ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства НЕОСПАСТИЛ® (NEOSPASTIL)

Состав:

действующие вещества: кеторолака трометамин, питофенона гидрохлорид, фенпивериния бромид;

1 мл раствора содержит: кеторолака трометамина 15 мг, питофенона гидрохлорида 5 мг, фенпивериния бромида 0,05 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, пропиленгликоль, динатрия эдетат, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная, слегка желтоватая или слегка зеленоватая жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Спазмолитики в комбинации с анальгетиками.

Код АТХ А03D А02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Неоспастил**®** — комбинированный лекарственный препарат, относящийся к группе спазмолитических средств в комбинации с анальгетиками. В его состав входят три действующих вещества: ненаркотический анальгетик кеторолака трометамин, миотропное спазмолитическое средство питофенона гидрохлорид и холиноблокирующее вещество фенпивериния бромид.

Кеторолак — нестероидное противовоспалительное средство (НПВС), ингибитор циклооксигеназы (ЦОГ)-1 и ЦОГ-2, производное пирролизинкарбоновой кислоты, оказывающее выраженное анальгезирующее действие. Механизм действия кеторолака (как и других НПВС) до конца не изучен, но может заключаться в ингибировании синтеза простагландинов. Биологическая активность кеторолака трометамина связана с S-формой. Кеторолака трометамин не обладает седативными или анксиолитическими свойствами. Не является опиоидом, поэтому не влияет на опиоидные рецепторы.

Максимальный анальгезирующий эффект кеторолака достигается в течение 2–3 часов. Этот эффект не имеет статистически значимых различий в пределах рекомендованного диапазона дозирования. Наибольшая разница между большими и малыми дозами кеторолака заключается в продолжительности анальгезии. Анальгезирующая доза кеторолака оказывает также противовоспалительное действие.

Фенпивериния бромид оказывает умеренное ганглиоблокирующее и холинолитическое действие, угнетает тонус и моторику гладкой мускулатуры желудка, кишечника, желчных и мочевыводящих путей.

Питофенона гидрохлорид оказывает папавериноподобное действие с выраженной спазмолитической активностью в отношении гладкой мускулатуры.

Сочетание трёх компонентов лекарственного средства приводит к взаимному усилению их фармакодинамического действия, что проявляется облегчением боли, расслаблением гладких мышц, снижением температуры тела.

Клинические исследования

Для лекарственного средства Неоспастил® было проведено опорное проспективное многоцентровое рандомизированное сравнительное клиническое исследование фазы II/III с параллельными группами, KPF07-T. Целью этого исследования была оценка эффективности и безопасности применения лекарственного средства Неоспастил® по сравнению с кеторолака трометамином у пациентов с болевым синдромом после хирургического вмешательства на органах брюшной полости и малого таза. В исследовании было рандомизировано 424 пациента. Пациентам с уровнем боли в покое 4–8 баллов включительно по 11-балльной цифровой рейтинговой шкале (ЦРШ) в первый день лечения назначали исследуемые лекарственные средства в виде раствора для инъекций внутримышечно (по 1 ампуле три раза в сутки каждые 8 часов). Начиная со 2-го дня, пациентам назначали исследуемые лекарственные средства внутрь, если, в частности, уровень боли при движении составлял 4–6 баллов по ЦРШ или 7 баллов, при этом уровень боли в покое не превышал 6 баллов по 11-балльной ЦРШ. Исследуемые лекарственные средства назначали по 1 таблетке 4 раза в сутки в течение 24 часов с последующим переходом на приём по необходимости. Общая продолжительность исследуемого лечения в испытании KPF07-T не превышала 5 суток.

Доказана превосходящая эффективность лекарственного средства Неоспастил®, раствора для инъекций, по сравнению с кеторолака трометамином в виде раствора для инъекций у пациентов с болевым синдромом после хирургического вмешательства на органах брюшной полости и малого таза как по основному показателю эффективности (первичной конечной точке), так и по дополнительным показателям эффективности (вторичным конечным точкам), в частности:

• Доля участников исследования, достигших ответа на лечение в течение первых 24 часов применения лекарственного средства в виде раствора для инъекций, в основной группе (Неоспастил®) составила 68,9 %, а в контрольной группе (кеторолака трометамин) — 36,2 % (р < 0,001).
• Медиана времени до заметного и выраженного уменьшения интенсивности боли в покое с момента применения первой дозы лекарственного средства в виде раствора для инъекций в основной группе составила 25 минут и 55 минут соответственно, а в контрольной группе — 34 минуты и 64 минуты соответственно (р < 0,001).
• Медиана площади под кривой (AUC) интенсивности боли по ЦРШ в покое в течение терапии инъекционной формой лекарственного средства была статистически значимо меньше в основной группе (Неоспастил®) — 64,38 по сравнению с контрольной группой (кеторолака трометамин) — 72,5 (р < 0,001). При движении этот показатель составил 77,25 и 90,13 соответственно (р < 0,001).
• Медиана суммы разниц интенсивности боли в покое по сравнению с исходным уровнем за первые 6 часов после приёма лекарственного средства в виде раствора для инъекций была статистически значимо меньше в основной группе (Неоспастил®) — (-17,5) по сравнению с контрольной группой (кеторолака трометамин) — -13,0 (р < 0,001). При движении этот показатель составил -20,5 и -16,5 соответственно (р < 0,001).
• Доля участников исследования, достигших ответа на лечение по общей оценке пациентом контроля над болью в течение 24 часов применения лекарственного средства в виде раствора для инъекций с учётом приёма других анальгетиков, составила 84,0 % в основной группе (Неоспастил®) и 16,7 % в контрольной группе (кеторолака трометамин) (р < 0,001).

