Neotaxel

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE NEOTAXEL (NEOTAXL)

Composizione:

Principio attivo: paclitaxel;

1 ml di soluzione contiene 6 mg di paclitaxel;

Eccipienti: olio di ricino polietossilato; etanolo anidro; acido citrico monoidrato.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione incolore o giallo pallido.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulanti. Taxani.

Codice ATC L01C D01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il pac litaxel è un antimitotico di origine vegetale che agisce sull'apparato dei microtubuli cellulari. Stimola la formazione dei microtubuli dai dimeri di tubulina e ne stabilizza la struttura, impedendone la depolimerizzazione. Di conseguenza, viene alterata la struttura e il funzionamento della rete di microtubuli, fondamentale per le funzioni vitali della cellula (mitosi). Inoltre, il pac litaxel induce la formazione di strutture anomale o "fasci" di microtubuli durante il ciclo cellulare, nonché di molteplici "stelle" di microtubuli durante la mitosi.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione endovenosa del farmaco, si osserva una riduzione bifasica della concentrazione plasmatica di pac litaxel.

La farmacocinetica del pac litaxel è stata studiata dopo somministrazione endovenosa del farmaco per 3 e 24 ore a dosi di 135 mg/m² e 175 mg/m² di superficie corporea. La durata media del periodo di emieliminazione nella fase terminale è di 3–52,7 ore, mentre la clearance totale media dal corpo è compresa tra 11,6–24,0 l/ora·m². Probabilmente, la clearance totale del pac litaxel dal corpo diminuisce con l'aumento della sua concentrazione plasmatica. Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario è compreso tra 198–688 l/m², indicando un ampio distribuzione extravascolare e/o legame ai tessuti. Durante infusioni della durata di 3 ore, la farmacocinetica del pac litaxel ha mostrato un andamento non lineare. Con un aumento del 30% della dose (da 135 a 175 mg/m² di superficie corporea), la concentrazione massima in plasma Cmax e l'area sotto la curva farmacocinetica AUC→∞ sono aumentate rispettivamente del 75% e dell'81%.

Dopo somministrazione di pac litaxel alla dose di 100 mg/m² di superficie corporea mediante infusioni endovenose della durata di 3 ore, nei 19 pazienti con sarcoma di Kaposi, il valore medio di Cmax è stato di 1530 ng/ml (intervallo 761–2860 ng/ml), l'area media sotto la curva farmacocinetica è stata di 5619 ng·ora/ml (intervallo 2609–9428 ng·ora/ml), la clearance di 20,6 l/ora·m² (intervallo 11–38 l/ora·m²), il volume di distribuzione di 291 l/m² (intervallo 121–638 l/m²) e il tempo di emieliminazione nella fase terminale di 23,7 ore (intervallo 12–33 ore).

La variabilità intra-soggetto dei parametri di esposizione sistemica al pac litaxel è stata minima. Non sono state osservate evidenze di accumulo del pac litaxel dopo più cicli di trattamento.

I risultati degli studi in vitro indicano che l'89–98% del pac litaxel è legato alle proteine plasmatiche umane. La presenza di cimetidina, ranitidina, desametasone o difenidramina non influenza il legame del pac litaxel alle proteine.

Il metabolismo del pac litaxel nell'organismo umano non è completamente chiarito. Nelle urine viene escreta in forma invariata dall'1,3% al 12,6% della dose somministrata, il che indica un intenso clearance non renale. Probabilmente, il pac litaxel viene metabolizzato principalmente nel fegato tramite il coinvolgimento degli isoenzimi del sistema del citocromo P450 ed escreto con la bile. Dopo somministrazione di pac litaxel marcato con isotopo radioattivo, in media il 26%, il 2% e il 6% della radioattività sono stati escreti con le feci rispettivamente come 6α-idrossipac litaxel, 3’-p-idrossipac litaxel e 6α-3’-p-diidrossipac litaxel. La formazione di questi metaboliti idrossilati è catalizzata dagli isoenzimi CYP2C8, CYP3A4 e congiuntamente da CYP2C8+CYP3A4. L'effetto delle alterazioni della funzionalità renale ed epatica sulla farmacocinetica del pac litaxel durante infusioni di 3 ore non è stato formalmente studiato. I parametri farmacocinetici in un singolo paziente sottoposto a emodialisi e trattato con pac litaxel alla dose di 135 mg/m² di superficie corporea mediante infusioni di 3 ore non differivano da quelli osservati in pazienti senza alterazioni della funzionalità renale.

Nel caso di somministrazione combinata di pac litaxel e doxorubicina, è stato osservato un aumento della durata della distribuzione e dell'eliminazione della doxorubicina e dei suoi metaboliti. Quando il pac litaxel è stato somministrato immediatamente dopo la doxorubicina, i parametri di esposizione totale alla doxorubicina nel plasma sono risultati del 30% superiori rispetto alla somministrazione del pac litaxel 24 ore dopo la doxorubicina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Cancro dell'ovaio:
  • farmaco di prima linea per il trattamento del cancro dell'ovaio, nonché in combinazione con cisplatino nel carcinoma ovarico avanzato o con tumori residui di dimensioni superiori a 1 cm dopo laparotomia;
    – farmaco di seconda linea per il trattamento del carcinoma ovarico metastatico, qualora la terapia standard a base di sali di platino si sia rivelata inefficace.
• Cancro della mammella:
  • trattamento adiuvante in pazienti con interessamento linfonodale dopo terapia combinata standard con antracicline o ciclofosfamide;
  • chemioterapia primaria del carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico in combinazione con antracicline o con trastuzumab in caso di sovraespressione dell'oncoproteina HER-2 (3+) rilevata mediante metodo immunoistochimico, oppure in caso di controindicazioni alla terapia con antracicline;
  • monoterapia del carcinoma mammario metastatico in pazienti non candidabili a terapia standard con antracicline, oppure in caso di inefficacia della terapia standard.
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato (chemioterapia combinata con cisplatino in caso di impossibilità di trattamento chirurgico e/o radioterapia).
• Sarcoma di Kaposi (KS) in pazienti con AIDS (in caso di inefficacia della terapia precedente con antracicline liposomiali).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al pacilitaxel o ad altri componenti del medicinale, in particolare all'olio di ricino polietossilato.
• Gravidanza e allattamento.
• Neutropenia prima dell'inizio del trattamento (numero iniziale di neutrofili < 1,5 ×10⁹/l; nei pazienti con sarcoma di Kaposi e AIDS, numero di neutrofili < 1 ×10⁹/l), trombocitopenia (< 100 ×10⁹/l).
• Infezioni concomitanti gravi e non controllate nei pazienti con sarcoma di Kaposi.
• Gravi alterazioni della funzionalità epatica.

