Неопакс®
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Неопакс® (Neopax®)
Состав:
действующее вещество: иматиниб;
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 100 мг или 400 мг иматиниба (в виде иматиниба мезилата);
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния;
состав пленочной оболочки: опадрай белый (содержит спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), макрогол 3000, тальк), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172).
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
таблетки по 100 мг: круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки оранжево-коричневого цвета с риской с одной стороны и скосами по краям;
таблетки по 400 мг: продолговатые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки оранжево-коричневого цвета.
Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL. Иматиниб. Код АТХ L01E A01.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм действия
Иматиниб представляет собой небольшую молекулу — ингибитор тирозинкиназы, который мощно ингибирует активность BCR-ABL тирозинкиназы (ТК), а также несколько рецепторных тирозинкиназ: Kit, рецептор фактора стволовых клеток (SCF), кодируемый протоонкогеном c-Kit, рецепторы домена дискоидина (DDR1 и DDR2), колоние-стимулирующего фактора (CSF-1R) и тромбоцитарного фактора роста альфа- и бета-рецепторов (PDGFR-альфа и PDGFR-бета). Иматиниб также может ингибировать клеточную активность, опосредованную активацией этих рецепторных киназ.
Фармакодинамические эффекты
Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, который мощно подавляет BCR-ABL тирозинкиназу in vitro, на клеточном уровне и in vivo. Действующее вещество селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в BCR-ABL+ клеточных линиях, а также в недавно поражённых лейкозных клетках у пациентов с хроническим миелобластным лейкозом (ХМЛ) с положительной филадельфийской хромосомой, а также при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ).
In vivo действующее вещество демонстрирует противоопухолевую активность как монотерапия в животных моделях с использованием BCR-ABL+ опухолевых клеток.
Иматиниб также является ингибитором рецепторной тирозинкиназы тромбоцитарного фактора роста (PDGF), PDGF-R и фактора стволовых клеток (SCF), c-Kit, а также ингибирует PDGF- и SCF-опосредованную клеточную активность. In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в клетках гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) с экспрессией активирующей мутации Kit. Существенная активация рецептора PDGF или BCR-ABL протеинтирозинкиназы в результате слияния с различными белками-партнёрами или избыточной продукции PDGF была вовлечена в патогенез миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний (МДЗ/МПЗ), гиперэозинофильного синдрома/хронического эозинофильного лейкоза (ГЭС/ХЭЛ) и дерматофибросаркомы протуберанс (ДФСП). Иматиниб ингибирует передачу сигнала и пролиферацию клеток, обусловленную нарушением регуляции PDGFR и активности ABL-киназы.
Клинические исследования при ХМЛ
Эффективность иматиниба основана на общей гематологической и цитогенетической ответной реакции на лечение, а также на выживаемости без прогрессирования заболевания. За исключением впервые установленного диагноза ХМЛ в хронической фазе, не существует контролируемых исследований, демонстрирующих положительный клинический эффект в виде улучшения симптомов, связанных с заболеванием, или увеличения выживаемости.
Были проведены три крупных международных открытых неконтролируемых исследования фазы II с участием пациентов с ХМЛ с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) на следующих стадиях заболевания: поздняя хроническая фаза, бластный криз, фаза акселерации, а также с другими Ph+ лейкемиями или с ХМЛ в хронической фазе при неэффективности терапии альфа-интерфероном (IFN). Одно крупное открытое многоцентровое международное рандомизированное исследование фазы III было проведено с участием пациентов с впервые выявленным ХМЛ с Ph+. Кроме того, дети получали лечение в двух исследованиях фазы I и одном исследовании фазы II.
Во всех клинических исследованиях 38–40 % пациентов были в возрасте ≥60 лет, а 10–12 % пациентов — ≥70 лет.
Хроническая фаза, впервые установленный диагноз. Это исследование фазы III у взрослых пациентов позволяло сравнить лечение с помощью монотерапии иматинибом или комбинации альфа-интерферон (IFN) плюс цитарабин (Ara-C). Пациентам, у которых наблюдался недостаточный ответ (отсутствие полной гематологической ответной реакции на 6-м месяце терапии, повышение уровня лейкоцитов, отсутствие полной цитогенетической ответной реакции на 24-м месяце), утративших реакцию на лечение (потеря полной гематологической или полной цитогенетической ответной реакции) или продемонстрировавших тяжёлую непереносимость терапии, разрешалось переходить в альтернативные группы лечения. В группе иматиниба пациенты получали 400 мг препарата ежедневно. В группе интерферона пациенты лечились с начальной целевой дозой интерферона 5 млн МЕ/м²/сут подкожно в сочетании с подкожным введением Ara-C 20 мг/м²/сут в течение 10 дней в месяц.
Всего 1106 пациентов были рандомизированы — по 553 человека в каждой группе. Исходные данные были хорошо сбалансированы между двумя группами. Средний возраст составлял 51 год (диапазон 18–70 лет), 21,9 % пациентов были в возрасте ≥60 лет. 59 % составляли мужчины и 41 % — женщины; 89,9 % — представители европеоидной расы и 4,7 % — представители негроидной расы. Через семь лет после включения последнего пациента средняя продолжительность терапии первой линии составила 82 и 8 месяцев для групп иматиниба и интерферона соответственно. Средняя продолжительность лечения второй линии иматинибом составила 64 месяца. В целом у пациентов, получавших терапию первой линии иматинибом, средняя суточная доза составляла 406 ±76 мг. Первичной конечной точкой эффективности исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания. Прогрессирование определялось как любое из следующих событий: переход в фазу акселерации или бластный криз, летальный исход, потеря полной гематологической или полной цитогенетической ответной реакции или повышение уровня лейкоцитов у пациентов, не достигших полной гематологической ответной реакции, несмотря на адекватное лечение.
Полная цитогенетическая ответная реакция, гематологическая ответная реакция, молекулярная ответная реакция (оценка минимального остаточного заболевания), время до фазы акселерации или бластного криза, а также выживаемость являются основными вторичными конечными точками. Данные об ответе на лечение приведены в таблице 1.
Таблица 1
Терапевтический эффект исследуемого лечения у пациентов с впервые выявленным ХМЛ (данные за 84 месяца)
| Наивысший терапевтический эффект |
Иматиниб |
ИФН+Ara-C |
| n=553 |
n=553 |
|
| Гематологический ответ |
||
| ПГР (полная гематологическая реакция), показатель n (%) |
534 (96,6 %)* |
313 (56,6 %)* |
| [95 % ДИ (доверительный интервал)] |
[94,7 %, 97,9 %] |
[52,4 %, 60 %] |
| Цитогенетический ответ |
||
| Основной показатель эффективности n (%) |
490 (88,6 %)* |
129 (23,3 %)* |
| [95 % ДИ] |
[85,7 %, 91,1 %] |
[19,9 %, 27,1 %] |
| Полная ЦгР (цитогенетическая реакция) n (%) |
456 (82,5 %)* |
64 (11,6 %)* |
| Частичная ЦгР (ЧЦгР) n (%) |
34 (6,1 %) |
65 (11,8 %) |
| Молекулярный ответ** |
||
| Основной показатель эффективности за 12 месяцев (%) |
153/305=50,2 % |
8/83=9,6 % |
| Основной показатель эффективности за 24 месяца (%) |
73/104=70,2 % |
3/12=25 % |
| Основной показатель эффективности за 84 месяца (%) |
102/116=87,9 % |
3/4=75 % |
| * p<0,001, точный критерий Фишера. ** Процент молекулярных эффектов рассчитан на основе доступных образцов. Критерии гематологических реакций (все эффекты определены после ≥4 недель): лейкоциты <10 x 109/л, тромбоциты <450 x 109/л, миелоциты + метамиелоциты <5 % в крови, отсутствие в крови бластов и промиелоцитов, базофилы <20 %, экстрамедуллярный гемопоэз не наблюдается. Критерии цитогенетических реакций: полный (0 % Ph+ метафаз), частичный (1–35 %), меньший (36–65 %) или минимальный (66–95 %). Основной показатель эффективности (0–35 %) включает полную и частичную реакцию. Основной критерий молекулярного ответа: снижение в периферической крови количества транскриптов Bcr-Abl на ≥ 3 логарифма (определяется с помощью количественного анализа ПЦР с обратной транскрипцией в реальном времени) от стандартизированного исходного уровня. |
||
Определение показателей полного гематологического ответа, основного и полного цитогенетического ответа на медикаментозную терапию первой линии проводилось по методу Каплана-Мейера, при котором субъекты, не отвечавшие на лечение, выбывали из исследования после последнего обследования. На основании метода рассчитано, что суммарный эффект лечения первой линии иматинибом в период с 12 до 84 месяцев терапии улучшается до следующих показателей: ПГР — с 96,4 % до 98,4 %, ПЦгР — с 69,5 % до 87,2 % соответственно.
В течение семилетнего наблюдения в группах терапии иматинибом зафиксировано 93 (16,8 %) случая прогрессирования заболевания: 37 (6,7 %) — развитие бластного криза и фазы акселерации, 31 — потеря ГЦгР, 15 (2,7 %) — потеря ПГР или рост количества лейкоцитов и 10 (1,8 %) — смерть пациента, не связанная с ХМЛ. В группах лечения ИФН+Ара-С зафиксировано 165 (29,8 %) случаев прогрессирования заболевания, из которых 130 наблюдались в течение медикаментозной терапии ИФН+Ара-С первой линии.
Ожидаемый процент пациентов, у которых не наблюдалась фаза акселерации или бластный криз на 84-м месяце терапии, в группах иматиниба был значительно выше по сравнению с группой ИФН (92,5 % против 85,1 %, р<0,001). Годовой показатель прогрессирования фазы акселерации или бластного криза уменьшался пропорционально времени медикаментозной терапии и составлял менее 1 % на четвёртый и пятый год лечения. Ожидаемый показатель выживаемости без прогрессирования заболевания на 84 месяце составлял 81,2 % в группе иматиниба и 60 % в контрольной группе (р<0,001). Ежегодный уровень любого вида прогрессирования ХМЛ также динамически снижался.
Общая смертность пациентов в группах иматиниба и ИФН+Ара-С составила 71 (12,8 %) и 85 (15,4 %) человек соответственно. Общий ожидаемый процент выживаемости на 84 месяце составил 86,4 % (83; 90) против 83,3 % (80; 87) в рандомизированных группах иматиниба и ИФН+Ара-С соответственно (р=0,073, логарифмический ранговый критерий). На данный конечный результат значительное влияние оказывает высокий показатель перехода от ИФН+Ара-С к иматинибу. В дальнейшем эффект терапии иматинибом в отношении выживаемости при хронической фазе впервые диагностированной ХМЛ определялся путём ретроспективного анализа вышеуказанных данных по иматинибу с первичными данными другого исследования в аналогичном режиме на фазе III с использованием ИФН+Ара-С (n=325). В результате анализа наблюдалось преимущество иматиниба над ИФН+Ара-С по общим показателям выживаемости (р<0,001); в течение 42 месяцев умерло 47 (8,5 %) пациентов в группах иматиниба и 63 (19,4 %) — в группах ИФН+Ара-С.
На долгосрочный конечный результат у пациентов группы иматиниба значительное влияние оказывал уровень цитогенетических и молекулярных данных ответа на лечение. С учётом ожидаемого процента 96 % (93 %) пациентов с ПЦгР (ЧЦгР) на 12-м месяце, у которых не наблюдалось развитие заболевания в виде фазы акселерации или бластного криза на 84-м месяце, лишь у 81 % пациентов без ГЦгР на 12-м месяце не зафиксировано прогрессирование ХМЛ до поздней стадии на 84-м месяце (р<0,001 в целом, р=0,25 между ПЦгР и ЧЦгР). У пациентов со снижением транскрипции Bcr-Abl на 12-м месяце по меньшей мере на 3 логарифма вероятность перехода из стадии ремиссии в фазу акселерации/бластный криз составляет 99 % на 84-м месяце. Аналогичные результаты были получены и при поэтапном 18-месячном анализе.
В данном исследовании допускалось повышение дозы препарата с 400 мг до 600 мг в сутки, далее — с 600 мг до 800 мг в сутки. После 42 месяцев наблюдения у 11 пациентов наблюдалось снижение (в течение 4 недель) цитогенетической реакции на лечение. Из 11 пациентов 4 пациентам была повышена доза до 800 мг в сутки, у 2 из 4 восстановился цитогенетический ответ (1 частичный и 1 полный, у последнего также получен молекулярный ответ). Из 7 пациентов, которым дозу не повышали, только у одного наблюдалось восстановление полного цитогенетического ответа. Процент некоторых побочных реакций был выше у пациентов с повышенной дозировкой 800 мг в сутки по сравнению с популяцией пациентов до повышения дозы (n=551). Наиболее распространёнными побочными явлениями были желудочно-кишечные кровотечения, конъюнктивит и повышение показателей трансаминазы или билирубина. Частота возникновения других побочных эффектов аналогична или ниже.
Хроническая фаза, неудачная терапия интерфероном. Медикаментозную терапию 532 взрослых пациентов проводили с начальной дозой 400 мг. Пациенты были распределены на три основные категории: отсутствие гематологического ответа (29 %), отсутствие цитогенетического ответа (35 %) или толерантность к интерферону (36 %). Больные находились в поздней хронической фазе ХМЛ и получали в среднем 14 месяцев терапии ИФН в дозе ≥25×10⁶ мкМЕ/неделю; среднее время от момента установления диагноза — 32 месяца. Основной переменной эффективности исследования являлся уровень цитогенетического ответа на лечение (полный и частичный ответ, 0–35 % Ph+ метафаз в костном мозге).