Фармакокинетика

Неоспастил®

У здоровых добровольцев после внутримышечного введения лекарственного средства Неоспастил**®** максимальные концентрации фенпивериния и питофенона в плазме достигались через 0,75 часа, а кеторолака — через 1,33 часа.

Таблица 1

AUC0–t и Сmax кеторолака, фенпивериния и питофенона после однократного внутримышечного введения 2 мл лекарственного средства Неоспастил**®** (среднее ± СО)

Активное вещество	AUC0–t, нг·ч/мл	Cmax, нг/мл
Кеторолак	9571 ± 2504	1726 ± 387,4
Фенпивериний	2,201 ± 0,354	0,734 ± 0,166
Питофенон	40,38 ± 14,18	22,48 ± 11,72
AUC0–t — площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (от нуля до последнего отбора крови); Сmax — максимальная концентрация в плазме крови; СВ — стандартное отклонение.

У здоровых добровольцев после внутримышечного введения лекарственного средства Неоспазил**®** период полувыведения кеторолака, фенпивериния и питофенона составлял 5,71 ± 0,65 ч, 4,44 ± 1,60 ч и 2,25 ± 2,65 ч соответственно. Фармакокинетические профили кеторолака, фенпивериния и питофенона снижались мультиэкспоненциально.

Кеторолака трометамин

Кеторолака трометамин является рацемической смесью [-] S и [+] R-энантиомерных форм, при этом анальгетическая активность обусловлена S-формой. После внутримышечного введения кеторолак быстро и полностью абсорбируется. Средняя максимальная плазменная концентрация 2,2 мкг/мл достигается в среднем через 50 мин после введения однократной дозы 30 мг.

Линейная фармакокинетика

У взрослых после внутримышечного введения кеторолака трометамина в рекомендованных диапазонах дозирования клиренс рацемата не изменяется. Это указывает на то, что фармакокинетика кеторолака трометамина у взрослых после однократного или многократного внутримышечного введения является линейной. При более высоких рекомендованных дозах наблюдается пропорциональное повышение концентраций свободного и связанного рацемата.

Кеторолак плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Кеторолак проникает через плаценту и в незначительных количествах — в грудное молоко. В плазме крови более 99 % кеторолака связано с белками в широком диапазоне концентраций.

Таблица 2

Приблизительные средние фармакокинетические параметры кеторолака после внутримышечного введения (среднее ± СВ)

Фармакокинетические параметры (единицы)	15 мг	30 мг	60 мг
Биодоступность (степень)	100 %
Tmax1 (мин)	33 ± 21*	44 ± 29	33 ± 21*
Сmax2 (мкг/мл) (однократное введение)	1,14 ± 0,32*	2,42 ± 0,69	4,55 ± 1,27*
Сmax (мкг/мл) (в равновесном состоянии при применении 4 раза в сутки)	1,56 ± 0,44*	3,11 ± 0,87*	Не применимо#
Cmin3 (мкг/мл) (в равновесном состоянии при применении 4 раза в сутки)	0,47 ± 0,13*	0,93 ± 0,26*	Не применимо
Cavg4 (мкг/мл) (в равновесном состоянии при применении 4 раза в сутки)	0,94 ± 0,29*	1,88 ± 0,59*	Не применимо
Vβ5 (л/кг)	0,175 ± 0,039

1 Время достижения максимальной плазменной концентрации.

2 Максимальная концентрация в плазме крови.

3 Минимальная концентрация в плазме крови.

4 Средняя концентрация в плазме крови.

5 Объём распределения.

* Среднее значение было смоделировано с использованием показателей плазменной концентрации, а стандартное отклонение было смоделировано с использованием процентного коэффициента вариации значений Сmax и Tmax.

Не применимо, поскольку показатели фармакокинетики при таком режиме применения не исследовались.

СВ — стандартное отклонение.

Метаболизм

Кеторолака трометамин в значительной степени метаболизируется в печени. Продуктами метаболизма являются гидроксилированные и конъюгированные формы производных лекарственного средства. Продукты метаболизма и некоторая часть неизменённого препарата выводятся с мочой.

Экскреция

Основным путём выведения кеторолака и его метаболитов является почечный. Приблизительно 92 % введённой дозы определяется в моче: приблизительно 40 % — в виде метаболитов и 60 % — в виде неизменённого кеторолака. Приблизительно 6 % дозы выводится с калом. В исследовании с однократным введением кеторолака в дозе 10 мг было показано, что S-энантиомер выводится вдвое быстрее, чем R-энантиомер, а клиренс не зависит от способа введения. Это означает, что соотношение плазменных концентраций S-энантиомера/R-энантиомера после введения каждой последующей дозы со временем уменьшается. Различия между S- и R-формами в организме человека незначительны или отсутствуют.

Период полувыведения S-энантиомера кеторолака трометамина составляет приблизительно 2,5 ч, а R-энантиомера — 5 ч. В других исследованиях сообщалось, что период полувыведения рацемата составляет 5–6 ч.

Кумуляция

Введение здоровым добровольцам кеторолака трометамина внутривенно болюсно каждые 6 часов в течение 5 дней не продемонстрировало существенной разницы между показателями Cmax в 1-й и на 5-й день. Минимальные уровни в среднем составляли 0,29 мкг/мл в 1-й день и 0,55 мкг/мл на 6-й день. Равновесное состояние достигалось после четвёртой дозы. Накопление кеторолака трометамина у пациентов отдельных групп (пациенты пожилого возраста, дети, пациенты с почечной недостаточностью или заболеваниями печени) не изучалось.

Фармакокинетика у пациентов отдельных групп

Пациенты пожилого возраста

По данным, полученным только после однократного введения, период полувыведения рацемата кеторолака трометамина увеличивался с 5 до 7 ч у пожилых пациентов (65–78 лет) по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами (24–35 лет).