Misure precauzionali particolari.

Istruzioni per il personale medico. Nella manipolazione di Neotaxel, come per tutti gli altri agenti antineoplastici, è necessario adottare precauzioni. La preparazione delle soluzioni per infusione deve essere effettuata in condizioni asettiche in un ambiente appositamente designato da personale qualificato. Devono essere adottate tutte le misure necessarie per evitare il contatto delle soluzioni di pacilitaxel con la pelle e le mucose, inclusivo dell'uso di abbigliamento protettivo (camici, cuffie, maschere, occhiali e guanti monouso). In caso di contatto del medicinale con la pelle (che può causare reazioni locali come formicolio, bruciore e arrossamento), la zona interessata deve essere lavata con acqua e sapone. In caso di contatto con le mucose, queste devono essere accuratamente sciacquate con abbondante acqua. Sono stati riportati casi di dispnea, dolore toracico, bruciore alla gola e nausea in seguito all'inalazione di aerosol di pacilitaxel. Le donne in gravidanza non devono manipolare farmaci citotossici.

Il raffreddamento di fiale non aperte può causare la formazione di un precipitato, che si scioglie con delicata agitazione o anche senza mescolamento al raggiungimento della temperatura ambiente. Questo fenomeno non influisce sulla qualità del medicinale. Tuttavia, se la soluzione rimane torbida o presenta un precipitato non disciolto, il medicinale non deve essere utilizzato e la fiala deve essere distrutta secondo la procedura stabilita per lo smaltimento dei rifiuti pericolosi.

Smaltimento. Le soluzioni non utilizzate e tutti gli strumenti e materiali venuti a contatto con il pacilitaxel devono essere distrutti secondo la procedura standard ospedaliera per lo smaltimento dei rifiuti di sostanze citotossiche, nel rispetto della normativa vigente in materia di smaltimento dei rifiuti pericolosi.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

La premedicazione con cimetidina non influenza il clearanc del pacilitaxel.

Nel trattamento combinato con pacilitaxel e cisplatino per il cancro dell'ovaio, si raccomanda di somministrare il pacilitaxel prima del cisplatino. In questo caso, il profilo di sicurezza è simile a quello della monoterapia con pacilitaxel. Se invece il pacilitaxel viene somministrato dopo il cisplatino, si osserva una mielosoppressione più grave e il clearanc del pacilitaxel si riduce di circa il 20%. Il rischio di insufficienza renale nei pazienti con cancro dell'ovaio sottoposti a terapia combinata con pacilitaxel e cisplatino è maggiore rispetto alla monoterapia con cisplatino.

Poiché l'eliminazione della doxorubicina e dei suoi metaboliti attivi può essere ridotta con l'accorciamento dell'intervallo tra le somministrazioni di pacilitaxel e doxorubicina, nella chemioterapia primaria del carcinoma mammario metastatico il pacilitaxel deve essere somministrato 24 ore dopo la doxorubicina.

Il metabolismo del pacilitaxel è parzialmente catalizzato dagli isoenzimi CYP2C8 e CYP3A4 del sistema citocromo P450. Studi clinici hanno dimostrato che la principale via metabolica nell'uomo è la trasformazione del pacilitaxel in 6α-idrossipacilitaxel mediata da CYP2C8. L'assunzione contemporanea di ketoconazolo, un potente inibitore di CYP3A4, non rallenta l'eliminazione del pacilitaxel dall'organismo umano; pertanto, i due farmaci possono essere utilizzati contemporaneamente senza necessità di aggiustamento della dose. Le informazioni riguardo alla potenziale interazione del pacilitaxel con induttori e inibitori di CYP3A4 sono limitate; pertanto, è necessaria cautela nell'associazione contemporanea di inibitori (ad esempio ketoconazolo e altri derivati imidazolici antifungini, eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir e nelfinavir) o induttori (ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, efavirenz, nevirapina) degli isoenzimi CYP2C8 e CYP3A4.

Gli studi di farmacocinetica del pacilitaxel in pazienti con sarcoma di Kaposi sottoposti a terapia concomitante con più farmaci indicano una significativa riduzione del clearanc sistemico del pacilitaxel con l'uso concomitante di nelfinavir e ritonavir, ma non di indinavir. Le informazioni sull'interazione del pacilitaxel con altri inibitori della proteasi sono insufficienti. Pertanto, il pacilitaxel deve essere somministrato con cautela ai pazienti in trattamento concomitante con inibitori della proteasi.

Caratteristiche particolari di impiego.

Il trattamento con paclitaxel deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di agenti chemioterapici antineoplastici. Poiché sono possibili reazioni di ipersensibilità, deve essere disponibile un'apparecchiatura di rianimazione adeguata.

Durante l'infusione del medicinale può verificarsi extravasazione; pertanto si raccomanda un'attenta sorveglianza della zona di infusione per segni di infiltrazione.

Prima dell'infusione di paclitaxel, ai pazienti deve essere somministrata una premedicazione con corticosteroidi, antistaminici e antagonisti dei recettori H2. Quando il paclitaxel viene utilizzato in combinazione con il cisplatino, il paclitaxel deve essere somministrato prima del cisplatino.

