ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Neospastil® (Neospastil)

Composizione:

Principi attivi: chetorolac trometamina, idrocloruro di pito fenone, bromuro di fenpiverina;

1 ml di soluzione contiene: chetorolac trometamina 15 mg, idrocloruro di pito fenone 5 mg, bromuro di fenpiverina 0,05 mg;

Eccipienti: sodio cloruro, propilene glicole, edetato disodico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido limpido, leggermente giallognolo o leggermente verdastro.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci spasmolitici in combinazione con analgesici.

Codice ATC A03D A02.

Proprietà farmacodinamiche

Neospastil® è un medicinale combinato appartenente al gruppo degli spasmolitici in associazione con analgesici. Contiene tre principi attivi: il ketorolac trometamolo, un analgesico non narcotico, l'idrocloruro di pitoifenone, uno spasmolitico miorilassante, e il bromuro di fenpiverinio, un agente colinobloccante.

Il ketorolac è un farmaco antiinfiammatorio non steroideo (FANS), inibitore della cicloossigenasi (COX)-1 e COX-2, derivato dell'acido pirrolizincarbossilico, dotato di marcata attività analgesica. Il meccanismo d'azione del ketorolac (come per altri FANS) non è completamente chiaro, ma può consistere nell'inibizione della sintesi delle prostaglandine. L'attività biologica del ketorolac trometamolo è associata alla forma S. Il ketorolac trometamolo non possiede proprietà sedative né ansiolitiche. Non è un oppioide e pertanto non agisce sui recettori oppioidi.

L'effetto analgesico massimo del ketorolac si raggiunge entro 2–3 ore. Questo effetto non presenta differenze statisticamente significative nell'ambito del range raccomandato di dosaggio. La differenza maggiore tra dosi elevate e basse di ketorolac riguarda la durata dell'analgesia. La dose analgesica di ketorolac esercita anche un'azione antinfiammatoria.

Il bromuro di fenpiverinio esercita un'azione gangliobloccante e colinolitica moderata, inibendo il tono e la motilità della muscolatura liscia di stomaco, intestino, vie biliari e urinarie.

L'idrocloruro di pitoifenone esercita un'azione simile alla papaverina, con marcata attività spasmolitica sulla muscolatura liscia.

La combinazione dei tre componenti del medicinale determina un potenziamento reciproco della loro azione farmacodinamica, manifestandosi con un sollievo dal dolore, un rilassamento della muscolatura liscia e una riduzione della temperatura corporea.

Studi clinici

È stato condotto uno studio clinico di Fase II/III, prospettico, multicentrico, randomizzato, controllato, in gruppi paralleli, denominato KPF07-T, per valutare l'efficacia e la sicurezza di Neospastil® in confronto al ketorolac trometamolo in pazienti con sindrome dolorosa dopo interventi chirurgici agli organi dell'addome e del piccolo bacino. Lo studio ha coinvolto 424 pazienti. Ai pazienti con un livello di dolore a riposo compreso tra 4 e 8 punti inclusi, misurato su una scala numerica a 11 punti (VNS), sono stati somministrati i medicinali oggetto dello studio, sotto forma di soluzione iniettabile, per via intramuscolare (1 fiala tre volte al giorno, ogni 8 ore) durante il primo giorno di trattamento. A partire dal secondo giorno, i medicinali sono stati somministrati per via orale se il livello di dolore durante il movimento era compreso tra 4 e 6 punti sulla VNS oppure 7 punti, purché il dolore a riposo non superasse i 6 punti sulla VNS a 11 punti. I medicinali sono stati somministrati 1 compressa 4 volte al giorno per 24 ore, con successivo passaggio a somministrazione "secondo necessità". La durata totale del trattamento nello studio KPF07-T non ha superato i 5 giorni.

È stata dimostrata un'efficacia superiore di Neospastil®, soluzione iniettabile, rispetto al ketorolac trometamolo in soluzione iniettabile in pazienti con sindrome dolorosa post-operatoria agli organi dell'addome e del piccolo bacino, sia per quanto riguarda il parametro primario di efficacia (endpoint primario) che per i parametri secondari (endpoint secondari), in particolare:

• La percentuale di soggetti dello studio che hanno raggiunto una risposta al trattamento entro le prime 24 ore di somministrazione del medicinale in forma di soluzione iniettabile è stata del 68,9% nel gruppo principale (Neospastil®) rispetto al 36,2% nel gruppo di controllo (ketorolac trometamolo) (p < 0,001).
• La mediana del tempo per una riduzione evidente e marcata dell'intensità del dolore a riposo, a partire dalla prima dose iniettabile, è stata di 25 minuti nel gruppo principale e di 55 minuti rispettivamente, contro 34 e 64 minuti nel gruppo di controllo (p < 0,001).
• La mediana dell'area sotto la curva (AUC) dell'intensità del dolore a riposo misurata con la VNS durante il trattamento con la forma iniettabile è risultata statisticamente significativa inferiore nel gruppo principale (Neospastil®) – 64,38 rispetto al gruppo di controllo (ketorolac trometamolo) – 72,5 (p < 0,001). In movimento, questo valore è stato rispettivamente di 77,25 e 90,13 (p < 0,001).
• La mediana della somma delle differenze dell'intensità del dolore a riposo rispetto al livello iniziale entro le prime 6 ore dopo la somministrazione del medicinale in forma iniettabile è risultata statisticamente significativa inferiore nel gruppo principale (Neospastil®) – (-17,5) rispetto al gruppo di controllo (ketorolac trometamolo) – -13,0 (p < 0,001). In movimento, i valori sono stati rispettivamente -20,5 e -16,5 (p < 0,001).
• La percentuale di soggetti dello studio che hanno raggiunto una risposta al trattamento in base alla valutazione complessiva del paziente sul controllo del dolore entro 24 ore dalla somministrazione del medicinale in forma iniettabile, considerando anche l'assunzione di altri analgesici, è stata dell'84,0% nel gruppo principale (Neospastil®) e del 16,7% nel gruppo di controllo (ketorolac trometamolo) (p < 0,001).