В данном исследовании 65 % пациентов достигли основного цитогенетического ответа, который был полным у 53 % (подтверждено у 43 %) пациентов (см. таблицу 2). Полный гематологический ответ достигнут у 95 % пациентов.
Фаза акселерации. В испытание включено 235 взрослых пациентов в фазе акселерации. Первые 77 пациентов получали начальную дозу препарата 400 мг, в дальнейшем по протоколу было разрешено повысить дозу. Последние 158 пациентов начали лечение с дозы 600 мг.
Основной переменной эффективности исследования являлся показатель гематологического ответа, который также отчитывался как полный гематологический ответ, отсутствие случаев лейкемии (то есть отсутствие бластов в костном мозге и крови, но без полного восстановления показателей периферической крови как при полном ответе), или переход в хроническую стадию ХМЛ. Подтверждённый гематологический ответ наблюдался у 71,5 % пациентов (см. таблицу 2). Важно, что 27,7 % пациентов также достигли основного цитогенетического ответа. Полный ответ был у 20,4 % (подтверждено у 16 %) пациентов. По состоянию на сегодня средняя продолжительность выживания в ремиссии и общая выживаемость у пациентов, получавших дозу 600 мг, оценивается на уровне 22,9 и 42,5 месяца соответственно.
Миелоидный бластный криз. В испытание включено 260 пациентов с миелоидным бластным кризом. В прошлом 95 пациентов (37 %) получали химиотерапию для лечения фазы акселерации или бластного криза (уже пролеченные пациенты) и 165 пациентов (63 %) не лечились. Первые 37 пациентов получали начальную дозу 400 мг, в дальнейшем по протоколу было разрешено повысить дозу. Последние 223 пациента начали лечение с дозы 600 мг.
Основной переменной эффективности являлся показатель гематологического ответа, который также отчитывался как полный гематологический ответ, отсутствие признаков лейкоза или возвращение в хроническую фазу ХМЛ с критериями, аналогичными фазе акселерации. В данном исследовании 31 % пациентов достигли гематологического ответа (36 % ранее не леченных пациентов и 22 % ранее леченных). Также уровень реакций на терапию был выше у пациентов, получавших дозу 600 мг (33 %), по сравнению с теми, кто получал 400 мг (16 %, р = 0,0220). По состоянию на сегодня средняя продолжительность выживания ранее не леченных пациентов и тех, кто получал медикаментозную терапию, оценивается на уровне 22,9 и 42,5 месяца соответственно.
Лимфоидный бластный криз. На фазе I исследования включено ограниченное количество таких пациентов (n=10). Гематологический ответ в течение 2–3 месяцев наблюдался на уровне 70 %.
Таблица 2
Ответ на медикаментозную терапию у взрослых пациентов с ХМЛ
| Исследование 0110. Данные за 37 месяцев. Хроническая фаза, неудачная терапия интерфероном (n=532) |
Исследование 0109. Данные за 40,5 месяца. Фаза акселерации (n=235) |
Исследование 0102. Данные за 38 месяцев. Миелоидная бластная криза (n=260) |
|
| Гематологический ответ1 |
% пациентов (ДИ 95%) |
||
| 95 % (92,3–96,3) |
71 % (65,3–77,2) |
31 % (25,2–36,8) |
|
| Полная гематологическая реакция (ПГР) |
95 % |
42 % |
8 % |
| Отсутствие признаков лейкоза (ОПЛ) |
Не применялось |
12 % |
5 % |
| Возвращение к хронической стадии (ВХС) |
Не применялось |
17 % |
18 % |
| Основная цитогенетическая реакция2 |
65 % (61,2–69,5) |
28 % (22,0–33,9) |
15 % (11,2–20,4) |
| В целом |
53 % |
20,4 % |
7 % |
| (Подтверждено3) [95 % ДИ] |
(43 %) [38,6–47,2] |
(16 %) [11,3–21,0] |
(2 %) [0,6–4,4] |
| Частично |
12 % |
7 % |
8 % |
| 1 Критерий гематологического ответа (все ответы подтверждаются в течение периода ≥ 4 недель) ПГР: исследование 0110 [лейкоциты <10x109/л, тромбоциты <450x109/л, миелоциты+метамиелоциты <5 % в крови, отсутствие в крови бластов и промиелоцитов, базофилы <20 %, не вовлечён экстрамедуллярный гемопоэз] и исследование 0102 и 0109 [АЧН (абсолютное число нейтрофилов) ≥1,5x109/л, тромбоциты ≥100x109/л, отсутствие бластов, бласты костного мозга < 5 % и отсутствие экстрамедуллярной патологии]; ОПЛ: критерии такие же, как и для ПГР, но АЧН ≥1x109/л и тромбоциты ≥20x109/л (только для 0102 и 0109); ВХС: <15 % бластов костного мозга (КМ) и периферической крови (ПК), <30 % бласты+промиелоциты в КМ и ПК, <20 % базофилов в ПК, отсутствие экстрамедуллярной патологии, кроме заболеваний печени и селезёнки (только для 0102 и 0109). 2 Критерии цитогенетического ответа Основной ответ включает полный и частичный ответы: полный (0 % Ph+ метафаз), частичный (1–35 %). 3Полный цитогенетический ответ подтверждается повторным цитогенетическим анализом костного мозга не менее чем через один месяц после первоначального исследования КМ. |
|||
Дети. В фазу I клинического исследования с повышенной дозировкой препарата было включено 26 детей в возрасте <18 лет с ХМЛ в хронической фазе (n=11) и в период бластного криза или с Ph+ острым лейкозом (n=15). Эта популяция пациентов ранее получала интенсивную терапию: у 46 % в анамнезе была трансплантация костного мозга (ТКМ), у 73 % — комбинированная химиотерапия. Пациентам назначали дозы иматиниба 260 мг/м²/сут (n=5), 340 мг/м²/сут (n=9), 440 мг/м²/сут (n=7) и 570 мг/м²/сут (n=5). Из общего числа для анализа были доступны данные только 9 пациентов с хронической фазой ХМЛ и цитогенетическими показателями; полную и частичную цитогенетическую реакцию получили соответственно 4 (44 %) и 3 (33 %) пациента, значение МЦгР — 77 %.
Всего в открытое многоцентровое неконтролируемое исследование фазы II было включено 51 ребёнок с впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе. Пациентам назначали иматиниб в дозе 340 мг/м²/сут без перерывов из-за отсутствия дозолимитирующей токсичности препарата. Через 8 недель терапии у детей с впервые диагностированной ХМЛ была достигнута быстрая реакция на лечение: ЧГР — 78 %. Повышенный показатель ЧГР сопровождался развитием полной цитогенетической реакции (ПЦгР) у 65 %, что сопоставимо с результатами, полученными у взрослых пациентов. Кроме того, дополнительная частичная цитогенетическая реакция наблюдалась у 16 % пациентов с МЦгР 81 %. У большинства пациентов, достигших ПЦгР между 3 и 10 месяцем лечения, среднее время наступления реакции оценивалось как 5,6 месяца (по методу Каплана-Мейера).
Клинические исследования Ph+ОЛЛ (Ph-хромосомопозитивный острый лимфобластный лейкоз)
Впервые диагностированный Ph+ОЛЛ. В ходе контролируемого исследования (ADE 10) по оценке эффективности иматиниба в сравнении с индукционной химиотерапией 55 впервые диагностированным пациентам в возрасте от 55 лет проводилось лечение монотерапией иматинибом. В результате была достигнута значительно более высокая частота полного гематологического ответа по сравнению с химиотерапией (96,3 % против 50 %; р=0,0001). В случаях, когда консервативная терапия иматинибом применялась у пациентов с плохой реакцией или отсутствием реакции на химиотерапию, полный гематологический ответ был получен у 9 (81,8 %) из 11 пациентов. Клинический эффект ассоциировался со значительным снижением транскрипции bcr-abl в группе иматиниба по сравнению с группой химиотерапии через 2 недели лечения (р=0,02). После индукции все пациенты получали иматиниб и консолидирующую химиотерапию (см. таблицу 3), уровень транскрипции bcr-abl в обеих группах через 8 недель был одинаковым. Как и ожидалось на начальном этапе дизайна исследования, различий в продолжительности ремиссии, выживаемости после полного выздоровления или общем показателе выживаемости выявлено не было. Также у пациентов с полным молекулярным ответом и минимальными остаточными признаками заболевания отмечались лучшие результаты по показателям продолжительности ремиссии (р=0,01) и выживаемости после полного выздоровления.
В ходе четырёх неконтролируемых клинических исследований (AAU02, ADE04, AJP01 и AUS01) у популяции из 211 пациента с впервые диагностированным Ph+ОЛЛ были получены результаты, аналогичные вышеуказанным. Терапия иматинибом в комбинации с индукционной химиотерапией (см. таблицу 3) привела к уровню гематологического ответа 93 % (147 из 158 обследованных пациентов) и уровню основной цитогенетической реакции — 90 % (19 из 21 обследованного пациента). Полная молекулярная реакция была достигнута у 48 % (49 из 102 обследованных пациентов). Показатели выживаемости после полного выздоровления (ВПО) и общей выживаемости (ОВ) в двух исследованиях (AJP01 и AUS01) превысили 1 год, что выше данных исторического мониторинга (ВПО p<0,001; ОВ p<0,0001).
Таблица 3
Схема лечения химиотерапией в комбинации с иматинибом
| Исследование ADE10 |
|
| Префаза |
ДЕКС 10 мг/м2 перорально, дни 1-5; ЦФ 200 мг/м2 в/в, дни 3, 4, 5; МТС 12 мг спинально, день 1 |
| Индукция ремиссии |
ДЕКС 10 мг/м2 перорально, дни 6-7, 13-16; ВКР 1 мг в/в, дни 7, 14; ИДА 8 мг/м2 в/в (0,5 часа), дни 7, 8, 14, 15; ЦФ 500 мг/м2 в/в (1 час) день 1; Ara-C 60 мг/м2 в/в, дни 22-25, 29-32 |
| Консолидационная терапия I, III, V |
МТС 500 мг/м2 в/в (24 часа), дни 1, 15; 6-МП 25 мг/м2 перорально, дни 1-20 |
| Консолидационная терапия II, IV |
Ara-C 75 мг/м2 в/в (1 час), дни 1-5; VM26 60 мг/м2 в/в (1 час), дни 1-5 |
| Исследование AAU02 |
|
| Индукционная терапия (впервые диагн. Ph+ГЛЛ) |
Данорубицин 30 мг/м2 в/в, дни 1-3, 15-16; ВКР 2 мг общая доза в/в, дни 1, 8, 15, 22; ЦФ 750 мг/м2 в/в, дни 1, 8; преднизон 60 мг/м2 перорально, дни 1-7, 15-21; ИДА 9 мг/м2 перорально, дни 1-28; МТС 15 мг спинально, дни 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 мг спинально, дни 1, 8, 15, 22; метилпреднизолон 40 мг спинально, дни 1, 8, 15, 22 |
| Консолидационная терапия (впервые диагн. Ph+ГЛЛ) |
Ara-C 1,000 мг/м2/12 ч в/в (3 часа), дни 1-4; митоксантрон 10 мг/м2 в/в, дни 3-5; МТС 15 мг спинально, день 1; метилпреднизолон 40 мг спинально, день 1 |
| Исследование ADE04 |
|
| Префаза |
ДЕКС 10 мг/м2 перорально, дни 1-5; ЦФ 200 мг/м2 в/в, дни 3-5; МТС 15 мг спинально, день 1 |
| Индукционная терапия I |
ДЕКС 10 мг/м2 перорально, дни 1-5; ВКР 2 мг в/в, дни 6, 13, 20; данорубицин 45 мг/м2 в/в, дни 6-7, 13-14 |
| Индукционная терапия II |
ЦФ 1 г/м2 в/в (1 час), дни 26, 46; Ara-C 75 мг/м2 в/в (1 час), дни 28-31, 35-38, 42-45; 6-МП 60 мг/м2 перорально, дни 26-46 |
| Консолидационная терапия |
ДЕКС 10 мг/м2 перорально, дни 1-5; виндезин 3 мг/м2 в/в, день 1; МТС 1,5 г/м2 в/в (24 часа), день 1; этопозид 250 мг/м2 в/в (1 час) дни 4-5; Ara-C 2x 2 г/м2 в/в (3 часа, 12 часов), день 5 |
| Исследование AJP01 |
|
| Индукционная терапия |
ЦФ 1,2 г/м2 в/в (3 часа), день 1; данорубицин 60 мг/м2 в/в (1 час), дни 1-3; винкристин 1,3 мг/м2 в/в, дни 1, 8, 15, 21; преднизон 60 мг/м2/сут перорально |
| Консолидационная терапия |
Курс альтернативной химиотерапии: высокая доза химиотерапии с МТС 1 г/м2 в/в (24 часа), день 1 и Ara-C 2 г/м2 в/в (12 часов), дни 2-3, 4 цикла |
| Поддерживающее лечение |
ВКР 1,3 г/м2 в/в, день 1; преднизон 60 мг/м2 перорально, дни 1-5 |
| Исследование AUS01 |
|
| Индукционно-консолидационная терапия |
Схема гипер-CVAD: ЦФ 300 мг/м2 в/в (3 часа, 12 часов), дни 1-3; винкристин 2 мг в/в, дни 4, 11; доксорубицин 50 мг/м2 в/в (24 часа), день 4; ДЕКС 40 мг/сут в дни 1-4 и 11-14, альтернативно с МТС 1 г/м2 в/в (24 часа), день 1, Ara-C 1 г/м2 в/в (2 часа, 12 часов), дни 2-3 (всего 8 курсов) |
| Поддерживающее лечение |
ВКР 2 мг в/в в месяц в течение 13 месяцев; преднизон 200 мг перорально, 5 дней в месяц в течение 13 месяцев |
| Все схемы лечения включают назначение стероидов для профилактики заболеваний ЦНС. |
|
| Ara-C – цитозинарабинозид; ЦФ – циклофосфамид; ДЕКС – дексаметазон; МТС – метотрексат; 6-МП – 6-меркаптопурин; VM26 – тенипозид; ВКР – винкристин; ИДА – идарубицин; в/в – внутривенно. |
|
Детские пациенты
В исследовании I2301 93 пациента (в возрасте от 1 до 22 лет) с Ph+ ОЛЛ были включены в открытое, многоцентровое, последовательное когортное нерандомизированное исследование фазы III и получали лечение иматинибом (340 мг/м2/сут) в сочетании с интенсивной химиотерапией после индукционной терапии. Иматиниб вводили с перерывами в когортах 1–5, с увеличением продолжительности и более ранним началом приёма иматиниба от когорты к когорте; когорта 1 получала наименьшую интенсивность, а когорта 5 — наибольшую интенсивность иматиниба (наиболее длительный срок в днях при непрерывном суточном дозировании иматиниба в первых курсах химиотерапии). Непрерывный ежедневный приём иматиниба с начала лечения в сочетании с химиотерапией у пациентов когорты 5 (n=50) улучшил 4-летнюю выживаемость без событий (EFS) по сравнению с историческим контролем (n=120), получавшим стандартную химиотерапию без иматиниба (69,6 % против 31,6 % соответственно). По оценкам, 4-летняя ОВ у пациентов когорты 5 составила 83,6 % по сравнению с 44,8 % в предыдущих контрольных группах. 20 из 50 (40 %) пациентов в когорте 5 получили трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток.