Reazioni di ipersensibilità gravi

Nonostante la premedicazione appropriata, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità gravi, caratterizzate da dispnea e ipotensione, che richiedono un trattamento adeguato. L'edema angioneurotico e l'orticaria generalizzata si verificano in meno dell'1% dei pazienti.

È probabile che queste reazioni siano mediate dall'istamina. In caso di reazioni di ipersensibilità gravi, l'infusione di paclitaxel deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziato un trattamento sintomatico. Il paclitaxel non deve essere riutilizzato in questi pazienti.

Depressione della funzione del midollo osseo (principalmente neutropenia) è l'effetto tossico dose-limitante principale. Durante il trattamento con paclitaxel, il conteggio degli elementi figurati del sangue deve essere monitorato almeno due volte alla settimana. La somministrazione ripetuta del medicinale è consentita solo dopo che il numero di neutrofili è aumentato a ≥ 1,5×109/l (≥ 1,0×109/l nei pazienti con sarcoma di Kaposi) e il numero di piastrine a ≥ 100×109/l (≥ 75×109/l nei pazienti con sarcoma di Kaposi). Negli studi clinici, la maggior parte dei pazienti con sarcoma di Kaposi ha ricevuto fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF).

Il rischio di effetti tossici (in particolare mielosoppressione di grado III-IV) è maggiore nei pazienti con alterazioni della funzione epatica. Con infusione di paclitaxel della durata di 3 ore, non si osserva un aumento della tossicità nei pazienti con lievi alterazioni della funzione epatica. Tuttavia, con infusione prolungata di paclitaxel, nei pazienti con alterazioni epatiche moderate può verificarsi una mielosoppressione più marcata. Il paclitaxel non deve essere somministrato ai pazienti con gravi alterazioni della funzione epatica. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di sviluppo di profonda mielosoppressione. Attualmente, i dati disponibili non sono sufficienti per formulare raccomandazioni sulle modifiche posologiche nei pazienti con alterazioni epatiche lievi o moderate. Non vi sono informazioni sul trattamento con paclitaxel in pazienti con grave colestasi. I pazienti con grave insufficienza renale non devono essere trattati con paclitaxel.

Disturbi gravi della conduzione cardiaca

Disturbi gravi della conduzione cardiaca durante il trattamento con paclitaxel si sono verificati raramente. In caso di comparsa di tali disturbi, deve essere istituito un trattamento appropriato e, se si prosegue con la somministrazione del medicinale, deve essere effettuato un monitoraggio continuo della funzione cardiaca. Si raccomanda il monitoraggio delle funzioni vitali durante la prima ora di infusione di paclitaxel. Durante l'infusione di paclitaxel possono verificarsi ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa e bradicardia. Di solito questi eventi sono asintomatici e non richiedono interventi terapeutici. Si raccomanda un controllo frequente dei parametri vitali, specialmente durante la prima ora di infusione di paclitaxel.

Disturbi cardiovascolari gravi si verificano più frequentemente nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule rispetto ai pazienti con carcinoma mammario o ovarico. Negli studi clinici è stato riportato un caso di insufficienza cardiaca dopo terapia con paclitaxel in un paziente con sarcoma di Kaposi affetto da AIDS.

Quando il paclitaxel viene utilizzato in combinazione con doxorubicina o trastuzumab per la chemioterapia primaria del carcinoma mammario metastatico, è necessario prestare attenzione al monitoraggio della funzione cardiaca. I pazienti candidati a questa terapia combinata devono sottoporsi a un accurato esame cardiologico prima dell'inizio del trattamento, comprendente ECG, ecocardiogramma ed eventualmente scintigrafia MUGA. Durante il trattamento, la funzione cardiaca deve essere controllata regolarmente (ad esempio ogni 3 mesi). Questo monitoraggio permette di rilevare tempestivamente eventuali alterazioni della funzione cardiaca. Nella decisione sulla frequenza del controllo della funzione ventricolare, si deve considerare la dose cumulativa di antracicline (in mg/m2 di superficie corporea). Se gli esami indicano alterazioni della funzione cardiaca, anche asintomatiche, si deve attentamente valutare il beneficio potenziale del proseguimento del trattamento rispetto al rischio di danno cardiaco, talvolta irreversibile. Nel caso di prosecuzione della chemioterapia combinata, il controllo della funzione cardiaca deve essere effettuato con maggiore frequenza (ogni 1-2 cicli).

Neuropatia periferica

Anche se la neuropatia periferica è un effetto indesiderato comune durante il trattamento con paclitaxel, la neuropatia grave si sviluppa raramente. In casi gravi, si raccomanda di ridurre tutte le successive dosi di paclitaxel del 20% (del 25% in caso di sarcoma di Kaposi). La neuropatia periferica può manifestarsi già dopo il primo ciclo di trattamento e peggiorare con la prosecuzione della terapia con paclitaxel. La neurotossicità grave si è verificata più frequentemente nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule e carcinoma ovarico trattati con paclitaxel in infusione di 3 ore in combinazione con cisplatino, rispetto ai pazienti che hanno ricevuto paclitaxel da solo o ciclofosfamide seguito da cisplatino. I disturbi sensoriali di solito migliorano o scompaiono entro alcuni mesi dall'interruzione del trattamento con paclitaxel. La neuropatia preesistente dovuta a chemioterapia precedente non costituisce controindicazione al trattamento con paclitaxel.

Poiché il paclitaxel contiene etanolo, è necessario considerare il suo possibile effetto sul sistema nervoso centrale e altri effetti.

Il medicinale contiene olio di ricino polietossilato, che può causare reazioni allergiche gravi.

È necessario adottare tutte le precauzioni per evitare la somministrazione intraarteriosa di paclitaxel, poiché studi sperimentali sugli animali hanno evidenziato reazioni tissutali gravi dopo somministrazione intraarteriosa del farmaco.

