat mikrorurek komórkowych. Stymuluje on powstawanie mikrorurek z dimerek tubuliny i stabilizuje je, zapobiegając depolimeryzacji. W wyniku tego zaburzona jest struktura i funkcjonowanie sieci mikrorurek, co jest istotne dla funkcji życiowych komórki (mitoza). Ponadto paklitaksel indukuje powstawanie nietypowych struktur lub „wiązki” mikrorurek w cyklu komórkowym, a także wielu „gwiazd” z mikrorurek podczas mitozy.

Farmakokinetyka.

Po wewnątrzżylnym podaniu leku obserwuje się dwufazowy spadek stężenia paklitakselu w osoczu krwi.

Farmakokinetykę paklitakselu badano po wewnątrzżylnym podaniu leku trwającym 3 i 24 godziny w dawkach 135 mg/m² i 175 mg/m² powierzchni ciała. Średnia długość okresu półtrwania w fazie terminalnej wynosi 3–52,7 godziny, a średni całkowity klirens z organizmu – 11,6–24,0 l/godz·m². Prawdopodobnie całkowity klirens paklitakselu z organizmu zmniejsza się przy wzroście jego stężenia w osoczu krwi. Średni objętość rozkładu w stanie równowagi wynosiła 198–688 l/m², co wskazuje na szeroki rozkład pozanaczyniowy i/lub wiązanie z tkankami. Podczas infuzji trwających 3 godziny farmakokinetyka paklitakselu miała charakter nieliniowy. Przy zwiększeniu dawek o 30% (z 135 mg/m² do 175 mg/m² powierzchni ciała) maksymalne stężenie w osoczu krwi Cmax i pole pod krzywą farmakokinetyczną AUC→∞ zwiększyły się odpowiednio o 75% i 81%.

Po podaniu paklitakselu w dawce 100 mg/m² powierzchni ciała w formie 3-godzinnych wewnątrzżylnych infuzji średnie Cmax u 19 chorych z sarkomą Kaposiego wyniosło 1530 ng/ml (zakres 761–2860 ng/ml), średnie pole pod krzywą farmakokinetyczną – 5619 ng·godz/ml (zakres 2609–9428 ng·godz/ml), klirens – 20,6 l/godz·m² (zakres 11–38 l/godz·m²), objętość rozkładu – 291 l/m² (zakres 121–638 l/m²), a okres półtrwania w fazie terminalnej – 23,7 godz. (zakres 12–33 godz.).

Wewnątrzosobnicza zmienność parametrów ekspozycji systemowej na paklitaksel była minimalna. Nie stwierdzono oznak kumulacji paklitakselu przy wielokrotnych cyklach leczenia.

Wyniki badań in vitro wskazują, że 89–98% paklitakselu wiąże się z białkami osocza krwi człowieka. Obecność cyklosporyny, ranitydyny, dexametazonu lub difenhydraminy nie wpływa na wiązanie paklitakselu z białkami.

Metabolizm paklitakselu w organizmie człowieka nie został jeszcze w pełni zbadany. W postaci niezmienionej z moczem wydala się od 1,3% do 12,6% podanej dawki, co wskazuje na intensywny klirens pozanerkowy. Prawdopodobnie paklitaksel metabolizuje się głównie w wątrobie przy udziale izoenzymów układu cytochromu P450 i wydala z żółcią. Po podaniu paklitakselu oznakowanego izotopem radioaktywnym średnio 26%, 2% i 6% radioaktywności wydanoło się z kałem odpowiednio w postaci 6α-hydroksypaklitakselu, 3’-p-hydroksypaklitakselu i 6α-3’-p-dihydroksypaklitakselu. Tworzenie tych hydroksylowanych metabolitów jest katalizowane odpowiednio przez izoenzymy CYP2C8, CYP3A4 oraz łącznie CYP2C8+CYP3A4. Wpływ zaburzeń funkcji nerek i wątroby na farmakokinetykę paklitakselu przy 3-godzinnych infuzjach formalnie nie był badany. Parametry farmakokinetyczne u jednego pacjenta wymagającego hemodializy i leczonego paklitakselem w dawce 135 mg/m² powierzchni ciała w formie 3-godzinnych infuzji nie różniły się od parametrów u chorych bez zaburzeń funkcji nerek.

Przy jednoczesnym stosowaniu paklitakselu i doksorubicyny zaobserwowano wydłużenie czasu rozkładu i eliminacji doksorubicyny oraz jej metabolitów. W przypadku podania paklitakselu bezpośrednio po doksorubicynie ekspozycja całkowita na doksorubicynę w osoczu krwi była o 30% wyższa niż przy podaniu paklitakselu 24 godziny po doksorubicynie.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

• Rak jajnika:
  • lek pierwszego rzutu w leczeniu raka jajnika, a także w połączeniu z cisplatyną w przypadku rozsianej postaci raka jajnika lub guzów resztkowych po laparotomii o rozmiarze większym niż 1 cm;
    – lek drugiego rzutu w leczeniu raka jajnika uogólnionego, jeśli standardowa terapia lekami platynowymi okazała się nieskuteczna.
• Rak piersi:
  • leczenie adjuwantowe u pacjentów z zajęciem węzłów chłonnych po standardowej terapii skojarzonej z antracyklinami lub cyklofosfamidem;
  • pierwotna chemioterapia miejscowo zaawansowanego lub uogólnionego raka piersi w połączeniu z antracyklinami lub z trastuzumabem w przypadku stwierdzonej metodą immunohistochemiczną nadekspresji onkobiałka HER-2 (3+) lub w przypadku przeciwwskazań do terapii antracyklinami;
  • monoterapia uogólnionego raka piersi u chorych, którzy nie są kandydatami do standardowej terapii antracyklinami, lub w przypadku nieskuteczności standardowej terapii.
• Rozsiany rak nieosoczakowaty płuc (skojarzona chemioterapia z cisplatyną w przypadku niemożności zastosowania leczenia chirurgicznego i/lub radioterapii).
• Sarkoma Kaposiego (SK) u chorych na AIDS (w przypadku nieskuteczności wcześniejszej terapii antracyklinami w formie liposomalnej).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na paklitaksel lub inne składniki leku, w szczególności na polietylenoglikolowy kwas kastorowy.
• Ciąża i okres karmienia piersią.
• Neutropenia przed rozpoczęciem leczenia (początkowa liczba neutrofili < 1,5 ×109/l, u chorych na sarkomę Kaposiego z AIDS — liczba neutrofili < 1 ×109/l), trombocytopenia (< 100 ×109/l).
• Towarzyszące ciężkie, niekontrolowane infekcje u chorych na sarkomę Kaposiego.
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.