Таблица 4
Схема лечения химиотерапией в комбинации с иматинибом в исследовании I2301
| Блок консолидации 1 (3 недели) |
VP-16 (Этопозид) (100 мг/м2/сут, в/в): сутки 1-5. Ифосфамид (1,8 г/м2/сут, в/в): сутки 1-5. МЕСНА (360 мг/м2/дозу каждые 3 часа x 8 доз/сут, в/в): сутки 1-5. Г-КСФ (5 мкг/кг, п/к): сутки 6-15 или до АЧН >1500 после надира в/в Метотрексат (возрастная стандартизация): сутки 1 ТОЛЬКО. Тройная интратекальная терапия (возрастная стандартизация): сутки 8, 15. |
| Блок консолидации 2 (3 недели) |
Метотрексат (5 г/м2 за 24 часа, в/в): сутки 1. Лейковорин (75 мг/м2 на 36 час, в/в; 15 мг/м2 в/в или перорально каждые 6 часов x 6 доз) III: сутки 2 и 3. Тройная интратекальная терапия (возрастная стандартизация): сутки 1. ARA-C (цитарарабин) (3 г/м2/дозу каждые 12 часов x 4, в/в): сутки 2 и 3. Г-КСФ (5 мкг/кг, п/к): сутки 4-13 или до АЧН >1500 после надира. |
| Блок реИндукции 1 (3 недели) |
VCR (винкристин) (1,5 мг/м2/сут, в/в): сутки 1, 8 и 15. DAUN (даунорубицин) (45 мг/м2/сут болюсно, в/в): сутки 1 и 2. CPM (циклофосфамид) (250 мг/м2/дозу каждые 12 часов x 4 дозы, в/в): сутки 3 и 4. ПЭГ-АСП (2500 МЕ/м2, в/м): сутки 4. Г-КСФ (5 мкг/кг, п/к): сутки 5-14 или до АЧН >1500 после надира. Тройная интратекальная терапия (возрастная стандартизация): сутки 1 и 15. DEX (дексаметазон) (6 мг/м2/сут, п/о): сутки 1-7 и 15-21. |
| Блок интенсификации 1 (9 недель) |
Метотрексат (5 г/м2 за 24 часа, в/в): сутки 1 и 15. Лейковорин (75 мг/м2 на 36 час, в/в; 15 мг/м2 в/в или п/о каждые 6 часов x 6 доз) III: сутки 2, 3, 16 и 17. Тройная интратекальная терапия (возрастная стандартизация): сутки 1 и 22. VP-16 (Этопозид) (100 мг/м2/сут, в/в): сутки 22-26. CPM (циклофосфамид) (300 мг/м2/сут, в/в): сутки 22-26. МЕСНА (150 мг/м2/сут, в/в): сутки 22-26. Г-КСФ (5 мкг/кг, п/к): сутки 27-36 или до АЧН >1500 после надира. ARA-C (цитарарабин) (3 г/м2 каждые 12 часов, в/в): сутки 43, 44. L-Аспарагиназа (6000 МЕ/м2, в/м): сутки 44. |
| Блок интенсификации 2 (3 недели) |
VCR (винкристин) (1,5 мг/м2/сут, в/в): сутки 1, 8 и 15. DAUN (даунорубицин) (45 мг/м2/сут болюсно, в/в): сутки 1 и 2. CPM (циклофосфамид) (250 мг/м2/дозу каждые 12 часов x 4 дозы, в/в): сутки 3 и 4. ПЭГ-АСП (2500 МЕ/м2, в/м): сутки 4. Г-КСФ (5 мкг/кг, п/к): сутки 5-14 или до АЧН >1500 после надира. Тройная интратекальная терапия (возрастная стандартизация): сутки 1 и 15. DEX (дексаметазон) (6 мг/м2/сут, п/о): сутки 1-7 и 15-21. |
| Блок интенсификации 2 (9 недель) |
Метотрексат (5 г/м2 за 24 часа, в/в): сутки 1 и 15. Лейковорин (75 мг/м2 на 36 час, в/в; 15 мг/м2 в/в или п/о каждые 6 часов x 6 доз) III: сутки 2, 3, 16 и 17. Тройная интратекальная терапия (возрастная стандартизация): сутки 1 и 22. VP-16 (Этопозид) (100 мг/м2/сут, в/в): сутки 22-26. CPM (циклофосфамид) (300 мг/м2/сут, в/в): сутки 22-26. МЕСНА (150 мг/м2/сут, в/в): сутки 22-26. Г-КСФ (5 мкг/кг, п/к): сутки 27-36 или до АЧН >1500 после надира. ARA-C (цитарарабин) (3 г/м2 каждые 12 часов, в/в): сутки 43, 44. L-Аспарагиназа (6000 МЕ/м2, в/м): сутки 44. |
| Поддерживающая терапия (8-недельные циклы) Циклы 1–4 |
Метотрексат (5 г/м2 за 24 часа, в/в): сутки 1. Лейковорин (75 мг/м2 на 36 час, в/в; 15 мг/м2 в/в или п/о каждые 6 часов x 6 доз) III: сутки 2 и 3. Тройная интратекальная терапия (возрастная стандартизация): сутки 1, 29. VCR (винкристин) (1,5 мг/м2, в/в): сутки 1, 29. DEX (дексаметазон) (6 мг/м2/сут п/о): сутки 1-5; 29-33. 6-меркаптопурин (75 мг/м2/сут, п/о): сутки 8-28. Метотрексат (20 мг/м2/нед, п/о): сутки 8, 15, 22. VP-16 (Этопозид) (100 мг/м2, в/в): сутки 29-33. CPM (циклофосфамид) (300 мг/м2, в/в): сутки 29-33. МЕСНА в/в сутки 29-33. Г-КСФ (5 мкг/кг, п/к): сутки 34-43. |
| Поддерживающая терапия (8-недельные циклы) Цикл 5 |
Краниальное облучение (только Блок 5). 12 Гр в 8 фракциях (доза облучения за одну сессию) для всех пациентов с диагнозом статус ЦНС1 и ЦНС2. 18 Гр в 10 фракциях (доза облучения за одну сессию) для всех пациентов с диагнозом статус ЦНС3. VCR (винкристин) (1,5 мг/м2/сут, в/в): сутки 1, 29. DEX (дексаметазон) (6 мг/м2/сут, п/о): сутки 1-5; 29-33. 6-меркаптопурин (75 мг/м2/сут, п/о): сутки 11-56 (отмена 6-меркаптопурина на 6-10 суток во время краниального облучения, начиная с 1 суток Цикла 5. Прием 6-меркаптопурина возобновляют с 1 суток после завершения краниального облучения). Метотрексат (20 мг/м2/нед, п/о): сутки 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50. |
| Поддерживающая терапия (8-недельные циклы) Циклы 6-12 |
VCR (винкристин) (1,5 мг/м2/сут, в/в): сутки 1, 29. DEX (дексаметазон) (6 мг/м2/сут, п/о): сутки 1-5; 29-33. 6-меркаптопурин (75 мг/м2/сут, п/о): сутки 1-56. Метотрексат (20 мг/м2/нед, п/о): сутки 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50. |
Г-КСФ – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, VP-16 – этопозид, MTX – метотрексат, в/в – внутривенно, п/ш – подкожно, IT – внутришкурно, PO – перорально, IM – внутримышечно, ARA-C – цитарабин, CPM – циклофосфамид, VCR – винкристин, DEX – дексаметазон, DAUN – даунорубицин, L-ASP – L-аспарагиназа, ПЭГ-АСП = ПЭГ-аспарагиназа, МЕСНА – 2-меркаптоэтан сульфонат натрия, III – или до MTX уровень <0,1 мкМ.
Исследование AIT07 представляло собой многоцентровое, открытое, рандомизированное исследование фазы II/III, включавшее 128 пациентов (в возрасте от 1 до 18 лет), получавших лечение иматинибом в сочетании с химиотерапией. Данные о безопасности этого исследования, скорее всего, соответствуют профилю безопасности иматиниба у пациентов с Ph+ГЛЛ.
Обострение/резистентность Ph+ГЛЛ. При применении монотерапии иматинибом у пациентов с обострением или резистентностью к лечению Ph+ГЛЛ ответ на терапию был зафиксирован у 53 из 411 пациентов, главный цитогенетический ответ — у 23 %, гематологический ответ — у 30 % (9 % — полный). Примечание: 353 из 411 пациентов лечились в рамках программ расширенного доступа, где не были собраны данные о главном ответе на терапию. Среднее время до прогрессирования у всей популяции (411 пациентов) с обострением или резистентностью к лечению Ph+ГЛЛ составляло 2,6–3,1 месяца, а средний показатель общей выживаемости — от 4,9 до 9 месяцев. Аналогичные данные были получены при повторном анализе с включением только пациентов в возрасте 55 лет и старше.
Клинические исследования МДС/МПС
Клинический опыт применения иматиниба при данной патологии ограничен и основан на показателях гематологического и цитогенетического ответа. Отсутствуют какие-либо клинические исследования, демонстрирующие значительный клинический эффект медикаментозной терапии или увеличение уровня выживаемости пациентов. В ходе фазы II открытого многоцентрового клинического исследования (В2225) проводилось тестирование иматиниба у различных популяций пациентов с заболеваниями, угрожающими жизни и связанными с протеинтирозинкиназами Abl, Kit или PDGFR. В исследовании участвовали 7 пациентов с МДС/МПС, получавших 400 мг иматиниба в день. У трёх из них наблюдалась ЧГР, и у одного — ЧГР. В ходе исследования три из четырёх пациентов с выявленной перестройкой гена PDGFR достигли гематологического ответа (2 ЧГР и 1 ЧГР). Возраст пациентов составлял от 20 до 72 лет.
Был создан регистр исследований (исследование L2401) для сбора данных о долгосрочной безопасности и эффективности у пациентов с миелопролиферативными новообразованиями с перестройкой PDGFR-β, получавших лечение иматинибом. 23 пациента, зарегистрированных в этом регистре, получали иматиниб в средней суточной дозе 264 мг (диапазон: от 100 до 400 мг) в течение среднего периода 7,2 года (от 0,1 до 12,7 лет). В связи с обзорным характером регистра данные о гематологических, цитогенетических и молекулярных оценках были доступны для 22, 9 и 17 из 23 зарегистрированных пациентов соответственно. При условии, что пациенты с отсутствующими данными не достигли клинического ответа на лечение, ЧГР наблюдался у 20/23 (87 %) пациентов, CCyR — у 9/23 (39,1 %) пациентов, а МR — у 11/23 (47,8 %) пациентов соответственно. Когда коэффициент ответа рассчитывался у пациентов, имевших как минимум одну достоверную оценку, частота ответов для ЧГР, CCyR и МR составила 20/22 (90,9 %), 9/9 (100 %) и 11/17 (64,7 %) соответственно.
Также в дальнейшем в 13 публикациях были опубликованы отчёты о 24 пациентах с МДС/МПС. 21 пациент получал 400 мг иматиниба в сутки, остальным назначались меньшие дозы. Перестройка гена PDGFR была выявлена у 11 пациентов, 9 из них достигли ЧГР и 1 — ЧГР. Возраст пациентов составлял от 2 до 79 лет. В последних публикациях появилась обновлённая информация о 6 из 11 пациентов, все они находились в цитогенетической ремиссии (период 32–38 месяцев). В аналогичной публикации приведены данные длительного наблюдения за 12 пациентами с МДС/МПС и перестройкой гена PDGFR (5 пациентов из исследования В2225). Эти пациенты получали иматиниб в среднем в течение 47 месяцев (от 24 дней до 60 месяцев). Наблюдение за 6 из них продолжается уже более 4 лет. У 11 пациентов зафиксирована быстрая ЧГР, у 10 — полная нормализация цитогенетических показателей и уменьшение или полное исчезновение количества транскрипций. Гематологический и цитогенетический ответ наступали в среднем через 49 месяцев (от 19 до 60) и 47 месяцев (от 16 до 59) соответственно. Уровень общей выживаемости с момента постановки диагноза составил 65 месяцев (от 25 до 234). Применение иматиниба пациентам без генетических транслокаций не приводило к значимым клиническим результатам.
