INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO NEOSPASTIL® (NEOSPASTIL)

Composición:

Principios activos: ketorolaco trometamina, pitofenona hidrocloruro, fenpiverinio bromuro;

1 ml de solución contiene: ketorolaco trometamina 15 mg, pitofenona hidrocloruro 5 mg, fenpiverinio bromuro 0,05 mg;

Excipientes: cloruro de sodio, propilenglicol, edetato disódico, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Características físico-químicas principales: líquido transparente, ligeramente amarillento o ligeramente verdoso.

Grupo farmacoterapéutico. Espasmolíticos en combinación con analgésicos.

Código ATC A03D A02.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

Neospastil® es un medicamento combinado que pertenece al grupo de los espasmolíticos en combinación con analgésicos. Contiene tres principios activos: el analgésico no narcótico ketorolaco trometamina, el espasmolítico miorrelajante pitofenona hidrocloruro y el agente colinobloqueante bromuro de fenpiverinio.

El ketorolaco es un antiinflamatorio no esteroideo (AINE), inhibidor de la ciclooxigenasa (COX)-1 y COX-2, derivado del ácido pirrolizincarbónico, que ejerce un marcado efecto analgésico. El mecanismo de acción del ketorolaco (como el de otros AINE) no se comprende completamente, pero puede deberse a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. La actividad biológica del ketorolaco trometamina está asociada con la forma S. El ketorolaco trometamina no posee propiedades sedantes ni ansiolíticas. No es un opioide, por lo tanto no actúa sobre los receptores opioides.

El efecto analgésico máximo del ketorolaco se alcanza entre 2 y 3 horas. Este efecto no presenta diferencias estadísticamente significativas dentro del rango de dosis recomendado. La mayor diferencia entre las dosis altas y bajas de ketorolaco radica en la duración de la analgesia. La dosis analgésica de ketorolaco también ejerce acción antiinflamatoria.

El bromuro de fenpiverinio ejerce un efecto gangliopléjico y colinolítico moderado, suprime el tono y la motilidad de la musculatura lisa del estómago, intestino, vías biliares y urinarias.

La pitofenona hidrocloruro ejerce una acción similar a la papaverina, con una marcada actividad espasmolítica sobre la musculatura lisa.

La combinación de los tres componentes del medicamento produce un potenciación mutua de su acción farmacodinámica, manifestada como alivio del dolor, relajación de los músculos lisos y reducción de la temperatura corporal.

Estudios clínicos

Se realizó un ensayo clínico comparativo prospectivo, multicéntrico y aleatorizado de Fase II/III con grupos paralelos, KPF07-T, para evaluar la eficacia y seguridad del medicamento Neospastil® en comparación con ketorolaco trometamina en pacientes con síndrome de dolor tras intervenciones quirúrgicas en órganos del abdomen y pelvis menor. En el estudio se aleatorizaron 424 pacientes. A los pacientes con un nivel de dolor en reposo de 4 a 8 puntos inclusive en una escala numérica verbal de 11 puntos (ENV) durante el primer día de tratamiento, se les administraron los medicamentos investigados en forma de solución inyectable por vía intramuscular (1 ampolla tres veces al día cada 8 horas). A partir del segundo día, se administraron los medicamentos investigados por vía oral si el nivel de dolor con el movimiento era de 4 a 6 puntos en la ENV, o 7 puntos siempre que el nivel de dolor en reposo no superara los 6 puntos en la escala ENV de 11 puntos. Los medicamentos investigados se administraron a razón de 1 comprimido 4 veces al día durante 24 horas, seguido de administración según necesidad. La duración total del tratamiento investigado en el ensayo KPF07-T no excedió de 5 días.

Se demostró una eficacia superior de Neospastil®, solución inyectable, en comparación con ketorolaco trometamina en solución inyectable en pacientes con síndrome de dolor tras cirugía abdominal y pélvica, tanto en el criterio principal de eficacia (punto final primario) como en los criterios secundarios de eficacia (puntos finales secundarios), específicamente:

• La proporción de sujetos del estudio que alcanzaron respuesta al tratamiento durante las primeras 24 horas de administración del medicamento en forma de solución inyectable fue del 68,9 % en el grupo principal (Neospastil®) frente al 36,2 % en el grupo control (ketorolaco trometamina) (p < 0,001).
• La mediana del tiempo hasta una reducción notable y marcada de la intensidad del dolor en reposo desde la primera dosis del medicamento en forma inyectable fue de 25 minutos y 55 minutos respectivamente en el grupo principal, frente a 34 minutos y 64 minutos en el grupo control (p < 0,001).
• La mediana del área bajo la curva (AUC) de la intensidad del dolor en reposo según la ENV durante la terapia con la forma inyectable fue estadísticamente significativamente menor en el grupo principal (Neospastil®): 64,38, en comparación con el grupo control (ketorolaco trometamina): 72,5 (p < 0,001). Con el movimiento, estos valores fueron 77,25 y 90,13 respectivamente (p < 0,001).
• La mediana de la suma de diferencias en la intensidad del dolor en reposo respecto al nivel inicial durante las primeras 6 horas tras la administración del medicamento en forma inyectable fue estadísticamente significativamente menor en el grupo principal (Neospastil®): (-17,5) frente a -13,0 en el grupo control (ketorolaco trometamina) (p < 0,001). Con el movimiento, estos valores fueron -20,5 y -16,5 respectivamente (p < 0,001).
• La proporción de sujetos del estudio que alcanzaron respuesta al tratamiento según la evaluación global del paciente sobre el control del dolor durante 24 horas de tratamiento con la forma inyectable, considerando el uso de otros analgésicos, fue del 84,0 % en el grupo principal (Neospastil®) frente al 16,7 % en el grupo control (ketorolaco trometamina) (p < 0,001).

Farmacocinética

Neospastil®

En voluntarios sanos, tras la administración intramuscular del medicamento Neospastil®**, las concentraciones máximas de fenpiverinio y pitofenona en plasma se alcanzaron a las 0,75 horas, y la del ketorolaco a las 1,33 horas.

