Neopaks®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Neopaks® (Neopax®)

Skład:

substancja czynna: imatynib;

1 tabletka powlekana otrzymuje 100 mg lub 400 mg imatynibu (w postaci imatynibu mezylianu);

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, hydroksypropyloceluloza, celuloza mikrokryształowa, crospowidon, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

skład powłoki filmowej: Opadray biały (zawiera alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 3000, talk), tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 100 mg: okrągłe, nieco dwuwypukłe, powlekane tabletki o barwie pomarańczowo-brązowej z ryflowaną linią z jednej strony i skośnymi krawędziami;

tabletki 400 mg: wydłużone, dwuwypukłe, powlekane tabletki o barwie pomarańczowo-brązowej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe. Inhibitory tyrozynokinazy BCR-ABL. Imatynib. Kod ATC L01E A01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Imatynib jest małą cząsteczką białka – inhibitorem tyrozynokinazy, który potężnie hamuje aktywność tyrozynokinazy BCR-ABL (TK), a także kilku receptorów tyrozynokinazowych: Kit, receptora czynnika komórek macierzystych (SCF), kodowanego przez protoonkogen c-Kit, receptory domeny dyskoidyny (DDR1 i DDR2), czynnika stymulującego kolonie (CSF receptor-1R) oraz alfa- i beta-receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). Imatynib może również hamować aktywność komórkową pośredniczoną przez aktywację tych kinaz receptora.

Skutki farmakodynamiczne

Imatynib jest inhibitorem białkotyrozynokinazy, który silnie hamuje tyrozynokinazę BCR-ABL in vitro, na poziomie komórkowym oraz in vivo. Substancja czynna selektywnie hamuje proliferację i indukuje apoptozę w liniach komórkowych BCR-ABL+ oraz w świeżo wyizolowanych komórkach białaczkowych u pacjentów z przewlekłą białaczką szpilkową (PBL) z dodatnim chromosomem filadelfijskim, a także z ostrą białaczką limfoblastyczną (OBL).

In vivo substancja czynna wykazuje działanie przeciwnowotworowe jako lek monoterapii w modelach zwierzęcych z wykorzystaniem komórek nowotworowych BCR-ABL+.

Imatynib jest również inhibitorem receptora tyrozynokinazy dla płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF), PDGF-R oraz czynnika komórek macierzystych (SCF), c-Kit, a także hamuje PDGF- i SCF- pośredniczoną aktywność komórkową. In vitro imatynib hamuje proliferację i indukuje apoptozę w komórkach nowotworów mezenchymalnych przewodu pokarmowego (GIST) z ekspresją aktywującej mutacji Kit. Istotna aktywacja receptora PDGF lub białkotyrozynokinazy BCR-ABL w wyniku fuzji z różnymi białkami partnerkowymi lub nadmiernej produkcji PDGF była zaangażowana w patogenezę mielodysplastycznych/mieloproliferacyjnych nowotworów (MDS/MPS), zespołu zasocznikowego/chronicznego eozynofilowego leukemia (HES/CEL) oraz włókniaka siatkówkowatego skóry (DFSP). Imatynib hamuje przekazywanie sygnału i proliferację komórek spowodowaną zaburzeniem regulacji PDGFR i aktywności kinazy ABL.

Badania kliniczne w PBL

Skuteczność imatynibu opiera się na całkowitej odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej na leczenie oraz przeżyciu bez postępu choroby. Z wyjątkiem nowo rozpoznanej PBL w fazie przewlekłej nie istnieją kontrolowane badania, które wykazują pozytywny efekt kliniczny w postaci poprawy objawów związanych z chorobą lub wydłużonego przeżycia.

Przeprowadzono trzy duże międzynarodowe otwarte niekontrolowane badania fazy II u pacjentów z PBL z dodatnim chromosomem filadelfijskim (Ph+) w następujących stadiach choroby: późnym, fazie blastycznej, fazie akceleracji, z innymi Ph+ białaczkami lub z PBL w fazie przewlekłej, u których nie powiodła się terapia alfa-interferonem (IFN). Jedno duże otwarte wieloośrodkowe międzynarodowe randomizowane badanie fazy III przeprowadzono u chorych z nowo rozpoznaną PBL z Ph+. Ponadto dzieci otrzymywały leczenie w dwóch badaniach fazy I i jednym badaniu fazy II.

We wszystkich badaniach klinicznych 38-40% pacjentów miało ≥60 lat, a 10-12% pacjentów – ≥70 lat.

Faza przewlekła, nowo rozpoznana. To badanie fazy III u dorosłych pacjentów pozwoliło porównać leczenie monoterapią imatynibem lub kombinacją alfa-interferonu (IFN) i cytarabiny (Ara-C). Pacjentom, którzy mieli niewystarczającą odpowiedź (brak pełnej odpowiedzi hematologicznej po 6 miesiącach terapii, wzrost poziomu leukocytów, brak pełnej odpowiedzi cytogenetycznej po 24 miesiącach), utratę reakcji na leczenie (utrata pełnej odpowiedzi hematologicznej lub pełnej odpowiedzi cytogenetycznej) lub wykazali ciężką nietolerancję leczenia, umożliwiono przejście do alternatywnych grup leczenia. W grupie imatynibu pacjenci otrzymywali 400 mg leku dziennie. W grupie interferonu pacjentów leczono, rozpoczynając od docelowej dawki interferonu 5 mln IU/m²/dobę podskórnie w połączeniu z podskórnym podawaniem Ara-C 20 mg/m²/dobę przez 10 dni na miesiąc.

Łącznie 1106 pacjentów zostało randomizowanych – po 553 osoby w każdej grupie. Dane wyjściowe były dobrze zrównoważone między dwiema grupami. Średni wiek wynosił 51 lat (zakres 18-70 lat), 21,9% pacjentów miało ≥60 lat. Mężczyźni stanowili 59%, a kobiety – 41%; 89,9% to byli przedstawiciele rasy europejskiej, a 4,7% – rasy czarnoskórej. Siedem lat po włączeniu ostatniego pacjenta średnia długość terapii pierwszej linii wyniosła odpowiednio 82 i 8 miesięcy dla grupy imatynibu i interferonu. Średnia długość leczenia drugą linią terapii imatynibem wyniosła 64 miesiące. Ogólnie u pacjentów, którzy otrzymywali terapię pierwszą linią imatynibem, średnia dawka dzienna wyniosła 406 ±76 mg. Pierwotnym punktem końcowym skuteczności badania było przeżycie bez postępu choroby. Postęp choroby zdefiniowano jako każde z następujących zdarzeń: postęp do fazy akceleracji lub kryzysu blastycznego, śmierć, utratę pełnej odpowiedzi hematologicznej lub pełnej odpowiedzi cytogenetycznej lub wzrost poziomu leukocytów u pacjentów, którzy nie osiągnęli pełnej odpowiedzi hematologicznej, mimo adekwatnego leczenia.

Pełna odpowiedź cytogenetyczna, odpowiedź hematologiczna, odpowiedź molekularna (ocena minimalnego stanu chorobowego), czas do fazy akceleracji lub kryzysu blastycznego, a także przeżycie są głównymi wtórnymi punktami końcowymi. Dane dotyczące odpowiedzi na leczenie przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Efekt terapeutyczny badanego leczenia u pacjentów z nowo rozpoznaną PBL (dane po 84 miesiącach)

Określenie wskaźników pełnej odpowiedzi hematologicznej, głównej i pełnej odpowiedzi cytogenetycznej na leczenie pierwszego rzutu przeprowadzono metodą Kaplana-Meiera, w której podmioty nie reagujące na leczenie wycofywano z badania po ostatnim badaniu. Na podstawie tej metody obliczono, że całkowity efekt leczenia pierwszego rzutu imatynibem w okresie od 12 do 84 miesięcy terapii poprawi się do następujących wskaźników: pełna odpowiedź hematologiczna (POH) – z 96,4 % do 98,4 %, pełna odpowiedź cytogenetyczna (POC) – z 69,5 % do 87,2 % odpowiednio.

W ciągu siedmioletnich obserwacji w grupach leczonych imatynibem odnotowano 93 (16,8 %) przypadki postępu choroby: 37 (6,7 %) – rozwój fazy przyspieszonej lub kryzy blasty, 31 – utrata OOC, 15 (2,7 %) – utrata POH lub wzrost liczby leukocytów oraz 10 (1,8 %) – śmierć pacjenta niezwiązana z CML. W grupach leczonych INF+Ara-C odnotowano 165 (29,8 %) przypadków postępu choroby, z których 130 obserwowano w trakcie leczenia farmakologicznego INF+Ara-C pierwszego rzutu.