Дети

Фармакокинетические данные по внутримышечному введению кеторолака трометамина детям отсутствуют.

Почечная недостаточность

По данным, полученным только после однократного введения препарата, период полувыведения кеторолака трометамина у пациентов с нарушениями функции почек составляет 6–19 ч и зависит от степени нарушений. Корреляции между клиренсом креатинина и общим клиренсом кеторолака трометамина у пожилых пациентов и пациентов с нарушением функции почек практически нет. У пациентов с заболеванием почек значение AUC0–∞ каждого из энантиомеров повышается почти на 100 % по сравнению со здоровыми добровольцами. Объём распределения удваивается для S-энантиомера и увеличивается на 1/5 для R-энантиомера. Увеличение объёма распределения кеторолака трометамина указывает на увеличение несвязанной фракции.

Печёночная недостаточность

Значения периода полувыведения, AUC0–∞ и Сmax у 7 пациентов с заболеванием печени существенно не отличались от показателей у здоровых добровольцев.

Фенпивериния бромид

Фармакокинетика фенпивериния изучалась отдельно не была.

Питофенона гидрохлорид

Фармакокинетика питофенона изучалась отдельно не была.

Клинические характеристики

Показания

Для кратковременного симптоматического лечения умеренной и сильной боли:

• при спазмах гладкой мускулатуры внутренних органов: почечная колика, спазмы мочевого пузыря и мочевыводящих путей, печеночная колика, спазмы желудка и кишечника, спастическая дискинезия желчных путей;
• после хирургических вмешательств и диагностических процедур на висцеральных органах брюшной полости и малого таза.

Противопоказания

Предупреждение: не применять лекарственное средство при легкой или хронической боли.

• Повышенная чувствительность к кеторолаку, фенпиверинию, питофенону или к любому другому компоненту лекарственного средства;
• активная язва желудка и двенадцатиперстной кишки, недавнее желудочно-кишечное кровотечение или перфорация, язвенная болезнь или желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе;
• бронхиальная астма, ринит, ангионевротический отек или крапивница, вызванные применением ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных противовоспалительных средств (в связи с возможностью возникновения тяжелых анафилактических реакций);
• бронхиальная астма в анамнезе;
• полный или частичный синдром назальных полипов, ангионевротический отек или бронхоспазм;
• применение в качестве анальгезирующего средства до и во время хирургического вмешательства, при манипуляциях на коронарных сосудах;
• применение пациентам, у которых было хирургическое вмешательство с высоким риском кровотечения или неполной остановки кровотечения, и пациентам, получающим антикоагулянты, включая варфарин или гепарин в низких дозах (2500–5000 единиц каждые 12 часов);
• тяжелая сердечная недостаточность;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• умеренная/тяжелая почечная недостаточность (концентрация креатинина в сыворотке крови более 160 мкмоль/л);
• подозреваемое или подтвержденное цереброваскулярное кровотечение, геморрагический диатез, включая нарушения свертывания крови, высокий риск кровотечения;
• одновременное лечение ацетилсалициловой кислотой или другими нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) (включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2), пентоксифиллином, пробенецидом или солями лития;
• гиповолемия, дегидратация с риском почечной недостаточности вследствие уменьшения объема жидкости;
• применение пациентам, находящимся на интенсивной диуретической терапии;
• родовые схватки и роды;
• гиперплазия предстательной железы II и III степени;
• атония желчного и мочевого пузыря;
• тахиаритмия;
• коллаптоидное состояние;
• закрытоугольная глаукома;
• непроходимость желудочно-кишечного тракта и мегаколон;
• введение лекарственного средства эпидурально или интратекально;
• лекарственное средство противопоказано детям в возрасте до 18 лет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Взаимодействие препарата Неоспастил**®** с другими лекарственными средствами обусловлено содержанием кеторолака трометамина. Кеторолак в значительной степени связывается с белками плазмы крови (в среднем на 99,2 %). Кеторолак не изменяет фармакокинетику других средств посредством индукции или ингибирования ферментов.

Кеторолак трометамин не влияет на связывание дигоксина с белками плазмы крови. Исследования in vitro показывают, что при терапевтических концентрациях салицилатов (300 мкг/мл) связывание кеторолака уменьшалось примерно с 99,2 % до 97,5 %, что указывает на потенциальное двукратное увеличение уровней несвязанного кеторолака в плазме крови. Дигоксин, варфарин, ибупрофен, напроксен, пироксикам, ацетаминофен, фенитоин и толбутамид в терапевтических концентрациях не изменяют связывание кеторолака трометамина с белками плазмы крови. Одновременное применение кеторолака и профилактическое применение гепарина в небольших дозах (2500–5000 ЕД каждые 12 часов) широко не изучено, но может быть связано с повышенным риском кровотечения. Пациентам, которые применяют антикоагулянты или гепарин в небольших дозах, не следует вводить кеторолак.

Поскольку кеторолак является сильнодействующим средством и его содержание в плазме незначительно, маловероятно, что он может существенно вытеснять другие лекарственные средства из связей с белками плазмы крови.

Лекарственные средства, которые противопоказано применять одновременно с лекарственным средством Неоспастил®

Ацетилсалициловая кислота и другие НПВС. При применении с ацетилсалициловой кислотой связывание кеторолака с белками плазмы крови уменьшается, хотя клиренс свободного кеторолака не изменяется. Клиническое значение такого взаимодействия неизвестно, однако, как и при приеме других НПВС, одновременное применение кеторолака трометамина и ацетилсалициловой кислоты противопоказано из-за потенциального повышения частоты побочных явлений.