Colite pseudomembranosa

Raramente, durante il trattamento con paclitaxel, è stata riportata la comparsa di colite pseudomembranosa, inclusi casi in cui i pazienti non assumevano contemporaneamente antibiotici. Ciò deve essere tenuto in considerazione nella diagnosi differenziale in caso di comparsa di diarrea grave o persistente durante o subito dopo il trattamento con paclitaxel.

Mucosite grave

Nei pazienti con sarcoma di Kaposi, raramente si è verificata mucosite grave. Se si manifestano tali reazioni, la dose di paclitaxel deve essere ridotta del 25%.

Pneumonite interstiziale

Durante la chemioterapia con paclitaxel in combinazione con radioterapia al torace, indipendentemente dalla sequenza di somministrazione, sono stati riportati casi di pneumonite interstiziale.

Quando si utilizza paclitaxel in combinazione con altri farmaci antineoplastici (cisplatino, doxorubicina, trastuzumab), è necessario seguire le raccomandazioni relative all'uso di questi medicinali.

La contraccezione ormonale è vietata nei tumori HR+.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Non vi sono informazioni sul trattamento con paclitaxel in donne in gravidanza. Come altri agenti citotossici, il paclitaxel può avere effetti dannosi sul feto e pertanto non deve essere somministrato durante la gravidanza. Sia gli uomini che le donne devono utilizzare metodi contraccettivi per evitare una gravidanza durante il trattamento con paclitaxel e almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento con paclitaxel, e devono informare immediatamente il medico se si verifica una gravidanza. L'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con paclitaxel.

In caso di necessità, si raccomanda la criopreservazione dello sperma negli uomini prima dell'inizio del trattamento con paclitaxel a causa del possibile sviluppo di sterilità.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

Durante il trattamento con paclitaxel, si deve astenersi da attività potenzialmente pericolose che richiedono elevata concentrazione e rapidità delle reazioni psicomotorie. Si deve considerare che il medicinale contiene etanolo e che alcuni effetti indesiderati possono influire negativamente sulla capacità di guidare veicoli a motore o di lavorare con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Prima dell'inizio del trattamento con paclitaxel, tutti i pazienti devono ricevere una premedicazione con corticosteroidi, farmaci antistaminici e antagonisti dei recettori H2 secondo il seguente schema:

Tabella 1

La soluzione endovenosa di paclitaxel deve essere somministrata per infusione endovenosa mediante sistemi per infusione dotati di filtri a membrana integrati con dimensione dei pori ≤ 0,22 µm.

Come trattamento di prima linea del cancro ovarico.

Si raccomanda uno schema terapeutico combinato con paclitaxel e cisplatino. A seconda della durata dell'infusione, sono raccomandate due dosi di paclitaxel:

• paclitaxel alla dose di 175 mg/m² di superficie corporea da somministrare mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore, seguita da cisplatino alla dose di 75 mg/m². L'intervallo tra i cicli di trattamento è di 3 settimane;
• paclitaxel alla dose di 135 mg/m² di superficie corporea da somministrare mediante infusione endovenosa della durata di 24 ore, seguita da cisplatino alla dose di 75 mg/m². L'intervallo tra i cicli di trattamento è di 3 settimane.

Come trattamento di seconda linea del cancro ovarico.

Si raccomanda di somministrare paclitaxel alla dose di 175 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore. Di norma non devono essere somministrati più di 4 cicli con intervalli di 3 settimane.

Chemioterapia adiuvante nel cancro al seno.

La dose raccomandata di paclitaxel è di 175 mg/m², da somministrare mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore. Si devono effettuare 4 cicli di trattamento, con intervallo di 3 settimane tra un ciclo e l'altro. Il trattamento deve essere effettuato dopo la terapia con antracicline o ciclofosfamide.

Chemioterapia di prima linea del cancro al seno.

Quando utilizzato in combinazione con doxorubicina (50 mg/m²), il paclitaxel deve essere somministrato 24 ore dopo la doxorubicina. La dose raccomandata di paclitaxel di 220 mg/m² deve essere somministrata mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore. L'intervallo tra i cicli è di 3 settimane.

Quando utilizzato in combinazione con trastuzumab, la dose raccomandata di paclitaxel di 175 mg/m² deve essere somministrata mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore. L'intervallo tra i cicli è di 3 settimane. L'infusione di paclitaxel può essere iniziata un giorno dopo la prima dose di trastuzumab o immediatamente dopo le dosi successive di trastuzumab, se il paziente ha tollerato bene la dose precedente di trastuzumab.

Chemioterapia di seconda linea del cancro al seno.

La dose raccomandata di paclitaxel — 175 mg/m² — deve essere somministrata mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore. L'intervallo tra i cicli è di 3 settimane.

Chemioterapia del carcinoma polmonare non a piccole cellule (CPNPC) avanzato.

La dose raccomandata di paclitaxel — 175 mg/m² — deve essere somministrata mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore, seguita da cisplatino alla dose di 80 mg/m². L'intervallo tra i cicli è di 3 settimane.

Chemioterapia del sarcoma di Kaposi nei pazienti con AIDS.

La dose raccomandata del farmaco è di 135 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore ogni 3 settimane oppure 100 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore ogni 2 settimane.

Le dosi successive di paclitaxel devono essere aggiustate in base alla tollerabilità individuale del paziente. Le somministrazioni ripetute sono possibili solo dopo che il conteggio dei neutrofili ha raggiunto un livello ≥ 1,5 × 10⁹/l e quello delle piastrine ≥ 100 × 10⁹/l. Nei pazienti che hanno manifestato neutropenia grave (conteggio dei neutrofili inferiore a 0,5 × 10⁹/l per 7 giorni o più) o neuropatia periferica grave, la dose successiva deve essere ridotta del 20% (del 25% nei pazienti con sarcoma di Kaposi).