Przewidywany odsetek pacjentów, u których nie zaobserwowano fazy przyspieszonej lub kryzy blasty na 84. miesiącu terapii, w grupach imatynibu był znacznie wyższy w porównaniu z grupą INF (92,5 % vs 85,1 %, p<0,001). Roczny wskaźnik postępu fazy przyspieszonej lub kryzy blasty zmniejszał się proporcjonalnie do czasu leczenia farmakologicznego i wynosił mniej niż 1 % w czwartym i piątym roku leczenia. Oczekiwany wskaźnik przeżycia bez postępu choroby na 84. miesiącu wynosił 81,2 % w grupie imatynibu i 60 % w grupie kontrolnej (p<0,001). Roczny poziom postępu CML każdego rodzaju również dynamicznie zmniejszał się.

Ogólna śmiertelność pacjentów w grupach imatynibu i INF+Ara-C wynosiła odpowiednio 71 (12,8 %) i 85 (15,4 %). Ogólny przewidywany odsetek przeżycia na 84. miesiącu wynosił 86,4 % (83, 90) w porównaniu do 83,3 % (80, 87) odpowiednio w grupach randomizowanych imatynibu i INF+Ara-C (p=0,073, test logarytmiczny kryterium rang). Na ten końcowy wynik istotny wpływ miał wysoki wskaźnik przejścia z INF+Ara-C na imatynib. W dalszej kolejności efekt terapii imatynibem w odniesieniu do przeżycia w przewlekłej fazie nowo zdiagnozowanej CML określono drogą analizy retrospektywnej powyższych danych dotyczących imatynibu oraz danych pierwotnych innego badania w podobnym trybie w fazie III z zastosowaniem INF+A

Dzieci. Do badania klinicznego fazy I z podwyższoną dawką leku zostało zakwalifikowanych 26 dzieci w wieku <18 lat z CML w fazie przewlekłej (n=11) oraz w okresie kryzysu blasty lub z Ph+ białaczką ostrą (n=15). W tej populacji pacjentów w przeszłości stosowano intensywną terapię: 46% miało w wywiadzie przeszczep szpiku kostnego (PSK) i 73% – kombinowaną chemioterapię. Pacjentom podawano dawki imatinibu wynoszące 260 mg/m2/dobę (n=5), 340 mg/m2/dobę (n=9), 440 mg/m2/dobę (n=7) oraz 570 mg/m2/dobę (n=5). Spośród wszystkich dostępnych do analizy danych, ocenę objęto 9 pacjentów z przewlekłą fazą CML oraz danymi cytogenetycznymi; u 4 (44%) i 3 (33%) pacjentów stwierdzono odpowiednio pełną i częściową reakcję cytogenetyczną, wartość OOCG wyniosła 77%.

Łącznie do otwartego, wieloośrodkowego, niekontrolowanego badania fazy II zakwalifikowano 51 dzieci z nowo zdiagnozowanym CML w fazie przewlekłej. Pacjentom podawano 340 mg/m2/dobę imatinibu bez przerw ze względu na brak toksyczności ograniczającej dawkę. Po 8 tygodniach terapii u dzieci z nowo zdiagnozowanym CML uzyskano szybką odpowiedź na leczenie: ORR – 78%. Wyższy wskaźnik ORR wiązał się z rozwojem pełnej reakcji cytogenetycznej (PRC) u 65%, co jest zbliżone do wyników uzyskanych u dorosłych pacjentów. Dodatkowo częściowa reakcja cytogenetyczna (PRC) występowała u 16% pacjentów, u których stwierdzono OOCG 81%. U większości chorych, u których RRC osiągnięto między 3 a 10 miesiącem leczenia, średni czas wystąpienia reakcji szacowano na 5,6 miesiąca (na podstawie metody Kaplana-Meiera).

Badania kliniczne Ph+ALL (Ph-poz. ostra białaczka limfoblastyczna)

Nowo zdiagnozowany Ph+ALL. W przebiegu kontrolowanego badania (ADE 10) oceniano skuteczność imatinibu w porównaniu z indukcyjną chemioterapią – 55 nowo zdiagnozowanym pacjentom w wieku powyżej 55 lat stosowano monoterapię imatinibem. Uzyskano istotnie wyższy poziom pełnej odpowiedzi hematologicznej w porównaniu z chemioterapią (96,3% vs. 50%; p=0,0001). W przypadkach, gdy zachowawcza terapia imatinibem była stosowana u pacjentów słabo odpowiadających lub nie odpowiadających w ogóle na chemioterapię, u 9 (81,8%) spośród 11 chorych uzyskano pełną odpowiedź hematologiczną. Efekt kliniczny wiązano ze znacznym zmniejszeniem transkrypcji bcr-abl w grupie imatinibu w porównaniu z grupą chemioterapii po 2 tygodniach leczenia (p=0,02). Po fazie indukcyjnej wszyscy pacjenci otrzymywali imatinib oraz chemioterapię konsolidacyjną (patrz tabela 3); poziom transkrypcji bcr-abl w obu grupach po 8 tygodniach był porównywalny. Zgodnie z oczekiwaniami na etapie projektu badania nie stwierdzono różnic w czasie trwania remisji, przeżyciu po pełnym wyzdrowieniu ani ogólnym przeżyciu. Ponadto pacjenci z pełną odpowiedzią molekularną i minimalnymi oznakami choroby mieli lepsze wyniki leczenia pod względem czasu trwania remisji (p=0,01) oraz przeżycia po pełnym wyzdrowieniu.

W trakcie czterech niekontrolowanych badań klinicznych (AAU02, ADE04, AJP01 oraz AUS01) populacja 211 nowo zdiagnozowanych pacjentów z Ph+ALL uzyskała wyniki analogiczne do powyższych. Terapia imatinibem w połączeniu z indukcyjną chemioterapią (patrz tabela 3) doprowadziła do osiągnięcia odpowiedzi hematologicznej u 93% (147 spośród 158 badanych pacjentów) oraz głównej odpowiedzi cytogenetycznej u 90% (19 spośród 21 badanych pacjentów). Pełna odpowiedź molekularna została osiągnięta u 48% (49 spośród 102 badanych chorych). Wskaźniki przeżycia po pełnym wyzdrowieniu (PPW) oraz przeżycia ogólnego (PO) w dwóch badaniach (AJP01 oraz AUS01) przekraczyły 1 rok, co jest lepsze niż dane historycznego monitorowania (PPW p<0,001; PO p<0,0001).

Tabela 3

Schemat leczenia chemioterapią w połączeniu z imatinibem

Pacjenci pediatryczni

W badaniu I2301 wzięło udział 93 pacjentów (w wieku od 1 do 22 lat) z Ph+ ALL, którzy zostali zakwalifikowani do otwartego, wieloośrodkowego, badania sekwencyjnych kohort, niezrandomizowanego badania fazy III i otrzymywali leczenie imatynibem (340 mg/m2/dobę) w połączeniu z intensywną chemioterapią po leczeniu indukcyjnym. Imatynib podawano z przerwami w kohortach 1–5, z przedłużaniem czasu trwania i wcześniejszym rozpoczęciem stosowania imatynibu od kohorty do kohorty; kohorta 1 otrzymywała najniższe natężenie, a kohorta 5 – najwyższe natężenie imatynibu (najdłuższy czas trwania w dniach z ciągłym dawkowaniem dobowa imatynibu w pierwszych cyklach chemioterapii). Ciągłe codzienne stosowanie imatynibu od początku leczenia w połączeniu z chemioterapią u pacjentów z kohorty 5 (n=50) poprawiło 4-letnią przeżycie bez zdarzeń (EFS) w porównaniu z grupą historyczną (n=120), która otrzymywała standardową chemioterapię bez imatynibu (69,6% vs. 31,6% odpowiednio). Szacowana 4-letnia OS u pacjentów z kohorty 5 wyniosła 83,6% w porównaniu z 44,8% w poprzednich grupach kontrolnych. 20 z 50 (40%) pacjentów w kohorcie 5 otrzymało transplantację komórek macierzystych krwi obwodowej.

Tabela 4

Schemat leczenia chemioterapią w połączeniu z imatynibem w badaniu I2301

G-CSF – czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów, VP-16 – etopozyd, MTX – metotreksat, w/ż. – dożylnie, s/c – podskórnie, IT – wewnątrzskórnie, PO – doustnie, IM – w domięśniowo, ARA-C – cytarabina, CPM – cyklofosfamid, VCR – winchrystyna, DEX – dexametazon, DAUN – daunorubicyna, L-ASP – L-asparaginaza, PEG-ASP = pegilowana asparaginaza, MESNA – 2-merkaptopoetylosulfonian sodu, III – lub do poziomu MTX <0,1 μM.