Антикоагулянты. При одновременном применении с антикоагулянтами возможно усиление кровотечения. Одновременное применение с антикоагулянтами (такими как варфарин) противопоказано.

Литий. Противопоказано одновременное применение НПВС и препаратов лития, поскольку возможна ингибирование почечного клиренса лития, увеличение концентрации лития в плазме и токсичности лития.

Пробенецид. Совместный прием кеторолака трометамина и пробенецида приводит к снижению клиренса кеторолака, значительному повышению его плазменных уровней и удлинению периода полувыведения. Следовательно, одновременное применение кеторолака трометамина и пробенецида противопоказано.

Окспентифиллин. Одновременное применение не рекомендуется в связи с повышенным риском кровотечений.

Мифепристон. После применения мифепристона в течение 8–12 дней не следует применять НПВС, поскольку они могут ослаблять эффекты мифепристона.

Пентоксифиллин. Одновременное применение кеторолака трометамина и пентоксифиллина повышает риск возникновения кровотечения.

Лекарственные средства, которые в комбинации с лекарственным средством Неоспастил® следует применять с осторожностью

Кортикостероиды. Как и при применении всех НПВС, следует с осторожностью одновременно назначать кортикостероиды из-за повышенного риска возникновения желудочно-кишечного кровотечения.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Существует повышенный риск желудочно-кишечного кровотечения при одновременном применении СИОЗС и НПВС. Следует соблюдать осторожность при их одновременном применении.

Метотрексат. Поскольку НПВС могут уменьшать клиренс метотрексата, возможно увеличение токсичности последнего.

Диуретики. У некоторых пациентов кеторолак может уменьшать натрийуретическое действие фуросемида и тиазидов. Во время сопутствующей терапии с применением НПВС за состоянием пациента следует внимательно наблюдать на предмет появления признаков почечной недостаточности, а также для того, чтобы убедиться в эффективности диуретических средств (см. раздел «Особенности применения»). У здоровых добровольцев с нормальным объемом крови кеторолак снижает диуретический эффект фуросемида примерно на 20 %, поэтому при назначении кеторолака пациентам с сердечной декомпенсацией необходима особая внимательность.

Антигипертензивные средства. При одновременном применении с кеторолаком действие этих лекарственных средств ослабляется. Кеторолак и другие НПВС могут ослабить антигипертензивное действие бета-адреноблокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистов рецепторов ангиотензина-II, а также увеличить риск нарушения функции почек; особенно это касается пациентов со сниженным объемом крови или пациентов пожилого возраста. Поэтому эту комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, и необходимо периодически контролировать функцию почек после начала и окончания сопутствующей терапии, особенно при применении диуретиков и ингибиторов АПФ.

Сердечные гликозиды. НПВС могут ухудшать течение сердечной недостаточности, уменьшать скорость клубочковой фильтрации и повышать плазменные уровни сердечных гликозидов при одновременном применении с последними.

Тромболитические средства. Одновременный прием с НПВС увеличивает риск кровотечения.

Хотя исследования не указывают на значительное взаимодействие кеторолака с варфарином или гепарином, одновременное применение кеторолака с препаратами, влияющими на гемостаз, включая дозы антикоагулянтов (варфарин), низкие дозы гепарина для профилактики (2500–5000 ЕД каждые 12 часов) и декстраны, может быть связано с повышенным риском кровотечения.

Циклоспорин. Как и при применении всех НПВС, одновременное применение циклоспорина противопоказано из-за повышенного риска возникновения нефротоксического действия.

Такролимус. НПВС могут увеличить риск нефротоксичности.

Опиоидные анальгетики. Усиливается эффект опиоидных анальгетиков, что позволяет уменьшать дозу последних при обезболивании.

Хинолоны. Пациенты, принимающие хинолоны, могут иметь повышенный риск возникновения судорог.

Зидовудин. Одновременное применение НПВС с зидовудином приводит к повышению риска гематологической токсичности. Существует повышенный риск гемартроза и гематомы у ВИЧ-инфицированных пациентов, страдающих гемофилией и получающих одновременно зидовудин и ибупрофен.

Противосудорожные средства. Сообщалось о единичных случаях возникновения судорог при одновременном применении кеторолака трометамина и противосудорожных средств (фенитоина, карбамазепина).

Психотропные средства. При одновременном применении кеторолака и психотропных средств (флуоксетина, тиотексена, алпразолама) сообщалось о возникновении галлюцинаций.

Недеполяризующие миорелаксанты

Официальных исследований совместного применения кеторолака трометамина и миорелаксантов не проводилось. НПВС могут уменьшить выведение баклофена (увеличивается риск токсичности). В исследованиях на животных и у людей не было свидетельств того, что кеторолак трометамин индуцирует или ингибирует ферменты печени, способные метаболизировать его или другие препараты. Следовательно, не ожидается, что кеторолак будет изменять фармакокинетику других препаратов путем индукции или ингибирования ферментов.

Гипогликемические средства. НПВС могут усиливать действие производных сульфонилмочевины.

Препараты, содержащие чеснок, лук, гинкго билобу, могут усиливать эффект кеторолака и повышать риск развития геморрагических осложнений.

При одновременном применении лекарственного средства Неоспастил® с препаратами хинина возможно усиление антихолинергического эффекта.

Пероральный прием таблеток кеторолака после приема пищи с высоким содержанием жиров приводил к задержке и снижению пиковой концентрации кеторолака примерно на 1 час. Антациды не влияли на степень абсорбции.

Особенности применения

Рекомендуется применять в условиях стационара.

При применении инъекционной формы не следует смешивать лекарственное средство в одном шприце с другими лекарственными средствами.

Вероятность возникновения побочных эффектов можно минимизировать, применяя наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего промежутка времени, необходимого для контроля симптомов.