Farmacocinetica

Neospastil®

In volontari sani, dopo somministrazione intramuscolare del medicinale Neospastil® le concentrazioni massime plasmatiche di fenpiverinio e pitoifenone sono state raggiunte entro 0,75 ore, mentre quella del ketorolac entro 1,33 ore.

Tabella 1

AUC0–t e Cmax di ketorolac, fenpiverinio e pitoifenone dopo somministrazione intramuscolare singola di 2 ml di Neospastil® (media ± DS)

In volontari sani, dopo somministrazione intramuscolare del medicinale Neospastil**®**, l'emivita di ketorolac, fenpiverinio e pitofenone è risultata rispettivamente di 5,71 ± 0,65 ore, 4,44 ± 1,60 ore e 2,25 ± 2,65 ore. I profili farmacocinetici di ketorolac, fenpiverinio e pitofenone sono diminuiti in modo multiesponenziale.

Ketorolac trometammina

La ketorolac trometammina è una miscela racemica delle forme enantiomeriche S-[-] e R-[+], con l'attività analgesica attribuibile alla forma S. Dopo somministrazione intramuscolare, il ketorolac viene rapidamente e completamente assorbito. La concentrazione plasmatica massima media di 2,2 µg/ml viene raggiunta mediamente dopo 50 minuti dalla somministrazione di una dose singola da 30 mg.

Farmacocinetica lineare

Negli adulti, dopo somministrazione intramuscolare di ketorolac trometammina nelle dosi raccomandate, la clearance del racemato non cambia. Ciò indica che la farmacocinetica della ketorolac trometammina negli adulti, dopo somministrazione singola o multipla intramuscolare, è lineare. Con dosi raccomandate più elevate si osserva un aumento proporzionale delle concentrazioni del racemato libero e legato.

Il ketorolac penetra scarsamente attraverso la barriera ematoencefalica. Il ketorolac attraversa la placenta e in piccole quantità viene escreto nel latte materno. Nel plasma, oltre il 99% del ketorolac è legato alle proteine in un ampio intervallo di concentrazioni.

Tabella 2

Parametri farmacocinetici medi approssimativi del ketorolac dopo somministrazione intramuscolare (media ± DS)

1 Tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica.

2 Concentrazione massima nel plasma ematico.

3 Concentrazione minima nel plasma ematico.

4 Concentrazione media nel plasma ematico.

5 Volume di distribuzione.

* Il valore medio è stato modellizzato utilizzando i parametri di concentrazione plasmatica, mentre la deviazione standard è stata modellizzata utilizzando il coefficiente percentuale di variazione dei valori di Cmax e Tmax.

Non applicabile, poiché i parametri farmacocinetici con questo regime di somministrazione non sono stati studiati.

SD — deviazione standard.

Metabolismo

Il trometamolo del chetorolac è ampiamente metabolizzato nel fegato. I prodotti del metabolismo sono forme idrossilate e coniugate dei derivati del farmaco. I prodotti del metabolismo e una parte del farmaco inalterato vengono escreti con le urine.

Eliminazione

La principale via di eliminazione del chetorolac e dei suoi metaboliti è quella renale. Circa il 92% della dose somministrata viene ritrovato nelle urine: circa il 40% come metaboliti e il 60% come chetorolac inalterato. Circa il 6% della dose viene escretato con le feci. In uno studio con somministrazione singola di chetorolac alla dose di 10 mg, si è dimostrato che l’enantiomero S viene eliminato due volte più velocemente dell’enantiomero R e che la clearance non dipende dalla via di somministrazione. Ciò implica che il rapporto tra le concentrazioni plasmatiche dell’enantiomero S e dell’enantiomero R diminuisce nel tempo dopo ogni dose successiva. Le differenze tra le forme S ed R nell’organismo umano sono trascurabili o assenti.

Il tempo di dimezzamento dell’enantiomero S del trometamolo del chetorolac è di circa 2,5 ore, mentre quello dell’enantiomero R è di 5 ore. In altri studi è stato riportato che il tempo di dimezzamento del racemato è di 5–6 ore.

Accumulo

La somministrazione endovenosa in bolo di trometamolo del chetorolac ogni 6 ore per 5 giorni a volontari sani non ha mostrato differenze significative nei valori di Cmax tra il primo e il quinto giorno. I livelli minimi sono stati in media di 0,29 µg/ml al primo giorno e di 0,55 µg/ml al sesto giorno. Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo la quarta dose. L’accumulo del trometamolo del chetorolac in gruppi specifici di pazienti (pazienti anziani, bambini, pazienti con insufficienza renale o epatica) non è stato studiato.

Farmacocinetica in gruppi specifici di pazienti

Pazienti anziani

Dati ottenuti solo dopo somministrazione singola indicano che il tempo di dimezzamento del racemato del trometamolo del chetorolac aumenta da 5 a 7 ore nei pazienti anziani (65–78 anni) rispetto ai giovani volontari sani (24–35 anni).

Bambini

Non sono disponibili dati farmacocinetici riguardo alla somministrazione intramuscolare del trometamolo del chetorolac nei bambini.

Insufficienza renale

Dati ottenuti solo dopo somministrazione singola del farmaco indicano che il tempo di dimezzamento del trometamolo del chetorolac nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale è compreso tra 6 e 19 ore e dipende dal grado di alterazione. Quasi non esiste correlazione tra la clearance della creatinina e la clearance totale del trometamolo del chetorolac nei pazienti anziani e in quelli con funzionalità renale compromessa. Nei pazienti con malattia renale, il valore di AUC0–∞ di ciascun enantiomero aumenta di circa il 100% rispetto ai volontari sani. Il volume di distribuzione raddoppia per l’enantiomero S e aumenta di un quinto per l’enantiomero R. L’aumento del volume di distribuzione del trometamolo del chetorolac indica un aumento della frazione non legata.