Badanie AIT07 było wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym badaniem fazy II/III, w którym wzięło udział 128 pacjentów (w wieku od 1 do 18 lat) leczonych imatynibem w połączeniu z chemioterapią. Dane dotyczące bezpieczeństwa z tego badania bardzo prawdopodobnie odpowiadają profilowi bezpieczeństwa imatynibu u pacjentów z Ph+ALL.

Zaostrzenie/odporność Ph+ALL. W przypadku monoterapii imatynibem u pacjentów z zaostrzeniem lub opornością na leczenie Ph+ALL odpowiedź na leczenie zaobserwowano u 53 z 411 chorych, główną odpowiedź cytotgenetyczną – u 23%, odpowiedź hematologiczną – u 30% (9% – pełna). Uwaga: 353 z 411 pacjentów leczono w programach rozszerzonego dostępu, w których nie zebrano danych dotyczących głównej odpowiedzi na terapię. Średni czas do progresji całej populacji (411 chorych) z zaostrzeniem lub opornością na leczenie Ph+ALL wynosił 2,6–3,1 miesiąca, a średni czas przeżycia ogólnego – od 4,9 do 9 miesięcy. Analogiczne dane uzyskano przy ponownej analizie obejmującej wyłącznie pacjentów w wieku ≥55 lat.

Badania kliniczne w przypadku MDS/MPS

Doświadczenie kliniczne stosowania imatynibu w tej patologii jest ograniczone i opiera się na wskaźnikach odpowiedzi hematologicznej i cytotgenetycznej. Brak jest jakichkolwiek badań klinicznych potwierdzających istotny efekt kliniczny terapii lub wzrost przeżycia chorych. W ramach fazy II otwartego, wieloośrodkowego badania klinicznego (B2225) testowano imatynib w różnych populacjach pacjentów z chorobami zagrażającymi życiu i związanymi z białkami tyrozynokinazowymi Abl, Kit lub PDGFR. W badaniu wzięło udział 7 pacjentów z MDS/MPS, którzy otrzymywali 400 mg imatynibu dziennie. U trzech z nich zaobserwowano pełną remisję hematologiczną (CR), a u jednego – częściową remisję hematologiczną (PR). W trakcie badania trzech z czterech pacjentów z potwierdzoną rearanżacją genu PDGFR osiągnęło odpowiedź hematologiczną (2 CR i 1 PR). Wiek pacjentów wynosił od 20 do 72 lat.

Utworzono rejestr badań (badanie L2401) w celu zebrania danych dotyczących długoterminowego bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi z rearanżacją PDGFR-β leczonych imatynibem. 23 pacjentów zarejestrowanych w tym rejestrze otrzymywało imatynib w średniej dawce dobowej 264 mg (zakres: od 100 do 400 mg) przez średni czas trwania 7,2 roku (od 0,1 do 12,7 roku). Ze względu na charakter opisowy tego rejestru dane dotyczące ocen hematologicznych, cytotgenetycznych i molekularnych były dostępne odpowiednio dla 22, 9 i 17 z 23 zarejestrowanych pacjentów. Zakładając, że pacjenci z brakującymi danymi nie odpowiadali klinicznie na leczenie, CRH zaobserwowano u 20/23 (87%) pacjentów, CCyR – u 9/23 (39,1%) pacjentów, a MR – u 11/23 (47,8%) pacjentów odpowiednio. Gdy współczynnik odpowiedzi obliczono jedynie dla pacjentów z co najmniej jedną potwierdzoną oceną, częstość odpowiedzi dla CRH, CCyR i MR wyniosła odpowiednio 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) oraz 11/17 (64,7%).

Dodatkowo w 13 publikacjach opublikowano raporty dotyczące 24 pacjentów z MDS/MPS. 21 pacjentów otrzymywało 400 mg imatynibu dziennie, pozostałym przepisano niższe dawki. Rearanżację genu PDGFR stwierdzono u 11 pacjentów, z których 9 osiągnęło CR, a 1 – PR. Wiek pacjentów wynosił od 2 do 79 lat. W najnowszych publikacjach pojawiła się zaktualizowana informacja dotycząca 6 z 11 pacjentów – wszyscy byli w remisji cytotgenetycznej (okres 32–38 miesięcy). W podobnej publikacji przedstawiono dane długoterminowych obserwacji 12 pacjentów z MDS/MPS i rearanżacją genu PDGFR (5 pacjentów z badania B2225). Ci pacjenci otrzymywali imatynib średnio przez 47 miesięcy (od 24 dni do 60 miesięcy). Obserwacja 6 z nich trwa już ponad 4 lata. U 11 pacjentów zaobserwowano szybką CR, u 10 – pełną normalizację wskaźników cytotgenetycznych oraz zmniejszenie lub całkowite zniknięcie liczby transkryptów. Odpowiedź hematologiczna i cytotgenetyczna występowała średnio po 49 miesiącach (od 19 do 60) i 47 miesiącach (od 16 do 59) odpowiednio. Wskaźnik przeżycia ogólnego od momentu postawienia diagnozy wyniósł 65 miesięcy (od 25 do 234). Stosowanie imatynibu u pacjentów bez translokacji genetycznych nie prowadziło do istotnych wyników klinicznych.

Brak jakichkolwiek badań klinicznych dotyczących dzieci z MDS/MPS. Informacje dotyczące 5 pacjentów z MDS/MPS związanych z rearanżacją genu PDGFR opublikowano w 4 publikacjach. Wiek pacjentów wynosił od 3 miesięcy do 4 lat, imatynib podawano w dawce 50 mg lub od 92,5 mg/m² do 340 mg/m² na dobę. U wszystkich pacjentów zaobserwowano pełną odpowiedź hematologiczną, odpowiedź cytotgenetyczną i/lub kliniczną.

Badania kliniczne z udziałem pacjentów z HES/CEL

W ramach jednego otwartego, wieloośrodkowego badania klinicznego fazy II (badanie leku B2225) testowano imatynib u różnych populacji pacjentów z chorobami zagrażającymi życiu i związanymi z białkami tyrozynokinazowymi Abl, Kit lub receptorem PDGFR. W trakcie tego badania 14 pacjentów z HES/CEL leczono imatynibem w dawkach od 100 mg do 1000 mg dziennie. Ponadto, jak podano w 35 opublikowanych opisach przypadków i seriach przypadków, 162 pacjentów z HES/CEL otrzymywało imatynib w dawkach od 75 mg do 800 mg dziennie. Zaburzenia cytotgenetyczne oceniano u 117 pacjentów z ogólnej populacji 176 pacjentów. U 61 z 117 pacjentów wykryto kinazę hybrydową FIP1L1-PDGFRα. W 3 innych opublikowanych opisach przypadków u kolejnych czterech pacjentów z HES stwierdzono pozytywną reakcję na FIP1L1-PDGFRα. Wszyscy 65 pacjentów z pozytywną reakcją na kinazę hybrydową FIP1L1-PDGFRα osiągnęli trwałą odpowiedź hematologiczną w ciągu miesiąca (zakres od 1+ do 44+ miesięcy, dane ucięte w momencie raportowania). Jak podano w ostatniej publikacji, 21 z 65 tych pacjentów osiągnęło również pełną remisję molekularną ze średnią dalszą obserwacją 28 miesięcy (zakres 13–67 miesięcy). Wiek tych pacjentów wahał się od 25 do 72 lat. Ponadto, w innych opisach przypadków badacze donosili o poprawie objawów i zaburzeń funkcji innych narządów. Obserwowano poprawę stanu serca, układu nerwowego, skóry/podskórnej tkanki, układu oddechowego/klatki piersiowej/przestrzeni międzyprzyśrodkowej, układu ruchu/tkanki łącznej/naczyń, przewodu pokarmowego.

Nie przeprowadzono kontrolowanych badań z udziałem dzieci z HES/CEL. W 3 publikacjach opisano 3 pacjentów z HES i CEL z rearanżacją genów związaną z receptorem PDGFR. Wiek tych pacjentów wahał się od 2 do 16 lat, imatynib podawano w dawce 300 mg/m² na dobę lub w zakresie dawek 200–400 mg dziennie. Wszyscy pacjenci osiągnęli pełną odpowiedź hematologiczną, pełną odpowiedź cytotgenetyczną i/lub pełną odpowiedź molekularną.