Trattamento di pazienti con alterazioni della funzionalità epatica.

I dati sull'aggiustamento della dose nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica di grado lieve o moderato sono insufficienti. L'uso di paclitaxel è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica.

Trattamento di pazienti con alterazioni della funzionalità renale.

I dati sull'aggiustamento della dose nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale sono insufficienti. Preparazione della soluzione per infusione endovenosa.

Il concentrato per soluzione per infusione deve essere diluito in condizioni asettiche con soluzione fisiologica allo 0,9%, soluzione glucosata al 5%, soluzione glucosata al 5% in soluzione fisiologica allo 0,9% o soluzione glucosata al 5% in soluzione di Ringer, fino a una concentrazione finale di 0,3–1,2 mg/ml.

Quando il concentrato viene prelevato più volte dal flacone, il medicinale mantiene stabilità microbiologica, fisica e chimica fino a 28 giorni a una temperatura di 25 °C.

Le soluzioni per infusione preparate diluendo paclitaxel con soluzione fisiologica allo 0,9% o soluzione glucosata al 5% sono fisicamente e chimicamente stabili per 51 ore se conservate a una temperatura non superiore a 25 °C e per 14 giorni se conservate a una temperatura di 2–8 °C. In caso di raffreddamento, il farmaco può precipitare, ma può tornare in soluzione a temperatura ambiente (25 °C). Il flacone deve essere smaltito se la soluzione è torbida o se il precipitato non si ricompone. Il congelamento non influenza la durata di conservazione. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione. Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, l'utente deve garantire il controllo della durata e delle condizioni di conservazione. Generalmente, il tempo di conservazione non deve superare le 24 ore a una temperatura di 2–8 °C, a meno che la soluzione non sia stata preparata in condizioni asettiche controllate e certificate.

Le soluzioni per infusione pronte all'uso possono apparire torbide, a causa della composizione del solvente. La filtrazione non elimina questa torbidità. La soluzione per infusione deve essere somministrata attraverso un filtro a membrana integrato nel sistema di infusione con pori di dimensione ≤ 0,22 µm. Non si osservano perdite significative di attività della sostanza attiva quando viene utilizzato questo sistema.

Le soluzioni per infusione preparate non richiedono protezione dalla luce.

Sono stati segnalati singoli casi di precipitazione nella soluzione per infusione durante la somministrazione (di solito verso la fine del periodo di infusione di 24 ore). Sebbene le cause esatte della formazione del precipitato non siano state chiarite, tale fenomeno è probabilmente dovuto alla sovrasaturazione della soluzione per infusione. Per ridurre il rischio di formazione di precipitato, la soluzione per infusione deve essere somministrata immediatamente dopo la diluizione, evitando scosse eccessive, vibrazioni e agitazione. Il sistema per infusione deve essere accuratamente risciacquato prima dell'uso. Durante la somministrazione, l'aspetto della soluzione deve essere controllato regolarmente e l'infusione deve essere interrotta in caso di rilevamento di precipitato.

Per minimizzare il rilascio di dietilexilftalato (DEHP) dai sacchetti, sistemi o altro equipaggiamento medico in polivinilcloruro (PVC) plastificato, le soluzioni diluite per infusione devono essere conservate in contenitori di materiali privi di PVC (fiale di vetro, polipropilene, sacchetti di polipropilene o poliolefina) e somministrate attraverso sistemi per infusione in polietilene. I filtri possono essere collegati con brevi tubi in PVC, poiché ciò non causa un rilascio significativo di DEHP.

Pediatria.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di paclitaxel nei bambini non sono state stabilite. Il medicinale non è raccomandato per questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio.

Sintomi: depressione del midollo osseo, neuropatia periferica, infiammazione delle mucose.

Trattamento: in caso di sovradosaggio, il farmaco deve essere immediatamente sospeso e deve essere praticato un trattamento sintomatico con monitoraggio del conteggio degli elementi formati del sangue e della funzionalità degli organi vitali. Non è noto alcun antidoto per paclitaxel.

Effetti indesiderati

Se non diversamente specificato, i dati sulla sicurezza riportati di seguito provengono da studi clinici condotti su 812 pazienti con tumori solidi trattati con monoterapia a base di paclitaxel. Alla fine di questa sezione sono riportati separatamente i dati di uno studio clinico condotto su 107 pazienti con sarcoma di Kaposi.

Se non indicato diversamente, la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati osservati sono state in generale simili nei pazienti trattati con paclitaxel per il carcinoma ovarico, del seno o del polmone non a piccole cellule. L’età dei pazienti non ha avuto un’influenza significativa su nessuno dei tipi di tossicità osservati.

Reazioni di ipersensibilità gravi e potenzialmente letali (come ipotensione arteriosa che richiede trattamento, angioedema, disturbi respiratori che richiedono l’uso di broncodilatatori, orticaria generalizzata) sono state osservate in 2 pazienti (<1% dei pazienti). Il 34% dei pazienti (17% di tutti i cicli di terapia) ha manifestato reazioni di ipersensibilità lievi, principalmente vampate e rash cutaneo, che non richiedono interventi terapeutici né l’interruzione della terapia con paclitaxel.

L’effetto indesiderato più comune con il trattamento a base di paclitaxel è la depressione del midollo osseo. Neutropenia grave (< 500/mm³) è stata osservata nel 28% dei pazienti, ma senza casi di febbre associata. Solo l’1% dei pazienti ha avuto neutropenia grave per ≥ 7 giorni. Trombocitopenia è stata osservata nell’11% dei pazienti. Nel 3% dei pazienti il numero di piastrine è sceso a < 50.000/mm³ almeno una volta durante lo studio. Anemia è stata osservata nel 64% dei pazienti, di cui grave (Hb < 5 mmol/l) nel 6% dei pazienti. Frequenza e gravità dell’anemia dipendono dai livelli iniziali di emoglobina.