Отсутствуют какие-либо клинические исследования у детей с МДС/МПС. Информация о 5 пациентах с МДС/МПС, связанных с перестройкой гена PDGFR, была опубликована в 4 публикациях. Возраст пациентов был от 3 месяцев до 4 лет, иматиниб назначали в дозе 50 мг или от 92,5 мг/м² до 340 мг/м² в сутки. У всех пациентов зафиксирован полный гематологический ответ, цитогенетический и/или клинический ответ.
Клинические исследования с участием пациентов с ГЕС/ХЕЛ
В ходе одного открытого многоцентрового клинического исследования фазы II (исследование препарата B2225) проводилось тестирование иматиниба у различных популяций пациентов с заболеваниями, угрожающими жизни, связанными с Abl, Kit или протеинтирозинкиназой рецептора PDGFR. В ходе этого исследования 14 пациентов с ГЕС/ХЕЛ получали иматиниб в дозе от 100 мг до 1000 мг в сутки. Кроме того, как сообщалось в 35 опубликованных описаниях случаев и сериях случаев, 162 пациента с ГЕС/ХЕЛ получали иматиниб в дозах от 75 мг до 800 мг в сутки. Цитогенетические нарушения оценивались у 117 пациентов из общей численности популяции 176 пациентов. У 61 из 117 пациентов была выявлена гибридная киназа FIP1L1-PDGFRα. В трёх других опубликованных описаниях случаев ещё у четырёх пациентов с ГЕС была обнаружена положительная реакция на FIP1L1-PDGFRα. Все 65 пациентов с положительной реакцией на гибридную киназу FIP1L1-PDGFRα достигли стойкого гематологического ответа в течение месяца (диапазон от 1+ до 44+ месяцев, которые были цензурированы на момент сообщения). Как сообщалось в недавней публикации, 21 из 65 этих пациентов также достигли полной молекулярной ремиссии со средним периодом последующего наблюдения 28 месяцев (диапазон 13–67 месяцев). Возраст этих пациентов колебался от 25 до 72 лет. Кроме того, в других описаниях случаев исследователи сообщали об улучшении симптоматики и нарушений функций других органов. Отмечалось улучшение состояния сердца, нервной системы, кожи/подкожных тканей, органов дыхательной системы/грудной клетки/средостения, опорно-двигательного аппарата/соединительной ткани/сосудов, желудочно-кишечного тракта.
Контролируемые исследования с участием детей с ГЕС/ХЕЛ не проводились. В 3 публикациях о трёх (3) пациентах с ГЕС и ХЕЛ, связанных с рецептором PDGFR, была зарегистрирована перестройка генов. Возраст этих пациентов колебался от 2 до 16 лет, иматиниб таким пациентам вводили в дозе 300 мг/м² в сутки или в диапазоне доз 200–400 мг в сутки. Все пациенты достигли полного гематологического ответа, полного цитогенетического ответа и/или полного молекулярного ответа.
Клинические исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСТ
Одно открытое рандомизированное неконтролируемое международное исследование фазы II проводилось с участием пациентов с неоперабельными или метастатическими злокачественными ГИСТ. В это исследование были включены и рандомизированы 147 пациентов для приёма препарата в дозе 400 мг или 600 мг перорально один раз в день в течение до 36 месяцев. Пациенты были в возрасте от 18 до 83 лет и имели морфологический диагноз Kit-позитивной злокачественной ГИСТ, которая была неоперабельной и/или метастатической. Регулярно проводились иммуногистохимические анализы с использованием антител к Kit (А-4502, кроличьи поликлональные сыворотки, 1:100; корпорация DAKO, Карпинтерия, Калифорния) в соответствии с методом анализа с применением комплекса авидин-биотин-пероксидаза после демаскировки антигена.
Первоначальные доказательства эффективности основывались на объективной частоте ответа. Опухоли должны были быть измеримыми хотя бы в одном очаге поражения, критерии ответа основывались на критериях Юго-Западной онкологической группы (SWOG). Результаты приведены в таблице 5.
Таблица 5
Наилучший ответ опухоли в исследовании STIB2222 (ГИСТ)
| Лучший ответ |
Все дозы (n=147) 400 мг (n=73) 600 мг (n=74) n (%) |
| Полный ответ |
1 (0,7) |
| Частичный ответ |
98 (66,7) |
| Стабилизация заболевания |
23 (15,6) |
| Прогрессирование заболевания |
18 (12,2) |
| Не подлежит оценке |
5 (3,4) |
| Неизвестно |
2 (1,4) |
Не было различий в частоте ответов между двумя группами лечения. Значительное количество пациентов, у которых наблюдалось стабильное течение заболевания на момент промежуточного анализа, достигли частичной ремиссии при более длительном лечении (средний период дальнейшего наблюдения составил 31 месяц). Среднее время до достижения ответа составило 13 недель (95 % ДИ 12–23). Среднее время до неэффективности лечения у пациентов составило 122 недели (95 % ДИ 106–147), тогда как в общей популяции исследования оно составляло 84 недели (95 % ДИ 71–109). Среднего показателя общей выживаемости не достигли. Оценка по методу Каплана-Мейера для выживаемости после 36-месячного периода наблюдения составила 68 %.
В двух клинических исследованиях (исследование B2222 и межгрупповое исследование S0033) суточная доза иматиниба была увеличена до 800 мг для пациентов с прогрессированием при более низких суточных дозах (400 мг или 600 мг). Для общей клинической эффективности на уровне 26 % суточную дозу увеличили до 800 мг в общей сложности у 103 пациентов; 6 пациентов достигли частичной ремиссии и 21 — стабилизации заболевания после эскалации дозы. Доступные данные о безопасности показали, что повышение дозы до 800 мг в сутки у пациентов с прогрессированием при более низких дозах (400 мг или 600 мг в сутки) не влияет на профиль безопасности иматиниба.
Клинические исследования с участием пациентов с ГИСТ при проведении адъювантной терапии
В ходе многоцентрового двойного слепого длительного плацебо-контролируемого исследования фазы III (Z9001) с участием 773 пациентов изучался иматиниб как адъювантная терапия. Возраст этих пациентов варьировался от 18 до 91 года. В исследование включали пациентов с гистологическим диагнозом первичного ГИСТ, экспрессирующих Kit-белок по результатам иммуногистохимического исследования, с размером опухоли ≥ 3 см по максимальному измерению и полной резекцией первичного ГИСТ в течение 14–70 дней до регистрации. После резекции первичного ГИСТ пациенты были рандомизированы в одну из двух исследовательских групп: иматиниб в дозе 400 мг в сутки или плацебо в течение одного года.
Первичной конечной точкой исследования было безрецидивное выживание (БРВ), определяемое как время от даты рандомизации до даты рецидива или смерти от любой причины.
Иматиниб значительно увеличивал БРВ: у 75 % пациентов было зарегистрировано безрецидивное выживание на 38-м месяце приема иматиниба по сравнению с 20 месяцами в группе плацебо (95 % ДИ [30 – без оценки]; [14 – без оценки], соответственно); (относительный риск – 0,398 [0,259–0,610], р <0,0001). В течение года общее БРВ значительно улучшилось в группе приема иматиниба (97,7 %) по сравнению с плацебо (82,3 %) (р <0,0001). Риск рецидива, таким образом, снизился примерно на 89 % по сравнению с плацебо (отношение рисков – 0,113 [0,049–0,264]).
Риск рецидива у пациентов после операции по удалению первичного ГИСТ оценивался методом ретроспективного анализа на основании следующих прогностических факторов: размер опухоли, митотический индекс, локализация опухоли. Данные митотического индекса были доступны для 556 из 713 пациентов, начавших лечение. Результаты анализа подгрупп в соответствии с классификацией риска Национального института здоровья США и Института патологии вооружённых сил США приведены в таблице 6. В группах с низким и очень низким уровнем риска преимущества не отмечались. Преимущества также не было в показателе общей выживаемости.
Таблица 6
Резюме анализа БРВ в ходе исследования Z9001 в соответствии с классификацией риска Национального института здоровья США и Института патологии Вооружённых сил США
| Критерии риска |
Уровень риска |
% пациентов |
Количество случаев/количество пациентов |
Общее отношение рисков (95 % ДИ)* |
Показатель БРВ (%) |
|
| 12 месяцев |
24 месяца |
|||||
| иматиниб по сравнению с плацебо |
иматиниб по сравнению с плацебо |
иматиниб по сравнению с плацебо |
||||
| Национальный институт охраны здоровья США |
низкий |
29,5 |
0/86 по сравнению с 2/90 |
не определено |
100 по сравнению с 98,7 |
100 по сравнению с 95,5 |
| средний |
25,7 |
4/75 по сравнению с 6/78 |
0,59 (0,17; 2,10) |
100 по сравнению с 94,8 |
97,8 по сравнению с 89,5 |
|
| высокий |
44,8 |
21/140 по сравнению с 51/127 |
0,29 (0,18; 0,49) |
94,8 по сравнению с 64,0 |
80,7 по сравнению с 46,6 |
|
| Институт патологии Вооружённых сил США |
очень низкий |
20,7 |
0/52 по сравнению с 2/63 |
не определялось |
100 по сравнению с 98,1 |
100 по сравнению с 93,0 |
| низкий |
25,0 |
2/70 по сравнению с 0/69 |
не определялось |
100 по сравнению с 100 |
97,8 по сравнению с 100 |
|
| умеренный |
24,6 |
2/70 по сравнению с 11/67 |
0,16 (0,03; 0,70) |
97,9 по сравнению с 90,8 |
97,9 по сравнению с 73,3 |
|
| высокий |
29,7 |
16/84 по сравнению с 39/81 |
0,27 (0,15; 0,48) |
98,7 по сравнению с 56,1 |
79,9 по сравнению с 41,5 |
|
* Полный период последующего наблюдения; не определен.
В ходе второго многоцентрового открытого исследования фазы III (SSG XVIII/AIO) сравнивали лечение иматинибом в дозе 400 мг в сутки в течение 12 месяцев и 36 месяцев у пациентов после хирургической резекции ГИСТ с одним из следующих параметров: диаметр опухоли >5 см и митотический индекс >5/50 в поле зрения, или диаметр опухоли >10 см и любой митотический индекс, или опухоль любого размера с митотическим индексом >10/50 в поле зрения, или опухоли с прорывом в брюшную полость. В общей сложности 397 пациентов согласились участвовать в исследовании и были рандомизированы (199 пациентов в группу лечения в течение 12 месяцев и 198 пациентов — в группу лечения в течение 36 месяцев), средний возраст составил 61 год (диапазон от 22 до 84 лет). Средний период последующего наблюдения составил 54 месяца (от даты рандомизации до даты закрытия данных) с общим периодом между первым рандомизированным пациентом и датой закрытия данных — 83 месяца.
Первичной конечной точкой исследования была БРВ.
При лечении иматинибом в течение 36 месяцев БРВ было значительно продолжительнее по сравнению с 12-месячным лечением иматинибом (общее отношение рисков (ОР) = 0,46 [0,32; 0,65], р <0,0001) (см. таблицу 7).
Кроме того, при лечении иматинибом в течение 36 месяцев общая выживаемость (ОВ) была значительно выше по сравнению с 12-месячным лечением иматинибом (ОР = 0,45 [0,22; 0,89], р <0,0187) (см. таблицу 7).
Более длительное лечение (>36 месяцев) может отсрочить начало последующих рецидивов, однако влияние этого наблюдения на общую выживаемость остается неизвестным.
Общее количество смертей составило 25 в группе лечения в течение 12 месяцев и 12 — в группе лечения в течение 36 месяцев.
При анализе пациентов, начавших лечение, т.е. включая всю исследуемую популяцию, лечение иматинибом в течение 36 месяцев показало лучшие результаты, чем в группе лечения в течение 12 месяцев. В плановом анализе подгрупп по типу мутаций отношение рисков для БРВ в группе лечения в течение 36 месяцев у пациентов с мутациями экзона 11 составило 0,35 [95 % ДИ: 0,22; 0,56]. Выводы по другим подгруппам с менее распространенными мутациями сделать не представлялось возможным из-за малого количества наблюдавшихся событий.
Таблица 7
Лечение иматинибом в течение 12 месяцев и 36 месяцев (исследование SSGXVIII/AIO)
| БРВ |
Группа лечения в течение 12 месяцев |
Группа лечения в течение 36 месяцев |
| % (ДИ) |
% (ДИ) |
|
| 12 месяцев |
93,7 (89,2–96,4) |
95,9 (91,9–97,9) |
| 24 месяца |
75,4 (68,6–81,0) |
90,7 (85,6–94,0) |
| 36 месяцев |
60,1 (52,5–66,9) |
86,6 (80,8–90,8) |
| 48 месяцев |
52,3 (44,0–59,8) |
78,3 (70,8–84,1) |
| 60 месяцев |
47,9 (39,0–56,3) |
65,6 (56,1–73,4) |
| Выживаемость |
||
| 36 месяцев |
94,0 (89,5–96,7) |
96,3 (92,4–98,2) |
| 48 месяцев |
87,9 (81,1–92,3) |
95,6 (91,2–97,8) |
| 60 месяцев |
81,7 (73,0–87,8) |
92,0 (85,3–95,7) |
Контролируемые исследования с участием детей с c-Kit-позитивными ГИСТ не проводились. В 7 публикациях сообщалось о 17 пациентах с ГИСТ (с мутациями Kit и PDGFR или без них). Возраст этих пациентов колебался от 8 до 18 лет, иматиниб применяли в качестве адъювантной или метастатической терапии в диапазоне доз от 300 до 400 мг в сутки. У большинства детей, получавших лечение ГИСТ, отсутствовали данные, подтверждающие наличие мутаций c-Kit или PDGFR, что могло привести к неоднозначным клиническим результатам.