Szczególne środki ostrożności.

Instrukcje dla personelu medycznego. Podczas pracy z Neotaxelem, tak jak z innymi lekami przeciwnowotworowymi, należy zachować ostrożność. Przygotowanie roztworów do infuzji w warunkach aseptycznych w specjalnie wydzielonym pomieszczeniu powinien wykonywać wykwalifikowany personel. Należy podjąć wszystkie środki ostrożności, aby zapobiec dostaniu się roztworów paklitakselu na skórę i błony śluzowe, w tym stosować odzież ochronną (kitle, czepki, maseczki, okulary i jednorazowe rękawiczki). W przypadku dostania się leku na skórę (może wystąpić lokalna reakcja w postaci uczucia mrowienia, pieczenia i zaczerwienienia skóry) dotknięty obszar należy przemyć wodą z mydłem. W przypadku dostania się leku na błony śluzowe należy dokładnie przemyć je dużą ilością wody. Opisywano przypadki duszności, bólu w klatce piersiowej, pieczenia w gardle i nudności po wdychaniu rozpylonych roztworów paklitakselu. Kobiety w ciąży nie powinny pracować z lekami cytotoksycznymi.

Podczas chłodzenia nieotwieranych fiol osad, który może się tworzyć w leku, rozpuszcza się po delikatnym wstrząsaniu lub nawet bez mieszania po osiągnięciu temperatury pokojowej. Zjawisko to nie wpływa na jakość leku. Jeśli jednak roztwór pozostaje mętny lub występuje nierozpuszczony osad, leku nie wolno stosować, a taką fiolkę należy zniszczyć zgodnie z ustalonymi procedurami utylizacji niebezpiecznych odpadów.

Utylizacja. Nieużywane roztwory oraz wszystkie narzędzia i materiały, które miały kontakt z paklitakselem, należy niszczyć zgodnie ze standardową procedurą szpitalną utylizacji odpadów z leków cytotoksycznych, z uwzględnieniem obowiązujących przepisów dotyczących niszczenia niebezpiecznych odpadów.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Premedykacja cymetydyną nie wpływa na klirens paklitakselu.

W przypadku skojarzonego leczenia paklitakselem i cisplatyną raka jajnika zaleca się podawanie paklitakselu przed cisplatyną. W tym przypadku profil bezpieczeństwa jest taki sam jak przy monoterapii paklitakselem. Jeśli paklitaksel podaje się po cisplatynie, obserwuje się cięższą mielosupresję, a klirens paklitakselu obniża się o około 20%. Ryzyko rozwoju niewydolności nerek u chorych na raka jajnika, którzy otrzymują skojarzoną terapię paklitakselem i cisplatyną, jest wyższe niż przy monoterapii cisplatyną.

Ponieważ eliminacja doksorubicyny i jej aktywnych metabolitów może być zmniejszana przy skróceniu przedziału czasu między podaniem paklitakselu a doksorubicyną, w pierwotnej chemioterapii uogólnionego raka piersi paklitaksel należy podawać 24 godziny po doksorubicynie.

Metabolizm paklitakselu jest częściowo katalizowany przez izoenzymy CYP2C8 i CYP3A4 układu cytochromu P450. Badania kliniczne wykazały, że główną drogą metaboliczną u człowieka jest przemiana paklitakselu do 6α-hydroksypaklitakselu, pośredniczona przez CYP2C8. Jednoczesne stosowanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, nie opóźnia eliminacji paklitakselu z organizmu człowieka, dlatego oba leki można stosować jednocześnie bez korekty dawki. Informacje dotyczące potencjalnych interakcji paklitakselu z induktorami i inhibitorami CYP3A4 są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym przepisywaniu inhibitorów (np. ketokonazolu i innych pochodnych imidazolu przeciwdrgawkowych, erytromycyny, fluoksetyny, gemfibrozylu, klopidogrelu, cymentydyny, rytonawiru, sakwinawiru, indynawiru i nelfinawiru) lub induktorów (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny, fenylobarbitalu, efawirenzu, nevirapinu) izoenzymów CYP2C8 i CYP3A4.

Badania farmakokinetyki paklitakselu u chorych na sarkomę Kaposiego, którzy otrzymywali terapię towarzyszącą wieloma lekami, wskazują na istotne zmniejszenie klirensu ogólnoustrojowego paklitakselu przy jednoczesnym stosowaniu nelfinawiru i rytonawiru, ale nie indynawiru. Brakuje informacji dotyczących interakcji paklitakselu z innymi inhibitorami proteazy. Dlatego paklitaksel należy przepisywać z ostrożnością pacjentom otrzymującym terapię towarzyszącą inhibitorami proteazy.

Szczególności stosowania.

Leczenie paklitakselem należy prowadzić pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych leków chemioterapeutycznych. Ze względu na możliwość wystąpienia reakcji nadwrażliwości, należy mieć dostęp do odpowiedniego wyposażenia reanimacyjnego.

Podczas wstrzykiwania leku możliwa jest ekstrawazacja, dlatego zaleca się dokładne obserwowanie miejsca infuzji pod kątem objawów infiltrowania.

Przed podaniem paklitakselu pacjentom należy podać leki przedwstępne: kortykosteroidy, leki przeciwhistaminowe oraz antagoniści receptorów H2. W przypadku stosowania paklitakselu w połączeniu z cyplatyną, paklitaksel należy podawać przed cyplatyną.

Tężkie reakcje nadwrażliwości

Mimo odpowiedniego leczenia przedwstępnie, mogą wystąpić ciężkie reakcje nadwrażliwości, charakteryzujące się dusznością i hipotensją, wymagające odpowiedniego leczenia. Obrzęk naczynioruchowy i uogólnione pokrzywki obserwuje się u mniej niż 1% pacjentów.

Prawdopodobnie reakcje te są pośredniczone przez histaminę. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać infuzję paklitakselu i rozpocząć leczenie objawowe. Pacjentom tym ponownie paklitakselu nie należy podawać.