Tabla 1

AUC0–t y Cmax de ketorolaco, fenpiverinio y pitofenona tras una administración única intramuscular de 2 ml del medicamento Neospastil® (media ± EE)

En voluntarios sanos, tras la administración intramuscular del medicamento Neospastil**®**, el período de semivida de eliminación de la cetorolaca, fenpiverina y pitofenona fue de 5,71 ± 0,65 h, 4,44 ± 1,60 h y 2,25 ± 2,65 h, respectivamente. Los perfiles farmacocinéticos de cetorolaca, fenpiverina y pitofenona disminuyeron de forma multiexponencial.

Cetorolaco trometamina

El cetorolaco trometamina es una mezcla racémica de las formas enantioméricas [-] S y [+] R, siendo la actividad analgésica atribuida a la forma S. Tras la administración intramuscular, la cetorolaca se absorbe rápidamente y por completo. La concentración plasmática máxima media de 2,2 μg/ml se alcanza aproximadamente a los 50 minutos tras la administración de una dosis única de 30 mg.

Farmacocinética lineal

En adultos, tras la administración intramuscular de cetorolaco trometamina en los rangos de dosis recomendados, el aclaramiento del racemato no cambia. Esto indica que la farmacocinética del cetorolaco trometamina en adultos, tras administraciones intramusculares únicas o múltiples, es lineal. Con dosis recomendadas más altas se observa un aumento proporcional en las concentraciones del racemato libre y unido.

La cetorolaca penetra mal a través de la barrera hematoencefálica. La cetorolaca atraviesa la placenta y en pequeñas cantidades pasa a la leche materna. En el plasma sanguíneo, más del 99 % de la cetorolaca está unido a proteínas, dentro de un amplio rango de concentraciones.

Tabla 2

Parámetros farmacocinéticos medios aproximados de la cetorolaca tras administración intramuscular (media ± EE)

1 Tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima.

2 Concentración máxima en plasma sanguíneo.

3 Concentración mínima en plasma sanguíneo.

4 Concentración media en plasma sanguíneo.

5 Volumen de distribución.

* El valor medio fue modelado utilizando datos de concentración plasmática, y la desviación estándar fue modelada utilizando el coeficiente de variación porcentual de los valores de Cmax y Tmax.

No aplicable, ya que los parámetros farmacocinéticos no fueron estudiados con este régimen de administración.

DE – desviación estándar.

Metabolismo

La trometamina de cetorolaco se metaboliza ampliamente en el hígado. Los productos del metabolismo son formas hidroxiladas y conjugadas de derivados del medicamento. Los productos del metabolismo y una parte del fármaco sin cambios se excretan por la orina.

Excreción

La principal vía de eliminación del cetorolaco y sus metabolitos es la renal. Aproximadamente el 92 % de la dosis administrada se recupera en la orina: aproximadamente el 40 % como metabolitos y el 60 % como cetorolaco sin cambios. Aproximadamente el 6 % de la dosis se excreta en heces. En un estudio con administración única de cetorolaco a una dosis de 10 mg, se demostró que el enantiómero S se elimina dos veces más rápido que el enantiómero R, y el aclaramiento no depende de la vía de administración. Esto implica que la relación de concentraciones plasmáticas S/R después de cada dosis subsiguiente disminuye con el tiempo. Las diferencias entre las formas S y R en el organismo humano son mínimas o inexistentes.

El período de semivida del enantiómero S de la trometamina de cetorolaco es de aproximadamente 2,5 horas y el del enantiómero R es de 5 horas. En otros estudios se ha informado que el período de semivida del racemato es de 5–6 horas.

Acumulación

La administración intravenosa en bolo de trometamina de cetorolaco cada 6 horas durante 5 días en voluntarios sanos no mostró diferencias significativas entre los valores de Cmax en el día 1 y en el día 5. Los niveles mínimos promediaron 0,29 μg/ml el día 1 y 0,55 μg/ml el día 6. Se alcanzó el estado de equilibrio después de la cuarta dosis. No se han estudiado la acumulación de trometamina de cetorolaco en grupos especiales de pacientes (pacientes de edad avanzada, niños, pacientes con insuficiencia renal o enfermedad hepática).

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

Con base en datos obtenidos únicamente tras una dosis única, el período de semivida del racemato de trometamina de cetorolaco aumentó de 5 a 7 horas en pacientes ancianos (65–78 años) en comparación con voluntarios sanos jóvenes (24–35 años).

Pediátricos

No existen datos farmacocinéticos sobre la administración intramuscular de trometamina de cetorolaco en niños.

Insuficiencia renal

Con base en datos obtenidos únicamente tras una dosis única del medicamento, el período de semivida de la trometamina de cetorolaco en pacientes con alteración de la función renal oscila entre 6 y 19 horas y depende de la gravedad de la alteración. Casi no existe correlación entre la depuración de creatinina y el aclaramiento total de la trometamina de cetorolaco en pacientes ancianos y pacientes con alteración de la función renal. En pacientes con enfermedad renal, el valor de AUC0–∞ de cada enantiómero aumenta casi en un 100 % en comparación con voluntarios sanos. El volumen de distribución se duplica para el enantiómero S y aumenta en un 1/5 para el enantiómero R. El aumento del volumen de distribución de la trometamina de cetorolaco indica un incremento de la fracción no unida.

Insuficiencia hepática

Los valores del período de semivida, AUC0–∞ y Cmax en 7 pacientes con enfermedad hepática no difirieron significativamente de los valores observados en voluntarios sanos.

Bromuro de fenpiverina

La farmacocinética de la fenpiverina no ha sido estudiada por separado.

Clorhidrato de pitofenona

La farmacocinética de la pitofenona no ha sido estudiada por separado.