Artralgia o mialgia sono state osservate nel 60% dei pazienti, in forma grave nel 13% dei pazienti.

Gli effetti indesiderati gastrointestinali del paclitaxel sono stati lievi o moderati. Sono stati riportati nausea, vomito, diarrea, mucosite; raramente occlusione intestinale, perforazione, colite ischemica, colite pseudomembranosa, esofagite, stitichezza, pancreatite.

Un aumento significativo (≥ 5 volte rispetto al valore normale) dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina e bilirubina è stato osservato rispettivamente nel 5%, 4% e <1% dei pazienti.

Sono stati riportati casi isolati di necrosi epatica ed encefalopatia epatica in pazienti trattati con paclitaxel.

Sono stati riportati casi isolati di sindrome da coagulazione intravascolare disseminata (DIC), spesso in associazione con sepsi o disfunzione multiorgano.

L’alopecia è stata osservata nell’87% dei pazienti trattati con paclitaxel. La maggior parte dei casi di alopecia si è verificata entro il primo mese dall’inizio del trattamento. La maggior parte dei pazienti con alopecia sperimenta una perdita di capelli ≥ 50%.

Reazioni locali: nei siti di iniezione possono verificarsi edema locale, dolore, eritema e indurimento. L’extravasazione accidentale può causare cellulite. Sono stati riportati casi di desquamazione cutanea, talvolta associata a extravasazione. Possono verificarsi alterazioni della pigmentazione cutanea. Sono stati riportati casi isolati di recidiva di reazioni cutanee nei siti di precedente extravasazione di paclitaxel dopo somministrazioni successive del farmaco. Non esiste un trattamento specifico noto per le reazioni da extravasazione. In alcuni casi, l’inizio della reazione nel sito di iniezione si è verificato immediatamente dopo un’infusione prolungata o si è sviluppato con un ritardo di 7-10 giorni.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati con la monoterapia a base di paclitaxel somministrata mediante infusione di 3 ore nel trattamento di forme metastatiche di cancro (812 pazienti trattati in studi clinici).

Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza nelle seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1000), molto raro (< 1/10.000), non noto (la frequenza non può essere determinata dai dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: molto comune – infezioni (prevalentemente del tratto urinario e delle vie respiratorie superiori, inclusi herpes simplex, candidosi orale, faringite, rinite), in casi isolati con esito letale; non comune – shock settico; raro* – polmonite, peritonite, sepsi.

Sistema emolinfopoietico: molto comune – mielosoppressione, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, tendenza alle emorragie; raro* – neutropenia febbrile; molto raro* – leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica; non noto – sindrome da coagulazione intravascolare disseminata.

Sistema immunitario: molto comune – reazioni di ipersensibilità lievi (prevalentemente vampate e rash); non comune – reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato, reazioni di ipersensibilità gravi che richiedono interventi terapeutici (in particolare ipotensione arteriosa, angioedema, distress respiratorio, orticaria generalizzata, brividi, dolore dorsale, dolore toracico, tachicardia, dolore addominale, dolore agli arti, sudorazione profusa, ipertensione arteriosa); raro* – reazioni anafilattiche; molto raro* – shock anafilattico; non noto* – broncospasmo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto raro – anoressia; non noto* – sindrome da lisi tumorale.

Disturbi psichiatrici: molto raro* – stato confusionale.

Sistema nervoso: molto comune – neuropatia** (prevalentemente neuropatia periferica), parestesia, sonnolenza; comune – depressione, neuropatia grave (prevalentemente neuropatia periferica), nervosismo, insonnia, alterazioni del pensiero, ipocinesia, alterazioni della deambulazione, ipoestesia, alterazione del gusto; raro* – neuropatia motoria (manifestata da debolezza moderata dei muscoli distali); molto raro* – neuropatia autonomica (che può causare occlusione intestinale paralitica e ipotensione ortostatica), crisi epilettiche maggiori ("grand mal"), convulsioni, encefalopatia, vertigini, cefalea, atassia.

Organi di senso: non comune – secchezza oculare, riduzione dell’acuità visiva, difetto del campo visivo; molto raro* – coinvolgimento del nervo ottico e/o alterazioni visive (scotoma scintillante), specialmente nei pazienti trattati con dosi superiori a quelle raccomandate; non noto* – edema maculare, fotopsia, opacità fluttuante nel corpo vitreo.

Sistema otorinolaringeo: molto raro* – tossicità ototossica, perdita dell’udito, acufene, vertigine.

Sistema cardiaco: comune – bradicardia, tachicardia, palpitazioni, sincope; non comune – scompenso cardiaco congestizio, infarto miocardico, blocco atrioventricolare e sincope, cardiomiopatia, tachicardia ventricolare asintomatica, tachicardia associata a bigeminia, aritmia, extrasistolia; raro – scompenso cardiaco; molto raro* – fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare; non noto* – flebite.

Sistema vascolare: molto comune – ipotensione arteriosa; comune – vasodilatazione (vampate); non comune – ipertensione arteriosa, trombosi, tromboflebite; molto raro* – shock; non noto* – flebite.

Sistema respiratorio, toracico e mediastinico: comune – epistassi; raro* – dispnea, versamento pleurico, polmonite interstiziale, fibrosi polmonare, embolia polmonare, insufficienza respiratoria; molto raro* – tosse, ipertensione polmonare.

Apparato gastrointestinale: molto comune – nausea, vomito, diarrea, infiammazione delle mucose, stomatite, dolore addominale; comune – secchezza orale, ulcere orali, melena, dispepsia; raro* – occlusione intestinale, perforazione intestinale, colite ischemica, pancreatite acuta; molto raro* – trombosi mesenterica, colite pseudomembranosa, esofagite, stitichezza, ascite, colite neutropenica, disidratazione.