Wpływ na funkcję szpiku kostnego (głównie neutropenia) jest głównym toksycznym efektem ograniczającym dawkę leku. Podczas leczenia paklitakselem należy kontrolować liczbę elementów morfotycznych krwi nie mniej niż dwa razy w tygodniu. Powtórne podanie leku dopuszcza się dopiero po wzroście liczby neutrofili do poziomu ≥ 1,5×10⁹/l (≥ 1,0×10⁹/l w przypadku sarkomę Kaposiego), a liczby płytek krwi do poziomu ≥ 100×10⁹/l (≥ 75×10⁹/l w przypadku sarkomę Kaposiego). W badaniach klinicznych większość pacjentów z sarkomą Kaposiego otrzymywała czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF).

Ryzyko wystąpienia efektów toksycznych (w szczególności mielosupresji III–IV stopnia ciężkości) jest większe u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Podczas 3-godzinnej infuzji paklitakselu nie obserwuje się nasilenia efektów toksycznych u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby. Jednak przy dłuższym podawaniu paklitakselu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby może występować bardziej nasilona mielosupresja. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie należy podawać paklitakselu. Pacjenci powinni być pod ścisłą obserwacją w celu wykrycia objawów głębokiej mielosupresji. Obecnie brakuje wystarczających danych do opracowania zaleceń dotyczących dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby. Brak informacji na temat leczenia paklitakselem u pacjentów z ciężkim cholestazą. Pacjentów z ciężką niewydolnością nerek nie należy leczyć paklitakselem.

Ciężkie zaburzenia przewodnictwa serca

Ciężkie zaburzenia przewodnictwa serca podczas leczenia paklitakselem występują rzadko. W przypadku ich pojawienia się należy podać odpowiednie leczenie, a przy dalszym podawaniu leku należy prowadzić ciągłą kontrolę funkcji serca. Zaleca się obserwację funkcji życiowych przez pierwszą godzinę podania paklitakselu. Podczas podawania paklitakselu może wystąpić hipotensja tętnicza, nadciśnienie tętnicze i bradykardia. Zazwyczaj są one bezobjawowe i nie wymagają interwencji terapeutycznej. Zaleca się częstą kontrolę funkcji życiowych, szczególnie w pierwszej godzinie podania paklitakselu.

Ciężkie zaburzenia układu sercowo-naczyniowego częściej występują u pacjentów z rakiem niedrobnokomórkowym płuc niż u chorych na raka piersi lub jajników. W badaniach klinicznych odnotowano jeden przypadek niewydolności serca po terapii paklitakselem u pacjenta z sarkomą Kaposiego zakażonego HIV.

Gdy paklitaksel stosuje się w połączeniu z doksorubicyną lub trastuzumabem w leczeniu pierwotnym raka piersi z przerzutami, należy zwrócić uwagę na kontrolę funkcji serca. Pacjenci kwalifikowani do tej kombinowanej terapii powinni przed rozpoczęciem leczenia przejść szczegółowe badanie kardiologiczne, w tym EKG, echokardiografię oraz skaning MUGA. W trakcie leczenia należy regularnie kontrolować funkcję serca (np. co 3 miesiące). Taki monitoring pozwala na wczesne wykrycie zaburzeń funkcji serca. Przy podejmowaniu decyzji o częstotliwości kontroli funkcji komór, należy uwzględnić skumulowaną dawkę antybiotyków antracyklinowych (w mg/m² powierzchni ciała). Jeśli wyniki badań wskazują na zaburzenia funkcji serca, nawet bezobjawowe, należy dokładnie rozważyć potencjalną korzyść z kontynuacji leczenia i możliwy ryzyko uszkodzenia serca, czasem nieodwracalne. W przypadku kontynuacji kombinowanej chemioterapii należy częściej kontrolować funkcję serca (co 1–2 cykle).

Neuropatia obwodowa

Chociaż neuropatia obwodowa jest częstym efektem ubocznym leczenia paklitakselem, ciężka neuropatia rozwija się rzadko. W poważnych przypadkach zaleca się obniżenie wszystkich kolejnych dawek paklitakselu o 20% (o 25% w przypadku sarkomę Kaposiego). Neuropatia obwodowa może pojawić się już po pierwszym cyklu terapii i nasilać się w miarę kontynuacji leczenia paklitakselem. Ciężka neurotoksyczność częściej występowała u pacjentów z rakiem niedrobnokomórkowym płuc i rakiem jajnika, którzy otrzymali pierwszą linię chemioterapii paklitakselem w formie 3-godzinnej infuzji w połączeniu z cyplatyną, niż u pacjentów otrzymujących paklitaksel osobno lub cyklofosfamid z późniejszym podaniem cyplatyny. Zaburzenia czuciowe zazwyczaj osłabiają się lub ustępują w ciągu kilku miesięcy po zakończeniu terapii paklitakselem. Neuropatia spowodowana poprzednią chemioterapią nie stanowi przeciwwskazania do leczenia paklitakselem.

Ze względu na zawartość etanolu w paklitakselu należy uwzględnić jego możliwy wpływ na ośrodkowy układ nerwowy oraz inne efekty.

Preparat zawiera polietylenoglikolowy eter oleju ricinus, który może wywoływać ciężkie reakcje alergiczne.

Należy podjąć wszystkie środki ostrożności, aby zapobiec wstrzyknięciu paklitakselu do tętnicy, ponieważ badania na zwierzętach wykazały ciężkie reakcje tkankowe po wstrzyknięciu do tętnicy.

Przedwczesny zapalenie okrężnicy

Rzadko podczas leczenia paklitakselem opisywano przypadki przedwczesnego zapalenia okrężnicy, w tym przypadki, gdy pacjenci nie otrzymywali jednocześnie antybiotyków. Należy to uwzględnić w diagnostyce różnicowej w przypadku wystąpienia ciężkiej lub utrzymującej się biegunki w trakcie lub krótko po leczeniu paklitakselem.

Ciężkie zapalenie błony śluzowej (mukozyt)

U pacjentów z sarkomą Kaposiego rzadko obserwowano ciężkie zapalenie błony śluzowej. Jeśli wystąpią takie reakcje, dawkę paklitakselu należy zmniejszyć o 25%.

Zapalenie śródmiąższowe płuc

Podczas chemioterapii paklitakselem w połączeniu z radioterapią obszaru płuc, niezależnie od kolejności, odnotowano przypadki zapalenia śródmiąższowego płuc.

Przy stosowaniu paklitakselu w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi (cyplatyna, doksorubicyna, trastuzumab) należy uwzględnić zalecenia dotyczące stosowania tych leków.