Insufficienza epatica

I valori del tempo di dimezzamento, AUC0–∞ e Cmax in 7 pazienti con malattia epatica non differivano significativamente rispetto a quelli dei volontari sani.

Bromuro di fenpiverinio

La farmacocinetica del fenpiverinio non è stata studiata separatamente.

Cloridrato di pitofenone

La farmacocinetica del pitofenone non è stata studiata separatamente.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Per il trattamento sintomatico a breve termine del dolore moderato e intenso:

• in caso di spasmi della muscolatura liscia degli organi interni: colica renale, spasmi della vescica e delle vie urinarie, colica epatica, spasmi gastrici e intestinali, discinesia spastica delle vie biliari;
• dopo interventi chirurgici e procedure diagnostiche sugli organi viscerali dell’addome e del bacino.

Controindicazioni

Avvertenza: non utilizzare il medicinale in caso di dolore lieve o cronico.

• Ipersensibilità al chetorolaco, al fenpiverinio, al pitoifenone o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
• ulcera peptica attiva, recente emorragia gastrointestinale o perforazione, ulcera peptica o emorragia gastrointestinale in anamnesi;
• asma bronchiale, rinite, angioedema o orticaria indotti dall’acido acetilsalicilico o da altri farmaci antiinfiammatori non steroidei (per il rischio di reazioni anafilattiche gravi);
• asma bronchiale in anamnesi;
• sindrome completa o parziale da polipi nasali, angioedema o broncospasmo;
• uso come analgesico prima e durante interventi chirurgici, procedure su vasi coronarici;
• uso in pazienti sottoposti a interventi chirurgici con alto rischio di emorragia o emostasi incompleta, e in pazienti in trattamento con anticoagulanti, inclusi warfarin o eparina a basse dosi (2500–5000 unità ogni 12 ore);
• insufficienza cardiaca grave;
• insufficienza epatica grave;
• insufficienza renale moderata/grave (concentrazione ematica di creatinina > 160 µmol/l);
• sospetta o confermata emorragia cerebrovascolare, diatesi emorragica, compresi disturbi della coagulazione, alto rischio di emorragia;
• trattamento concomitante con acido acetilsalicilico o altri farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) (inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2), pentossifillina, probenecid o sali di litio;
• ipovolemia, disidratazione con rischio di insufficienza renale dovuta alla riduzione del volume liquido;
• uso in pazienti sottoposti a intensa terapia diuretica;
• travaglio e parto;
• iperplasia prostatica di grado II e III;
• atonia della colecisti e della vescica urinaria;
• tachiaritmia;
• stato collassoide;
• glaucoma ad angolo chiuso;
• ostruzione del tratto gastrointestinale e megacolon;
• somministrazione del medicinale per via epidurale o intratecale;
• il medicinale è controindicato nei bambini di età inferiore a 18 anni.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

L’interazione del farmaco Neospastil**®** con altri medicinali è determinata dal contenuto di chetorolaco trometamolo. Il chetorolaco si lega in misura significativa alle proteine plasmatiche (in media al 99,2%). Il chetorolaco non modifica la farmacocinetica di altri farmaci tramite induzione o inibizione degli enzimi.

Il chetorolaco trometamolo non influenza il legame del digossina alle proteine plasmatiche. Studi in vitro mostrano che alle concentrazioni terapeutiche di salicilati (300 µg/ml) il legame del chetorolaco diminuisce da circa il 99,2% al 97,5%, indicando un potenziale raddoppio dei livelli plasmatici di chetorolaco non legato. Digossina, warfarin, ibuprofene, naprossene, piroxicam, paracetamolo, fenitoina e tolbutamide alle concentrazioni terapeutiche non alterano il legame del chetorolaco trometamolo alle proteine plasmatiche. L’uso concomitante di chetorolaco e l’uso profilattico di eparina a basse dosi (2500–5000 UI ogni 12 ore) non è stato ampiamente studiato, ma potrebbe essere associato a un aumento del rischio di emorragia. Ai pazienti che assumono anticoagulanti o eparina a basse dosi non deve essere somministrato chetorolaco.

Poiché il chetorolaco è un farmaco ad azione potente e la sua concentrazione plasmatica è bassa, è poco probabile che possa spostare significativamente altri medicinali dal legame con le proteine plasmatiche.

Medicinali con i quali è controindicato l’uso concomitante del medicinale Neospastil®

Acido acetilsalicilico e altri FANS. Quando somministrato con acido acetilsalicilico, il legame del chetorolaco alle proteine plasmatiche diminuisce, sebbene la clearance del chetorolaco libero non cambi. L’importanza clinica di tale interazione non è nota, ma, come per altri FANS, è controindicato l’uso concomitante di chetorolaco trometamolo e acido acetilsalicilico per il potenziale aumento della frequenza di effetti indesiderati.

Anticoagulanti. L’uso concomitante con anticoagulanti può potenziare l’emorragia. L’uso concomitante con anticoagulanti (come warfarin) è controindicato.

Litio. È controindicato l’uso concomitante di FANS e preparati a base di litio, poiché potrebbe verificarsi un’inibizione della clearance renale del litio, un aumento della concentrazione plasmatica di litio e tossicità da litio.

Probenecid. L’assunzione contemporanea di chetorolaco trometamolo e probenecid determina una riduzione della clearance del chetorolaco, un significativo aumento dei livelli plasmatici e un prolungamento della semivita. Pertanto, l’uso concomitante di chetorolaco trometamolo e probenecid è controindicato.

Oxpentifillina. L’uso concomitante non è raccomandato a causa dell’aumentato rischio di emorragia.

Mifepristone. Dopo l’assunzione di mifepristone, non si devono assumere FANS per 8–12 giorni, poiché potrebbero ridurre l’effetto del mifepristone.

Pentossifillina. L’uso concomitante di chetorolaco trometamolo e pentossifillina aumenta il rischio di emorragia.

Medicinali da usare con cautela in combinazione con il medicinale Neospastil®

Corticosteroidi. Come per tutti i FANS, l’uso concomitante di corticosteroidi deve avvenire con cautela per il rischio aumentato di emorragia gastrointestinale.