Противопоказано одновременное применение лекарственного средства Неоспастил® и НПВС, а также селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (см. раздел «Противопоказания**»**).

Комбинированное применение кеторолака трометамина внутримышечно и перорально взрослым пациентам не должно превышать 2 суток.

При лечении пациентов с сердечной, почечной или печеночной недостаточностью, получающих диуретики, а также пациентов с гиповолемией после хирургического вмешательства необходимо тщательно контролировать диурез и функции почек.

Применение у пожилых пациентов

У пожилых пациентов (старше 65 лет) применение НПВС чаще вызывает нежелательные побочные реакции, особенно кровотечения и перфорацию желудочно-кишечного тракта, в том числе со смертельным исходом (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Повышение такого рода риска, связанного с возрастом, характерно при применении всех НПВС. По сравнению с пациентами более молодого возраста, у этих пациентов увеличен период полувыведения из плазмы и снижен клиренс в плазме. Поэтому пожилым пациентам не рекомендуется назначать Неоспастил® в суточной дозе, превышающей 60 мг в пересчете на кеторолак трометамин (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта. Активное вещество лекарственного средства Неоспастил® — кеторолак трометамин — может вызывать тяжелые побочные реакции со стороны пищеварительного тракта. Эти побочные явления могут возникать у пациентов, принимающих кеторолак трометамин, в любое время — как после появления симптомов-предвестников, так и без них — и могут иметь летальный исход. Риск появления серьезных с клинической точки зрения желудочно-кишечных кровотечений является дозозависимым. Однако побочные явления могут возникать даже при кратковременной терапии. Провоцирующими факторами, кроме наличия в анамнезе язвенной болезни, являются одновременное применение пероральных кортикостероидов, антикоагулянтов, длительная терапия НПВС, курение, употребление алкогольных напитков, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. В таких случаях следует тщательно взвесить необходимость комбинировать НПВС с гастропротекторами, например с мизопростолом или ингибитором протонной помпы. Большинство спонтанных сообщений о нежелательных явлениях со стороны пищеварительного тракта касались пожилых пациентов или ослабленных пациентов, поэтому при лечении таких категорий больных необходима особая внимательность, а при возникновении подозрения на побочные реакции лекарственное средство следует отменить. Пациентам из группы риска следует назначать альтернативный вид терапии, не включающий НПВС. Пациенты (особенно пожилого возраста) с диагностированными нарушениями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в анамнезе должны сообщать о каждом абдоминальном симптоме (особенно о желудочно-кишечных кровотечениях). На эти симптомы важно обращать повышенное внимание в начале лечения.

Если у пациента, принимающего кеторолак, диагностируется кровотечение или язва желудочно-кишечного тракта, применение препарата следует прекратить.

С осторожностью следует применять НПВС пациентам с болезнью Крона и язвенным колитом в анамнезе из-за возможного ухудшения течения заболевания.

Применение НПВС, включая кеторолак, может быть связано с повышенным риском несостоятельности желудочно-кишечного анастомоза. Рекомендуется тщательный медицинский контроль и осторожность при применении кеторолака после операций на желудочно-кишечном тракте.

Анафилактические (аналогичные анафилактическим) реакции. Анафилактические (аналогичные анафилактическим) реакции (такие как анафилаксия, бронхоспазм, покраснение, сыпь, артериальная гипотензия, отек гортани и ангионевротический отек) могут возникнуть как у пациентов с ранее выявленной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте, другим НПВС или кеторолаку для внутривенного введения, так и у тех, у кого ранее реакции повышенной чувствительности не наблюдались. Такие реакции возможны у лиц с ангионевротическим отеком, бронхоспастическими реакциями в анамнезе (например, с астмой) или полипами в носу. Эти анафилактические реакции могут быть летальными. Поэтому пациентам с астмой в анамнезе и пациентам с полным или частичным синдромом носовых полипов, ангионевротическим отеком или бронхоспазмом применение кеторолака противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Гематологические эффекты. При совместном применении препаратов кеторолака трометамина у пациентов, получающих антикоагулянтную терапию, может повышаться риск возникновения кровотечения. Хотя детальные исследования одновременного применения кеторолака и гепарина в профилактических низких дозах (2500–5000 ЕД каждые 12 часов) не проводились, повышенного риска появления кровотечения при таком режиме исключать нельзя. Пациенты, которые уже применяют антикоагулянты или которым требуется введение низких доз гепарина, не должны получать кеторолак трометамин. При введении препаратов кеторолака трометамина следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов, которые применяют другие средства, негативно влияющие на гемостаз. Кеторолак подавляет агрегацию тромбоцитов и удлиняет время кровотечения. У пациентов с нормальным гемостазом продолжительность кровотечения увеличивается, но не превышает нормальных пределов — от 2 до 11 минут. В отличие от пролонгированного действия ацетилсалициловой кислоты, после отмены кеторолака функция тромбоцитов восстанавливается в течение 24–48 часов. Препараты кеторолака трометамина противопоказаны пациентам, которым проводили операцию с высоким риском кровотечения или при неполном гемостазе. Следует соблюдать осторожность в случаях, когда стабильный гемостаз имеет важное значение, например при косметических или амбулаторно проведенных операциях, резекции предстательной железы или тонзиллэктомии. При применении кеторолака наблюдаются гематомы и другие признаки кровотечения ран, а также кровотечение из носа.

Назначая кеторолак, следует учитывать его сходство с другими НПВС, которые ингибируют циклооксигеназу, и потенциальный риск кровотечения, особенно у пожилых пациентов. Кеторолак трометамин не является анестетиком и не обладает седативными или анксиолитическими свойствами.