Badania kliniczne z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi GIST

Przeprowadzono jedno otwarte, randomizowane, niekontrolowane międzynarodowe badanie fazy II z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi lub przerzutowymi złośliwymi GIST. Do badania zakwalifikowano i zrandomizowano 147 pacjentów do przyjmowania leku w dawce 400 mg lub 600 mg doustnie raz dziennie przez okres do 36 miesięcy. Pacjenci mieli od 18 do 83 lat i mieli morfologiczne rozpoznanie złośliwego GIST Kit-pozatywnego, który był nieoperacyjny i/lub przerzutowy. Regularnie przeprowadzano badania immunohistochemiczne z użyciem przeciwciał przeciwko Kit (A-4502, poliklonalne surowice królicze, 1:100; firma DAKO, Carpinteria, Kalifornia) zgodnie z metodą detekcji kompleksu awidyna-biotyna-peroksydaza po odsłonięciu antygenu.

Początkowe dowody skuteczności oparto na obiektywnej częstości odpowiedzi. Guzy musiały być mierzalne przynajmniej w jednym miejscu zmiany, kryteria odpowiedzi oparto na kryteriach Southwest Oncology Group (SWOG). Wyniki przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5

Najlepsza odpowiedź guza w badaniu STIB2222 (GIST)

Nie stwierdzono różnic w częstości odpowiedzi między dwiema grupami leczenia. U znacznej liczby pacjentów, u których w momencie analizy pośredniej stwierdzono stabilny przebieg choroby, osiągnięto częściową remisję przy dłuższym leczeniu (średni okres dalszej obserwacji wynosił 31 miesięcy). Średni czas do uzyskania odpowiedzi wynosił 13 tygodni (95 % CI 12–23). Średni czas do stwierdzenia nieskuteczności leczenia u pacjentów wynosił 122 tygodnie (95 % CI 106–147), podczas gdy w populacji ogólnej badania wynosił 84 tygodnie (95 % CI 71–109). Średniego wskaźnika przeżycia ogólnego nie osiągnięto. Szacowanie metodą Kaplana-Meiera dla przeżycia po 36-miesięcznym okresie dalszej obserwacji wyniosło 68 %.

W dwóch badaniach klinicznych (badanie B2222 i badanie międzygrupowe S0033) dobową dawkę imatynibu zwiększono do 800 mg u pacjentów z progresją przy niższych dawkach dobowych (400 mg lub 600 mg). Ogólny efekt kliniczny na poziomie 26 % osiągnięto po zwiększeniu dawki do 800 mg u łącznie 103 pacjentów; u 6 pacjentów osiągnięto częściową remisję, a u 21 – stabilizację choroby po eskalacji dawki. Dane dostępne dotyczące bezpieczeństwa wskazują, że zwiększenie dawki do 800 mg na dobę u pacjentów z progresją przy niższych dawkach (400 mg lub 600 mg na dobę) nie wpływa na profil bezpieczeństwa imatynibu.

Badania kliniczne z udziałem pacjentów z GIST w ramach terapii adjuwantowej

W trakcie wieloośrodkowego, podwójnie ślepego, długoterminowego, placebo-kontrolowanego badania fazy III (Z9001) z udziałem 773 pacjentów oceniano imatynib jako terapię adjuwantową. Wiek tych pacjentów wahał się od 18 do 91 roku. Do badania zakwalifikowano pacjentów z histologicznym rozpoznaniem pierwotnego GIST, którzy ekspresjonowali białko Kit w wyniku badania immunohistochemicznego oraz mieli guz o rozmiarze ≥ 3 cm w maksymalnym wymiarze, z całkowitą resekcją pierwotnego GIST w okresie 14–70 dni przed zapisem do badania. Po resekcji pierwotnego GIST pacjenci zostali losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup badawczych: imatynib w dawce 400 mg na dobę lub placebo przez okres jednego roku.

Pierwotnym punktem końcowym badania było przeżycie bez nawrotu (PBN), definiowane jako czas od daty randomizacji do daty nawrotu lub śmierci z dowolnej przyczyny.

Imatynib istotnie wydłużał PBN: u 75 % pacjentów przeżycie bez nawrotu zaobserwowano po 38 miesiącach przyjmowania imatynibu w porównaniu do 20 miesięcy w grupie placebo (95 % CI [30 – brak szacunku]; [14 – brak szacunku] odpowiednio); (ryzyko względne – 0,398 [0,259–0,610], p <0,0001). W ciągu roku ogólne PBN istotnie poprawiło się w grupie przyjmującej imatynib (97,7 %) w porównaniu do grupy placebo (82,3 %) (p <0,0001). Ryzyko nawrotu zmniejszyło się w ten sposób o około 89 % w porównaniu do placebo (stosunek ryzyka – 0,113 [0,049–0,264]).

Ryzyko nawrotu u pacjentów po operacyjnym usunięciu pierwotnego GIST oceniano metodą analizy retrospektywnej na podstawie następujących czynników prognostycznych: rozmiar guza, indeks mitotyczny, lokalizacja guza. Dane dotyczące indeksu mitotycznego były dostępne dla 556 z 713 pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie. Wyniki analizy podgrup zgodnie z klasyfikacją ryzyka Narodowego Instytutu Zdrowia USA (National Institutes of Health) oraz Instytutu Patologii Sił Zbrojnych USA (Armed Forces Institute of Pathology) przedstawiono w tabeli 6. W grupach o niskim i bardzo niskim stopniu ryzyka nie zaobserwowano korzyści. Nie odnotowano również korzyści w zakresie przeżycia ogólnego.

Tabela 6

Streszczenie analizy PBN w trakcie badania Z9001 zgodnie z klasyfikacją ryzyka Narodowego Instytutu Zdrowia USA oraz Instytutu Patologii Sił Zbrojnych USA

* Pełny okres dalszego obserwowania; nieokreślony.

W trakcie drugiego wieloośrodkowego otwartego badania fazy III (SSG XVIII/AIO) porównywano leczenie imatynibem w dawce 400 mg na dobę przez 12 miesięcy z 36-miesięcznym okresem leczenia u pacjentów po chirurgicznej resekcji GIST i jednym z następujących parametrów: średnica guza >5 cm i indeks mitotyczny >5/50 w polu widzenia lub średnica guza >10 cm i dowolny indeks mitotyczny lub guz dowolnego rozmiaru z indeksem mitotycznym >10/50 w polu widzenia lub guzy z przebiciem do jamy brzusznej. Ogółem 397 pacjentów wyraziło zgodę na udział w badaniu i zostało zrandomizowanych (199 pacjentów do grupy leczenia przez 12 miesięcy i 198 pacjentów do grupy leczenia przez 36 miesięcy), średni wiek wynosił 61 lat (zakres od 22 do 84 lat). Średni okres dalszego obserwowania wyniósł 54 miesiące (od daty randomizacji do daty zamknięcia danych), przy całkowitym okresie od pierwszego zrandomizowanego pacjenta do daty zamknięcia danych wynoszącym 83 miesiące.

Pierwotnym punktem końcowym badania była wolność od objawów choroby (wolność od postępu choroby – PFS).

Przy leczeniu imatynibem przez 36 miesięcy PFS była istotnie dłuższa w porównaniu z 12-miesięcznym leczeniem imatynibem (z ogólnym współczynnikiem ryzyka (HR) = 0,46 [0,32, 0,65], p <0,0001) (patrz tabela 7).

Dodatkowo, przy leczeniu imatynibem przez 36 miesięcy całkowite przeżycie (OS) było istotnie dłuższe w porównaniu z 12-miesięcznym leczeniem imatynibem (HR = 0,45 [0,22, 0,89], p <0,0187) (patrz tabela 7).

Dłuższy okres leczenia (>36 miesięcy) może opóźnić początek dalszych nawrotów, jednak wpływ tego odkrycia na całkowite przeżycie pozostaje nieznany.

Całkowita liczba zgonów wyniosła 25 w grupie leczenia przez 12 miesięcy i 12 w grupie leczenia przez 36 miesięcy.

W analizie pacjentów rozpoczynających leczenie, tj. całej populacji badawczej, leczenie imatynibem przez 36 miesięcy wykazało lepsze wyniki niż w grupie leczenia przez 12 miesięcy. W zaplanowanej analizie podgrup według typu mutacji, HR dla PFS w grupie leczenia przez 36 miesięcy u pacjentów z mutacjami egzonu 11 wyniosło 0,35 [95 % CI: 0,22; 0,56]. Nie można było wyciągnąć wniosków dotyczących innych podgrup z rzadszymi mutacjami ze względu na małą liczbę zaobserwowanych zdarzeń.