Características clínicas

Indicaciones

Para el tratamiento sintomático a corto plazo del dolor moderado y severo:

• en espasmos de la musculatura lisa de los órganos internos: cólico renal, espasmos de la vejiga urinaria y de las vías urinarias, cólico hepático, espasmos gástricos e intestinales, discinesia espástica de las vías biliares;
• tras intervenciones quirúrgicas y procedimientos diagnósticos en órganos viscerales de la cavidad abdominal y de la pelvis.

Contraindicaciones

Advertencia: no utilizar el medicamento en casos de dolor leve o crónico.

• Hipersensibilidad al ketorolaco, fenpiverinio, pitoheptona o a cualquier otro componente del medicamento;
• úlcera péptica activa, reciente hemorragia gastrointestinal o perforación, antecedentes de úlcera péptica o hemorragia gastrointestinal;
• asma bronquial, rinitis, angioedema o urticaria provocados por el uso de ácido acetilsalicílico u otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (debido al riesgo de reacciones anafilácticas graves);
• antecedentes de asma bronquial;
• síndrome completo o parcial de pólipos nasales, angioedema o broncoespasmo;
• uso como analgésico antes y durante intervenciones quirúrgicas, o en procedimientos sobre vasos coronarios;
• uso en pacientes con alto riesgo de hemorragia o con hemorragia incompletamente controlada, y en pacientes que reciben anticoagulantes, incluyendo warfarina o heparina en dosis bajas (2500–5000 unidades cada 12 horas);
• insuficiencia cardíaca grave;
• insuficiencia hepática grave;
• insuficiencia renal moderada/grave (concentración sérica de creatinina superior a 160 µmol/l);
• sospecha o confirmación de hemorragia cerebrovascular, diatesis hemorrágica, incluyendo trastornos de la coagulación, alto riesgo de hemorragia;
• tratamiento simultáneo con ácido acetilsalicílico u otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2), pentoxifilina, probenecid o sales de litio;
• hipovolemia, deshidratación con riesgo de insuficiencia renal debido a la reducción del volumen de líquidos;
• uso en pacientes sometidos a terapia diurética intensiva;
• parto y trabajo de parto;
• hiperplasia prostática grado II y III;
• atonía de la vesícula biliar y de la vejiga urinaria;
• taquiarritmia;
• estado colapsoide;
• glaucoma de ángulo cerrado;
• obstrucción del tracto gastrointestinal y megacolon;
• administración del medicamento por vía epidural o intratecal;
• el medicamento está contraindicado en menores de 18 años.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones

La interacción del medicamento Neospastil**®** con otros fármacos se debe al contenido de trometamina de ketorolaco. El ketorolaco se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (en promedio un 99,2 %). El ketorolaco no altera la farmacocinética de otros medicamentos mediante la inducción o inhibición de enzimas.

La trometamina de ketorolaco no afecta la unión de la digoxina a las proteínas plasmáticas. Estudios in vitro muestran que, a concentraciones terapéuticas de salicilatos (300 µg/ml), la unión del ketorolaco disminuye aproximadamente del 99,2 % al 97,5 %, lo que indica un posible aumento doble en los niveles plasmáticos de ketorolaco libre. La digoxina, warfarina, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, paracetamol, fenitoína y tolbutamida, a concentraciones terapéuticas, no alteran la unión del ketorolaco trometamina a las proteínas plasmáticas. El uso simultáneo de ketorolaco y la profilaxis con heparina en dosis bajas (2500–5000 UI cada 12 horas) no ha sido ampliamente estudiado, pero podría estar asociado con un mayor riesgo de hemorragia. No se debe administrar ketorolaco a pacientes que toman anticoagulantes o que reciben heparina en dosis bajas.

Dado que el ketorolaco es un fármaco potente y su concentración plasmática es baja, es poco probable que pueda desplazar significativamente a otros medicamentos de su unión a las proteínas plasmáticas.

Medicamentos contraindicados para su uso combinado con el medicamento Neospastil®

Ácido acetilsalicílico y otros AINE. Cuando se administra junto con ácido acetilsalicílico, la unión del ketorolaco a las proteínas plasmáticas disminuye, aunque la depuración del ketorolaco libre no cambia. La relevancia clínica de esta interacción no se conoce, pero, como con otros AINE, está contraindicado el uso simultáneo de trometamina de ketorolaco y ácido acetilsalicílico debido al riesgo potencial de aumento de efectos adversos.

Anticoagulantes. El uso simultáneo con anticoagulantes puede aumentar el riesgo de hemorragia. La combinación con anticoagulantes (como warfarina) está contraindicada.

Litio. Está contraindicado el uso simultáneo de AINE y medicamentos que contienen litio, ya que podría producirse una inhibición del aclaramiento renal del litio, aumento de la concentración plasmática de litio y toxicidad por litio.

Probenecid. La administración conjunta de trometamina de ketorolaco y probenecid provoca una reducción del aclaramiento del ketorolaco, un aumento significativo de sus niveles plasmáticos y una prolongación del periodo de semivida. Por lo tanto, la combinación de trometamina de ketorolaco y probenecid está contraindicada.

Oxpentifilina. No se recomienda el uso simultáneo debido al mayor riesgo de hemorragia.

Mifepristona. No se deben usar AINE durante los 8–12 días posteriores a la administración de mifepristona, ya que podrían reducir sus efectos.

Pentoxifilina. El uso simultáneo de trometamina de ketorolaco y pentoxifilina aumenta el riesgo de hemorragia.

Medicamentos que deben usarse con precaución en combinación con el medicamento Neospastil®

Corticosteroides. Como con todos los AINE, se debe tener precaución al administrar corticosteroides simultáneamente debido al mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Existe un mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal con el uso simultáneo de ISRS y AINE. Se debe tener precaución al combinar ambos medicamentos.

Metotrexato. Dado que los AINE pueden reducir el aclaramiento del metotrexato, es posible un aumento de su toxicidad.