Применение пациентам с нарушением функции почек (см. «Противопоказания»). Как и другие НПВС, кеторолак подавляет синтез простагландинов и может оказывать токсическое действие на почки (например: гломерулярный нефрит, интерстициальный нефрит, папиллярный некроз почек, нефротический синдром, острая почечная недостаточность), поэтому его следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции почек или с заболеваниями почек в анамнезе. К группе риска относятся пациенты с нарушением функции почек, гиповолемией, сердечной недостаточностью, нарушением функции печени, пациенты, которые применяют диуретики, и пожилые пациенты. Следует соблюдать осторожность у пациентов, у которых в результате заболевания возможно уменьшение объема крови и/или кровотока в почках, где простагландины играют важную роль в сохранении перфузии. У таких пациентов применение НПВС может вызвать дозозависимое подавление синтеза простагландинов и почечную недостаточность.

Кеторолак может повысить уровень мочевины, креатинина и ионов калия в сыворотке; отклонения от нормы наблюдаются даже после введения одной дозы. После прекращения терапии НПВС состояние пациентов, как правило, нормализуется.

Пациенты с менее выраженным нарушением функции почек должны получать более низкие дозы кеторолака (не более 60 мг в сутки внутримышечно). За состоянием почек таких пациентов необходимо тщательно наблюдать. Перед началом лечения препаратом пациенты должны быть хорошо гидратированы. У пациентов, которым проводили гемодиализ, клиренс кеторолака снижался примерно наполовину от нормального, а терминальный период полувыведения увеличивался почти втрое.

В связи с тем, что как пожилой возраст (> 65 лет), так и нарушение функции почек требуют уменьшения суточной дозы лекарственного средства, а также ввиду отсутствия клинических данных о фармакокинетике препарата в этой популяции, применять препарат пожилым пациентам с нарушением функции почек следует только после тщательной оценки соотношения пользы и риска, связанных с такой терапией.

Влияние на сердечно-сосудистую систему и сосуды головного мозга. За состоянием пациентов с артериальной гипертензией и/или с незначительной и умеренной сердечной недостаточностью в анамнезе необходимо тщательно наблюдать. Применение лекарственного средства Неоспастил® пациентам с заболеваниями сердца (аритмии, ишемическая болезнь сердца, застойная сердечная недостаточность) требует особой осторожности и контроля со стороны врача.

Чтобы минимизировать потенциальный риск развития побочных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, которые применяют НПВС, следует назначать наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего

возможного промежутка времени. Препараты кеторолака трометамина можно назначать пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, установленной ишемической болезнью сердца, заболеваниями периферических артерий и/или сосудов головного мозга только после тщательного обдумывания всех преимуществ и недостатков такого лечения. Аналогично необходимо взвешивать целесообразность назначения препаратов кеторолака перед началом длительного лечения пациентов из группы риска по развитию сердечно-сосудистых заболеваний (например, пациентов с артериальной гипертензией, гиперлипидемией, сахарным диабетом, а также курильщиков).

Клинические исследования и эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение некоторых НПВС, особенно в высоких дозах и в течение длительного времени, может ассоциироваться с незначительным повышением риска артериальных тромбоэмболических осложнений, таких как инфаркт миокарда или инсульт. Такой риск нельзя исключить и для кеторолака.

У пациентов, перенесших инфаркт миокарда, существует риск развития повторного инфаркта миокарда при применении НПВС в течение первой недели лечения. Следует избегать применения инъекционных средств, содержащих кеторолак трометамин, пациентам, недавно перенесшим инфаркт миокарда, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от препарата превышает риск развития рецидива сердечно-сосудистого тромбоза. Если лекарственное средство, содержащее кеторолак трометамин, применяется пациентам с недавним инфарктом миокарда, пациент должен находиться под тщательным наблюдением на предмет проявлений сердечной ишемии.

Применение пациентам с нарушением функции печени. Препараты кеторолака трометамина следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции печени или с заболеваниями печени в анамнезе. Значительное повышение (более чем втрое от нормы) активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови наблюдалось менее чем у 1 % пациентов. Кроме того, были сообщения об отдельных случаях тяжелых печеночных реакций, включая желтуху и летальный фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность, в некоторых случаях — со смертельным исходом. Препараты кеторолака следует отменить при появлении клинических симптомов развития заболевания печени или системных проявлений (например, эозинофилия, сыпь).

Дыхательная система. Следует контролировать состояние пациента в связи с вероятностью развития бронхоспазма.

Системная красная волчанка и смешанные заболевания соединительной ткани. У пациентов с системной красной волчанкой и различными смешанными заболеваниями соединительной ткани повышается риск развития асептического менингита.

Дерматологические расстройства. Были сообщения о серьезных реакциях со стороны кожи, таких как экссудативный дерматит, синдром Стивенса – Джонсона и синдром Лайелла. Наибольший риск этих реакций возникает в начале курса лечения. Пациентам следует прекратить лечение препаратом при первом появлении сыпи, поражения слизистых оболочек или других проявлений гиперчувствительности.

Задержка жидкости и отеки. Сообщалось о задержке жидкости и отеках при применении кеторолака, поэтому его препараты следует назначать с осторожностью пациентам с декомпенсацией сердца, артериальной гипертензией или подобными состояниями.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Гиперплазия предстательной железы. С осторожностью применять при гиперплазии предстательной железы I степени, поскольку антихолинергическое действие препарата может вызвать задержку мочи у предрасположенных пациентов. При появлении симптомов затрудненного мочеиспускания применение следует прекратить.

Нервная система и органы зрения. Применение лекарственного средства Неоспастил® пациентам с глаукомой или миастенией гравис требует особой осторожности и контроля со стороны врача. При длительном применении лекарственного средства его холинолитический эффект может привести к головокружению или нарушению аккомодации.