Клинические исследования с участием пациентов с ДФСВ
Одно открытое многоцентровое клиническое исследование фазы II (исследование B2225) проводилось с участием 12 пациентов с ДФСВ, получавших лечение иматинибом в дозе 800 мг в сутки. Возраст пациентов с ДФСВ составлял от 23 до 75 лет; ДФСВ были метастатическими, с локальным рецидивом после первичной резекции и не поддавались дальнейшему хирургическому вмешательству на момент включения в исследование. Первоначальные доказательства эффективности основывались на объективной частоте ответа. Из 12 пациентов, включённых в исследование, у 9 наблюдался ответ на лечение: у одного — полный, у восьми — частичный. У трёх пациентов с частичным ответом в дальнейшем после хирургического лечения не было признаков заболевания. Медиана продолжительности терапии в исследовании B2225 составила 6,2 месяца при максимальной продолжительности 24,3 месяца. В 5 опубликованных описаниях случаев сообщалось ещё о 6 пациентах с ДФСВ, получавших лечение иматинибом, их возраст колебался от 18 месяцев до 49 лет. Взрослые пациенты, о которых сообщалось в публикациях, получали иматиниб в дозе 400 мг (4 случая) или 800 мг (1 случай) в сутки. У 5 пациентов наблюдался ответ на лечение: у 3 — полный, у 2 — частичный. Медиана продолжительности терапии в публикациях варьировала от 4 недель до более чем 20 месяцев. Транслокация t(17;22)[(q22;q13)] или продукт её гена присутствовали почти у всех пациентов, у которых наблюдался ответ на лечение иматинибом.
Контролируемые исследования с участием детей с ДФСВ не проводились. В 3 публикациях у 5 пациентов была зарегистрирована перестройка генов, связанная с ДФСВ и рецептором PDGFR. Возраст этих пациентов колебался от новорождённых до 14 лет, иматиниб вводили в дозе 50 мг в сутки или в диапазоне доз от 400 до 520 мг/м² в сутки. Все пациенты достигли частичного и/или полного ответа на лечение.
Фармакокинетика.
Фармакокинетика иматиниба
Оценка фармакокинетики иматиниба проводилась при введении в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались на 1-й день, а также на 7-й или 28-й день, когда достигалась равновесная концентрация иматиниба в плазме крови.
Всасывание
Абсолютная биодоступность иматиниба составляет в среднем 98 %. Коэффициент вариации для AUC иматиниба в плазме крови различается между пациентами при пероральном приёме препарата. При приёме препарата с пищей, богатой жирами, по сравнению с приёмом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение Cmax иматиниба на 11 % и удлинение tmax на 1,5 часа) с незначительным снижением AUC (7,4 %) по сравнению с приёмом натощак. Влияние предшествующего хирургического вмешательства на желудочно-кишечном тракте на абсорбцию лекарственного средства не изучалось.
Распределение
Согласно данным исследований in vitro, при клинически значимых концентрациях около 95 % иматиниба связывается с белками плазмы крови (в основном с альбумином и кислым α-гликопротеином, в незначительной степени — с липопротеинами).
Биотрансформация
Основным метаболитом иматиниба, циркулирующим в кровяном русле, является N-деметилированное пиперазиновое производное, которое in vitro обладает фармакологической активностью, схожей с неизменённым препаратом. Установлено, что плазменные значения AUC для этого метаболита составляют лишь 16 % AUC для иматиниба. Связывание N-деметилированного метаболита с белками плазмы крови аналогично таковому у неизменённого препарата.
Иматиниб и N-деметилированный метаболит вместе составляют приблизительно 65 % циркулирующей радиоактивности (AUC(0–48)). Остальная часть циркулирующей радиоактивности состоит из ряда незначительных метаболитов.
Результаты исследований in vitro показали, что CYP3A4 является основным ферментом системы P450 человека, катализирующим биотрансформацию иматиниба. Из группы потенциальных препаратов для комбинированной терапии (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V) только эритромицин (IC50 50 мкм) и флуконазол (IC50 118 мкМ) показали ингибирующее действие на метаболизм иматиниба, которое может иметь клиническое значение.
Иматиниб, согласно данным исследований in vitro, может быть конкурентным ингибитором маркерных субстратов CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значения Ki в микросомах печени человека составили 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Максимальная концентрация иматиниба в плазме крови пациентов составляла 2–4 мкмоль/л, следовательно, возможна ингибирование метаболизма препаратов CYP2D6 и/или CYP3A4/5 в сыворотке крови. Иматиниб не влияет на биотрансформацию 5-фторурацила, но ингибирует метаболизм паклитаксела вследствие конкурентного ингибирования CYP2C8 (Ki = 34,7 мкМ). Это значение Ki значительно выше ожидаемого уровня в плазме крови пациентов, получающих иматиниб, поэтому при одновременном применении с 5-фторурацилом или лечении паклитакселом и иматинибом лекарственное взаимодействие не ожидается.
Выведение
После перорального применения 14C-меченного иматиниба около 81 % его выводится за 7 дней: с калом (68 % от введённой дозы) и с мочой (13 % дозы). В неизменённом виде выводится около 25 % дозы (20 % — с калом и 5 % — с мочой). Остальная часть препарата выводится в виде метаболитов.
Фармакокинетика в плазме крови
Период полувыведения (t½) после перорального приёма у здоровых добровольцев составляет приблизительно 18 часов, что подтверждает возможность назначения дозы один раз в сутки. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг наблюдается прямая линейная зависимость AUC от величины дозы. При повторном введении доз фармакокинетика иматиниба не изменяется, кумуляция препарата при постоянном приёме дозы превышала начальные значения в 1,5–2,5 раза.
Фармакокинетика у пациентов с ГИСТ
У пациентов с ГИСТ экспозиция была в 1,5 раза выше, чем у пациентов с ХМЛ при применении в той же дозе (400 мг в сутки). На основании предыдущего популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с ГИСТ были выявлены три переменные (альбумин, количество лейкоцитов и билирубин), имевшие статистическую значимость в отношении фармакокинетики иматиниба. Снижение уровня альбумина приводило к уменьшению клиренса (CL/F), а также более высокий уровень лейкоцитов приводил к снижению CL/F. Однако эти показатели не являются достаточными для коррекции дозы. У данной группы пациентов наличие метастазов в печени потенциально может привести к печеночной недостаточности и снижению метаболизма.
Популяционный анализ фармакокинетики
На основании популяционных фармакокинетических данных у пациентов с ХМЛ был выявлен незначительный эффект возраста на объём распределения (увеличение на 12 % у пациентов старше 65 лет). Это изменение не считается клинически значимым. Отмечено незначительное влияние массы тела на клиренс иматиниба: у пациентов с массой тела 50 кг средний клиренс составляет 8,5 л/час, а у пациентов с массой тела 100 кг — возрастает до 11,8 л/час. Эти изменения недостаточны для коррекции дозы с учётом массы тела. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола и возраста.
Фармакокинетика у детей и подростков
Как и у взрослых пациентов, иматиниб у детей быстро всасывается после приёма внутрь в обеих фазах исследований. Способ применения детям — 260 и 340 мг/м²/сутки, что имеет такое же клиническое значение, как дозы 400 мг и 600 мг для взрослых пациентов. Сравнение AUC(0–24) на 8-й день и в 1-й день при дозе 340 мг/м²/сутки выявило кумуляцию в 1,7 раза после повторного применения.
На основании сводного популяционного фармакокинетического анализа у педиатрических пациентов с гематологическими нарушениями (ХМЛ, Ph+ ОЛЛ или другими гематологическими нарушениями, лечившимися иматинибом), клиренс иматиниба увеличивается с увеличением площади поверхности тела (ППТ). После коррекции эффекта ППТ другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и индекс массы тела, не оказывали клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтвердил, что экспозиция иматиниба у детей, получавших 260 мг/м² 1 раз в сутки (не превышая 400 мг 1 раз в сутки) или 340 мг/м² 1 раз в сутки (не превышая 600 мг 1 раз в сутки), была аналогична показателям у взрослых пациентов, получавших иматиниб 400 мг или 600 мг 1 раз в сутки.
Пациенты с нарушениями функции органов
Иматиниб и его метаболиты в незначительной степени выводятся почками. Поскольку почечный клиренс иматиниба незначителен, у пациентов с почечной недостаточностью общее снижение клиренса незначительно. Увеличение составляет приблизительно в 1,5–2 раза, что соответствует 1,5-кратному увеличению уровня α-1-кислого гликопротеина в плазме крови, с которым иматиниб прочно связывается. Клиренс несвязанного с белками плазмы крови иматиниба, вероятно, схож у пациентов с почечной недостаточностью и пациентов с нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция представляет лишь незначительный путь выведения иматиниба.
Хотя результаты фармакокинетических исследований показали наличие значительных вариаций влияния, средний уровень воздействия иматиниба не увеличивался у пациентов с различной степенью печеночной дисфункции по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.
Клинические характеристики.
Показания.
Неопакс® показан для лечения:
- взрослых и детей с впервые диагностированным хроническим миелолейкозом (ХМЛ) с положительной (Ph+) Филадельфийской хромосомой (BCR-ABL), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как лечение первой линии;
- взрослых и детей с Ph+ ХМЛ в хронической фазе после неэффективности терапии альфа-интерфероном или в фазе акселерации или бластного криза;
- взрослых и детей с впервые диагностированной острым лимфобластным лейкозом (Ph+ ОЛЛ) с положительной Филадельфийской хромосомой в составе химиотерапии;
- взрослых пациентов с рецидивирующим или резистентным Ph+ ОЛЛ в качестве монотерапии;
- взрослых пациентов с миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями (МДС/МПЗ), связанными с перестройкой генов рецептора тромбоцитарного фактора роста (ТФР);
- взрослых пациентов с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) и/или хроническим эозинофильным лейкозом (ХЭЛ) с перестройкой генов FIP1L1-PDGFRα.
Влияние Неопакса® на результат трансплантации костного мозга не установлено.
Неопакс® показан для:
- лечения взрослых пациентов с Kit (CD 117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО);
- адъювантного лечения взрослых пациентов с высоким риском рецидива Kit (CD 117)-позитивных злокачественных ГИСО после резекции; пациенты с низким или очень низким риском рецидива не должны получать адъювантную терапию;
- лечения взрослых пациентов с неоперабельной выступающей дерматофибросаркомой (ВДФС) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической ВДФС, которые не поддаются хирургическому удалению.
У взрослых и детей эффективность Неопакса® основана на общей гематологической и цитогенетической ответной реакции и выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, на частоте гематологической и цитогенетической ответной реакции при Ph+ ОЛЛ, МДС/МПЗ, на частоте гематологической ответной реакции при ГЭС/ХЭЛ, а также на частоте объективного ответа у взрослых пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО и ВДФС и на безрецидивной выживаемости при адъювантной терапии ГИСО. Опыт применения Неопакса® у пациентов с МДС/МПЗ, связанными с перестройкой гена ТФР, очень ограничен (см. «Фармакологические свойства»). За исключением впервые диагностированной хронической фазы ХМЛ, не существует контролируемых исследований, демонстрирующих клиническую пользу или увеличение выживаемости при этих заболеваниях.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любой из вспомогательных веществ препарата.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Активные вещества, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови
Взаимодействие с веществами, ингибирующими активность изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 (с ингибиторами протеазы, такими как индинавир, лопинавир/ритонавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; антимикотиками группы азолов, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, а также некоторыми макролидами, такими как эритромицин, кларитромицин и телитромицин), может привести к снижению метаболизма и увеличению концентрации иматиниба. У здоровых добровольцев наблюдалось значительное усиление эффекта иматиниба (средние значения Cmax и AUC иматиниба увеличились на 26 % и 40 % соответственно), когда его назначали одновременно с однократной дозой кетоконазола (ингибитора CYP3A4). Следует соблюдать осторожность при назначении иматиниба с ингибиторами CYP3A4.
Активные вещества, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови
Вещества, являющиеся индукторами активности CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или препараты зверобоя обыкновенного), могут значительно снизить эффективность иматиниба, потенциально увеличивая риск терапевтической неудачи. Премедикация несколькими дозами рифампицина 600 мг с последующим введением однократной дозы 400 мг иматиниба приводила к снижению Cmax и AUC (0 - ∞) как минимум на 54 % и 74 % по сравнению с соответствующими значениями без применения рифампицина. Аналогичные результаты были получены у пациентов с злокачественными глиомами, получавших иматиниб и одновременно ферментоиндуцирующие антиконвульсанты (ФИАК), такие как карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин. По сравнению с пациентами, не принимавшими ФИАК, значения AUC в плазме крови для иматиниба снизились на 73 %. Следует избегать одновременного применения рифампицина или других мощных индукторов CYP3A4 и иматиниба.
Активные вещества, концентрация которых в плазме крови может изменяться под влиянием иматиниба
Иматиниб повышает средние значения Cmax и AUC симвастатина (субстрата CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на ингибирование иматинибом CYP3A4. Поэтому рекомендуется с осторожностью назначать иматиниб с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим окном (например, с циклоспорином, пимозидом, такролимусом, сиролимусом, эрготамином, диэрготамином, фентанилом, альфентанилом, терфенадином, бортезомибом, доцетакселом и хинидином). Иматиниб может увеличить концентрацию в плазме крови других препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 (таких как триазолобензодиазепины, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, т.е. статины, и др.).