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI). Esiste un rischio aumentato di emorragia gastrointestinale con l’uso concomitante di SSRI e FANS. Si raccomanda cautela nell’uso concomitante.

Metotrexato. Poiché i FANS possono ridurre la clearance del metotrexato, è possibile un aumento della sua tossicità.

Diuretici. In alcuni pazienti, il chetorolaco può ridurre l’effetto natriuretico del furosemide e dei tiazidici. Durante la terapia concomitante con FANS, è necessario monitorare attentamente il paziente per segni di insufficienza renale e per verificare l’efficacia dei diuretici (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). In volontari sani con volume ematico normale, il chetorolaco riduce l’effetto diuretico del furosemide di circa il 20%; pertanto, particolare attenzione è richiesta quando si prescrive chetorolaco a pazienti con scompenso cardiaco.

Farmaci antipertensivi. L’effetto di questi medicinali può indebolirsi con l’uso concomitante di chetorolaco. Il chetorolaco e altri FANS possono ridurre l’effetto antipertensivo dei beta-bloccanti, degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina-II, nonché aumentare il rischio di alterazione della funzione renale; ciò riguarda soprattutto i pazienti con volume ematico ridotto o i pazienti anziani. Pertanto, questa combinazione deve essere prescritta con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere attentamente monitorati e la funzione renale deve essere controllata periodicamente all’inizio e alla fine della terapia concomitante, in particolare quando si usano diuretici e inibitori dell’ACE.

Glicosidi cardiaci. I FANS possono peggiorare l’insufficienza cardiaca, ridurre la velocità di filtrazione glomerulare e aumentare i livelli plasmatici dei glicosidi cardiaci in caso di uso concomitante.

Farmaci trombolitici. L’assunzione concomitante con FANS aumenta il rischio di emorragia.

Sebbene gli studi non indichino un’interazione significativa tra chetorolaco e warfarin o eparina, l’uso concomitante di chetorolaco con farmaci che influenzano l’emostasi, inclusi anticoagulanti (warfarin), basse dosi di eparina profilattica (2500–5000 UI ogni 12 ore) e destrani, potrebbe essere associato a un aumento del rischio di emorragia.

Ciclosporina. Come per tutti i FANS, l’uso concomitante di ciclosporina è controindicato per il rischio aumentato di nefrotossicità.

Tacrolimus. I FANS possono aumentare il rischio di nefrotossicità.

Analgésetici oppioidi. L’effetto degli analgesici oppioidi è potenziato, consentendo una riduzione della loro dose nel trattamento del dolore.

Chinoloni. I pazienti che assumono chinoloni possono avere un rischio aumentato di convulsioni.

Zidovudina. L’uso concomitante di FANS con zidovudina aumenta il rischio di tossicità ematologica. Esiste un rischio aumentato di emartrosi ed ematomi in pazienti HIV positivi con emofilia in trattamento concomitante con zidovudina e ibuprofene.

Farmaci anticonvulsivanti. Sono stati riportati casi isolati di convulsioni con l’uso concomitante di chetorolaco trometamolo e farmaci anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina).

Farmaci psicotropi. Con l’uso concomitante di chetorolaco e farmaci psicotropi (fluoxetina, tiotexene, alprazolam) sono stati riportati casi di allucinazioni.

Relassanti muscolari non depolarizzanti

Non sono stati condotti studi ufficiali sull’uso concomitante di chetorolaco trometamolo e relassanti muscolari. I FANS possono ridurre l’eliminazione del baclofene (aumentando il rischio di tossicità). Studi sugli animali e sull’uomo non hanno mostrato evidenze che il chetorolaco trometamolo induca o inibisca enzimi epatici in grado di metabolizzare se stesso o altri farmaci. Pertanto, non ci si aspetta che il chetorolaco alteri la farmacocinetica di altri farmaci tramite induzione o inibizione enzimatica.

Farmaci antidiabetici. I FANS possono potenziare l’effetto dei derivati delle sulfoniluree.

Preparati contenenti aglio, cipolla, Ginkgo biloba possono potenziare l’effetto del chetorolaco e aumentare il rischio di complicanze emorragiche.

L’uso concomitante del medicinale Neospastil® con preparati contenenti chinina può potenziare l’effetto anticolinergico.

L’assunzione orale di compresse di chetorolaco dopo un pasto ricco di grassi determina un ritardo e una riduzione della concentrazione massima di chetorolaco di circa 1 ora. Gli antiacidi non influenzano il grado di assorbimento.

Caratteristiche d'uso

Si raccomanda l'uso in condizioni di ricovero ospedaliero.

Durante l'uso della forma iniettabile, il medicinale non deve essere miscelato nella stessa siringa con altri farmaci.

La probabilità di effetti indesiderati può essere minimizzata utilizzando la dose efficace più bassa per il periodo di tempo più breve necessario al controllo dei sintomi.

È controindicato l'uso contemporaneo del medicinale Neospastil® e dei FANS, nonché degli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (vedi sezione «Controindicazioni»).

L'associazione di ketorolac trometamolo somministrato per via intramuscolare e orale negli adulti non deve superare i 2 giorni.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, renale o epatica, che assumono diuretici, o nei pazienti con ipovolemia dopo intervento chirurgico, è necessario un attento monitoraggio della diuresi e della funzionalità renale.