Влияние на фертильность. Женщинам, которые не могут забеременеть и в связи с этим проходят обследование, применение препаратов кеторолака трометамина следует отменить. Женщинам со сниженной способностью к оплодотворению следует избегать применения лекарственного средства.

Вспомогательные вещества. При применении лекарственного средства в максимальной суточной дозе наибольшая доза пропиленгликоля, которую может получить пациент, не превышает 50 мг/кг/сутки.

Применение в период беременности или кормления грудью

Из-за известного влияния нестероидных противовоспалительных средств на сердечно-сосудистую систему плода лекарственные средства, содержащие кеторолак, противопоказаны к применению во время беременности (особенно в III триместре).

Беременность.

Безопасность применения во время беременности не доказана. Доказано, что кеторолак преодолевает плацентарный барьер и проникает также в организм плода. В связи с этим кеторолак трометамин противопоказан в период беременности и во время родов.

Ингибирование синтеза простагландинов может негативно повлиять на беременность и/или развитие эмбриона/плода. Данные эпидемиологических исследований указывают на повышенный риск спонтанного аборта, сердечных аномалий и гастрошизиса после применения ингибиторов синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Абсолютный риск сердечных аномалий увеличился с менее чем 1 % до приблизительно 1,5 %. Считается, что этот риск возрастает с увеличением дозы и продолжительности терапии. Исследования на животных показали, что применение ингибиторов синтеза простагландинов приводит к более частой потере оплодотворенной яйцеклетки до имплантации и прерыванию беременности после имплантации, а также увеличивает риск смертности эмбриона и плода. Кроме того, были получены сообщения о более частом развитии различных аномалий, в том числе сердечно-сосудистых аномалий, у животных, которые получали ингибитор синтеза простагландинов в период органогенеза.

Начиная с 20-й недели беременности, применение кеторолака трометамина может вызвать олигогидрамнион вследствие дисфункции почек плода. Это патологическое состояние может возникнуть вскоре после начала лечения и обычно является обратимым после прекращения лечения. Кроме того, были сообщения о сужении артериального протока после лечения во втором триместре, большинство из которых были обратимыми после прекращения лечения.

Также во время беременности все ингибиторы синтеза простагландинов могут вызывать у плода:

• кардиопульмональную токсичность (с преждевременным сужением/закрытием ductus arteriosus (артериального протока) и легочной гипертензией);
• нарушение функции почек, которые могут прогрессировать до почечной недостаточности с развитием oligohydramnion (уменьшением количества амниотической жидкости) (см. выше).

В конце беременности для матери и новорожденного эти лекарства могут:

• удлинить время кровотечения за счет антиагрегантного действия, которое может проявиться даже при применении очень малых доз;
• ингибировать сокращения матки, что может привести к задержке родов или затяжным родам.

Поэтому применение кеторолака противопоказано во время всей беременности.

Если беременная женщина все же принимала препарат, следует рассмотреть послеродовой мониторинг олигогидрамниона после воздействия кеторолака в течение нескольких дней, начиная с 20-й недели беременности. Прием кеторолака следует прекратить.

Кормление грудью.

Кеторолак в небольшом количестве проникает в грудное молоко, поэтому Неоспастил противопоказан в период кормления грудью.

Фертильность.

При применении других ингибиторов синтеза циклооксигеназы/простагландинов применение кеторолака может негативно влиять на фертильность; не рекомендуется применять женщинам, планирующим беременность. Женщинам, имеющим проблемы с оплодотворением или обследующимся по поводу бесплодия, следует прекратить применение кеторолака.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Лекарственное средство может снижать психофизические возможности пациентов и негативно влиять на деятельность, которая требует повышенного внимания, координации движений и быстрой реакции (например, управление автотранспортом, работа с механизмами, работа на высоте). У некоторых пациентов при применении лекарственных средств, содержащих кеторолак трометамин, может возникнуть головокружение, сонливость, нарушение зрения, головная боль, вертиго, бессонница или депрессия. Если у пациента наблюдаются эти или другие подобные побочные эффекты, он не должен управлять автотранспортными средствами или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Рекомендуется применять в условиях стационара.

После внутримышечного введения анальгезирующее действие наблюдается примерно через 30 минут, а максимальный обезболивающий эффект наступает через 1–2 часа. В целом средняя продолжительность анальгезии составляет 8–12 часов. Дозу следует корректировать в зависимости от степени тяжести боли и реакции пациента на лечение. Вероятность возникновения побочных эффектов можно минимизировать путем применения наименьшей эффективной дозы в течение кратчайшего промежутка времени, необходимого для контроля симптомов. Препарат противопоказано вводить эпидурально или интраспинально.

Перед инъекцией рекомендуется нагреть ампулу с лекарственным средством до температуры тела.

Взрослые

При спазмах гладкой мускулатуры внутренних органов

Рекомендуемая доза лекарственного средства Неоспастил**®** составляет 1–2 мл (15–30 мг в пересчете на кеторолака трометамин) каждые 8 часов. Следует назначать минимальную эффективную дозу. Максимальная продолжительность лечения не должна превышать 2 суток.

Для ослабления висцеральной боли после хирургических вмешательств и диагностических процедур на висцеральных органах брюшной полости и малого таза

Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства Неоспастил**®** составляет 1 мл (15 мг в пересчете на кеторолака трометамин), с последующим введением по 1–2 мл (15–30 мг в пересчете на кеторолака трометамин) каждые 8–12 часов при необходимости. Следует назначать минимальную эффективную дозу. Максимальная продолжительность лечения не должна превышать 2 суток.