Tabela 7

Leczenie imatynibem przez 12 miesięcy i 36 miesięcy (badanie SSGXVIII/AIO)

Badania kontrolowane z udziałem dzieci z GIST c-Kit pozytywnymi nie były prowadzone. W 7 publikacjach opisano 17 pacjentów z GIST (z mutacjami Kit i PDGFR lub bez nich). Wiek tych pacjentów wahał się od 8 do 18 lat, imatinib podawano jako terapię adjuwantową lub w przypadku stanu metastatycznego w dawkach od 300 do 400 mg na dobę. U większości dzieci leczonych z powodu GIST brakowało danych potwierdzających mutacje c-Kit lub PDGFR, co mogło prowadzić do mieszanych wyników klinicznych.

Badania kliniczne z udziałem pacjentów z DFSP

Przeprowadzono jedno otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne fazy II (badanie B2225) z udziałem 12 pacjentów z DFSP, którzy otrzymywali imatinib w dawce 800 mg na dobę. Wiek pacjentów z DFSP wahał się od 23 do 75 lat; DFSP występowały w postaci metasta­tycznej lub z lokalnym nawrotem po pierwotnej resekcji i nie nadawały się do dalszej resekcji w momencie włączenia do badania. Początkowe dowody skuteczności oparto na obiektywnej częstości odpowiedzi. Spośród 12 pacjentów włączonych do badania, u 9 zaobserwowano odpowiedź na leczenie, u jednego – pełną, a u 8 – częściową. U trzech pacjentów z częściową odpowiedzią później nie stwierdzono oznak choroby po leczeniu chirurgicznym. Mediana czasu trwania terapii w badaniu B2225 wynosiła 6,2 miesiąca, z maksymalnym czasem trwania 24,3 miesiąca. W 5 opublikowanych opisach przypadków opisano dodatkowo 6 pacjentów z DFSP leczonych imatinibem, w wieku od 18 miesięcy do 49 lat. Dorośli pacjenci opisywani w publikacjach otrzymywali imatinib w dawce 400 mg (4 przypadki) lub 800 mg (1 przypadek) na dobę. U 5 pacjentów zaobserwowano odpowiedź na leczenie, u 3 – pełną, a u 2 – częściową. Mediana czasu trwania terapii w publikacjach wahała się od 4 tygodni do ponad 20 miesięcy. Translokacja t(17;22)[(q22;q13)] lub produkt genu była obecna niemal u wszystkich pacjentów, u których zaobserwowano odpowiedź na leczenie imatinibem.

Badania kontrolowane z udziałem dzieci z DFSP nie były prowadzone. W 3 publikacjach u 5 pacjentów stwierdzono rearanżację genów związanych z DFSP i receptorem PDGFR. Wiek tych pacjentów wahał się od noworodków do 14 lat, a imatinib podawano w dawce 50 mg na dobę lub w zakresie dawek od 400 do 520 mg/m² na dobę. Wszyscy pacjenci osiągnęli częściową i/lub pełną odpowiedź na leczenie.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka imatinibu

Ocena farmakokinetyki imatinibu przeprowadzona została po podaniu w zakresie dawek od 25 do 1000 mg. Profile farmakokinetyczne analizowano w 1. dniu oraz w 7. lub 28. dniu, gdy osiągnięto stężenie równowagowe imatinibu w osoczu.

Wchłanianie

Średnia absolutna biodostępność imatinibu wynosi 98%. Współczynnik zmienności dla AUC imatinibu w osoczu wykazuje różnice między pacjentami po doustnym podaniu leku. W porównaniu z przyjmowaniem na czczo, podawanie leku z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu powoduje nieznaczne zmniejszenie stopnia wchłaniania (zmniejszenie Cmax imatinibu o 11% i wydłużenie tmax o 1,5 godziny) oraz nieznaczne zmniejszenie AUC (7,4%) w porównaniu z przyjmowaniem na czczo. Wpływ wcześniejszych zabiegów chirurgicznych na przewód pokarmowy na wchłanianie leku nie był badany.

Rozkład

Dane badań in vitro wskazują, że przy klinicznie istotnych stężeniach około 95% imatinibu wiąże się z białkami osocza (głównie z albuminą i kwasowym α-glikoproteiną, w niewielkim stopniu z lipoproteiną).

Biotransformacja

Głównym metabolitem imatinibu krążącym we krwi jest N-demetylowane pochodne piperazyny, które in vitro wykazuje aktywność farmakologiczną podobną do niezmienionego leku. Stwierdzono, że stężenia AUC tego metabolitu w osoczu stanowią jedynie 16% AUC imatinibu. Wiązanie N-detylowanego metabolitu z białkami osocza jest podobne jak niezmienionego leku.

Imatinib i N-detylowany metabolit razem stanowią około 65% krążącej radioaktywności (AUC(0-48)). Pozostała część krążącej radioaktywności składa się z szeregu nieistotnych metabolitów.

Wyniki badań in vitro wykazały, że CYP3A4 jest głównym enzymem P450 człowieka katalizującym biotransformację imatinibu. Spośród potencjalnych leków stosowanych łącznie (paracetamol, acyklowir, allopurinol, amfoterycyna B, cytarabina, erytromycyna, fluconazol, hydroksymocznik, norfloksacyna, penicylina V) tylko erytromycyna (IC50 50 μM) i fluconazol (IC50 118 μM) wykazały działanie hamujące metabolizm imatinibu, które może mieć znaczenie kliniczne.

Imatinib, na podstawie badań in vitro, wykazał, że może być konkurencyjnym inhibitorem substratów markerowych CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5. Wartości Ki w mikrosomach wątroby człowieka wynosiły odpowiednio 27, 7,5 i 7,9 μmol/l. Maksymalne stężenie imatinibu w osoczu chorych wynosiło 2–4 μmol/l, zatem możliwa jest inhibicja metabolizmu leków przez CYP2D6 i/lub CYP3A4/5 w surowicy. Imatinib nie wpływa na biotransformację 5-fluorouracylu, ale hamuje metabolizm paklitakselu w wyniku konkurencyjnej inhibicji CYP2C8 (Ki = 34,7 μM). Wartość Ki jest znacznie wyższa niż oczekiwane stężenie w osoczu u chorych przyjmujących imatinib, zatem nie przewiduje się interakcji lekowej przy jednoczesnym stosowaniu z 5-fluorouracylem lub leczeniu paklitakselem i imatinibem.

Wydalanie

Po doustnym podaniu 14C-oznaczonego imatinibu około 81% dawki wydala się w ciągu 7 dni, z czego 68% dawki z kałem i 13% z moczem. W niezmienionej postaci wydala się około 25% dawki (20% z kałem i 5% z moczem). Pozostała część leku wydala się w postaci metabolitów.

Farmakokinetyka w osoczu

Okres półtrwania (t½) po doustnym przyjęciu u zdrowych ochotników wynosi około 18 godzin, co potwierdza, że podawanie jednorazowej dawki na dobę jest odpowiednie. W zakresie dawek od 25 do 1000 mg obserwowano bezpośrednią liniową zależność AUC od dawki. Po wielokrotnym podaniu farmakokinetyka imatinibu nie zmienia się, a kumulacja leku przy stałym przyjmowaniu dawki była 1,5–2,5 razy wyższa niż wartość początkowa.

Farmakokinetyka u pacjentów z GIST

U pacjentów z GIST ekspozycja była 1,5 razy wyższa niż u pacjentów z CML przy tej samej dawce (400 mg na dobę). Na podstawie wcześniejszej analizy farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z GIST stwierdzono trzy zmienne (albumina, liczba leukocytów i bilirubina), które miały istotny statystycznie wpływ na farmakokinetykę imatinibu. Obniżenie stężenia albuminy powodowało zmniejszenie klirensu (CL/F), podobnie jak wyższa liczba leukocytów, co prowadziło do skrócenia CL/F. Jednak te wskaźniki nie są wystarczająco istotne, aby uzasadniać korektę dawki. W tej populacji pacjentów obecność przerzutów w wątrobie może potencjalnie prowadzić do niewydolności wątroby i obniżenia metabolizmu.

Populacja do analizy farmakokinetyki

Na podstawie danych farmakokinetycznych populacyjnych u pacjentów z CML stwierdzono niewielki wpływ wieku na objętość rozkładu (12% zwiększenie u pacjentów >65 lat). Zmiana ta nie jest uważana za klinicznie istotną. Zauważono niewielki wpływ masy ciała na wartość klirensu imatinibu: dla pacjentów o masie ciała 50 kg średni klirens wynosi 8,5 l/godz, a dla pacjentów o masie ciała 100 kg średni klirens wzrasta do 11,8 l/godz. Te zmiany nie stanowią wystarczającego uzasadnienia do korekty dawki w zależności od masy ciała. Farmakokinetyka imatinibu nie zależy od płci ani wieku.