Uso nei pazienti anziani

Nei pazienti anziani (oltre i 65 anni), l'uso dei FANS provoca più frequentemente reazioni avverse indesiderate, in particolare emorragia e perforazione del tratto gastrointestinale, anche con esito fatale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

L'aumento di questo tipo di rischio legato all'età è caratteristico dell'uso di tutti i FANS. Rispetto ai pazienti più giovani, in questi pazienti si osserva un aumento del periodo di emieliminazione dal plasma e una riduzione del clearance plasmatico. Pertanto, nei pazienti anziani non si raccomanda di somministrare Neospastil® a una dose giornaliera superiore a 60 mg calcolati come ketorolac trometamolo (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Disturbi del tratto gastrointestinale. Il principio attivo del medicinale Neospastil®, il ketorolac trometamolo, può causare gravi reazioni avverse a carico dell'apparato digerente. Questi effetti indesiderati possono manifestarsi in pazienti che assumono ketorolac trometamolo in qualsiasi momento, con o senza sintomi premonitori, e possono avere esito fatale. Il rischio di emorragie gastrointestinali clinicamente significative è dose-dipendente. Tuttavia, gli effetti indesiderati possono verificarsi anche con terapie di breve durata. Fattori predisponenti, oltre all'anamnesi di ulcera peptica, includono l'uso concomitante di corticosteroidi orali, anticoagulanti, terapia prolungata con FANS, fumo, consumo di alcol, età avanzata e cattivo stato generale di salute. In tali casi, si deve valutare attentamente la necessità di associare ai FANS agenti gastroprotettori, come il misoprostolo o un inibitore della pompa protonica. La maggior parte delle segnalazioni spontanee di effetti indesiderati a carico dell'apparato digerente riguarda pazienti anziani o fragili; pertanto, nel trattamento di questa categoria di pazienti è necessaria particolare attenzione e, in caso di sospetto di reazioni avverse, il medicinale deve essere sospeso. Ai pazienti a rischio si deve prescrivere un trattamento alternativo che non includa FANS. I pazienti (in particolare anziani) con disturbi gastrointestinali (GI) anamnestici noti devono riferire ogni sintomo addominale (in particolare emorragia gastrointestinale). È importante prestare particolare attenzione a tali sintomi all'inizio del trattamento.

Se in un paziente che assume ketorolac viene diagnosticata emorragia o ulcera gastrointestinale, il trattamento deve essere interrotto.

I FANS devono essere usati con cautela nei pazienti con malattia di Crohn o colite ulcerosa anamnestica, poiché potrebbe peggiorare l'andamento della malattia.

L'uso di FANS, incluso il ketorolac, può essere associato a un aumentato rischio di insuccesso dell'anastomosi gastrointestinale. Si raccomanda un attento monitoraggio medico e cautela nell'uso di ketorolac dopo interventi chirurgici sull'apparato gastrointestinale.

Reazioni anafilattiche (simili ad anafilattiche). Reazioni anafilattiche (simili ad anafilattiche) (come anafilassi, broncospasmo, arrossamento, eruzioni cutanee, ipotensione arteriosa, edema della laringe e angioedema) possono verificarsi sia in pazienti con ipersensibilità precedentemente diagnosticata all'acido acetilsalicilico, ad altri FANS o al ketorolac per somministrazione endovenosa, sia in soggetti nei quali in precedenza non sono state osservate reazioni di ipersensibilità. Tali reazioni possono verificarsi in persone con angioedema, reazioni broncospastiche anamnestiche (ad esempio asma) o polipi nasali. Queste reazioni anafilattiche possono essere letali. Pertanto, il ketorolac è controindicato nei pazienti con asma anamnestico e nei pazienti con sindrome da polipi nasali completa o parziale, angioedema o broncospasmo (vedi sezione «Controindicazioni»).

Effetti ematologici. L'uso concomitante di ketorolac trometamolo in pazienti in terapia anticoagulante può aumentare il rischio di emorragia. Sebbene non siano stati condotti studi dettagliati sull'uso concomitante di ketorolac ed eparina a basse dosi profilattiche (2500–5000 UI ogni 12 ore), non si può escludere un aumento del rischio di emorragia con questo regime. I pazienti già in trattamento con anticoagulanti o che necessitano di somministrazione di basse dosi di eparina non devono assumere ketorolac trometamolo. Durante la somministrazione di ketorolac trometamolo, si deve monitorare attentamente lo stato di pazienti che assumono altri farmaci che influenzano negativamente l'omeostasi ematica. Il ketorolac inibisce l'aggregazione piastrinica e prolunga il tempo di sanguinamento. Nei pazienti con emostasi normale, la durata del sanguinamento aumenta, ma non supera i limiti normali — da 2 a 11 minuti. A differenza dell'effetto prolungato dell'acido acetilsalicilico, dopo la sospensione del ketorolac la funzione piastrinica ritorna normale entro 24–48 ore. È controindicato l'uso di ketorolac trometamolo in pazienti sottoposti a interventi chirurgici ad alto rischio di emorragia o con emostasi incompleta. Si deve usare cautela quando un emostasi stabile è fondamentale, ad esempio in interventi estetici o ambulatoriali, resezione della prostata o tonsillectomia. Durante l'uso di ketorolac si possono osservare ematomi e altri segni di emorragia delle ferite, nonché epistassi.

Prescrivendo il ketorolac, si deve considerare la sua somiglianza con altri FANS inibitori della cicloossigenasi e il potenziale rischio di emorragia, specialmente nei pazienti anziani. Il ketorolac trometamolo non è un anestetico e non possiede proprietà sedative o ansiolitiche.

Uso in pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi «Controindicazioni»). Come altri FANS, il ketorolac inibisce la sintesi delle prostaglandine e può esercitare effetti tossici sui reni (ad esempio: nefrite glomerulare, nefrite interstiziale, necrosi papillare renale, sindrome nefrotica, insufficienza renale acuta); pertanto deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o con anamnesi di malattie renali. Rientrano nel gruppo a rischio i pazienti con compromissione renale, ipovolemia, insufficienza cardiaca, compromissione epatica, pazienti in trattamento con diuretici e pazienti anziani. Si deve usare cautela nei pazienti nei quali malattie sottostanti possono ridurre il volume ematico e/o il flusso ematico renale, dove le prostaglandine svolgono un ruolo importante nel mantenimento della perfusione. In questi pazienti, l'uso di FANS può causare inibizione dose-dipendente della sintesi delle prostaglandine e insufficienza renale.