Hormonalna antykoncepcja jest zabroniona w przypadku guzów HR+.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Brak informacji na temat leczenia paklitakselem u ciężarnych kobiet. Jak i inne leki cytotoksyczne, paklitaksel może szkodliwie wpływać na płód, dlatego nie należy go stosować w czasie ciąży. Kobiety i mężczyźni powinni stosować środki antykoncepcyjne, aby zapobiec zajścieniu w ciążę w czasie leczenia paklitakselem oraz co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem i niezwłocznie poinformować lekarza, jeśli zajście w ciążę jednak nastąpi. W czasie leczenia paklitakselem należy przerwać karmienie piersią.

W razie potrzeby należy rozważyć kriokonserwację nasienia u mężczyzn przed rozpoczęciem leczenia paklitakselem ze względu na możliwość wystąpienia bezpłodności.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

W czasie leczenia paklitakselem należy powstrzymać się od potencjalnie niebezpiecznych czynności wymagających zwiększonego skupienia uwagi i szybkości reakcji psychomotorowych. Należy uwzględnić, że lek zawiera etanol, a niektóre efekty uboczne mogą negatywnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Przed rozpoczęciem leczenia paklitakselem wszyscy pacjenci muszą otrzymać premedykację kortykosteroidami, lekami przeciwhistaminowymi oraz antagonistami receptorów H2 według następującego schematu:

Tabela 1

Roztwór paklitakselu należy podawać dożylnie kroplowo za pomocą systemów infuzyjnych z wbudowanymi membranowymi filtrami o wielkości porów ≤ 0,22 μm.

Jako lek pierwszej linii w leczeniu raka jajnika.

Zalecana jest kombinowana terapia paklitakselem i cyplatyną. W zależności od czasu trwania infuzji zalecane są dwie dawki paklitakselu:

• paklitaksel w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała podaje się w formie trzygodzinnej infuzji dożylnej, następnie podaje się cyplatynę w dawce 75 mg/m². Odstęp między cyklami leczenia wynosi 3 tygodnie;
• paklitaksel w dawce 135 mg/m² powierzchni ciała podaje się w formie 24-godzinnej infuzji dożylnej, następnie podaje się cyplatynę w dawce 75 mg/m². Odstęp między cyklami leczenia wynosi 3 tygodnie.

Jako lek drugiej linii w leczeniu raka jajnika.

Paklitaksel zaleca się podawać w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w formie trzygodzinnych infuzji dożylnej. Zazwyczaj należy podać nie więcej niż 4 cykle z odstępem 3 tygodnie.

Leczenie uzupełniające (adjuwantowe) raka piersi.

Zalecana dawka paklitakselu to 175 mg/m², podawana w formie trzygodzinnej infuzji dożylnej. Leczenie obejmuje 4 cykle, odstęp między cyklami wynosi 3 tygodnie. Leczenie należy przeprowadzać po terapii antybiotykami antracyklowymi lub cyklofosfamidem.

Terapia pierwszej linii raka piersi.

W przypadku stosowania w połączeniu z doksorubicyną (50 mg/m²) paklitaksel należy podawać 24 godziny po podaniu doksorubicyny. Zalecaną dawkę paklitakselu 220 mg/m² podaje się w formie trzygodzinnej infuzji dożylnej. Odstęp między cyklami wynosi 3 tygodnie.

W przypadku stosowania w połączeniu z trastuzumabem zalecaną dawkę paklitakselu 175 mg/m² podaje się w formie trzygodzinnej infuzji dożylnej. Odstęp między cyklami wynosi 3 tygodnie. Infuzję paklitakselu można rozpoczynać dzień po podaniu pierwszej dawki trastuzumabu lub natychmiast po kolejnych dawkach trastuzumabu, jeśli poprzednia dawka została dobrze tolerowana przez pacjenta.

Terapia drugiej linii raka piersi.

Zalecaną dawkę paklitakselu – 175 mg/m² – podaje się w formie trzygodzinnej infuzji dożylnej. Odstęp między cyklami wynosi 3 tygodnie.

Terapia pierwszej linii zaawansowanego raka nieżytłokomórkowego płuc (NSCLC).

Zalecaną dawkę paklitakselu – 175 mg/m² – podaje się w formie trzygodzinnej infuzji dożylnej, następnie podaje się cyplatynę w dawce 80 mg/m². Odstęp między cyklami wynosi 3 tygodnie.

Terapia sarkomu Kaposiego u chorych na AIDS.

Zalecana dawka leku to 135 mg/m² powierzchni ciała w formie trzygodzinnych infuzji dożylnej co 3 tygodnie lub 100 mg/m² powierzchni ciała w formie trzygodzinnych infuzji dożylnej co 2 tygodnie.

Kolejne dawki paklitakselu należy dostosować zgodnie z indywidualną tolerancją pacjenta. Powtarzane podania są możliwe dopiero po wzroście liczby neutrofili do poziomu ≥ 1,5 × 10⁹/l oraz liczby płytek krwi do poziomu ≥ 100 × 10⁹/l. Pacjentom, u których wystąpiła ciężka neutropenia (liczba neutrofili poniżej 0,5 × 10⁹/l przez 7 dni lub dłużej) lub ciężka neuropatia obwodowa, kolejne dawki należy zmniejszyć o 20% (u pacjentów z sarkomą Kaposiego o 25%).

Leczenie pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Brak wystarczających danych dotyczących dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim lub średnim nasileniu. Stosowanie paklitakselu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.

Leczenie pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Brak wystarczających danych dotyczących dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Przygotowanie roztworu do infuzji dożylnej.

Stężony roztwór do infuzji należy rozcieńczać w warunkach aseptycznych 0,9% roztworem chlorku sodu, 5% roztworem glukozy, 5% roztworem glukozy w 0,9% roztworze chlorku sodu, lub 5% roztworem glukozy w roztworze Ringera do końcowej stężenia 0,3–1,2 mg/ml.

W przypadku wielokrotnego pobierania stężonego roztworu z fiolki lek zachowuje stabilność mikrobiologiczną, fizyczną i chemiczną przez 28 dni w temperaturze 25°C.