Из-за известного повышенного риска кровотечений, ассоциированных с применением иматиниба (например, геморрагии), пациентам, которым необходима антикоагулянтная терапия, следует назначать антикоагулянты с низкой молекулярной массой или стандартный гепарин вместо производных кумарина, таких как варфарин.
In vitro иматиниб ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в концентрациях, сопоставимых с теми, которые влияют на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг два раза в сутки ингибирует CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола, при этом Cmax и AUC метопролола увеличиваются примерно на 23 % (90 % ДИ [1,16–1,30]). При одновременном назначении иматиниба со субстратами CYP2D6 коррекция дозы не требуется, однако рекомендуется соблюдать осторожность при его назначении со субстратами CYP2D6 с узким терапевтическим окном, такими как метопролол. Пациентам, получающим метопролол, следует рассмотреть возможность клинического мониторинга.
In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола со значением Ki 58,5 мкмоль/л. Это ингибирование не наблюдалось in vivo после введения 400 мг иматиниба и 1000 мг парацетамола. Влияние более высоких доз иматиниба и парацетамола не изучалось.
Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении высоких доз иматиниба и парацетамола.
У пациентов после тиреоидэктомии, получающих левотироксин, при одновременном применении иматиниба может снижаться экспозиция левотироксина в плазме крови, на что следует обратить внимание. Однако механизм взаимодействия препаратов до сих пор остается неизвестным.
Существует клинический опыт одновременного назначения иматиниба с химиотерапией у пациентов с Ph+ ОЛЛ, однако лекарственное взаимодействие между иматинибом и химиопрепаратами не является благоприятным. Может увеличиваться частота нежелательных явлений, ассоциированных с иматинибом, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и другие. Сообщалось, что применение иматиниба вместе с L-аспарагиназой может быть связано с повышенной гепатотоксичностью. Таким образом, применение иматиниба в комбинации с другими лекарственными средствами требует особой осторожности.
Особенности применения.
Одновременное применение иматиниба с другими лекарственными средствами может привести к их взаимодействию. С осторожностью следует применять иматиниб с ингибиторами протеаз, азольными антимикотиками, некоторыми макролидами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим окном (такими как циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, альфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина.
Одновременное применение иматиниба и лекарственных средств, индуцирующих CYP3A4 (например, дексаметазона, фенитоина, карбамазепина, рифампицина, фенобарбитала или препаратов зверобоя обыкновенного), может значительно ослабить действие иматиниба, потенциально увеличивая риск терапевтической неудачи. Поэтому следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба.
Гипотиреоз
У пациентов после тиреоидэктомии, получавших заместительную терапию левотироксином во время лечения иматинибом, были зарегистрированы клинические случаи гипотиреоза. У таких больных следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ).
Гепатотоксичность
Метаболизм иматиниба происходит преимущественно в печени, и только 13 % препарата экскретируется почками. У пациентов с нарушением функции печени (лёгкой, средней или тяжёлой степени) следует тщательно контролировать показатели периферической крови и уровень печеночных ферментов. У пациентов с ГИСТ возможны метастазы в печень, что может привести к нарушению её функции.
При применении иматиниба имели место случаи поражения печени, включая печеночную недостаточность и некроз печени. При комбинированном применении иматиниба с высокодозной химиотерапией отмечалось увеличение частоты серьёзных печеночных реакций. Функцию печени следует тщательно контролировать в случаях, когда иматиниб применяется вместе с химиотерапевтическими препаратами, вызывающими нарушение функции печени (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).
Задержка жидкости
Тяжёлые проявления задержки жидкости (плеврит, отёки, отёк лёгких, асцит, поверхностный отёк) были зарегистрированы примерно у 2,5 % больных с впервые диагностированным ХМЛ, принимавших иматиниб. Поэтому настоятельно рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациента. Причины неожиданного быстрого увеличения массы должны быть тщательно изучены, при необходимости следует принять соответствующие поддерживающие и терапевтические меры. В ходе клинических исследований было зафиксировано увеличение числа таких событий у пожилых пациентов и пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе. Поэтому при применении иматиниба больным с сердечной дисфункцией следует проявлять осторожность.
Пациенты с заболеваниями сердца
Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца, факторами риска развития сердечной недостаточности или почечной недостаточности в анамнезе. Пациентов с симптомами сердечной или почечной недостаточности следует обследовать и лечить.
У пациентов с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) при инфильтрации ГЭС-клеток в миокард в скрытой форме в начале терапии иматинибом были зафиксированы отдельные случаи кардиогенного шока/дисфункции левого желудочка, связанные с дегрануляцией ГЭС-клеток. Это состояние, как сообщается, обратимо при назначении системных стероидов, проведении мер поддержки кровообращения и временной отмене иматиниба. Зарегистрированные кардиологические нежелательные явления во время терапии иматинибом являются редкими; перед началом лечения в популяции ГЭС/ХЭЛ следует тщательно оценить соотношение пользы/риска от такой терапии.
Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания с генными перестройками PDGFR и системный мастоцитоз могут ассоциироваться с высоким уровнем эозинофилии. Поэтому перед назначением иматиниба необходима консультация кардиолога, проведение эхокардиографии и определение сывороточного тропонина у пациентов с ГЭС/ХЭЛ и у пациентов с МДЗ/МПЗ или СМ, ассоциированных с высоким уровнем эозинофилии. При любых подозрительных симптомах при начале терапии иматинибом следует учитывать возможность наблюдения у кардиолога и профилактического применения системных стероидов (1–2 мг/кг) в течение одной–двух недель.
Желудочно-кишечные кровотечения
В ходе исследования пациентов с неоперабельным и/или метастатическим ГИСТ сообщалось о возникновении кровотечений как в желудочно-кишечном тракте, так и внутрь опухоли. На основании имеющихся данных не было выявлено факторов (таких как, например, размер и локализация опухоли, нарушения коагуляции), которые бы увеличивали риск возникновения кровотечения любого типа у пациентов с ГИСТ. Поскольку увеличение степени васкуляризации и повышенная склонность к кровотечениям являются элементами процесса возникновения и клинического течения ГИСТ, следует применять стандартные методы и процедуры для мониторинга и терапии кровотечений у всех пациентов.
Дополнительно были сообщения о сосудистых эктазиях антрального отдела желудка как редкой причине желудочно-кишечных кровотечений во время постмаркетингового наблюдения у пациентов с ХМЛ, ХЛЛ и другими заболеваниями. При необходимости можно рассмотреть вопрос о прекращении применения иматиниба.
Синдром лизиса опухоли (СЛО)
Из-за возможного возникновения СЛО перед введением иматиниба рекомендуется коррекция клинически значимого обезвоживания и лечение при высоком уровне мочевой кислоты.
Реактивация гепатита B
Реактивация гепатита B у пациентов, являющихся хроническими носителями этого вируса, происходила после того, как эти пациенты получали ингибиторы BCR-ABL-тирозинкиназы.
В некоторых случаях это приводило к острой печеночной недостаточности или гепатиту с фульминантным течением, что требовало трансплантации печени или приводило к летальным исходам. Перед началом лечения пациентов необходимо обследовать на наличие HBV-инфекции.
Перед началом лечения пациентов с положительной серологической реакцией на гепатит B (включая пациентов с болезнью в активной фазе) и пациентов, у которых выявлена HBV-инфекция, следует направить на консультацию к инфекционистам и гепатологам, имеющим опыт лечения гепатита B. Носителей вируса гепатита B, которым требуется лечение иматинибом, следует тщательно проверять на признаки активной инфекции гепатита B во время лечения и в течение нескольких месяцев после окончания терапии.
Фототоксичность
Необходимо избегать или минимизировать воздействие прямых солнечных лучей из-за риска фототоксичности, связанной с приёмом иматиниба. Пациентов следует обучить использованию защитной одежды и применению солнцезащитного крема с высоким коэффициентом защиты от солнца (SPF).
Тромботическая микроангиопатия
Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL (ИТК) были связаны с тромботической микроангиопатией (ТМА), включая отдельные сообщения о случаях при применении Неопакса (см. раздел «Побочные реакции»). Если у пациента, получающего Неопакс, возникают лабораторные или клинические признаки, связанные с ТМА, лечение следует прекратить, а тщательную оценку ТМА, включая активность ADAMTS13 и определение антител к ADAMTS13, следует завершить. Если анти-ADAMTS13-антитело повышено в сочетании с низкой активностью ADAMTS13, лечение препаратом Неопакс продолжать не следует.
Лабораторные исследования
Во время терапии иматинибом следует регулярно проводить общий анализ крови. Терапия иматинибом пациентов с ХМЛ связана с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако появление этих цитопений, вероятно, связано со стадией заболевания, на которой проводится лечение, и они были более частыми у пациентов с острой фазой ХМЛ или бластным кризом по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Лечение иматинибом можно прекратить или дозу можно уменьшить.
У пациентов, получающих иматиниб, следует регулярно контролировать функцию печени (уровни трансаминаз, билирубина, щелочной фосфатазы).
У пациентов с нарушением функции почек содержание иматиниба в плазме крови, как правило, выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Это, вероятно, связано с повышенным уровнем в плазме крови этих больных альфа-1-кислого гликопротеина (АГП), белка, связывающегося с иматинибом. Лечение пациентов с нарушением функции почек следует начинать с минимальной начальной дозы. Пациенты с тяжёлой почечной недостаточностью требуют осторожного лечения. При непереносимости препарата дозу можно снизить.
Длительное применение иматиниба может быть связано с клинически значимыми ухудшениями функции почек. Функцию почек следует проверить до начала терапии иматинибом и контролировать во время терапии, уделяя особое внимание пациентам, имеющим факторы риска развития почечной дисфункции. Если наблюдается нарушение функции почек, следует назначать лечение в соответствии со стандартными инструкциями.
Педиатрическая популяция
Были сообщения о случаях задержки роста у детей, получавших иматиниб. В наблюдательном исследовании среди педиатрической популяции с ХМЛ было выявлено статистически значимое снижение (но клиническая значимость не определена) средних показателей стандартного отклонения роста после 12 и 24 месяцев лечения в двух небольших подгруппах независимо от статуса пубертата и пола. Подобные результаты наблюдались в наблюдательном исследовании во всех педиатрических группах. Рекомендуется тщательный контроль за ростом детей, находящихся на лечении иматинибом (см. раздел «Побочные реакции»).
Неопакс® содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать этот препарат.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста
Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные средства контрацепции во время лечения и по крайней мере в течение 15 дней после прекращения терапии препаратом Неопакс®.
Беременность
Данные о применении иматиниба у беременных женщин ограничены. В постмаркетинговый период были сообщения о спонтанных абортах и врождённых аномалиях новорождённых у женщин, принимавших иматиниб. Однако исследования на животных показали, что репродуктивная токсичность и потенциальный риск для плода неизвестны. Иматиниб не следует применять во время беременности без острой необходимости. Если препарат применяют во время беременности, пациентке следует сообщить о потенциальном риске для плода.
Грудное вскармливание
Информация о концентрации иматиниба в грудном молоке ограничена. Исследования, проведённые с участием двух женщин, кормивших грудью, показали, что иматиниб и его активный метаболит могут проникать в грудное молоко. Соотношение уровней в грудном молоке и плазме крови, изученное у одной пациентки, составляло 0,5 для иматиниба и 0,9 для метаболита, что позволяет предположить наличие значительного количества метаболита в грудном молоке. С учётом сочетания концентраций иматиниба и метаболита и максимального ежедневного потребления молока грудными детьми, общий ожидаемый эффект был низким (~10 % терапевтической дозы). Однако из-за неизвестных последствий воздействия малых доз иматиниба на новорождённых женщинам, принимающим иматиниб и/или в течение по крайней мере 15 дней после прекращения терапии препаратом Неопакс®, не следует кормить грудью.
Фертильность
В доклинических исследованиях не отмечалось влияния на фертильность самцов и самок крыс, хотя наблюдалось влияние на репродуктивные параметры. Исследования пациентов, получавших иматиниб, и его влияние на фертильность и гаметогенез не проводились. Пациентам, обеспокоенным своей фертильностью при лечении иматинибом, следует проконсультироваться со своим врачом.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Пациентов следует предупредить, что во время лечения иматинибом они могут испытывать нежелательные эффекты, такие как головокружение, нечёткость зрения или сонливость. Поэтому следует быть внимательными при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.
Способ применения и дозы.
Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов с гематологическими злокачественными опухолями и злокачественными саркомами, в зависимости от показаний.
Для доз 400 мг и выше (см. рекомендации по дозировке ниже) доступны таблетки по 400 мг (неразделимые).
Для доз, отличных от 400 и 800 мг (см. рекомендации по дозировке ниже), доступны таблетки по 100 мг, которые можно делить.
Назначенную дозу следует принимать перорально во время еды с большим количеством воды для предотвращения желудочно-кишечных расстройств. Дозы 400 и 600 мг принимать 1 раз в сутки, тогда как дозу 800 мг следует разделить на два приема в день по 400 мг — утром и вечером.
Для пациентов, которые не могут проглотить таблетки, покрытые пленочной оболочкой, эти таблетки можно растворить в стакане воды или яблочного сока. Необходимое количество таблеток растворить в соответствующем объеме напитка (примерно 50 мл для таблетки 100 мг и 200 мл для таблетки 400 мг). Суспензию следует принимать сразу после полного растворения таблетки (таблеток).
Дозировка для взрослых пациентов при ХМЛ
Рекомендуемая доза Неопакса® составляет 400 мг/сут для взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе. Хроническая фаза ХМЛ определяется при наличии следующих критериев: < 15 % бластов в крови и костном мозге, базофилов в периферической крови < 20 %, тромбоцитов >100 * 10⁹/л.
Для взрослых пациентов в фазе акселерации рекомендуемая доза Неопакса® составляет 600 мг в сутки.