Diuréticos. En algunos pacientes, el ketorolaco puede reducir el efecto natriurético de la furosemida y los tiazidas. Durante la terapia combinada con AINE, se debe observar cuidadosamente al paciente en busca de signos de insuficiencia renal y verificar la eficacia de los diuréticos (ver sección «Precauciones de uso»). En voluntarios sanos con volumen sanguíneo normal, el ketorolaco reduce aproximadamente un 20 % el efecto diurético de la furosemida; por lo tanto, se requiere especial atención al administrar ketorolaco a pacientes con descompensación cardíaca.

Antihipertensivos. La acción de estos medicamentos puede disminuir cuando se usan concomitantemente con ketorolaco. El ketorolaco y otros AINE pueden reducir el efecto antihipertensivo de los betabloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y antagonistas de los receptores de angiotensina-II, así como aumentar el riesgo de alteración de la función renal, especialmente en pacientes con volumen sanguíneo reducido o en pacientes de edad avanzada. Por lo tanto, esta combinación debe usarse con precaución, especialmente en pacientes ancianos. Los pacientes deben estar bajo estricta vigilancia y se debe controlar periódicamente la función renal tras iniciar y finalizar la terapia combinada, especialmente cuando se usan diuréticos e inhibidores de la ECA.

Glucósidos cardíacos. Los AINE pueden empeorar la insuficiencia cardíaca, reducir la velocidad de filtración glomerular y aumentar los niveles plasmáticos de glucósidos cardíacos cuando se usan conjuntamente.

Medicamentos trombolíticos. El uso simultáneo con AINE aumenta el riesgo de hemorragia.

Aunque los estudios no indican una interacción significativa entre el ketorolaco y warfarina o heparina, el uso simultáneo de ketorolaco con medicamentos que afectan la hemostasia, incluyendo anticoagulantes (warfarina), dosis bajas de heparina profiláctica (2500–5000 UI cada 12 horas) y dextranos, podría estar asociado con un mayor riesgo de hemorragia.

Ciclosporina. Como con todos los AINE, está contraindicado el uso simultáneo de ciclosporina debido al mayor riesgo de nefrotóxicidad.

Tacrolimus. Los AINE pueden aumentar el riesgo de nefrotóxicidad.

Analgésicos opioides. El efecto de los analgésicos opioides se potencia, lo que permite reducir su dosis durante el alivio del dolor.

Quinolonas. Los pacientes que toman quinolonas pueden tener un mayor riesgo de convulsiones.

Zidovudina. El uso simultáneo de AINE con zidovudina aumenta el riesgo de toxicidad hematológica. Existe un mayor riesgo de hemartrosis y hematomas en pacientes con VIH que padecen hemofilia y que reciben tratamiento concomitante con zidovudina e ibuprofeno.

Medicamentos anticonvulsivos. Se han reportado casos aislados de convulsiones durante el uso simultáneo de trometamina de ketorolaco y medicamentos anticonvulsivos (fenitoína, carbamazepina).

Medicamentos psicotrópicos. Se han reportado casos de alucinaciones con el uso simultáneo de ketorolaco y medicamentos psicotrópicos (fluoxetina, tiotixeno, alprazolam).

Relajantes musculares no despolarizantes

No se han realizado estudios oficiales sobre la administración conjunta de trometamina de ketorolaco y relajantes musculares. Los AINE pueden reducir la eliminación del baclofeno (aumentando el riesgo de toxicidad). En estudios en animales y humanos no se ha demostrado que la trometamina de ketorolaco induzca o inhiba enzimas hepáticas capaces de metabolizarlo o a otros fármacos. Por lo tanto, no se espera que el ketorolaco altere la farmacocinética de otros medicamentos mediante inducción o inhibición enzimática.

Medicamentos antidiabéticos. Los AINE pueden potenciar el efecto de los derivados de las sulfonilureas.

Productos que contienen ajo, cebolla o Ginkgo biloba pueden potenciar el efecto del ketorolaco y aumentar el riesgo de complicaciones hemorrágicas.

El uso simultáneo del medicamento Neospastil® con medicamentos que contienen quinina puede potenciar el efecto anticolinérgico.

La administración oral de tabletas de ketorolaco después de una comida rica en grasas provoca un retraso y una reducción de la concentración máxima del ketorolaco de aproximadamente 1 hora. Los antiácidos no afectan el grado de absorción.

Características de uso

Se recomienda utilizar en condiciones de hospitalización.

Durante la administración de la forma inyectable, no se debe mezclar el medicamento en una misma jeringa con otros medicamentos.

La probabilidad de efectos adversos puede minimizarse mediante la administración de la dosis más baja eficaz durante el período más corto necesario para controlar los síntomas.

Está contraindicado el uso simultáneo del medicamento Neospastil® y los AINE, así como de inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (véase la sección «Contraindicaciones»).

La administración combinada de ketorolaco trometamina por vía intramuscular y vía oral en adultos no debe exceder de 2 días.

En el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca, renal o hepática que toman diuréticos, o pacientes con hipovolemia tras intervención quirúrgica, es necesario realizar un control riguroso de la diuresis y de la función renal.

Uso en pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años), el uso de AINE con mayor frecuencia provoca reacciones adversas no deseadas, especialmente hemorragia y perforación del tracto gastrointestinal, incluso con desenlace letal (véase la sección «Modo de administración y dosis»).

El aumento del riesgo asociado con la edad es característico del uso de todos los AINE. En comparación con pacientes más jóvenes, en estos pacientes se observa un aumento del período de semivida plasmática y una disminución del aclaramiento plasmático. Por lo tanto, no se recomienda administrar Neospastil® en dosis diarias superiores a 60 mg, expresados como ketorolaco trometamina, a pacientes de edad avanzada (véase la sección «Modo de administración y dosis»).