Sistema epatobiliare: molto raro* – necrosi epatica, encefalopatia epatica (casi con esito letale riportati).

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: molto comune – alopecia; comune – alterazioni transitorie lievi delle unghie e della pelle, acne; non comune – alterazioni del colore delle unghie; raro* – prurito, rash, eritema, edema; molto raro* – sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi (ai pazienti in trattamento con paclitaxel si raccomanda di indossare abbigliamento adeguato per proteggersi dall’esposizione solare), follicolite; non noto* – sclerodermia, sindrome mano-piede.

Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: molto comune – artralgia, mialgia; non noto* – lupus eritematoso sistemico.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: comune – reazioni in sede di iniezione (edema localizzato, dolore, eritema, indurimento, debolezza, decolorazione e gonfiore della pelle; l’extravasazione accidentale può causare cellulite, fibrosi e necrosi cutanea); raro* – astenia, aumento della temperatura corporea, disidratazione, edema, malessere. Sono stati riportati casi isolati di recidiva di reazioni cutanee nei siti di precedente extravasazione di paclitaxel dopo somministrazioni successive del farmaco.

Esami di laboratorio: comune – aumento significativo (≥ 5 volte rispetto al valore normale) dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina; non comune – aumento significativo del livello di bilirubina; raro* – aumento del livello di creatinina ematica.

Rene e sistema urinario: comune – disuria; raro – insufficienza renale.

Descrizione di alcuni effetti indesiderati specifici.

Nei pazienti con carcinoma mammario trattati con paclitaxel come terapia adiuvante dopo terapia combinata standard con antracicline o ciclofosfamide (AC), rispetto ai pazienti trattati solo con AC, sono state osservate più frequentemente manifestazioni di tossicità neurosensoriale, reazioni di ipersensibilità, artralgia/mialgia, anemia, infezioni, febbre, nausea/vomito e diarrea. Tuttavia, la frequenza di questi eventi corrisponde a quella osservata con la monoterapia a base di paclitaxel, come indicato in precedenza.

* Come riportato in segnalazioni post-commercializzazione.

** Può persistere per oltre 6 mesi dopo l’interruzione del paclitaxel.

Effetti tossici sul sistema emolinfopoietico.

La mielosoppressione è l’effetto tossico dose-limitante principale. La manifestazione più rilevante della tossicità ematologica è stata la neutropenia. Durante il primo ciclo di trattamento, neutropenia grave (< 500 cellule/mm³) è stata osservata nel 20% dei pazienti. Durante l’intero periodo di trattamento, neutropenia grave è stata osservata nel 39% dei pazienti. Neutropenia che è durata oltre 7 giorni è stata osservata nel 41% dei pazienti, mentre neutropenia che è durata da 30 a 35 giorni nel 8% dei pazienti. In tutti i pazienti monitorati, i parametri ematologici sono tornati alla normalità entro 35 giorni. La frequenza di neutropenia di grado 4 che è durata 7 giorni o più è stata del 22%.

La febbre neutropenica associata al trattamento con paclitaxel è stata osservata nel 14% dei pazienti durante l’1,3% dei cicli di terapia. Nel corso del trattamento con paclitaxel sono stati osservati tre episodi settici (2,8%) che hanno portato a esito letale.

Trombocitopenia è stata osservata nel 50% dei pazienti ed è stata grave (< 50.000 cellule/mm³) nel 9% dei casi. Nel 14% dei pazienti il numero di piastrine è sceso a < 75.000 cellule/mm³ almeno una volta durante il trattamento. Emorragie correlate al paclitaxel sono state osservate in < 3% dei pazienti; queste emorragie erano localizzate.

Anemia (Hb < 11 g/dl) è stata osservata nel 61% dei pazienti ed è stata grave (Hb < 8 g/dl) nel 10% dei casi. Il 21% dei pazienti ha richiesto trasfusioni di eritrociti.

Chemioterapia combinata.

Paclitaxel con cisplatino.

Con la terapia combinata a base di paclitaxel e cisplatino, la frequenza e la gravità degli effetti neurotossici, prevalentemente neuropatia periferica, sono state maggiori con la somministrazione di paclitaxel alla dose di 175 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa di 3 ore (effetti neurotossici osservati nell’85% dei pazienti, gravi nel 15%) rispetto alla somministrazione di paclitaxel alla dose di 135 mg/m² mediante infusione endovenosa di 24 ore (effetti neurotossici osservati nel 25% dei pazienti, gravi nel 3%) in combinazione con cisplatino.

Nei pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule e nei pazienti con carcinoma ovarico trattati con paclitaxel per 3 ore seguito da cisplatino, si è verificato un aumento della frequenza di neurotossicità grave. La neuropatia periferica può svilupparsi già dopo il primo ciclo di trattamento e peggiorare con le successive somministrazioni di paclitaxel. Talvolta può essere causa di interruzione della terapia con paclitaxel. I sintomi sensoriali si attenuano o scompaiono entro alcuni mesi dall’interruzione del trattamento con paclitaxel. La neuropatia preesistente da terapie precedenti non è una controindicazione al trattamento con paclitaxel.

Nei pazienti trattati con paclitaxel e cisplatino, il rischio di insufficienza renale è aumentato rispetto ai pazienti trattati solo con cisplatino per tumori ginecologici.

Di seguito sono riportati i risultati di due ampi studi di chemioterapia di prima linea per carcinoma ovarico (paclitaxel + cisplatino; oltre 1050 pazienti); due studi di fase III per il trattamento di prima linea del carcinoma mammario metastatico: uno studio sulla combinazione con doxorubicina (paclitaxel + doxorubicina; 267 pazienti), un altro studio sulla combinazione con trastuzumab (analisi pianificata della sottopopolazione paclitaxel + trastuzumab: 188 pazienti); e due studi di fase III per il trattamento delle fasi avanzate di carcinoma del polmone non a piccole cellule (paclitaxel + cisplatino; oltre 360 pazienti).