Фаза акселерации определяется наличием любого из следующих признаков: бласты ≥15 %, но <30 % в крови или костном мозге, бласты и промиелоциты ≥30 % в крови или костном мозге (при условии, что бластов < 30 %), базофилы в периферической крови ≥20 %, тромбоциты 100*10⁹/л, не связанные с терапией.
Рекомендуемая доза Неопакса® при бластном кризе — 600 мг в сутки. Бластный криз определяется при количестве бластов ≥30 % в крови или костном мозге или при экстрамедуллярном поражении, кроме гепатоспленомегалии.
Продолжительность лечения. В ходе клинических исследований лечение Неопаксом® продолжалось до тех пор, пока наблюдались признаки прогрессирования заболевания. Эффект прекращения терапии после достижения полного цитогенетического ответа не изучался.
Вопрос о повышении дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания и с 600 мг до максимальной 800 мг (назначают по 400 мг 2 раза в сутки) для пациентов в фазе акселерации или в фазе бластного криза можно рассматривать при отсутствии выраженных побочных реакций и выраженных нейтропении и тромбоцитопении, не связанных с лейкемией, в следующих ситуациях: прогрессирование заболевания (в любой период); отсутствие достижения удовлетворительного эффекта со стороны кроветворной системы после минимум 3 месяцев лечения; потеря ранее достигнутого цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического или цитогенетического ответа.
Пациенты должны находиться под тщательным контролем после повышения дозы, поскольку частота возникновения побочных эффектов при повышенных дозах возрастает.
Дозировка при ХМЛ у детей
При дозировке для детей или подростков необходимо учитывать площадь поверхности тела (мг/м²). Доза 340 мг/м² в сутки рекомендуется для детей или подростков с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации (не превышать общую дозу 800 мг). Прием препарата возможен 1 раз в день или суточную дозу можно разделить на два приема — утром и вечером. Рекомендуемые дозы в настоящее время основаны на опыте лечения небольшого числа педиатрических пациентов. Опыт лечения детей в возрасте до 2 лет отсутствует.
Увеличение дозы с 340 мг/м² до 570 мг/м² в сутки (не превышать общую дозу 800 мг) возможно для детей или подростков при отсутствии выраженных побочных эффектов и выраженной нейтропении и тромбоцитопении, кроме связанных с лейкемией, в следующих ситуациях: прогрессирование заболевания (в любой период); отсутствие достижения удовлетворительного эффекта со стороны кроветворной системы после минимум 3 месяцев лечения; потеря ранее достигнутого цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического или цитогенетического ответа.
Пациенты должны находиться под тщательным контролем после повышения дозы, поскольку частота возникновения побочных эффектов при повышенных дозах возрастает.
Дозировка при Ph-позитивном (Ph+) ОЛЛ у взрослых
Рекомендуемая доза лекарственного средства Неопакс® для взрослых пациентов с Ph+ ОЛЛ составляет 600 мг в сутки.
Гематологи при лечении этого заболевания должны контролировать терапию на всех этапах ухода.
С учетом имеющихся данных, иматиниб показал эффективность и безопасность при приеме по 600 мг в сутки в комбинации с химиотерапией в индукционной фазе, а также в фазах консолидации и поддержания у взрослых пациентов с впервые диагностированным Ph+ ОЛЛ. Продолжительность терапии Неопаксом® может варьироваться в зависимости от выбранной программы лечения, однако в целом более длительный прием иматиниба показал лучшие результаты терапии.
Для взрослых пациентов с рецидивирующим или резистентным Ph+ ОЛЛ дозировка в количестве 600 мг в сутки в качестве монотерапии является безопасной, эффективной и может назначаться до тех пор, пока наблюдаются признаки прогрессирования заболевания.
Дозировка при Ph-позитивном (Ph+) ОЛЛ у детей
Дозировка для детей должна зависеть от площади поверхности тела (мг/м²). Рекомендуемая суточная доза для детей с ОЛЛ с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ ОЛЛ) составляет 340 мг/м² (не превышать максимальную суточную дозу 600 мг).
Дозировка при МДС/МПХ
Рекомендуемая доза лекарственного средства Неопакс® для взрослых пациентов с МДС/МПХ составляет 400 мг в сутки.
В ходе единственного на сегодняшний день клинического исследования лечение иматинибом продолжалось до тех пор, пока наблюдались признаки прогрессирования заболевания. На момент анализа средняя продолжительность лечения составляла 47 месяцев (от 24 дней до 60 месяцев).
Дозировка при ГИСТ и/или ХЕЛ
Рекомендуемая доза лекарственного средства Неопакс® для пациентов с ГИСТ/ХЕЛ составляет 100 мг в сутки.
Повышение дозы с 100 мг в сутки до 400 мг в сутки возможно при отсутствии побочных реакций или недостаточной эффективности лечения.
Лечение должно продолжаться до тех пор, пока наблюдается эффективность применения препарата.
Дозировка для пациентов с Kit (CD117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСТ для адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-позитивных злокачественных ГИСТ после резекции
Рекомендуемая доза лекарственного средства Неопакс® для пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСТ составляет 400 мг в сутки.
Имеется ограниченное количество данных о повышении дозы с 400 мг в сутки до 600 или 800 мг в сутки для пациентов с прогрессированием при меньших дозах.
В ходе клинических испытаний с участием пациентов с ГИСТ лечение иматинибом продолжалось до тех пор, пока наблюдалось прогрессирование заболевания. На момент анализа средняя продолжительность лечения составляла 7 месяцев (от 7 дней до 13 месяцев). Эффект прекращения терапии после достижения ответа не изучался.
Рекомендуемая доза лекарственного средства Неопакс® при адъювантном лечении для взрослых пациентов с последующей резекцией ГИСТ составляет 400 мг в сутки. Оптимальная продолжительность лечения до сих пор не определена. Продолжительность лечения в ходе клинического испытания по этим показаниям составляла 36 месяцев.
Дозировка при неоперабельной выступающей дерматофибросаркоме (ВДФС)
Рекомендуемая доза лекарственного средства Неопакс® для пациентов с ВДФС составляет 800 мг в сутки.
Коррекция дозировки при побочных реакциях
Негематологические побочные реакции
При возникновении тяжелых негематологических побочных реакций при приеме Неопакса® лечение следует приостановить до улучшения состояния. После этого лечение можно продолжить при необходимости в зависимости от тяжести предыдущего состояния.
Если возникает повышение уровня билирубина более чем в 3 раза от установленной верхней границы нормы (ULN) или печеночных трансаминаз более чем в 5 раз от ULN, то лечение иматинибом следует приостановить до тех пор, пока уровень билирубина не снизится до менее чем в 1,5 раза от ULN, а уровень печеночных трансаминаз — до менее чем в 2,5 раза от ULN. Лечение иматинибом можно продолжить с уменьшением суточной дозы. Для взрослых дозу следует снизить с 400 до 300 мг или с 600 до 400 мг, или с 800 до 600 мг в сутки, а для детей или подростков — с 340 до 260 мг/м² в сутки.
Гематологические побочные реакции
При развитии выраженной нейтропении или тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу или прекратить лечение, как указано в таблице 8.
Таблица 8
Корректировка дозы при нейтропении и тромбоцитопении
| Показания к лечению |
Показатели формулы крови |
Мероприятия |
|
|
АЧН <1,0×109/л и/или уровень тромбоцитов |
|
|
|
АЧН <1,0×109/л и/или уровень тромбоцитов |
|
|
| Хроническая фаза ХМЛ у детей (доза 340 мг/м2) |
АЧН <1,0×109/л и/или уровень тромбоцитов |
260 мг/м2. |
|
| Острая фаза ХМЛ и бластный криз и Ph+ ГЛЛ (начальная доза 600 мг) |
аАЧН <0,5×109/л и/или уровень тромбоцитов <10×109/л |
|
|
| Острая фаза ХМЛ и бластный криз у детей (начальная доза 340 мг/м2) |
аАЧН <0,5×109/л и/или тромбоциты |
|
|
| ВДФС (доза 800 мг) |
АЧН <1,0×109/л и/или тромбоциты |
|
|
| АЧН – абсолютное число нейтрофилов а наблюдается после не менее чем 1 месяца лечения. |
|||
Особые группы пациентов
Применение в педиатрии. Отсутствует опыт применения препарата Неопакс® детям с ХМЛ в возрасте до 2 лет, а также детям с Ph+ ГЛЛ до 1 года.
Опыт применения детям с МДС/МПЗ, ВДФС, ГИСП и ГЭС/ХЭЛ очень ограничен.
Безопасность и эффективность применения иматиниба у детей с МДС/МПЗ, ВДФС, ГИСП и ГЭС/ХЭЛ (в возрасте до 18 лет) не были изучены в клинических испытаниях. Имеются опубликованные данные, однако разработать рекомендации по дозированию невозможно.
Печеночная недостаточность. Иматиниб в основном метаболизируется в печени. Пациентам с легкой, умеренной или тяжелой дисфункцией печени следует принимать минимальную рекомендованную дозу 400 мг в сутки. При плохой переносимости дозу можно снизить.
Таблица 9
Классификация печеночной дисфункции
| Дисфункция печени |
Функциональные пробы печени |
| Легкая |
Общий билирубин: 1,5 ВГН; АСТ > ВГН (значение может быть нормальным или < ВГН, если общий билирубин > ВГН) |
| Средняя |
Общий билирубин >1,5–3,0 ВГН; АСТ – любые значения |
| Тяжелая |
Общий билирубин > 3–10 ВГН; АСТ – любые значения |
ВМН – верхняя граница нормы.
АСТ – аспартатаминотрансфераза.
Почечная недостаточность. Пациентам с нарушением функции почек или находящимся на диализе, начальную дозу следует назначать в минимальной рекомендованной дозе — 400 мг в день. Однако терапевтические мероприятия у этих пациентов рекомендуется проводить с осторожностью. В случае непереносимости препарата дозу можно снизить. Если препарат хорошо переносится, при недостаточной эффективности дозу можно увеличить.
Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика иматиниба у пожилых людей специально не изучалась. Среди взрослых пациентов — участников клинических исследований, в которые включалось более 20 % пациентов в возрасте от 65 лет, существенных возрастных различий в фармакокинетике выявлено не было. Для пациентов пожилого возраста специальных рекомендаций по дозировке не существует.
Дети.
Отсутствует опыт применения препарата Неопакс® детям с ХМЛ в возрасте до 2 лет, а также детям с Ph+ ГЛЛ до 1 года.
Опыт применения детям с МДС/МПЗ, ВДФС, ГИСП и ГЕС/ХЕЛ очень ограничен.
Безопасность и эффективность применения иматиниба для детей с МДС/МПЗ, DFSP, ГИСП и ГЕС/ХЕЛ (в возрасте до 18 лет) не были проверены в клинических исследованиях. Имеются опубликованные данные, однако разработать рекомендации по дозировке невозможно.
Передозировка.
Опыт назначения доз, превышающих рекомендованную терапевтическую дозу, ограничен. Отдельные сообщения о передозировке иматинибом поступали спонтанно или были опубликованы. В случае передозировки следует наблюдать за пациентом, а также проводить соответствующее симптоматическое лечение. В целом о последствиях таких случаев сообщалось как о «улучшении» или «выздоровлении».
Взрослые
1200–1600 мг (в течение от 1 до 10 суток): тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, утомление, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.
1800–3200 мг (3200 мг ежедневно в течение 6 дней): слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы, повышение уровня билирубина, боль в желудочно-кишечном тракте.
6400 мг (однократная доза): один случай, при котором у пациента наблюдались тошнота, рвота, боль в брюшной полости, повышение температуры тела, отек лица, снижение количества нейтрофилов, повышение уровня трансаминаз.
От 8 до 10 г (однократная доза): зарегистрированы рвота и боль по ходу желудочно-кишечного тракта.
Дети
У одного 3-летнего мальчика после однократного приема 400 мг наблюдались рвота, диарея и анорексия, а у другого 3-летнего мальчика после однократного приема 980 мг наблюдались снижение количества лейкоцитов и диарея.
В случае передозировки следует наблюдать за пациентом, а также проводить соответствующее поддерживающее лечение.
Побочные реакции.
Побочные реакции, о которых сообщалось чаще, чем в единичных случаях, указаны ниже по системно-органным классам и по частоте. Категории частоты определяются по следующей шкале: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).
В каждой категории по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени их тяжести.