Il ketorolac può aumentare i livelli ematici di urea, creatinina e ioni potassio; deviazioni dalla norma possono verificarsi anche dopo una singola dose. Dopo l'interruzione della terapia con FANS, lo stato del paziente di solito si normalizza.

I pazienti con lieve compromissione della funzionalità renale devono ricevere dosi più basse di ketorolac (non più di 60 mg al giorno per via intramuscolare). Lo stato renale di questi pazienti deve essere attentamente monitorato. Prima dell'inizio del trattamento, i pazienti devono essere adeguatamente idratati. Nei pazienti sottoposti a emodialisi, il clearance del ketorolac si riduce di circa la metà rispetto al normale e il periodo terminale di emieliminazione aumenta di circa tre volte.

Poiché sia l'età avanzata (> 65 anni) sia la compromissione renale richiedono una riduzione della dose giornaliera del medicinale, e considerando l'assenza di dati clinici sulla farmacocinetica del farmaco in questa popolazione, il medicinale deve essere usato nei pazienti anziani con compromissione renale solo dopo una valutazione accurata del rapporto beneficio/rischio associato a tale terapia.

Effetti sul sistema cardiovascolare e sui vasi cerebrali. È necessario un attento monitoraggio nei pazienti con ipertensione arteriosa e/o insufficienza cardiaca lieve o moderata anamnestica. L'uso del medicinale Neospastil® in pazienti con malattie cardiache (aritmie, cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca congestizia) richiede particolare cautela e controllo medico.

Per minimizzare il potenziale rischio di complicanze cardiovascolari indesiderate nei pazienti che assumono FANS, si deve prescrivere la dose efficace più bassa per il periodo di tempo più breve possibile.

I preparati di ketorolac trometamolo possono essere somministrati a pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, malattie delle arterie periferiche e/o dei vasi cerebrali solo dopo un'attenta valutazione di tutti i vantaggi e svantaggi di tale trattamento. Analogamente, si deve valutare attentamente l'opportunità di prescrivere ketorolac prima di iniziare un trattamento prolungato in pazienti a rischio per lo sviluppo di malattie cardiovascolari (ad esempio pazienti con ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito, fumatori).

Studi clinici ed epidemiologici indicano che l'uso di alcuni FANS, specialmente a dosi elevate e per periodi prolungati, può essere associato a un lieve aumento del rischio di complicanze tromboemboliche arteriose, come infarto del miocardio o ictus. Tale rischio non può essere escluso neppure per il ketorolac.

Nei pazienti che hanno subito un infarto del miocardio, esiste un rischio di sviluppare un nuovo infarto durante l'uso di FANS entro la prima settimana di trattamento. Si deve evitare l'uso di preparati iniettabili contenenti ketorolac trometamolo in pazienti che hanno recentemente subito un infarto del miocardio, salvo nei casi in cui il beneficio atteso superi il rischio di recidiva di trombosi cardiovascolare. Se un medicinale contenente ketorolac trometamolo viene somministrato a pazienti con recente infarto, il paziente deve essere attentamente monitorato per segni di ischemia cardiaca.

Uso in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. I preparati di ketorolac trometamolo devono essere prescritti con cautela in pazienti con compromissione della funzionalità epatica o con anamnesi di malattie epatiche. Aumenti significativi (oltre il triplo del normale) dell'attività di alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi nel siero sono stati osservati in meno dell'1% dei pazienti. Inoltre, sono stati riportati casi isolati di gravi reazioni epatiche, inclusa ittide, epatite fulminante fatale, necrosi epatica e insufficienza epatica, in alcuni casi letali. I preparati di ketorolac devono essere sospesi in caso di comparsa di sintomi clinici di malattia epatica o manifestazioni sistemiche (ad esempio eosinofilia, eruzioni cutanee).

Sistema respiratorio. Si deve monitorare lo stato del paziente per la possibile insorgenza di broncospasmo.

Lupus eritematoso sistemico e malattie miste del tessuto connettivo. Nei pazienti con lupus eritematoso sistemico e varie malattie miste del tessuto connettivo, aumenta il rischio di sviluppare meningite asettica.

Disturbi dermatologici. Sono stati riportati casi di reazioni cutanee gravi, come dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e sindrome di Lyell. Il rischio più elevato di queste reazioni si verifica all'inizio del trattamento. I pazienti devono interrompere il trattamento al primo insorgere di eruzioni cutanee, lesioni delle mucose o altri segni di ipersensibilità.

Ritenzione idrica ed edemi. Sono stati riportati casi di ritenzione idrica ed edema durante l'uso di ketorolac; pertanto i suoi preparati devono essere prescritti con cautela in pazienti con scompenso cardiaco, ipertensione arteriosa o condizioni simili.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Iperplasia prostatica. Usare con cautela nell'iperplasia prostatica di I grado, poiché l'effetto anticolinergico del farmaco può causare ritenzione urinaria in pazienti predisposti. In caso di comparsa di sintomi di difficoltà urinaria, il trattamento deve essere interrotto.

Sistema nervoso e organi della vista. L'uso del medicinale Neospastil® in pazienti con glaucoma o miastenia grave richiede particolare cautela e controllo medico. Con l'uso prolungato del medicinale, il suo effetto colinolitico può causare vertigini o disturbi dell'accomodazione.

Effetto sulla fertilità. Nei pazienti di sesso femminile che non riescono a concepire e che sono sottoposti a indagini, l'uso di preparati di ketorolac trometamolo deve essere sospeso. Le donne con ridotta fertilità devono evitare l'uso del medicinale.

Sostanze ausiliarie. Quando il medicinale viene somministrato alla dose giornaliera massima, la dose massima di propilenglicole che un paziente può ricevere non supera i 50 mg/kg/giorno.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

A causa dell'effetto noto dei farmaci antiinfiammatori non steroidei sul sistema cardiovascolare del feto, i medicinali contenenti ketorolac sono controindicati durante la gravidanza (in particolare nel III trimestre).

Gravidanza.