Alteraciones del tracto gastrointestinal. El principio activo del medicamento Neospastil®, ketorolaco trometamina, puede provocar reacciones adversas graves en el tracto digestivo. Estos efectos adversos pueden presentarse en pacientes que toman ketorolaco trometamina en cualquier momento, con o sin síntomas precursores, y pueden tener consecuencias letales. El riesgo de hemorragia gastrointestinal clínicamente significativa es dependiente de la dosis. Sin embargo, los efectos adversos pueden ocurrir incluso con un tratamiento breve. Además de los antecedentes de úlcera péptica, los factores desencadenantes incluyen el uso concomitante de corticosteroides orales, anticoagulantes, terapia prolongada con AINE, tabaquismo, consumo de alcohol, edad avanzada y mal estado general de salud. En tales casos, se debe considerar cuidadosamente la necesidad de combinar AINE con agentes gastroprotectores, como misoprostol o un inhibidor de la bomba de protones. La mayoría de los informes espontáneos sobre efectos adversos en el tracto digestivo corresponden a pacientes de edad avanzada o pacientes debilitados; por lo tanto, durante el tratamiento de estos pacientes se requiere especial atención, y ante la sospecha de reacciones adversas, el medicamento debe suspenderse. A los pacientes en riesgo se les debe considerar un tratamiento alternativo que no incluya AINE. Los pacientes (especialmente de edad avanzada) con antecedentes de alteraciones del tracto gastrointestinal (TGI) deben informar sobre cualquier síntoma abdominal (especialmente hemorragia gastrointestinal). Es importante prestar especial atención a estos síntomas al inicio del tratamiento.

Si a un paciente que toma ketorolaco se le diagnostica hemorragia o úlcera gastrointestinal, debe suspenderse el uso del medicamento.

Se debe tener precaución al administrar AINE a pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa en sus antecedentes médicos, debido al riesgo de empeoramiento de la enfermedad.

El uso de AINE, incluyendo el ketorolaco, puede estar asociado con un mayor riesgo de insuficiencia del anastomosis gastrointestinal. Se recomienda una supervisión médica rigurosa y precaución en el uso de ketorolaco tras cirugías del tracto gastrointestinal.

Reacciones anafilácticas (similares a anafilácticas). Pueden presentarse reacciones anafilácticas (similares a anafilácticas) (como anafilaxia, broncoespasmo, enrojecimiento, erupción cutánea, hipotensión arterial, edema de laringe y angioedema) tanto en pacientes con hipersensibilidad previamente identificada a la aspirina, otros AINE o ketorolaco para administración intravenosa, como en aquellos sin antecedentes de reacciones de hipersensibilidad. Estas reacciones son posibles en personas con antecedentes de angioedema, reacciones broncoespásticas (por ejemplo, asma) o pólipos nasales. Estas reacciones anafilácticas pueden ser letales. Por lo tanto, está contraindicado el uso de ketorolaco en pacientes con antecedentes de asma, síndrome de pólipos nasales completo o parcial, angioedema o broncoespasmo (véase la sección «Contraindicaciones»).

Efectos hematológicos. En pacientes que reciben tratamiento con anticoagulantes, la administración concomitante de ketorolaco trometamina puede aumentar el riesgo de hemorragia. Aunque no se han realizado estudios detallados sobre el uso simultáneo de ketorolaco y heparina en dosis profilácticas bajas (2500–5000 UI cada 12 horas), no puede descartarse un riesgo aumentado de hemorragia con este régimen. Los pacientes que ya toman anticoagulantes o que requieren dosis bajas de heparina no deben recibir ketorolaco trometamina. Al administrar ketorolaco trometamina, se debe observar cuidadosamente el estado de los pacientes que toman otros medicamentos que afectan negativamente la hemostasia. El ketorolaco inhibe la agregación plaquetaria y prolonga el tiempo de sangrado. En pacientes con hemostasia normal, la duración del sangrado aumenta, pero no excede los límites normales (de 2 a 11 minutos). A diferencia del efecto prolongado tras la administración de ácido acetilsalicílico, tras la suspensión del ketorolaco, la función plaquetaria vuelve a la normalidad en 24–48 horas. Está contraindicado el uso de ketorolaco trometamina en pacientes sometidos a cirugía con alto riesgo de hemorragia o con hemostasia incompleta. Se debe tener precaución cuando la hemostasia estable es importante, por ejemplo en cirugías estéticas o ambulatorias, resección de próstata o amigdalectomía. Con el uso de ketorolaco se han observado hematomas y otras señales de hemorragia en heridas, así como epistaxis.

Al prescribir ketorolaco, se debe considerar su similitud con otros AINE que inhiben la ciclooxigenasa y el riesgo potencial de hemorragia, especialmente en pacientes de edad avanzada. El ketorolaco trometamina no es un anestésico y carece de propiedades sedantes o ansiolíticas.

Uso en pacientes con alteración de la función renal (véase «Contraindicaciones»). Como otros AINE, el ketorolaco inhibe la síntesis de prostaglandinas y puede tener efectos tóxicos renales (por ejemplo: nefritis glomerular, nefritis intersticial, necrosis papilar renal, síndrome nefrótico, insuficiencia renal aguda); por lo tanto, debe usarse con precaución en pacientes con alteración de la función renal o antecedentes de enfermedad renal. Pertenecen al grupo de riesgo los pacientes con alteración renal, hipovolemia, insuficiencia cardíaca, alteración hepática, pacientes que toman diuréticos y pacientes de edad avanzada. Se debe tener precaución con pacientes en quienes, debido a enfermedades, puede haber una reducción del volumen sanguíneo y/o del flujo sanguíneo renal, donde las prostaglandinas desempeñan un papel importante en la perfusión. En estos pacientes, el uso de AINE puede causar una inhibición dependiente de la dosis de la síntesis de prostaglandinas y llevar a insuficiencia renal.

El ketorolaco puede aumentar los niveles séricos de urea, creatinina e iones de potasio; desviaciones de la norma pueden observarse incluso tras una sola dosis. Tras la suspensión del tratamiento con AINE, el estado de los pacientes generalmente se normaliza.