Другие рекомендации по применению взрослым

Общая суточная доза в пересчете на кеторолака трометамин не должна превышать 90 мг для пациентов молодого возраста, 60 мг — для пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушением функции почек и массой тела менее 50 кг. Для пациентов с массой тела менее 50 кг дозу необходимо снизить. Возможна одновременная комбинация с опиоидными анальгетиками (морфином, петидином и другими). Кеторолак не оказывает негативного влияния на связывание с опиоидными рецепторами и не усиливает угнетение дыхания или седативное действие опиоидных лекарственных средств. Для пациентов, получающих Неоспастил**®** парентерально и переводимых на пероральный прием таблеток Неоспастил**®**, общая комбинированная суточная доза не должна превышать 90 мг кеторолака трометамина (60 мг — для пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушением функции почек и массой тела менее 50 кг), а в день смены лекарственной формы доза перорального компонента не должна превышать 40 мг кеторолака трометамина. Максимальная продолжительность лечения, включающего переход с инъекционной формы на пероральную, не должна превышать 5 дней (при этом максимальная продолжительность лечения инъекционной формой не должна превышать 2 суток). Переход на пероральный прием следует осуществлять как можно быстрее.

Пациенты пожилого возраста. Пациентам в возрасте старше 65 лет рекомендуется назначать наименьшее значение в диапазоне дозирования. Общая суточная доза не должна превышать 60 мг (в пересчете на кеторолака трометамин).

Пациенты с нарушением функции почек. Кеторолак противопоказан при нарушении функции почек умеренной и тяжелой степени. При менее выраженных нарушениях необходимо снижать дозировку (не более 60 мг в пересчете на кеторолака трометамин/сутки внутримышечно).

Дети

Лекарственное средство противопоказано детям (в возрасте до 18 лет).

Передозировка

Симптомы: угнетенное состояние, сонливость, тошнота, рвота, боль в эпигастральной области, желудочно-кишечное кровотечение, артериальная гипертензия, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома. Также могут наблюдаться холинолитические проявления. Сообщалось о развитии анафилактоидных реакций.

Лечение. Прекратить применение лекарственного средства. Терапия симптоматическая и поддерживающая. Специфический антидот отсутствует. Применение форсированного диуреза, щелочения мочи, гемодиализа или переливания крови может быть неэффективным из-за высокой степени связывания кеторолака с белками плазмы крови.

Побочные реакции

Со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, ощущение дискомфорта в животе, чувство переполнения желудка, тошнота, диспепсия, изменение вкусовых ощущений, анорексия, боль в животе, боль в эпигастральной области, диарея, реже — метеоризм, отрыжка, рвота, запор, эрозивно-язвенные изменения, в том числе кровотечения и перфорации желудочно-кишечного тракта, иногда летальные (особенно у пожилых пациентов), рвота кровью, гастрит, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, панкреатит, мелена, кровотечение из прямой кишки, язвенный стоматит, эзофагит, обострение болезни Крона и колита.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — нарушение функции печени, печеночная недостаточность, желтуха, гепатит, повышение активности печеночных трансаминаз.

Психические расстройства: нарушение мышления, депрессия, бессонница, тревожность, раздражительность, нервозность,
психотические реакции, аномальные сновидения, галлюцинации, эйфория, снижение способности к концентрации внимания, ступор, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, судороги, парестезии, гиперкинезы,
изменение вкуса.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения, нарушение аккомодации, конъюнктивит, ретробульбарный неврит, шум в ушах, потеря слуха.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, функциональные нарушения.

Со стороны мочевыделительной системы: сильная боль в области проекции почек, частое мочеиспускание, олигурия, полиурия, анурия, гипонатриемия, гиперкалиемия, гематурия, протеинурия, повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови, задержка мочи, острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, папиллярный некроз, гемолитико-уремический синдром, нефротический синдром (редко).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: бледность, приливы, боль в груди, ощущение сердцебиения, брадикардия, сердечная недостаточность, артериальная гипер- или гипотензия, отеки. Данные клинических и эпидемиологических исследований свидетельствуют, что применение некоторых НПВП, особенно в высоких дозах и в течение длительного времени, может быть связано с повышенным риском развития артериальных тромбоэмболических осложнений (инфаркт миокарда или инсульт) (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны крови: пурпура, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз, гранулоцитопения, анемия (апластическая, гемолитическая), возможны кровоизлияния под кожу, гематомы, носовое кровотечение.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, одышка, астма, отек легких.

Со стороны половой системы: бесплодие (у женщин).

Со стороны кожи: зуд, крапивница, реакции фотосенсибилизации, синдром Лайелла, буллезные реакции, экссудативный дерматит, мультиформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона, макулопапулезные и влажные высыпания.

Аллергические реакции: анафилактические реакции, крапивница, бронхоспазм, отек гортани, ангионевротический отек, одышка, артериальная гипотензия, приливы, экссудативный дерматит, буллезный дерматит. Такие реакции могут наблюдаться у пациентов с наличием или отсутствием известной гиперчувствительности к кеторолаку или к другим НПВП. Они также могут наблюдаться у лиц с анамнезом ангионевротического отека, бронхоспастической реактивности (например, астма и полипы в носу). Анафилактоидные реакции, такие как анафилаксия, могут быть летальными.

Со стороны организма в целом: астения, отеки, боль и инфильтрат в месте введения, повышение температуры тела, повышенное потоотделение, увеличение массы тела.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и/или отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 °С до 8 °С.

Допускается хранение в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С не более 6 месяцев, после чего препарат не применять.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Лекарственное средство не следует смешивать в небольших емкостях (например, в одном шприце) с сульфатом морфина, гидрохлоридом петидина, прометазином или гидроксизином, поскольку один из его компонентов — кеторолак — может выпасть в осадок.

Упаковка

По 2 мл в ампуле; по 5 ампул в контурной ячейковой упаковке; по 2 контурные ячейковые упаковки в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ПАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.