Nei pazienti con carcinoma ovarico trattati con chemioterapia di prima linea con paclitaxel mediante infusione endovenosa di 3 ore in combinazione con cisplatino, la frequenza e la gravità degli effetti neurotossici, artralgia/mialgia e reazioni di ipersensibilità sono state maggiori rispetto al trattamento con ciclofosfamide in combinazione con cisplatino. La frequenza e la gravità della mielosoppressione sono state inferiori nel gruppo trattato con paclitaxel mediante infusione endovenosa di 3 ore in combinazione con cisplatino rispetto al gruppo trattato con ciclofosfamide in combinazione con cisplatino.

Nella chemioterapia di prima linea per carcinoma mammario metastatico, la frequenza e la gravità di neutropenia, anemia, neuropatia periferica, artralgia/mialgia, astenia, brividi e diarrea sono state maggiori con la somministrazione di paclitaxel alla dose di 220 mg/m² mediante infusione endovenosa di 3 ore, 24 ore dopo la somministrazione di doxorubicina alla dose di 50 mg/m², rispetto alla terapia standard con 5-fluorouracile (500 mg/m²), doxorubicina (50 mg/m²) e ciclofosfamide (500 mg/m²) (schema FAC). La frequenza e la gravità di nausea e vomito con la terapia a base di paclitaxel (220 mg/m²) e doxorubicina (50 mg/m²) sono state inferiori rispetto allo schema FAC. Ciò può essere in parte spiegato dall’uso di corticosteroidi.

Paclitaxel con trastuzumab.

Nella chemioterapia di prima linea con paclitaxel mediante infusione endovenosa di 3 ore in combinazione con trastuzumab, la frequenza degli effetti indesiderati elencati di seguito (indipendentemente dalla loro relazione causale con paclitaxel o trastuzumab) nei pazienti con carcinoma mammario metastatico è stata maggiore rispetto alla monoterapia con paclitaxel: scompenso cardiaco (8% vs 1%), infezioni (46% vs 27%), brividi (42% vs 4%), febbre (47% vs 23%), tosse (42% vs 22%), rash (39% vs 18%), artralgia (37% vs 21%), tachicardia (12% vs 4%), diarrea (45% vs 30%), ipertensione arteriosa (11% vs 3%), epistassi (18% vs 4%), acne (11% vs 3%), herpes simplex (12% vs 3%), traumi accidentali (13% vs 3%), insonnia (25% vs 13%), rinite (22% vs 5%), sinusite (21% vs 7%), reazioni in sede di iniezione (7% vs 1%). Le differenze nella frequenza di alcuni effetti indesiderati possono essere spiegate da un numero maggiore e una durata più lunga dei cicli di trattamento con paclitaxel e trastuzumab rispetto alla monoterapia con paclitaxel. La frequenza di effetti indesiderati gravi con la chemioterapia combinata paclitaxel e trastuzumab è risultata comparabile a quella della monoterapia con paclitaxel.

Paclitaxel con doxorubicina.

Alterazioni della funzione contrattile cardiaca (riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro > 20%) sono state osservate nel 15% dei pazienti con carcinoma mammario metastatico trattati con doxorubicina in combinazione con paclitaxel e nel 10% dei pazienti trattati con la terapia standard con 5-fluorouracile, doxorubicina e ciclofosfamide (schema FAC). La frequenza di sviluppo di scompenso cardiaco congestizio è stata < 1% sia con il trattamento a base di paclitaxel e doxorubicina che con la terapia standard FAC. Nella chemioterapia combinata con trastuzumab e paclitaxel, la frequenza e la gravità dei disturbi cardiaci nei pazienti precedentemente trattati con antracicline sono state maggiori rispetto alla monoterapia con paclitaxel (scompenso cardiaco di classe I-II NYHA: 10% vs 0%; occasionalmente scompenso cardiaco di classe III-IV NYHA: 2% vs 1%). In casi isolati, questi disturbi sono stati associati a esito letale. In tutti i casi, eccetto rari casi isolati con esito letale, i pazienti hanno risposto adeguatamente alla terapia.

Gruppi di pazienti particolari

Pneumonite da radiazioni è stata riportata in pazienti sottoposti a radioterapia concomitante.

Effetti indesiderati nei pazienti con AIDS e sarcoma di Kaposi.

A parte gli effetti indesiderati ematologici ed epatici, la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati nei pazienti con sarcoma di Kaposi e in quelli con altri tumori solidi trattati con monoterapia a base di paclitaxel sono risultate comparabili.

Disturbi epatobiliari: possibile aumento dei livelli di bilirubina, fosfatasi alcalina e AST in pazienti con funzionalità epatica basale normale (più della metà di questi pazienti assumevano inibitori della proteasi). A volte si è osservato un aumento significativo di questi parametri.

Segnalazione degli effetti indesiderati.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

La soluzione ricostituita è stabile per 27 ore se conservata a 25 °C. Non deve essere refrigerata, poiché potrebbe formarsi un precipitato.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se la soluzione per infusione non viene utilizzata immediatamente, devono essere rispettati il tempo e le condizioni di conservazione.

Incompatibilità. L’olio di ricino polietossilato, contenuto nel medicinale, può solubilizzare il dietilexilftalato (DEHP) dal cloruro di polivinile plastificato. L’intensità di questo processo dipende dalla durata dell’esposizione e dalla concentrazione dell’olio di ricino. Pertanto, durante la diluizione, conservazione e somministrazione del medicinale, si deve utilizzare materiale non contenente cloruro di polivinile.

Non utilizzare con altre soluzioni, eccetto quelle indicate nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Confezione. Flaconcini da 5 ml (30 mg), 16,67 ml (100 mg), 41,7 ml (250 mg), 25 ml (150 mg), 35 ml (210 mg), un flaconcino per confezione di cartone con foglio illustrativo per l’uso medico.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Venus Remedies Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India.