Roztwory do infuzji przygotowane przez rozcieńczenie paklitakselu 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy są fizycznie i chemicznie stabilne przez 51 godzin przy przechowywaniu w temperaturze nie wyższej niż 25°C oraz przez 14 dni przy przechowywaniu w temperaturze 2–8°C. W przypadku ochłodzenia lek może wytrącać się w postaci osadu, ale może się rozpuścić ponownie po osiągnięciu temperatury pokojowej (25°C). Fiolkę należy zutylizować, jeśli roztwór jest mętny lub jeśli osad nie rozpuszcza się ponownie. Zamrożenie nie wpływa na termin ważności. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór do infuzji należy podawać natychmiast po przygotowaniu. Jeśli roztwór nie jest stosowany natychmiast, użytkownik powinien nadzorować czas i warunki jego przechowywania. Zazwyczaj czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8°C, chyba że roztwór został przygotowany w kontrolowanych i certyfikowanych warunkach aseptycznych.

Gotowe do użycia roztwory do infuzji mogą być mętne, co wynika ze składu rozpuszczalnika. Filtracja nie usuwa tej mętności. Roztwór do infuzji należy podawać przez wbudowany w system infuzyjny membranowy filtr o wielkości porów ≤ 0,22 μm. Podczas podawania za pomocą takiego systemu nie obserwuje się istotnych strat aktywności substancji czynnej.

Przygotowane roztwory do infuzji nie wymagają ochrony przed światłem.

Pojawiały się pojedyncze doniesienia o wytrącaniu się osadu w roztworze do infuzji podczas podawania (zazwyczaj na końcu 24-godzinnego okresu podawania). Choć dokładne przyczyny powstawania osadu nie zostały wyjaśnione, najprawdopodobniej zjawisko to jest spowodowane przesyconym roztworem do infuzji. Aby zmniejszyć ryzyko powstawania osadu, roztwór do infuzji należy podawać natychmiast po rozcieńczeniu i unikać nadmiernego wstrząsania, wibracji i mieszania. System infuzyjny należy dokładnie przepłukać przed użyciem. W trakcie podawania należy regularnie kontrolować wygląd zewnętrznego roztworu i w przypadku wykrycia osadu przerwać infuzję.

Aby zminimalizować wypłuczanie di(2-etyloheksylu) ftalanu (DEHP) z worków infuzyjnych, systemów lub innego sprzętu medycznego wykonanego z plastycznego polichlorku winylu (PVC), rozcieńczone roztwory do infuzji należy przechowywać w naczyniach wykonanych z materiałów niezawierających PVC (butelkach ze szkła, polipropylenu, workach z polipropylenu, poliolefiny) i podawać za pomocą systemów infuzyjnych z polietylenu. Filtry można podłączać krótkimi rurkami z polichlorku winylu – nie powoduje to istotnego wypłuczania DEHP.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania paklitakselu u dzieci nie zostały ustalone. Lek nie jest zalecany do stosowania u tej grupy pacjentów.

Przedawkowanie.

Objawy: supresja szpiku kostnego, neuropatia obwodowa, zapalenie błon śluzowych.

Leczenie: w przypadku przedawkowania należy natychmiast przerwać stosowanie leku i prowadzić leczenie objawowe z kontrolą liczby elementów morfotycznych krwi oraz stanu funkcji narządów życiowych. Antydota na paklitaksel nie znane.

Efekty uboczne.

Jeśli nie określono inaczej, poniższe dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą z badań klinicznych obejmujących 812 pacjentów z nowotworami litymi, którym podawano monoterapię paklitakselem. Dane z badania klinicznego z udziałem 107 pacjentów z mięsakiem Kaposiego zostały przedstawione osobno na końcu tego rozdziału.

Jeśli nie wskazano inaczej, częstość i nasilenie zaobserwowanych efektów ubocznych były ogólnie podobne u pacjentów otrzymujących paklitaksel w leczeniu raka jajnika, raka piersi lub nieziarniczego raka płuca. Wiek pacjentów nie miał istotnego wpływu na żaden z zaobserwowanych rodzajów toksyczności leku.

Ciężkie, zagrożone dla życia reakcje nadwrażliwości (takie jak hipotensja tętnicza wymagająca leczenia, obrzęk naczynioruchowy, zaburzenia oddychania wymagające stosowania leków rozszerzających oskrzela, uogólnione pokrzywki) zaobserwowano u 2 pacjentów (<1% pacjentów). U 34% pacjentów (17% wszystkich cykli terapii) wystąpiły niewielkie reakcje nadwrażliwości, głównie zaczerwienienia i wysypki, które nie wymagały interwencji terapeutycznej ani odstawienia paklitakselu.

Najczęstszym efektem ubocznym leczenia paklitakselem jest zahamowanie funkcji szpiku kostnego. Ciężka neutropenia (<500/mm³) wystąpiła u 28% pacjentów, ale nie towarzyszyła przypadkom gorączki. Tylko u 1% pacjentów wystąpiła ciężka neutropenia trwająca ≥7 dni. Trombocytopenia wystąpiła u 11% pacjentów. U 3% pacjentów liczba płytek krwi spadła do <50000/mm³ co najmniej raz podczas badania. Anemia wystąpiła u 64% pacjentów, w tym ciężka (Hb <5 mmol/l) — u 6% pacjentów. Częstość i nasilenie anemii zależy od początkowego poziomu hemoglobiny.

Artrologia lub miologia wystąpiły u 60% pacjentów, w ciężkiej formie — u 13% pacjentów.

Działanie paklitakselu na układ pokarmowy było słabe lub umiarkowane. Obserwowano nudności, wymioty, biegunkę, zapalenie błony śluzowej; rzadko — niedrożność jelita, perforację, zapalenie jelita ischemicznego, zapalenie jelita rzekomobłoniastego, zapalenie przełyku, zaparcia, zapalenie trzustki.

Istotne podwyższenie (5-krotne lub większe w porównaniu z normą) poziomu aminotransferazy asparaginianowej (AST), fosfatazy alkalicznej i bilirubiny zaobserwowano odpowiednio u 5%, 4% i <1% pacjentów.

Zgłaszano przypadki martwicy wątroby i encefalopatii wątrobowej u pacjentów leczonych paklitakselem.

Znane są pojedyncze przypadki zespół rozproszonego wewnątrznaczyniowego krzepnięcia krwi, często w połączeniu z sepsą lub niewydolnością wielu narządów.

Łysienie wystąpiło u 87% pacjentów otrzymujących paklitaksel. Większość przypadków łysienia zaobserwowano w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia paklitakselem. Większość pacjentów doświadczających łysienia spodziewa się znacznego wypadania włosów ≥50%.