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Tak jak u dorosłych pacjentów, imatinib u dzieci jest szybko wchłaniany po doustnym podaniu w obu fazach badań. Dawkowanie dla dzieci to 260 i 340 mg/m²/ dobę, co odpowiada klinicznie istotnym dawkom 400 mg i 600 mg dla dorosłych pacjentów. Porównanie AUC(0-24) w 8. dniu i 1. dniu przy dawce 340 mg/m²/ dobę wykazało kumulację 1,7-krotną po wielokrotnym podaniu.

Na podstawie zsumowanej analizy populacyjnej farmakokinetyki u pacjentów pediatrycznych z zaburzeniami hematologicznymi (CML, Ph+ ALL lub innymi zaburzeniami hematologicznymi leczonymi imatinibem) stwierdzono, że klirens imatinibu zwiększa się wraz ze wzrostem powierzchni ciała (BSA). Po skorygowaniu wpływu BSA inne czynniki demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i wskaźnik masy ciała, nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na imatinib. Analiza potwierdziła, że ekspozycja u dzieci otrzymujących 260 mg/m² 1 raz na dobę (nie więcej niż 400 mg 1 raz na dobę) lub 340 mg/m² 1 raz na dobę (nie więcej niż 600 mg 1 raz na dobę) była analogiczna do ekspozycji u dorosłych pacjentów otrzymujących imatinib 400 mg lub 600 mg 1 raz na dobę.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji narządów

Imatinib i jego metabolity w niewielkim stopniu są wydawane przez nerki. Ponieważ klirens nerkowy imatinibu jest niewielki, u pacjentów z niewydolnością nerek zmniejszenie całkowitego klirensu jest niewielkie. Wzrost wynosi około 1,5–2 razy, co odpowiada 1,5-krotnemu wzrostowi stężenia α-1-kwasowego glikoproteiny w osoczu, z którą imatinib silnie się wiąże. Klirens imatinibu niezwiązanego z białkami osocza jest prawdopodobnie podobny u pacjentów z niewydolnością nerek i u pacjentów z normalną funkcją nerek, ponieważ wydalanie nerkowe stanowi jedynie niewielką drogę eliminacji imatinibu.

Chociaż wyniki badań farmakokinetycznych wykazały istotne wariacje wpływu, średnie działanie imatinibu nie było zwiększone u pacjentów z różnym stopniem dysfunkcji wątroby w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Neopaks® wskazany jest w leczeniu:

• dorosłych i dzieci z nowo zdiagnozowanym przewlekłym białaczką szpikową (CML) z dodatnim chromosomem Filadelfia (Ph+) (BCR-ABL), u których przeszczepienie szpiku kostnego nie jest rozważane jako terapia pierwszego rzutu;
• dorosłych i dzieci z Ph+ CML w fazie przewlekłej po niepowodzeniu leczenia alfa-interferonem lub w fazie akceleracji lub kryzie blastycznej;
• dorosłych i dzieci z nowo zdiagnozowaną chłoniakową białaczką limfoblastyczną (Ph+ ALL) z dodatnim chromosomem Filadelfia, w ramach chemioterapii;
• dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną Ph+ ALL, jako monoterapię;
• dorosłych pacjentów z chorobami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi (MDS/MPD) związanymi z rearanżacją genu receptora czynnika wzrostu płytek krwi (PDGFR);
• dorosłych pacjentów z zespołem hiper eozynofilowym (HES) i/lub przewlekłą eozynofilową białaczką (CEL) z rearanżacją genów FIP1L1-PDGFRα.

Nie wykazano wpływu Neopaksu® na wynik przeszczepienia szpiku kostnego.

Neopaks® wskazany jest również w:

• leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi złośliwymi guzami stro­malnymi przewodu pokarmowego (GIST) z dodatnim Kit (CD 117);
• leczeniu uzupełniającym dorosłych pacjentów, u których istnieje znaczne ryzyko nawrotu Kit (CD 117)-pozytywnych złośliwych GIST po resekcji; pacjenci z niskim lub bardzo niskim ryzykiem nawrotu nie powinni otrzymywać leczenia uzupełniającego;
• leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjną wyłuszczywą dermatofibrosarcomą (DFSP) oraz dorosłych pacjentów z nawracającą i/lub przerzutową DFSP, które nie poddają się chirurgicznemu usunięciu.

U dorosłych i dzieci skuteczność Neopaksu® opiera się na całkowitej odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej oraz przeżyciu bez postępu choroby w przypadku CML, na częstości odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej w przypadku Ph+ ALL, MDS/MPD, na częstości odpowiedzi hematologicznej w przypadku HES/CEL oraz na częstości obiektywnej odpowiedzi u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi GIST i DFSP oraz na przeżyciu bez nawrotów w leczeniu uzupełniającym GIST. Doświadczenie z zastosowania Neopaksu® u pacjentów z MDS/MPD związanymi z rearanżacją genu PDGFR jest bardzo ograniczone (patrz „Właściwości farmakologiczne”). Z wyjątkiem nowo zdiagnozowanej fazy przewlekłej CML, nie ma badań kontrolowanych, które wykazują korzyści kliniczne lub wydłużenie przeżycia w przypadku tych chorób.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie imatynibu w osoczu

Współdziałanie z substancjami, które hamują aktywność izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 (z inhibitorem proteazy, takimi jak indynawir, lopinawir/rytonawir, rytonawir, sa­kwina­wir, telaprewir, nel­fi­na­wir, boce­pre­wir; lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, w tym ketokonazolem, itrakonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, a także niektórymi makrolidami, takimi jak erytromycyna, klaritromycyna i telitromycyna), może prowadzić do zmniejszenia metabolizmu i zwiększenia stężenia imatynibu. Zaobserwowano istotne zwiększenie działania imatynibu (średnie wartości Cmax i AUC imatynibu wzrosły odpowiednio o 26% i 40%) u zdrowych ochotników, gdy lek podawano jednocześnie z pojedynczą dawką ketokonazolu (inhibitor CYP3A4). Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu imatynibu z inhibitorami CYP3A4.

Substancje czynne, które mogą obniżać stężenie imatynibu w osoczu

Substancje, które są induktorami aktywności CYP3A4 (np. dexametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, fosfenytoina, primidon lub preparaty z zioła św. Jana), mogą znacząco obniżyć działanie imatynibu, potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapii. Przedlekowanie kilkoma dawkami ryfampicyny 600 mg i następnie podanie pojedynczej dawki 400 mg imatynibu prowadziło do obniżenia Cmax i AUC (0 - ∞) o co najmniej 54% i 74% w porównaniu do wartości bez stosowania ryfampicyny. Analogiczne wyniki uzyskano u pacjentów z złośliwymi glejakami, którzy otrzymywali imatynib i jednocześnie enzymoindukujące leki przeciwpadaczkowe (EIAK), takie jak karbamazepina, okskarbazepina i fenytoina. W porównaniu z pacjentami, którzy nie przyjmowali EIAK, wartość AUC imatynibu w osoczu obniżyła się o 73%. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny lub innych silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu.

Substancje czynne, których stężenie w osoczu może być zmienione pod wpływem imatynibu

Imatynib zwiększa średnie wartości Cmax i AUC simwastatyny (substrat CYP3A4) odpowiednio 2 i 3,5-krotnie, co wskazuje na hamowanie CYP3A4 przez imatynib. Dlatego zaleca się ostrożność przy przepisywaniu imatynibu z substratami CYP3A4 o wąskim oknie terapeutycznym (np. z cyklosporyną, pimozydem, takrolimuszem, sirolimuszem, ergotaminą, diergotaminą, fentanylem, alfentanylem, terfenadyną, bortezomibem, docek­sakselą i chinidyną). Imatynib może zwiększyć stężenie w osoczu innych leków metabolizowanych przez CYP3A4 (np. triazolobenzodiazepiny, blokery kanałów wapniowych dihydropirydynowe, niektóre inhibitory HMG-CoA reduktazy, tj. statyny, itp.).

Z uwagi na znany zwiększone ryzyko krwawienia związane ze stosowaniem imatynibu (np. krwawienia), pacjenci wymagający terapii przeciwkrzepliwej powinni otrzymywać przeciwkrzepliwe leki o niskiej masie cząsteczkowej lub heparynę standardową zamiast pochodnych kumaryny, takich jak warfaryna.