Los pacientes con alteración renal leve deben recibir dosis más bajas de ketorolaco (no más de 60 mg por vía intramuscular al día). Se debe observar cuidadosamente la función renal de estos pacientes. Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes deben estar bien hidratados. En pacientes sometidos a hemodiálisis, el aclaramiento de ketorolaco se reduce aproximadamente a la mitad del valor normal, y el período terminal de semivida se prolonga casi tres veces.

Dado que tanto la edad avanzada (> 65 años) como la alteración de la función renal requieren una reducción de la dosis diaria del medicamento, y considerando la falta de datos clínicos sobre la farmacocinética del fármaco en esta población, su uso en pacientes de edad avanzada con alteración renal debe considerarse solo tras una evaluación cuidadosa del balance entre beneficios y riesgos asociados con este tratamiento.

Efecto sobre el sistema cardiovascular y los vasos cerebrales. Se debe observar cuidadosamente el estado de pacientes con hipertensión arterial y/o insuficiencia cardíaca leve o moderada en sus antecedentes. El uso del medicamento Neospastil® en pacientes con enfermedades cardíacas (arritmias, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca congestiva) requiere especial precaución y control médico.

Para minimizar el riesgo potencial de complicaciones cardiovasculares adversas en pacientes que toman AINE, se debe administrar la dosis más baja eficaz durante el período más corto posible.

Los medicamentos con ketorolaco trometamina pueden administrarse a pacientes con hipertensión arterial no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, cardiopatía isquémica establecida, enfermedades arteriales periféricas y/o vasculares cerebrales solo tras una evaluación cuidadosa de todos los beneficios y riesgos de este tratamiento. Asimismo, se debe considerar la conveniencia de prescribir ketorolaco antes de iniciar un tratamiento prolongado en pacientes de riesgo cardiovascular (por ejemplo, pacientes con hipertensión arterial, hiperlipidemia, diabetes mellitus o fumadores).

Estudios clínicos y datos epidemiológicos indican que el uso de ciertos AINE, especialmente en dosis altas y durante períodos prolongados, puede asociarse con un ligero aumento del riesgo de complicaciones tromboembólicas arteriales, como infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. Este riesgo no puede descartarse para el ketorolaco.

En pacientes que han sufrido un infarto de miocardio, existe riesgo de recurrencia del infarto durante la primera semana de tratamiento con AINE. Se debe evitar el uso de medicamentos inyectables que contengan ketorolaco trometamina en pacientes que recientemente han sufrido un infarto de miocardio, excepto cuando el beneficio esperado supere el riesgo de recurrencia de trombosis cardiovascular. Si un medicamento que contiene ketorolaco trometamina se administra a pacientes con infarto reciente, el paciente debe estar bajo observación rigurosa por signos de isquemia cardíaca.

Uso en pacientes con alteración de la función hepática. Los medicamentos con ketorolaco trometamina deben administrarse con precaución a pacientes con alteración de la función hepática o antecedentes de enfermedad hepática. Se han observado aumentos significativos (más de tres veces el valor normal) de la actividad de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa en suero en menos del 1 % de los pacientes. Además, se han notificado casos aislados de reacciones hepáticas graves, incluyendo ictericia, hepatitis fulminante letal, necrosis hepática e insuficiencia hepática, en algunos casos con desenlace fatal. Los medicamentos con ketorolaco deben suspenderse ante la aparición de síntomas clínicos de enfermedad hepática o manifestaciones sistémicas (por ejemplo, eosinofilia, erupción cutánea).

Sistema respiratorio. Se debe controlar el estado del paciente por posible desarrollo de broncoespasmo.

Lupus eritematoso sistémico y enfermedades mixtas del tejido conectivo. En pacientes con lupus eritematoso sistémico y diversas enfermedades mixtas del tejido conectivo, aumenta el riesgo de meningitis aséptica.

Alteraciones dermatológicas. Se han notificado reacciones graves en la piel, como dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y síndrome de Lyell. El riesgo más alto de estas reacciones ocurre al inicio del tratamiento. Los pacientes deben suspender el tratamiento ante la primera aparición de erupciones cutáneas, lesiones en mucosas u otros signos de hipersensibilidad.

Retención de líquidos y edemas. Se han notificado retención de líquidos y edemas durante el uso de ketorolaco; por lo tanto, sus medicamentos deben administrarse con precaución a pacientes con descompensación cardíaca, hipertensión arterial u otras condiciones similares.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Hiperplasia prostática. Debe usarse con precaución en hiperplasia prostática grado I, ya que el efecto anticolinérgico del medicamento puede provocar retención urinaria en pacientes predispuestos. Si aparecen síntomas de dificultad para orinar, debe suspenderse el tratamiento.

Sistema nervioso y órganos de la vista. El uso del medicamento Neospastil® en pacientes con glaucoma o miastenia grave requiere especial precaución y control médico. Con el uso prolongado del medicamento, su efecto colinolítico puede provocar mareo o alteraciones de la acomodación.

Efecto sobre la fertilidad. En mujeres que no pueden quedar embarazadas y que por ello se someten a estudios de fertilidad, debe suspenderse el uso de medicamentos con ketorolaco trometamina. Las mujeres con capacidad reproductiva reducida deben evitar el uso del medicamento.

Sustancias auxiliares. Al usar el medicamento en la dosis diaria máxima, la dosis máxima de propilenglicol que puede recibir un paciente no excede los 50 mg/kg/día.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Debido al efecto conocido de los antiinflamatorios no esteroideos sobre el sistema cardiovascular fetal, los medicamentos que contienen ketorolaco están contraindicados durante el embarazo (especialmente en el tercer trimestre).

Embarazo.

No se ha demostrado la seguridad del uso durante el embarazo. Se ha comprobado que el ketorolaco atraviesa la barrera placentaria y también alcanza al feto. Por ello, el ketorolaco trometamina está contraindicado durante el embarazo y el parto.