Reakcje miejscowe: w miejscach wstrzyknięć może występować obrzęk lokalny, ból, zaczerwienienie i zgrubienie. Wypadkowa ekstrawazacja może prowadzić do cellulitis. Zgłaszano przypadki odłuszczania się skóry, czasem związane z ekstrawazacją. Możliwe są zmiany pigmentacji skóry. Są pojedyncze doniesienia o nawrotach reakcji skórnych w miejscach poprzedniej ekstrawazacji paklitakselu po kolejnych podaniach leku. Specyficzne leczenie reakcji ekstrawazacji nie jest obecnie znane. W niektórych przypadkach początek reakcji w miejscu wstrzyknięcia występował bezpośrednio po długotrwałym wlewie lub rozwijał się z opóźnieniem 7–10 dni.

Poniżej przedstawiono efekty uboczne obserwowane podczas monoterapii paklitakselem metodą 3-godzinnego wlewu w leczeniu postaci przerzutowych raka (812 pacjentów leczonych w badaniach klinicznych).

Według częstości występowania efekty uboczne zostały podzielone na następujące kategorie: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), rzadko (≥1/1000, <1/100), rzadko (≥1/10000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), nieznane (częstość nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje: bardzo często — infekcje (głównie dróg moczowych i górnych dróg oddechowych, w tym zwykły opryszcz, kandydoza jamy ustnej, zapalenie gardła, katar); pojedyncze przypadki zakończone śmiercią; rzadko — szok septyczny; rzadko* — zapalenie płuc, zapalenie otrzewnej, sepsa.

Ze strony układu krwi i układu limfatycznego: bardzo często — mielosupresja, neutropenia, anemia, trombocytopenia, leukopenia, skłonność do krwawień; rzadko* — neutropenia gorączkowa; bardzo rzadko* — ostra białaczka szpikowa, zespół mielodysplastyczny; nieznane — zespół rozproszonego wewnątrznaczyniowego krzepnięcia krwi.

Ze strony układu odpornościowego: bardzo często — niewielkie reakcje nadwrażliwości (głównie zaczerwienienia i wysypka); rzadko — reakcje nadwrażliwości typu opóźnionego, poważne reakcje nadwrażliwości wymagające interwencji terapeutycznych (w szczególności hipotensja tętnicza, obrzęk naczynioruchowy, niewydolność oddechowa, uogólnione pokrzywki, dreszcze, ból pleców, ból w klatce piersiowej, tachykardia, ból brzucha, ból kończyn, obfite pocenie się, nadciśnienie tętnicze); rzadko* — reakcje anafilaktyczne; bardzo rzadko* — szok anafilaktyczny; nieznane* — skurcz oskrzeli.

Zaburzenia metaboliczne: bardzo rzadko — anoreksja; nieznane* — zespół lizy guza.

Zaburzenia psychiczne: bardzo rzadko* — stan dezorientacji.

Ze strony układu nerwowego: bardzo często — neuropatia** (głównie neuropatia obwodowa), parestezje, senność; często — depresja, ciężka neuropatia (głównie neuropatia obwodowa), niepokój, bezsenność, zaburzenia myślenia, hipokineza, zaburzenia chodu, hipestezja, zaburzenia smaku; rzadko* — neuropatia ruchowa (objawiająca się umiarkowanym osłabieniem mięśni dystalnych); bardzo rzadko* — neuropatia autonomiczna (prowadząca do niedrożności jelit paralitycznej i hipotensji ortostatycznej), wielkie napady padaczkowe („grand mal”), drgawki, encefalopatia, zawroty głowy, ból głowy, ataksja.

Ze strony narządów wzroku: rzadko — suchość oczu, osłabienie wzroku, defekt pola widzenia; bardzo rzadko* — uszkodzenie nerwu wzrokowego i/lub zaburzenia widzenia (migotliwa skotoma), szczególnie u pacjentów otrzymujących dawki wyższe niż zalecane; nieznane* — obrzęk plamicy, fotopsje, pływające zmętnienia ciała szklistego.

Ze strony narządów słuchu i błędnika: bardzo rzadko* — uszkodzenia otoakustyczne, utrata słuchu, szumy w uszach, zawroty głowy.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: często — bradykardia, tachykardia, przyspieszone bicie serca, omdlenia; rzadko — niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, blok przedsionkowo-komorowy i omdlenia, kardiomiopatia, bezobjawowa tachykardia komorowa, tachykardia w połączeniu z bigeminią, arytmia, ekstrasystolia; rzadko — niewydolność serca; bardzo rzadko* — migotanie przedsionków, nadkomorowa tachykardia; nieznane* — zapalenie żył.

Ze strony układu naczyniowego: bardzo często — hipotensja tętnicza; często — rozszerzenie naczyń (zaczerwienienia); rzadko — nadciśnienie tętnicze, zakrzepica, zapalenie żył z zakrzepem; bardzo rzadko* — szok; nieznane* — zapalenie żył.

Ze strony układu oddechowego: często — krwawienie z nosa; rzadko* — duszność, wylew do opłucnej, zapalenie miąższu płuc, włóknienie płuc, zakrzepica tętnicy płucnej, niewydolność oddechowa; bardzo rzadko* — kaszel, nadciśnienie płucne.

Ze strony układu pokarmowego: bardzo często — nudności, wymioty, biegunka, zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej, ból brzucha; często — suchość w ustach, owrzodzenia jamy ustnej, melena, niestrawność; rzadko* — niedrożność jelita, perforacja jelita, zapalenie jelita ischemicznego, ostre zapalenie trzustki; bardzo rzadko* — zakrzepica trzewna, zapalenie jelita rzekomobłoniastego, zapalenie przełyku, zaparcia, wodobrzusze, neutropenia kolit, odwodnienie.

Ze strony układu wątrobowo-pęcherzykowego: bardzo rzadko* — martwica wątroby, encefalopatia wątroby (zgłoszone przypadki zakończone śmiercią).

Ze strony skóry i tkanek podskórnych: bardzo często — łysienie; często — przejściowe niewielkie zmiany paznokci i skóry, trądzik; rzadko — zmiany koloru paznokci; rzadko* — swędzenie, wysypka, zaczerwienienie, obrzęk; bardzo rzadko* — zespół Stevensa-Johnsona, nekroliza epidermy, wielopostaciowe rumień, zapalenie skóry odłuszczające, pokrzywka, onycholiza (pacjenci otrzymujący paklitaksel powinni nosić odpowiedni strój chroniący przed działaniem promieni słonecznych), zapalenie mieszków włosych; nieznane* — sklerodermia, zespół dłoniowo-stopy.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego: bardzo często — artrologia, miologia; nieznane* — toczeń rumieniowaty układowy.