Таблица 10
Побочные реакции в клинических исследованиях
| Частота |
Побочные реакции |
||
| Инфекции и инвазии |
|||
| Нечастые |
Опоясывающий герпес, простой герпес, назофарингит, пневмония1, синусит, целлюлит, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис |
||
| Редкие |
Грибковые инфекции |
||
| Частота неизвестна |
Реактивация гепатита В* |
||
| Доброкачественные, злокачественные и неопределённые новообразования (включая кисты и полипы) |
|||
| Редкие |
Синдром лизиса опухоли |
||
| Частота неизвестна |
Кровоизлияние в опухоль/некроз опухоли* |
||
| Иммунные нарушения |
|||
| Частота неизвестна |
Анафилактический шок* |
||
| Со стороны кроветворной и лимфатической системы |
|||
| Очень частые |
Нейтропения, тромбоцитопения, анемия |
||
| Частые |
Панцитопения, фебрильная нейтропения |
||
| Нечастые |
Тромбоцитемия, лимфопения, подавление костного мозга, эозинофилия, увеличение лимфатических узлов |
||
| Редкие |
Гемолитическая анемия, тромботическая микроангиопатия |
||
| Нарушения метаболизма и питания |
|||
| Частые |
Анорексия |
||
| Нечастые |
Гипокалиемия, повышение аппетита, гипофосфатемия, снижение аппетита, обезвоживание, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия |
||
| Редкие |
Гиперкалиемия, гипомагниемия |
||
| Со стороны психики |
|||
| Частые |
Бессонница |
||
| Нечастые |
Депрессия, снижение либидо, беспокойство |
||
| Редкие |
Состояние спутанности сознания |
||
| Со стороны нервной системы |
|||
| Очень частые |
Головная боль2 |
||
| Частые |
Головокружение, парестезия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия |
||
| Нечастые |
Мигрень, сонливость, синкопе, периферическая нейропатия, ухудшение памяти, ишиас, синдром беспокойных ног, тремор, кровоизлияние в головной мозг |
||
| Редкие |
Повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва |
||
| Частота неизвестна |
Отек головного мозга* |
||
| Со стороны органов зрения |
|||
| Частые |
Отек век, повышенное слезотечение, конъюнктивальные кровотечения, конъюнктивит, сухость глаз, нечеткость зрения |
||
| Нечастые |
Раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровотечения из склеры, кровоизлияния в сетчатку, блефарит, отек макулы |
||
| Редкие |
Катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва |
||
| Частота неизвестна |
Кровоизлияние в стекловидное тело* |
||
| Со стороны органов слуха и равновесия |
|||
| Нечастые |
Головокружение, шум в ушах, потеря слуха |
||
| Со стороны сердца |
|||
| Нечастые |
Ощущение сердцебиения, тахикардия, застойная сердечная недостаточность3, отек легких |
||
| Редкие |
Аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот |
||
| Частота неизвестна |
Перикардит*, тампонада сердца* |
||
| Сосудистые нарушения4 |
|||
| Частые |
Эритема, кровотечения |
||
| Нечастые |
Гипертензия, гематома, субдуральная гематома, похолодание конечностей, гипотензия, феномен Рейно |
||
| Частота неизвестна |
Тромбоз/эмболия* |
||
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
|||
| Частые |
Одышка, носовое кровотечение, кашель |
||
| Нечастые |
Плевральный выпот5, боль в горле и гортани, фарингит |
||
| Редкие |
Плевралгия, фиброз легких, легочная гипертензия, легочное кровотечение |
||
| Частота неизвестна |
Острая дыхательная недостаточность11*, интерстициальные заболевания легких* |
||
| Со стороны желудочно-кишечного тракта |
|||
| Очень частые |
Тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе6 |
||
| Частые |
Метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит |
||
| Нечастые |
Стоматит, язвы в полости рта, желудочно-кишечные кровотечения7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит |
||
| Редкие |
Колит, непроходимость кишечника, воспалительные заболевания кишечника |
||
| Частота неизвестна |
Тонко- / толстокишечная непроходимость*, перфорация желудочно-кишечного тракта*, дивертикулит*, васкулярная эктазия антрального отдела желудка* |
||
| Со стороны печеночной и билиарной системы |
|||
| Частые |
Повышение уровня печеночных ферментов |
||
| Нечастые |
Гипербилирубинемия, гепатит, желтуха |
||
| Редкие |
Печеночная недостаточность8, некроз печени |
||
| Кожные и подкожные нарушения |
|||
| Очень частые |
Периорбитальный отек, дерматит/экзема/сыпь |
||
| Частые |
Зуд, отек лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фоточувствительности |
||
| Нечастые |
Гнойничковые высыпания, ушиб, повышенная потливость, крапивница, экхимозы, повышенная склонность к ушибам, гипотрихоз, гипопигментация кожи, экссудативный дерматит, онихорексис, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллезные высыпания, панникулит12 |
||
| Редкие |
Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), обесцвечивание ногтей, отек Квинке, везикулярные высыпания, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), пузырчатка* |
||
| Частота неизвестна |
Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии*, лихеноидный кератоз*, красный плоский лишай*, токсический эпидермальный некролиз*, лекарственная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями*, псевдопорфирия* |
||
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани |
|||
| Очень частые |
Спазмы и судороги мышц, боль в мышцах и скелете, включая миалгию, артралгию, костную боль10 |
||
| Частые |
Отек суставов |
||
| Нечастые |
Скованность суставов и мышц, остеонекроз* |
||
| Редкие |
Мышечная слабость, артрит, рабдомиолиз/миопатия |
||
| Частота неизвестна |
Задержка роста у детей* |
||
| Почки и нарушения мочевыделительной системы |
|||
| Нечастые |
Боль в области почек, гематурия, острая почечная недостаточность, увеличение частоты мочеиспускания |
||
| Частота неизвестна |
Хроническая почечная недостаточность |
||
| Со стороны репродуктивной системы и молочных желез |
|||
| Нечастые |
Гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нерегулярные менструации, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение груди, отек мошонки |
||
| Редкие |
Желтое тело с геморрагическим содержимым/геморрагическая киста яичника |
||
| Общие расстройства |
|||
| Очень частые |
Задержка жидкости и отеки, утомление |
||
| Частые |
Слабость, гипертермия, анасарка, озноб, скованность |
||
| Нечастые |
Боль в груди, недомогание |
||
| Исследования |
|||
| Очень частые |
Увеличение массы тела |
||
| Частые |
Снижение массы тела |
||
| Нечастые |
Повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови |
||
| Редкие |
Повышение уровня амилазы в крови |
||
* Данные типы реакций были зафиксированы, в основном, в постмаркетинговый период применения иматиниба. Они включают спонтанные сообщения о случаях, а также серьезные нежелательные эффекты, наблюдавшиеся во время продолжительных исследований, программ с расширенным доступом, исследований клинической фармакологии и испытательных исследований применения вне утвержденных показаний. Поскольку данные реакции наблюдались в популяциях неопределенной численности, не всегда можно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением иматиниба.
1 О пневмонии чаще всего сообщалось у пациентов с трансформированной ХМЛ и у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта.
2 О головной боли чаще всего сообщалось у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта.
3 На основании расчета пациент-лет нарушения функции сердца, включая застойную сердечную недостаточность, чаще наблюдались у пациентов с трансформированной ХМЛ, чем с хронической ХМЛ.
4 Ощущение прилива крови чаще наблюдалось у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта, а кровотечения (гематомы, геморрагии) — у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта и с трансформированной ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС).
5 О плевральном выпоте чаще сообщалось у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта и у пациентов с трансформированной ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС), чем у пациентов с хронической ХМЛ.
6+7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения были наиболее частыми у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта.
8 Сообщалось о некоторых летальных случаях печеночной недостаточности и некроза печени.
9 Мышечно-скелетная боль при лечении иматинибом или после прекращения лечения наблюдались в постмаркетинговых исследованиях.
10 Мышечно-скелетная боль и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта.
11 Сообщалось о летальных случаях у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими серьезными сопутствующими расстройствами.
12 Включая узловатую эритему.
Изменения в лабораторных показателях
Гематология
При ХМЛ во всех исследованиях постоянно отмечались цитопении, особенно нейтропения и тромбоцитопения, причем предполагается, что более высокая частота наблюдается при высоких дозах ≥750 мг (фаза I исследований). Однако появление цитопении также четко зависит от стадии заболевания: частота нейтропении и тромбоцитопении 3 и 4 степени (абсолютное количество нейтрофилов <1,0 × 109/л и количество тромбоцитов <50 × 109/л) примерно в 4–6 раз выше при бластном кризе и фазе акселерации (59–64 % и 44–63 % соответственно для нейтропении и тромбоцитопении), по сравнению с пациентами с впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе (16,7 % — нейтропения и 8,9 % — тромбоцитопения). При впервые диагностированной хронической фазе ХМЛ нейтропения 4 степени (абсолютное количество нейтрофилов <0,5 × 109/л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов <10 × 109/л) наблюдались у 3,6 % и <1 % пациентов соответственно. Средняя продолжительность эпизодов нейтропении и тромбоцитопении обычно составляет от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Подобные реакции обычно можно контролировать путем снижения дозы или временного прекращения лечения иматинибом, однако лишь в отдельных случаях может возникнуть необходимость постоянного прекращения терапии. У детей, больных ХМЛ, наиболее частыми проявлениями токсичности были цитопении 3 или 4 степени, включая нейтропению, тромбоцитопению и анемию. Они преимущественно наблюдаются в течение первых нескольких месяцев терапии.
В ходе исследования у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСТ анемия 3 и 4 степени была зарегистрирована у 5,4 % и 0,7 % пациентов соответственно, что может быть связано с желудочно-кишечными или опухолевыми кровотечениями, по крайней мере у некоторых из этих пациентов. Нейтропения 3 и 4 степени была зарегистрирована у 7,5 % и 2,7 % пациентов соответственно, а тромбоцитопения 3 степени — у 0,7 % пациентов. У ни одного пациента не было зафиксировано тромбоцитопении 4 степени. Снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов происходило преимущественно в течение первых шести недель терапии с относительно стабильными значениями после этого.
Биохимия
Значительное повышение уровня трансаминаз (<5 %) или билирубина (<1 %) отмечалось у больных ХМЛ и обычно поддавалось коррекции путем уменьшения дозы или прерывания терапии (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около недели). Лечение было окончательно прекращено в результате нарушения лабораторных печеночных показателей менее чем у 1 % больных ХМЛ. У пациентов с ГИСТ (исследование B2222) наблюдалось повышение уровня АЛТ (аланинаминотрансферазы) 3 и 4 степени (6,8 %) и уровня АСТ (аспартатаминотрансферазы) 3 и 4 степени (4,8 %). Повышение уровня билирубина наблюдалось менее чем в 3 % случаев.
Зарегистрированы случаи цитолитического и холестатического гепатита, а также печеночной недостаточности, иногда с летальным исходом, в том числе у одного пациента, принимавшего высокие дозы парацетамола.
Описание отдельных побочных реакций
Реактивация гепатита В
Зафиксирована реактивация гепатита В у пациентов после приема ингибитора BCR-ABL-тирозинкиназы (ИТК). В некоторых случаях это привело к острой печеночной недостаточности или гепатиту фульминантного течения, требовавшему трансплантации печени или приводившему к летальному исходу.
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.
У пациентов с поздними стадиями злокачественных новообразований возможны многочисленные сопутствующие патологические состояния, что затрудняет установление причинно-следственной связи побочных реакций из-за разнообразия симптомов, связанных с основным заболеванием, его прогрессированием, а также параллельным назначением многочисленных лекарственных средств.
Во время клинических исследований ХМЛ прекращение приема лекарственного средства из-за связанных с ним побочных реакций наблюдалось у 2,4 % пациентов с впервые установленным диагнозом, у 4 % пациентов с поздней хронической фазой после неэффективной терапии интерфероном, у 4 % пациентов в фазе акселерации после неэффективной терапии интерфероном и у 5 % пациентов в период бластного криза после неэффективной терапии интерфероном. В случае ГИСТ применение исследуемого препарата было прекращено из-за нежелательных реакций, связанных с его приемом, у 4 % пациентов.
Побочные реакции были схожими практически для всех показаний, за исключением двух. У больных ХМЛ наблюдалась более высокая частота миелосупрессии по сравнению с больными ГИСТ, что, вероятно, связано с основным заболеванием. В исследовании у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСТ у 7 (5 %) пациентов были желудочно-кишечные кровотечения 3/4 по шкале критериев токсичности (у 3 пациентов), внутриопухолевые кровотечения (у 3 пациентов) или и то, и другое (у 1 пациента). Желудочно-кишечные локализации опухолей могли быть источником желудочно-кишечных кровотечений. Желудочно-кишечные и опухолевые кровотечения могут быть опасными для жизни, а иногда и иметь летальный исход. Наиболее распространенными (≥10 %) побочными реакциями, связанными с приемом лекарственного средства, в обоих случаях были легкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомление, миалгия, мышечные судороги и сыпь. Поверхностные отеки часто отмечались во всех исследованиях и описывались преимущественно как периорбитальный отек или отеки нижних конечностей. Однако эти отеки редко были тяжелыми и корректировались диуретиками, другими поддерживающими средствами или путем уменьшения дозы иматиниба.
При сочетании иматиниба с высокими дозами химиотерапии у пациентов с Ph+ ГЛЛ наблюдалась транзиторная печеночная токсичность в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. С учетом ограниченных данных о безопасности, побочные реакции у детей, о которых сообщалось до настоящего времени, сопоставимы с профилем безопасности у взрослых пациентов с Ph+ ГЛЛ. Профиль безопасности для детей с Ph+ ГЛЛ является весьма ограниченным, однако новых вопросов по безопасности выявлено не было.
Различные побочные реакции, такие как плеврит, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с поверхностными отеками или без них, могут быть в целом определены как задержка жидкости. Подобные реакции обычно можно контролировать с помощью диуретиков, временного прекращения приема иматиниба и других соответствующих мер поддерживающей терапии. Однако некоторые из этих реакций могут быть серьезными или опасными для жизни; некоторые из пациентов с бластным кризом и сложным клиническим анамнезом с плевральным выпотом, застойной сердечной недостаточностью и почечной недостаточностью умерли. В педиатрических клинических испытаниях отдельных выводов о безопасности сделано не было.
Срок годности. 3 года.
Условия хранения.
Данный лекарственный препарат не требует специальных условий хранения.
Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка.
Для дозировки по 100 мг:
по 10 таблеток в блистере; по 1, 6 или 12 блистеров в картонной коробке.
Для дозировки по 400 мг:
по 10 таблеток в блистере; по 1, 3 или 6 блистеров в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель. КРКА, д.д., Ново место, Словения.
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения.
Производитель. КРКА-ФАРМА д.о.о., Хорватия.
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
В.Холєвца 20/Е, 10450 Ястребарско, Хорватия.