La inhibición de la síntesis de prostaglandinas puede afectar negativamente el embarazo y/o el desarrollo del embrión/feto. Los datos epidemiológicos indican un mayor riesgo de aborto espontáneo, malformaciones cardíacas y gastrosquisis tras el uso de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas en las primeras etapas del embarazo. El riesgo absoluto de malformaciones cardíacas aumentó de menos del 1 % a aproximadamente 1,5 %. Se considera que este riesgo aumenta con la dosis y la duración del tratamiento. Estudios en animales han demostrado que el uso de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas provoca una mayor pérdida del óvulo fecundado antes de la implantación y abortos tras la implantación, así como un mayor riesgo de mortalidad embrionaria y fetal. Además, se han notificado casos de mayor frecuencia de diversas anomalías, incluyendo malformaciones cardiovasculares, en animales que recibieron un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas durante el período de organogénesis.

A partir de la semana 20 de embarazo, el uso de ketorolaco trometamina puede provocar oligohidramnios debido a la disfunción renal fetal. Esta patología puede presentarse poco después del inicio del tratamiento y generalmente es reversible tras la suspensión del medicamento. Además, se han notificado casos de estrechamiento del conducto arterioso tras el tratamiento en el segundo trimestre, la mayoría de los cuales fueron reversibles tras la suspensión del tratamiento.

Durante el embarazo, todos los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas pueden provocar en el feto:

• toxicidad cardiopulmonar (por estrechamiento prematuro/cierre del ductus arteriosus (conducto arterioso) e hipertensión pulmonar);
• alteración de la función renal, que puede progresar a insuficiencia renal con desarrollo de oligohidramnion (disminución del volumen de líquido amniótico) (véase más arriba).

Al final del embarazo, estos medicamentos pueden provocar en la madre y el recién nacido:

• prolongación del tiempo de sangrado debido al efecto antiagregante, que puede manifestarse incluso con dosis muy bajas;
• inhibición de las contracciones uterinas, lo que puede provocar retraso o parto prolongado.

Por lo tanto, el uso de ketorolaco está contraindicado durante todo el embarazo.

Si una mujer embarazada ha tomado el medicamento, debe considerarse un monitoreo posnatal por oligohidramnios tras exposición a ketorolaco durante varios días, a partir de la semana 20 de embarazo. El uso de ketorolaco debe suspenderse.

Lactancia.

El ketorolaco pasa en pequeñas cantidades a la leche materna; por lo tanto, Neospastil está contraindicado durante la lactancia.

Fertilidad.

El uso de otros inhibidores de la síntesis de ciclooxigenasa/prostaglandinas puede afectar negativamente la fertilidad; no se recomienda su uso en mujeres que planean quedar embarazadas. Las mujeres con problemas de fertilidad o que se someten a estudios por infertilidad deben suspender el uso de ketorolaco.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos

El medicamento puede reducir las capacidades psicofísicas de los pacientes y afectar negativamente actividades que requieren atención, coordinación motora y reacción rápida (por ejemplo, conducir vehículos, trabajar con maquinaria, trabajar en alturas). En algunos pacientes, el uso de medicamentos que contienen ketorolaco trometamina puede provocar mareo, somnolencia, alteraciones visuales, cefalea, vértigo, insomnio o depresión. Si un paciente presenta estos o otros efectos adversos similares, no debe conducir vehículos ni operar maquinaria.

Vía de administración y dosis

Se recomienda administrar en condiciones de hospitalización.

Tras la administración intramuscular, el efecto analgésico se observa aproximadamente a los 30 minutos, y el alivio máximo del dolor se alcanza a las 1–2 horas. En general, la duración media de la analgesia es de 8–12 horas. La dosis debe ajustarse según la intensidad del dolor y la respuesta del paciente al tratamiento. La probabilidad de efectos adversos puede minimizarse mediante la administración de la dosis más baja eficaz durante el período más corto necesario para controlar los síntomas. Está contraindicado el uso del medicamento por vía epidural o intrarraquídea.

Antes de la inyección, se recomienda calentar el frasco-ampolla con el medicamento hasta la temperatura corporal.

Adultos

En casos de espasmos de la musculatura lisa de órganos internos

La dosis recomendada del medicamento Neospastil**®** es de 1–2 ml (15–30 mg en términos de ketorolaco trometamina) cada 8 horas. Debe administrarse la dosis mínima eficaz. La duración máxima del tratamiento no debe exceder los 2 días.

Para aliviar el dolor visceral tras intervenciones quirúrgicas y procedimientos diagnósticos en órganos viscerales del abdomen y de la pelvis

La dosis inicial recomendada del medicamento Neospastil**®** es de 1 ml (15 mg en términos de ketorolaco trometamina), seguida de administraciones de 1–2 ml (15–30 mg en términos de ketorolaco trometamina) cada 8–12 horas según sea necesario. Debe administrarse la dosis mínima eficaz. La duración máxima del tratamiento no debe exceder los 2 días.

Otras recomendaciones para la administración en adultos

La dosis diaria total, en términos de ketorolaco trometamina, no debe exceder los 90 mg en pacientes jóvenes, ni los 60 mg en pacientes de edad avanzada, pacientes con insuficiencia renal o con peso corporal inferior a 50 kg. En pacientes con peso corporal inferior a 50 kg, la dosis debe reducirse. Es posible la administración concomitante de analgésicos opioides (morfina, petidina y otros). El ketorolaco no tiene efecto negativo sobre la unión a los receptores opioides y no potencia la depresión respiratoria ni el efecto sedante de los medicamentos opioides. En pacientes que reciben Neospastil**®** por vía parenteral y que se transfieren a la administración oral de tabletas de Neospastil**®**, la dosis diaria combinada total no debe exceder los 90 mg de ketorolaco trometamina (60 mg en pacientes de edad avanzada, pacientes con alteración de la función renal o con peso corporal inferior a 50 kg). En el día del cambio de formulación, la dosis del componente oral no debe exceder los 40 mg de ketorolaco trometamina. La duración máxima del tratamiento que incluye el paso de la formulación inyectable a la oral no debe exceder los 5 días (siendo que la duración máxima del tratamiento con la formulación inyectable no debe exceder las 48 horas). La transición a la formulación oral debe realizarse lo más rápidamente posible.