In vitro imatynib hamuje aktywność izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 w stężeniach podobnych do tych, które wpływają na aktywność CYP3A4. Imatynib w dawce 400 mg dwa razy dziennie hamuje metabolizm CYP2D6-oposredniczony metoprololu, przy czym Cmax i AUC metoprololu zwiększają się o około 23% (90% CI [1,16-1,30]). Przy jednoczesnym stosowaniu imatynibu z substratami CYP2D6 nie jest konieczna korekta dawki, jednak zaleca się ostrożność przy przepisywaniu z substratami CYP2D6 o wąskim oknie terapeutycznym, takimi jak metoprolol. U pacjentów przyjmujących metoprolol należy rozważyć możliwość monitorowania klinicznego.

In vitro imatynib hamuje O-glukuronidację paracetamolu z wartością Ki 58,5 µmol/l. To hamowanie nie było obserwowane in vivo po podaniu 400 mg imatynibu i 1000 mg paracetamolu. Wpływ wyższych dawek imatynibu i paracetamolu nie był badany.

Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu wysokich dawek imatynibu i paracetamolu.

U pacjentów po tyreoidektomii, którzy przyjmują lewotyroxynę, ekspozycja na lewotyroxynę w osoczu może być zmniejszona przy jednoczesnym stosowaniu imatynibu, na co należy zwrócić uwagę. Mechanizm tej interakcji pozostaje jednak nieznany.

Istnieje doświadczenie kliniczne z jednoczesnego stosowania imatynibu z chemioterapią u pacjentów z Ph+ ALL, jednak interakcje lekowe między imatynibem a lekami chemioterapeuty­cznymi nie są zbyt korzystne. Może wzrastać częstość niepożądanych zjawisk związanych z imatynibem, takich jak hepatotoksyczność, mielosupresja i inne. Doniesiono, że jednoczesne stosowanie imatynibu z L-asparaginazą może być związane ze zwiększoną hepatotoksycznością. W związku z tym stosowanie imatynibu w połączeniu z innymi lekami wymaga szczególnej ostrożności.

Szczególne środki ostrożności stosowania.

Jednoczesne stosowanie imatynibu z innymi lekami może prowadzić do ich wzajemnego oddziaływania. Imatynib należy stosować z ostrożnością razem z inhibitorami proteaz, azolowymi lekami przeciwdrożdżycowymi, niektórymi makrolidami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”), substratami CYP3A4 o wąskim oknie terapeutycznym (takimi jak cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, sirolimus, ergotamina, dihydroergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadyna, bortezomib, doxetaxel, chinidyna) lub warfaryną i innymi pochodnymi kumaryny.

Jednoczesne stosowanie imatynibu z lekami indukującymi CYP3A4 (np. dexametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub preparaty z zioła św. Jana) może znacząco osłabić działanie imatynibu, potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapii. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu.

Hipotyreozę

U pacjentów po tireoidectomii, którzy otrzymywali lewotyroksynę jako terapię zastępczą podczas leczenia imatynibem, odnotowano przypadki kliniczne hipotyreozę. U takich pacjentów należy dokładnie monitorować poziom hormonu tyreotropowego (TSH).

Hepatotoksyczność

Metabolizm imatynibu odbywa się głównie w wątrobie, a jedynie 13% leku wydala się z moczem. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim stopniu) należy dokładnie monitorować parametry krwi obwodowej i poziom enzymów wątrobowych. U pacjentów z GIST możliwe są przerzuty do wątroby, co może prowadzić do zaburzeń funkcji wątroby.

Podczas stosowania imatynibu odnotowano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolności wątroby i martwicy wątroby. Gdy imatynib był stosowany w połączeniu z chemioterapią wysokodawkową, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania ciężkich reakcji wątrobowych. Funkcję wątroby należy dokładnie monitorować w przypadkach, gdy imatynib jest stosowany razem z lekami chemioterapeutycznymi powodującymi zaburzenia funkcji wątroby (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań” oraz „Działania niepożądane”).

Zatrzymanie płynów

Ciężkie objawy zatrzymania płynów (zapalenie opłucnej, obrzęki, obrzęk płuc, wodobrzusze, obrzęk powierzchowny) odnotowano u około 2,5% pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML, którzy przyjmowali imatynib. Dlatego zaleca się regularne monitorowanie masy ciała pacjenta. Przyczyny nagłego i szybkiego przyrostu masy ciała należy dokładnie zbadać, a w razie potrzeby podjąć odpowiednie działania wspierające i terapeutyczne. W trakcie badań klinicznych odnotowano większą liczbę takich zdarzeń u starszych pacjentów oraz u pacjentów z chorobami serca w wywiadzie. Dlatego przy stosowaniu imatynibu u pacjentów z niewydolnością serca należy zachować ostrożność.

Pacjenci z chorobami serca

Należy zapewnić dokładne monitorowanie pacjentów z chorobami serca, czynnikami ryzyka rozwoju niewydolności serca lub niewydolnością nerek w wywiadzie. Pacjentów z objawami niewydolności serca lub nerek należy dokładnie przebadać i leczyć.

U pacjentów z zespołem hipereozynofilnym (HES) przy infiltrowaniu komórek HES do mięśnia sercowego w formie ukrytej na początku terapii imatynibem odnotowano pojedyncze przypadki szoku kardiogennego/dysfunkcji lewej komory, związane z degranulacją komórek HES. Ten stan, jak donosi się, jest odwracalny po podaniu sterydów ogólnoustrojowych, podjęciu działań wspierających krążenie oraz tymczasowym odstawieniu imatynibu. Zarejestrowane niepożądane zjawiska kardiologiczne podczas terapii imatynibem są rzadkie; przed rozpoczęciem leczenia w populacji HES/CEL należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.

Choroby mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne z rearanżacjami genu PDGFR oraz mastocytoza systemowa mogą być związane z wysokim poziomem eozynofilii. Dlatego przed zastosowaniem imatynibu u pacjentów z HES/CEL oraz u pacjentów z MDS/MPZ lub SM, u których występuje wysoki poziom eozynofilii, konieczna jest konsultacja kardiologa, wykonanie echokardiografii oraz oznaczenie troponiny w surowicy. W przypadku podejrzenia objawów podczas inicjowania terapii imatynibem należy rozważyć możliwość konsultacji kardiologa i profilaktycznego stosowania sterydów ogólnoustrojowych (1–2 mg/kg) przez jeden do dwóch tygodni.

Krwawienia przewodu pokarmowego

W trakcie badań pacjentów z nieoperacyjnym i/lub przerzutowym GIST zgłaszano występowanie krwawień zarówno w przewodzie pokarmowym, jak i do wnętrza guza. Na podstawie dostępnych danych nie wykryto czynników (takich jak np. rozmiar i lokalizacja guza, zaburzenia krzepnięcia), które zwiększałyby ryzyko krwawienia dowolnego typu u pacjentów z GIST. Ponieważ zwiększenie stopnia ukrwienia i podatność na krwawienie są elementami procesu powstawania i przebiegu klinicznego GIST, należy stosować standardowe metody i procedury monitorowania oraz leczenia krwawień u wszystkich pacjentów.

Dodatkowo w okresie postmarketingowym zgłaszano rzadką przyczynę krwawień przewodu pokarmowego – ektazje naczyniowe w odcinku antralnym żołądka u pacjentów z CML, CLL i innymi chorobami. W razie potrzeby można rozważyć możliwość odstawienia imatynibu.

Zespół lizy guza (TLS)

Ze względu na możliwość wystąpienia TLS przed podaniem imatynibu zaleca się korekcję klinicznie istotnego odwodnienia oraz leczenie podwyższonego poziomu kwasu moczowego.

Reaktywacja wirusa żółtaczki typu B

Reaktywacja wirusa żółtaczki typu B u pacjentów będących przewlekle nosicielami tego wirusa miała miejsce po podaniu inhibitorów tyrozynokinazy BCR-ABL.

W niektórych przypadkach doprowadziło to do oстрой niewydolności wątroby lub żółtaczki fulminantnej, wymagającej przeszczepienia wątroby lub prowadzącej do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów należy wykonać badanie na obecność infekcji HBV.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z dodatnią reakcją serologiczną na żółtaczkę typu B (w tym pacjentów z chorobą w fazie aktywnej) oraz pacjentów z potwierdzoną infekcją HBV należy skierować na konsultację do specjalistów chorób zakaźnych i hepatologów z doświadczeniem w leczeniu żółtaczki typu B. Nosicieli wirusa żółtaczki typu B, którzy wymagają leczenia imatynibem, należy dokładnie monitorować pod kątem oznak aktywnej infekcji wirusem żółtaczki typu B podczas terapii oraz przez kilka miesięcy po jej zakończeniu.