La sicurezza d'uso durante la gravidanza non è stata dimostrata. È stato dimostrato che il ketorolac attraversa la barriera placentare e raggiunge anche l'organismo fetale. Per questo motivo, il ketorolac trometamolo è controindicato durante la gravidanza e durante il parto.

L'inibizione della sintesi delle prostaglandine può influire negativamente sulla gravidanza e/o sullo sviluppo dell'embrione/feto. I dati epidemiologici indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo, anomalie cardiache e gastroschisi dopo l'uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine nei primi stadi della gravidanza. Il rischio assoluto di anomalie cardiache aumenta da meno dell'1% a circa l'1,5%. Si ritiene che questo rischio aumenti con l'aumentare della dose e della durata della terapia. Studi sugli animali hanno dimostrato che l'uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine provoca una maggiore perdita di ovociti fecondati prima dell'impianto e interruzione della gravidanza dopo l'impianto, nonché un aumento del rischio di mortalità embrionale e fetale. Inoltre, sono stati riportati casi di sviluppo più frequente di diverse anomalie, inclusi difetti cardiovascolari, in animali trattati con inibitori della sintesi delle prostaglandine durante il periodo di organogenesi.

A partire dalla 20ª settimana di gravidanza, l'uso di ketorolac trometamolo può causare oligoidramnios a causa di disfunzione renale fetale. Questa patologia può manifestarsi poco dopo l'inizio del trattamento ed è generalmente reversibile dopo l'interruzione della terapia. Inoltre, sono stati riportati casi di restringimento del dotto arterioso dopo trattamento nel secondo trimestre, la maggior parte dei quali si sono rivelati reversibili dopo l'interruzione del trattamento.

Durante la gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono causare nel feto:

• tossicità cardio-polmonare (con prematuro restringimento/chiusura del ductus arteriosus e ipertensione polmonare);
• compromissione della funzionalità renale, che può progredire fino all'insufficienza renale con sviluppo di oligohydramnion (riduzione del liquido amniotico) (vedi sopra).

Alla fine della gravidanza, questi farmaci possono causare nella madre e nel neonato:

• prolungamento del tempo di sanguinamento a causa dell'effetto antiaggregante, che può manifestarsi anche con dosi molto basse;
• inibizione delle contrazioni uterine, che può portare a ritardo o prolungamento del travaglio.

Pertanto, l'uso di ketorolac è controindicato durante tutta la gravidanza.

Se una donna incinta ha comunque assunto il medicinale, si deve considerare un monitoraggio postnatale per oligoidramnios dopo esposizione a ketorolac per alcuni giorni a partire dalla 20ª settimana di gravidanza. L'assunzione di ketorolac deve essere interrotta.

Allattamento.

Il ketorolac passa in piccola quantità nel latte materno; pertanto Neospastil è controindicato durante l'allattamento.

Fertilità.

Con l'uso di altri inibitori della sintesi della cicloossigenasi/prostaglandine, l'uso di ketorolac può influire negativamente sulla fertilità; non è raccomandato nelle donne che desiderano concepire. Le donne con problemi di fertilità o sottoposte a indagini per sterilità devono interrompere l'uso di ketorolac.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o sull'uso di macchinari

Il medicinale può ridurre le capacità psicofisiche dei pazienti e influire negativamente su attività che richiedono maggiore attenzione, coordinazione motoria e reattività rapida (ad esempio guidare veicoli, lavorare con macchinari, lavorare in altezza). In alcuni pazienti, l'uso di medicinali contenenti ketorolac trometamolo può causare vertigini, sonnolenza, disturbi visivi, cefalea, vertigini, insonnia o depressione. Se un paziente manifesta questi o altri effetti indesiderati simili, non deve guidare veicoli a motore né lavorare con altri macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione

Si raccomanda l'uso in ambiente ospedaliero.

Dopo somministrazione intramuscolare, l'effetto analgesico si manifesta circa dopo 30 minuti e il massimo effetto analgesico si raggiunge dopo 1–2 ore. In generale, la durata media dell'analgesia è di 8–12 ore. La dose deve essere adattata in base al grado di gravità del dolore e alla risposta del paziente al trattamento. Il rischio di effetti indesiderati può essere minimizzato utilizzando la dose più bassa efficace per il periodo di tempo più breve necessario per controllare i sintomi. Il medicinale è controindicato per somministrazione epidurale o intraspinale.

Prima dell'iniezione, si raccomanda di riscaldare la fiala con il medicinale alla temperatura corporea.

Adulti

In caso di spasmi della muscolatura liscia degli organi interni

La dose raccomandata del medicinale Neospastil**®** è di 1–2 ml (15–30 mg in termini di ketorolac trometamina) ogni 8 ore. Deve essere prescritta la dose efficace più bassa. La durata massima del trattamento non deve superare i 2 giorni.

Per il sollievo del dolore viscerale dopo interventi chirurgici e procedure diagnostiche sugli organi visceri addominali e del bacino

La dose iniziale raccomandata del medicinale Neospastil**®** è di 1 ml (15 mg in termini di ketorolac trometamina), seguita da somministrazioni di 1–2 ml (15–30 mg in termini di ketorolac trometamina) ogni 8–12 ore, se necessario. Deve essere prescritta la dose efficace più bassa. La durata massima del trattamento non deve superare i 2 giorni.

Altre raccomandazioni per l'uso negli adulti

La dose giornaliera totale, in termini di ketorolac trometamina, non deve superare i 90 mg nei pazienti giovani, 60 mg nei pazienti anziani, nei pazienti con insufficienza renale e con peso corporeo inferiore a 50 kg. Nei pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg, la dose deve essere ridotta. È possibile l'uso concomitante di analgesici oppioidi (morfina, petidina e altri). Il ketorolac non ha effetti negativi sul legame ai recettori oppioidi e non potenzia l'effetto depressivo sulla respirazione o l'azione sedativa dei farmaci oppioidi. Per i pazienti che ricevono Neospastil**®** per via parenterale e che vengono passati alla somministrazione orale di compresse di Neospastil**®**, la dose giornaliera combinata totale non deve superare i 90 mg di ketorolac trometamina (60 mg per pazienti anziani, pazienti con compromissione della funzionalità renale e con peso corporeo inferiore a 50 kg); nel giorno in cui si cambia la forma farmaceutica, la dose del componente orale non deve superare i 40 mg di ketorolac trometamina. La durata massima del trattamento, che prevede il passaggio dalla forma iniettabile a quella orale, non deve superare i 5 giorni (durante i quali la durata massima del trattamento con la forma iniettabile non deve superare le 2 giornate). Il passaggio alla forma orale deve avvenire il più rapidamente possibile.