Ogólne zaburzenia i reakcje miejscowe: często — reakcje w miejscach wstrzyknięć (obrzęk lokalny, ból, zaczerwienienie, zgrubienie, osłabienie, bladość i obrzęk skóry, przypadkowa ekstrawazacja może prowadzić do cellulitis, włóknienia i martwicy skóry); rzadko* — osłabienie, podwyższenie temperatury ciała, odwodnienie, obrzęk, niedyspozycja. Są pojedyncze doniesienia o nawrotach reakcji skórnych w miejscach poprzedniej ekstrawazacji paklitakselu po kolejnych podaniach leku.

Badania laboratoryjne: często — istotne (5-krotne lub większe w porównaniu z normą) podwyższenie poziomów aminotransferazy asparaginianowej (AST), aminotransferazy alaninowej (ALT) i fosfatazy alkalicznej; rzadko — istotne podwyższenie poziomu bilirubiny; rzadko* — podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi.

Ze strony nerek i układu moczowego: często — dyzuria; rzadko — niewydolność nerek.

Opis niektórych efektów ubocznych.

U pacjentek z rakiem piersi, które otrzymywały paklitaksel jako leczenie wspomagające po standardowej terapii skojarzonej z antracyklinami lub cyklofosfamidem (AC), w porównaniu z pacjentkami, które otrzymywały tylko AC, częściej obserwowano objawy toksyczności neurosenzorycznej, reakcje nadwrażliwości, artrologię/miologię, anemię, infekcje, gorączkę, nudności/wymioty i biegunkę. Jednak częstość tych zjawisk odpowiadała częstości przy stosowaniu monoterapii paklitakselem, jak wspomniano powyżej.

* Jak zgłoszono w raportach po wprowadzeniu na rynek.

** Może utrzymywać się przez ponad 6 miesięcy po odstawieniu paklitakselu.

Toxiczne działanie na układ krwionośny i limfatyczny.

Mielosupresja jest głównym toksycznym efektem ograniczającym dawkę. Najistotniejszym objawem toksyczności hematologicznej była neutropenia. W trakcie pierwszego cyklu leczenia ciężka neutropenia (<500 komórek/mm³) wystąpiła u 20% pacjentów. W całym okresie terapii ciężka neutropenia wystąpiła u 39% pacjentów. Neutropenię trwającą ponad 7 dni zaobserwowano u 41% chorych, neutropenię trwającą 30–35 dni — u 8% pacjentów. U wszystkich pacjentów objętych obserwacją parametry hematologiczne normalizowały się w ciągu 35 dni. Częstość wystąpienia neutropenii klasy 4 trwającej 7 dni lub dłużej wyniosła 22%.

Neutropenia gorączkowa związana z leczeniem paklitakselem wystąpiła u 14% pacjentów w trakcie 1,3% cyklów terapii. W trakcie leczenia paklitakselem zaobserwowano trzy epizody septyczne (2,8%), które doprowadziły do śmierci.

Trombocytopenia wystąpiła u 50% pacjentów i była ciężka (<50000 komórek/mm³) w 9% przypadków. U 14% pacjentów liczba płytek krwi spadła do <75000 komórek/mm³ co najmniej raz podczas leczenia. Krwawienia związane z paklitakselem wystąpiły u <3% pacjentów; krwawienia te były lokalizowane.

Anemia (Hb <11 g/dl) wystąpiła u 61% pacjentów i była ciężka (Hb <8 g/dl) w 10% przypadków. 21% pacjentów wymagało transfuzji masy erytrocytarnej.

Leczenie skojarzone.

Paklitaksel z cyplatyną.

Przy skojarzonej terapii paklitakselem i cyplatyną częstość i nasilenie efektów neurotoksycznych, głównie neuropatii obwodowej, były wyższe przy podawaniu paklitakselu w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała metodą 3-godzinnego wlewu dożylnego (efekty neurotoksyczne zaobserwowano u 85% pacjentów, u 15% — ciężkie), niż przy podawaniu paklitakselu w dawce 135 mg/m² powierzchni ciała metodą 24-godzinnego wlewu dożylnego (efekty neurotoksyczne zaobserwowano u 25% pacjentów, u 3% — ciężkie) w połączeniu z cyplatyną.

U chorych na nieziarniczy rak płuca i chorych na rak jajnika, którzy otrzymywali paklitaksel przez 3 godziny z kolejnym podaniem cyplatyny, zwiększyła się częstość występowania ciężkiej neurotoksyczności. Neuropatia obwodowa może się rozwinąć już po pierwszym cyklu leczenia i nasilać się po kolejnych podaniach paklitakselu. Czasem jest przyczyną odstawienia terapii paklitakselem. Objawy czuciowe osłabiają się lub znikają po kilku miesiącach po zakończeniu leczenia paklitakselem. Istniejąca neuropatia spowodowana wcześniejszą terapią nie jest przeciwwskazaniem do leczenia paklitakselem.

U pacjentów otrzymujących paklitaksel i cyplatynę zwiększone jest ryzyko rozwoju niewydolności nerek w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko cyplatynę w leczeniu nowotworów ginekologicznych.

Poniżej przedstawiono wyniki dwóch dużych badań chemioterapii pierwszej linii raka jajnika (paklitaksel + cyplatyna; ponad 1050 pacjentek); dwóch badań fazy III leczenia pierwszej linii przerzutowego raka piersi: jedno badanie skojarzenia z doksorubicyną (paklitaksel + doksorubicyna; 267 pacjentek), inne badanie skojarzenia z trastuzumabem (planowany analizie podgrupy paklitaksel + trastuzumab: 188 pacjentek) — oraz dwóch badań fazy III leczenia zaawansowanych stadiów nieziarniczego raka płuca (paklitaksel + cyplatyna; ponad 360 pacjentów).

U chorych na rak jajnika, którzy otrzymywali chemioterapię pierwszej linii paklitakselem metodą 3-godzinnego wlewu dożylnego w połączeniu z cyplatyną, częstość i nasilenie efektów neurotoksycznych, artrologii/miologii i reakcji nadwrażliwości były wyższe niż przy leczeniu cyklofosfamidem w połączeniu z cyplatyną. Częstość i nasilenie mielosupresji były niższe w grupie otrzymującej paklitaksel metodą 3-godzinnego wlewu dożylnego w połączeniu z cyplatyną niż w grupie otrzymującej cyklofosfamid w połączeniu z cyplatyną.