Pacientes de edad avanzada. En pacientes mayores de 65 años se recomienda administrar la dosis más baja dentro del rango recomendado. La dosis diaria total no debe exceder los 60 mg (en términos de ketorolaco trometamina).

Pacientes con alteración de la función renal. El ketorolaco está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave. En alteraciones más leves de la función renal, la dosis debe reducirse (no más de 60 mg en términos de ketorolaco trometamina/día por vía intramuscular).

Niños

El medicamento está contraindicado en niños (menores de 18 años).

Sobredosis

Síntomas: estado de depresión, somnolencia, náuseas, vómitos, dolor en la región epigástrica, hemorragia gastrointestinal, hipertensión arterial, insuficiencia renal aguda, depresión respiratoria y coma. También pueden observarse manifestaciones colinolíticas. Se han notificado reacciones anafilactoides.

Tratamiento. Suspender la administración del medicamento. El tratamiento es sintomático y de soporte. No existe antídoto específico. La utilización de diuresis forzada, alcalinización urinaria, hemodiálisis o transfusión sanguínea puede ser ineficaz debido a la elevada unión del ketorolaco a las proteínas plasmáticas.

Reacciones adversas

Del tracto gastrointestinal: sequedad de boca, sensación de malestar abdominal, sensación de plenitud gástrica, náuseas, dispepsia, alteración del gusto, anorexia, dolor gastrointestinal, dolor epigástrico, diarrea, con menos frecuencia — meteorismo, eructos, vómitos, estreñimiento, cambios erosivo-ulcerosos, incluyendo hemorragias y perforaciones del tracto gastrointestinal, a veces fatales (especialmente en pacientes de edad avanzada), vómitos con sangre, gastritis, úlcera péptica, pancreatitis, melena, sangrado rectal, estomatitis ulcerosa, esofagitis, empeoramiento de la enfermedad de Crohn y de la colitis.

Del hígado y de las vías bilíferas: muy raramente — alteraciones de la función hepática, insuficiencia hepática, ictericia, hepatitis, aumento de la actividad de las transaminasas hepáticas.

Alteraciones psíquicas: trastornos del pensamiento, depresión, insomnio, ansiedad, irritabilidad, nerviosismo, reacciones psicóticas, sueños anormales, alucinaciones, euforia, disminución de la capacidad de concentración, estupor, confusión.

Alteraciones del sistema nervioso: dolor de cabeza, mareos, convulsiones, paréste­sias, hiperquinesias, alteraciones del gusto.

De los órganos de los sentidos: alteraciones visuales, alteraciones de la acomodación, conjuntivitis, neuritis retrobulbar, zumbidos en los oídos, pérdida de audición.

Del aparato locomotor: mialgia, alteraciones funcionales.

Del sistema urinario: intenso dolor en la región de proyección de los riñones, micción frecuente, oliguria, poliuria, anuria, hiponatremia, hiperkalemia, hematuria, proteinuria, aumento de los niveles de urea y creatinina en suero, retención urinaria, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal, nefritis intersticial, necrosis papilar, síndrome urémico hemolítico, síndrome nefrótico (raro).

Del sistema cardiovascular: palidez, sofocos, dolor en el pecho, palpitaciones, bradicardia, insuficiencia cardíaca, hipertensión u hipotensión arterial, edemas. Los datos de estudios clínicos y epidemiológicos indican que el uso de ciertos AINE, especialmente en dosis altas y durante períodos prolongados, puede asociarse con un mayor riesgo de complicaciones tromboembólicas arteriales (infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Del sistema hematopoyético: púrpura, trombocitopenia, neutropenia, agranulocitosis, granulocitopenia, anemia (aplastica, hemolítica), posibles hemorragias subcutáneas, hematomas, epistaxis.

Del sistema respiratorio: broncoespasmo, disnea, asma, edema pulmonar.

Del sistema reproductor: infertilidad (en mujeres).

De la piel: picazón, urticaria, reacciones de fotosensibilización, síndrome de Lyell, reacciones bullosas, dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, erupciones maculopapulosas y exudativas.

Reacciones alérgicas: reacciones anafilácticas, urticaria, broncoespasmo, edema de laringe, angioedema, disnea, hipotensión arterial, sofocos, dermatitis exfoliativa, dermatitis bullosa. Estas reacciones pueden presentarse en pacientes con o sin antecedentes conocidos de hipersensibilidad al ketorolaco o a otros AINE. También pueden presentarse en personas con antecedentes de angioedema o reactividad broncoespástica (por ejemplo, asma y pólipos nasales). Las reacciones anafilactoides, como la anafilaxia, pueden ser fatales.

Del organismo en general: astenia, edemas, dolor e infiltrado en el lugar de inyección, aumento de la temperatura corporal, sudoración excesiva, aumento de peso.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y/o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, disponible en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 4 años.

Condiciones de conservación

Conservar en el envase original a una temperatura entre 2 °C y 8 °C.

Se permite conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C durante un período no mayor de 6 meses, tras el cual el medicamento no debe utilizarse.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Incompatibilidades

El medicamento no debe mezclarse en recipientes pequeños (por ejemplo, en una misma jeringa) con sulfato de morfina, meperidina clorhidrato, prometacina o hidroxizina, ya que uno de sus componentes — el ketorolaco — puede precipitarse.

Envase

2 ml por ampolla; 5 ampollas por envase blíster; 2 envases blíster por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Sociedad por Acciones «Empresa farmacéutica «Darnitsa».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad

Ucrania, 02093, Kiev, calle Borispilska, 13.