Pazienti anziani. Nei pazienti di età superiore a 65 anni si raccomanda di prescrivere il valore più basso del range di dosaggio. La dose giornaliera totale non deve superare i 60 mg (in termini di ketorolac trometamina).

Pazienti con compromissione della funzionalità renale. Il ketorolac è controindicato in caso di compromissione della funzionalità renale di grado moderato o grave. In caso di alterazioni meno marcate, è necessario ridurre il dosaggio (non più di 60 mg in termini di ketorolac trometamina/giorno per via intramuscolare).

Bambini

Il medicinale è controindicato nei bambini (sotto i 18 anni).

Sovradosaggio

Sintomi: stato depressivo, sonnolenza, nausea, vomito, dolore epigastrico, emorragia gastrointestinale, ipertensione arteriosa, insufficienza renale acuta, depressione respiratoria e coma. Possono verificarsi anche manifestazioni colinolitiche. Sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi.

Trattamento. Interruzione del farmaco. La terapia è sintomatica e di supporto. Non esiste un antidoto specifico. L'uso di diuresi forzata, alcalinizzazione urinaria, emodialisi o trasfusioni di sangue potrebbe risultare inefficace a causa dell'elevato legame del ketorolac alle proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati

Apparato gastrointestinale: secchezza delle fauci, sensazione di malessere addominale, sensazione di pienezza gastrica, nausea, dispepsia, alterazione del gusto, anoressia, dolore gastrointestinale, dolore epigastrico, diarrea, più raramente meteorismo, eruttazioni, vomito, stitichezza, lesioni erosive e ulcerative, comprese emorragie e perforazioni gastrointestinale, talvolta letali (in particolare nei pazienti anziani), vomito di sangue, gastrite, ulcera peptica, pancreatite, melena, emorragia rettale, stomatite ulcerosa, esofagite, esacerbazione di morbo di Crohn e colite.

Fegato e vie biliari: molto raramente alterazioni della funzionalità epatica, insufficienza epatica, ittero, epatite, aumento dell’attività delle transaminasi epatiche.

Disturbi psichici: alterazioni del pensiero, depressione, insonnia, ansia, irritabilità, nervosismo, reazioni psicotiche, sogni anomali, allucinazioni, euforia, ridotta capacità di concentrazione, stordimento, confusione mentale.

Sistema nervoso: cefalea, capogiri, convulsioni, parestesie, iperchinesie, alterazioni del gusto.

Organi di senso: disturbi visivi, alterazioni dell’accomodazione, congiuntivite, nevrite retrobulbare, acufene, perdita dell’udito.

Apparato muscoloscheletrico: mialgia, alterazioni funzionali.

Apparato urinario: forte dolore nella regione di proiezione renale, minzione frequente, oliguria, poliuria, anuria, iponatriemia, iperkaliemia, ematuria, proteinuria, aumento dei livelli ematici di urea e creatinina, ritenzione urinaria, insufficienza renale acuta, insufficienza renale, nefrite interstiziale, necrosi papillare, sindrome emolitico-uremica, sindrome nefrotica (raramente).

Sistema cardiovascolare: pallore, vampate di calore, dolore toracico, palpitazioni, bradicardia, insufficienza cardiaca, ipertensione o ipotensione arteriosa, edemi. I dati degli studi clinici ed epidemiologici indicano che l’uso di alcuni FANS, specialmente ad alte dosi e per periodi prolungati, può essere associato a un aumentato rischio di complicanze tromboemboliche arteriose (infarto del miocardio o ictus) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sistema emopoietico: porpora, trombocitopenia, neutropenia, agranulocitosi, granulocitopenia, anemia (aplastica, emolitica), possibile comparsa di emorragie sottocutanee, ematomi, epistassi.

Apparato respiratorio: broncospasmo, dispnea, asma, edema polmonare.

Apparato riproduttivo: sterilità (nelle donne).

Pelle: prurito, orticaria, reazioni di fotosensibilizzazione, sindrome di Lyell, reazioni bollose, dermatite esfoliativa, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, eruzioni maculopapulose ed esudative.

Reazioni allergiche: reazioni anafilattiche, orticaria, broncospasmo, edema della laringe, angioedema, dispnea, ipotensione arteriosa, vampate di calore, dermatite esfoliativa, dermatite bollosa. Tali reazioni possono verificarsi in pazienti con o senza nota ipersensibilità al chetorolac o ad altri FANS. Possono inoltre verificarsi in soggetti con anamnesi di angioedema, reattività broncospastica (ad esempio asma e polipi nasali). Le reazioni anafilattoidi, come l’anafilassi, possono essere letali.

Effetti generali: astenia, edemi, dolore e infiltrato nel sito di iniezione, aumento della temperatura corporea, sudorazione aumentata, aumento di peso.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e/o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare nella confezione originale a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C.

È ammessa la conservazione nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C per un periodo non superiore a 6 mesi, dopo il quale il medicinale non deve essere utilizzato.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità

Il medicinale non deve essere miscelato in piccoli contenitori (ad esempio in una stessa siringa) con solfato di morfina, cloridrato di petidina, prometazina o idrossizina, poiché uno dei suoi componenti – il chetorolac – potrebbe precipitare.

Confezione

2 ml in fiala; 5 fiale in confezione alveolata; 2 confezioni alveolate in astuccio.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. S.P. «Farmaceutica Darnytsia».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività

Ucraina, 02093, Kiev, via Borispylska, 13.