Przy chemioterapii pierwszej linii przerzutowego raka piersi częstość i nasilenie neutropenii, anemii, neuropatii obwodowej, artrologii/miologii, osłabienia, dreszczy i biegunki były wyższe przy podawaniu paklitakselu w dawce 220 mg/m² powierzchni ciała metodą 3-godzinnego wlewu dożylnego 24 godziny po podaniu doksorubicyny w dawce 50 mg/m² powierzchni ciała, w porównaniu z takimi przy standardowej terapii 5-fluorouracyliną (500 mg/m²), doksorubicyną (50 mg/m²) i cyklofosfamidem (500 mg/m²) (schemat FAC). Częstość i nasilenie nudności i wymiotów przy terapii paklitakselem (220 mg/m²) i doksorubicyną (50 mg/m²) były niższe niż przy leczeniu według schematu FAC. Częściowo może to wynikać ze stosowania kortykosteroidów.

Paklitaksel z trastuzumabem.

Przy chemioterapii pierwszej linii paklitakselem metodą 3-godzinnego wlewu dożylnego w połączeniu z trastuzumabem częstość poniżej wymienionych niepożądanych efektów (niezależnie od ich związku przyczynowego z terapią paklitakselem lub trastuzumabem) u chorych na przerzutowy rak piersi była wyższa niż przy monoterapii paklitakselem: niewydolność serca (8% w porównaniu z 1%), infekcje (46% w porównaniu z 27%), dreszcze (42% w porównaniu z 4%), dreszcze (47% w porównaniu z 23%), kaszel (42% w porównaniu z 22%), wysypka (39% w porównaniu z 18%), artrologia (37% w porównaniu z 21%), tachykardia (12% w porównaniu z 4%), biegunka (45% w porównaniu z 30%), nadciśnienie tętnicze (11% w porównaniu z 3%), krwawienia z nosa (18% w porównaniu z 4%), trądzik (11% w porównaniu z 3%), zwykły opryszcz (12% w porównaniu z 3%), przypadkowe urazy (13% w porównaniu z 3%), bezsenność (25% w porównaniu z 13%), katar (22% w porównaniu z 5%), zapalenie zatok (21% w porównaniu z 7%), reakcje w miejscach wstrzyknięć (7% w porównaniu z 1%). Różnice w częstości niektórych niepożądanych efektów mogą wynikać z większej liczby i dłuższej trwania cykli leczenia paklitakselem i trastuzumabem w porównaniu z monoterapią paklitakselem. Częstość poważnych efektów ubocznych przy skojarzonej chemioterapii paklitakselem i trastuzumabem oraz przy monoterapii paklitakselem była porównywalna.

Paklitaksel z doksorubicyną.

Zaburzenia kurczliwości serca (spadek frakcji wyrzutowej lewej komory o więcej niż 20%) zaobserwowano u 15% chorych na przerzutowy rak piersi, którzy otrzymywali doksorubicynę w połączeniu z paklitakselem, i u 10% chorych, którzy otrzymywali standardową terapię 5-fluorouracyliną, doksorubicyną i cyklofosfamidem (schemat FAC). Częstość rozwoju niewydolności serca była <1% zarówno przy leczeniu paklitakselem w połączeniu z doksorubicyną, jak i przy standardowej terapii według schematu FAC. W przypadku skojarzonej chemioterapii trastuzumabem i paklitakselem częstość i nasilenie zaburzeń funkcji serca u chorych, którzy wcześniej otrzymywali antracykliny, były wyższe niż przy monoterapii paklitakselem (niewydolność serca I–II klasy funkcjonalnej wg klasyfikacji NYHA (New York Heart Association): 10% vs 0%, czasem niewydolność serca III–IV klasy funkcjonalnej: 2% vs 1%). W pojedynczych przypadkach te zaburzenia były związane ze skutkiem śmiertelnym. We wszystkich przypadkach, z wyjątkiem wspomnianych pojedynczych wyjątków ze skutkiem śmiertelnym, pacjenci odpowiadali na odpowiednie leczenie.

Specjalne grupy pacjentów

Zapalenie płuc radiacyjne zostało zarejestrowane u pacjentów poddawanych jednoczesnej radioterapii.

Efekty uboczne u chorych na AIDS z mięsakiem Kaposiego.

Z wyjątkiem efektów ubocznych ze strony układu krwiotwórczego i wątroby, częstość i nasilenie niepożądanych efektów u pacjentów z mięsakiem Kaposiego i chorych z innymi nowotworami litymi, którzy otrzymywali monoterapię paklitakselem, były porównywalne.

Zaburzenia wątrobowo-pęcherzykowe: możliwe jest podwyższenie poziomów bilirubiny, fosfatazy alkalicznej i AST u pacjentów z normalnymi wyjściowymi parametrami funkcji wątroby (więcej niż połowa z tych pacjentów otrzymywała inhibitory proteazy). Czasem obserwowano istotne podwyższenie tych parametrów.

Zgłaszanie efektów ubocznych.

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka przy stosowaniu tego leku. Personelowi medycznemu i farmaceutycznemu, a także pacjentom lub ich prawnym przedstawicielom należy zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych i braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Przygotowany roztwór jest stabilny przez 27 godzin w przypadku przechowywania w temperaturze 25 °C. Nie należy go chłodzić, ponieważ może wówczas tworzyć się osad.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy zastosować natychmiast. Jeśli roztwór do wlewu nie został zastosowany od razu, należy przestrzegać terminu i warunków jego przechowywania.

Niezgodność. Polietylenoglikolowy estru oleju rycynowego, który wchodzi w skład leku, może wyciągać di(2-etyloheksyl) ftalan (DEHP) z zmiękczonego poli(chlorku winylu). Intensywność tego procesu zależy od czasu działania i stężenia oleju rycynowego. Dlatego podczas rozcieńczania, przechowywania i podawania leku należy korzystać z wyposażenia, które nie zawiera poli(chlorku winylu).

Nie stosować z innymi roztworami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie. Fiolki po 5 ml (30 mg), 16,67 ml (100 mg), 41,7 ml (250 mg), 25 ml (150 mg), 35 ml (210 mg), po 1 fiolce w tekturowym pudełku razem z instrukcją dla zastosowania medycznego.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Venus Remedies Limited.

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India.