Fototoksyczność

Należy unikać lub minimalizować ekspozycję na bezpośrednie promienie słoneczne ze względu na ryzyko fototoksyczności związane z przyjmowaniem imatynibu. Pacjentów należy poinstruować, aby nosili odzież ochronną i stosowali kremy z wysokim współczynnikiem ochrony przeciwsłonecznej (SPF).

Mikroangiopatia zakrzepowa

Inhibitory tyrozynokinazy BCR-ABL (ITK) były związane z mikroangiopatią zakrzepową (TMA), w tym pojedynczymi doniesieniami o przypadkach w Neopaks (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jeśli u pacjenta otrzymującego Neopaks wystąpią wyniki laboratoryjne lub kliniczne związane z TMA, leczenie należy przerwać, a dokładna ocena TMA, w tym aktywność ADAMTS13 i oznaczenie przeciwciał ADAMTS13, powinna zostać zakończona. Jeśli stężenie przeciwciał anty-ADAMTS13 jest podwyższone w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13, leczenie preparatem Neopaks nie powinno być kontynuowane.

Badania laboratoryjne

Podczas terapii imatynibem należy regularnie wykonywać morfologię krwi. Leczenie imatynibem u pacjentów z CML wiąże się z rozwojem neutropenii lub trombocytopenii. Jednak pojawienie się tych cytopenii prawdopodobnie wiąże się z etapem choroby, na którym prowadzone jest leczenie, i występowały one częściej u pacjentów z CML w fazie ostrej lub kryzie blastycznej w porównaniu z pacjentami z CML w fazie przewlekłej. Leczenie imatynibem można przerwać lub zmniejszyć dawkę.

U pacjentów otrzymujących imatynib należy regularnie monitorować funkcję wątroby (poziomy transaminaz, bilirubiny, fosfatazy alkalicznej).

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek stężenie imatynibu w osoczu jest zazwyczaj wyższe niż u pacjentów z normalną funkcją nerek. Prawdopodobnie jest to związane z podwyższonym poziomem alfa-1-kwasowego glikoproteiny (AGP) w osoczu u tych pacjentów, białka wiążącego imatynib. Leczenie pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek należy rozpocząć od minimalnej dawki początkowej. Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek wymagają ostrożnego leczenia. W przypadku nietolerancji leku dawkę można zmniejszyć.

Długotrwałe stosowanie imatynibu może wiązać się z klinicznie istotnym pogorszeniem funkcji nerek. Funkcję nerek należy sprawdzić przed rozpoczęciem terapii imatynibem i monitorować podczas leczenia, zwracając szczególną uwagę na pacjentów z czynnikami ryzyka niewydolności nerek. W przypadku wystąpienia zaburzeń funkcji nerek należy podjąć leczenie zgodnie ze standardowymi wytycznymi.

Populacja pediatryczna

Zgłaszano przypadki opóźnienia wzrostu u dzieci otrzymujących imatynib. W badaniu obserwacyjnym populacji pediatrycznej z CML stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie (ale nieokreśloną kliniczną istotność) średnich wartości odchylenia standardowego wzrostu po 12 i 24 miesiącach leczenia w dwóch małych podgrupach niezależnie od statusu dojrzewania i płci. Podobne wyniki obserwowano w badaniu obserwacyjnym we wszystkich grupach pediatrycznych. Zaleca się dokładne monitorowanie wzrostu dzieci leczonych imatynibem (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Neopaks® zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi stanami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy Lapp lub zespołem malabsorpcji glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych podczas leczenia oraz co najmniej przez 15 dni po zakończeniu leczenia preparatem Neopaks®.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania imatynibu u ciężarnych kobiet są ograniczone. W okresie postmarketingowym zgłaszano przypadki poronień samorzutnych i wad wrodzonych u niemowląt u kobiet przyjmujących imatynib. Jednak badania na zwierzętach wykazały, że toksyczność reprodukcyjna i potencjalne ryzyko dla płodu są nieznane. Imatynibu nie należy stosować w czasie ciąży bez wyraźnej potrzeby. Jeśli lek jest stosowany w czasie ciąży, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią

Informacje o stężeniu imatynibu w mleku matki są ograniczone. Badania przeprowadzone u dwóch kobiet karmiących piersią wykazały, że imatynib i jego aktywny metabolit mogą przenikać do mleka matki. Stosunek stężeń w mleku matki i osoczu krwi, badany u jednej pacjentki, wynosił 0,5 dla imatynibu i 0,9 dla metabolitu, co pozwala przypuszczać na obecność znacznej ilości metabolitu w mleku matki. Biorąc pod uwagę połączone stężenia imatynibu i metabolitu oraz maksymalne dzienne spożycie mleka przez niemowlęta, całkowite oczekiwane oddziaływanie było niskie (~10% dawki terapeutycznej). Jednak ze względu na nieznane skutki małych dawek imatynibu na niemowlęta kobiety przyjmujące imatynib i/lub co najmniej przez 15 dni po zakończeniu leczenia preparatem Neopaks® nie powinny karmić piersią.

Fekundność

W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano wpływu na fekundację samców i samic szczurów, mimo że zaobserwowano wpływ na parametry reprodukcyjne. Nie przeprowadzono badań u pacjentów otrzymujących imatynib w odniesieniu do jego wpływu na fekundację i gametogenezę. Pacjentom zaniepokojonym wpływem leczenia imatynibem na ich fekundację należy zalecić konsultację z lekarzem.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Pacjentów należy uprzedzić, że podczas leczenia imatynibem mogą odczuwać niepożądane efekty, takie jak zawroty głowy, nieostrość widzenia lub senność. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie powinien prowadzić lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu chorych z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i złośliwymi sarkomami, w zależności od wskazań.

Dostępne są tabletki 400 mg (niepodzielne) dla dawek 400 mg i wyższych (patrz zalecenia dawkowania poniżej).

Dla dawek innych niż 400 i 800 mg (patrz zalecenia dawkowania poniżej) dostępne są dzielone tabletki 100 mg.

Zalecaną dawkę należy przyjmować doustnie podczas jedzenia z dużą ilością wody w celu zapobiegania zaburzeniom przewodu pokarmowego. Dawki 400 i 600 mg należy przyjmować 1 raz dziennie, natomiast dawkę 800 mg należy podzielić na dwa przyjęcia dziennie – rano i wieczorem.

Dla pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletek o powłoce filmowej, tabletki te można rozpuścić w szklance wody lub soku jabłkowego. Należy rozpuścić odpowiednią liczbę tabletek w odpowiedniej objętości płynu (około 50 ml dla tabletu 100 mg i 200 ml dla tabletu 400 mg). Zawiesinę należy przyjąć natychmiast po całkowitym rozpuszczeniu tabletek (tabletki).

Dawkowanie u dorosłych pacjentów z CML

Zalecana dawka Neopaks® u dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej wynosi 400 mg/dzień. Faza przewlekła CML jest definiowana jako spełnienie następujących kryteriów: < 15 % blastów we krwi i szpiku kostnym, liczba bazofilów we krwi obwodowej < 20 %, liczba płytek krwi >100 * 10⁹/l.

Zalecaną dawką Neopaks® u dorosłych pacjentów w fazie akceleracji jest 600 mg na dobę.

Faza akceleracji jest definiowana jako występowanie któregokolwiek z następujących kryteriów: blasty ≥15 %, ale <30 % we krwi lub szpiku kostnym, blasty i promielocyty ≥30 % we krwi lub szpiku kostnym (pod warunkiem, że blasty < 30 %), bazofile we krwi obwodowej ≥20 %, płytki krwi 100*10⁹/l, które nie są związane z terapią.

Zalecaną dawką Neopaks® w kryzie blastycznym jest 600 mg na dobę. Kryz blastyczny jest definiowany przy liczbie blastów ≥30 % we krwi lub szpiku kostnym lub przy chorobie pozaszpikowej, z wyjątkiem hepatosplenomegalii.

Trwanie leczenia. W trakcie badań klinicznych leczenie Neopaks® kontynuowano tak długo, jak długo obserwowano objawy postępu choroby. Efekt przerwania leczenia po osiągnięciu pełnej odpowiedzi cytogentetycznej nie był badany.

Można rozważyć zwiększenie dawki z 400 mg do 600 mg lub 800 mg u pacjentów w fazie przewlekłej oraz z 600 mg do maksymalnej dawki 800 mg (przyjmowanej jako 400 mg 2 razy dziennie) u pacjentów w fazie akceleracji lub w fazie kryzu blastycznego w przypadku braku wyraźnych działań niepożądanych oraz braku wyraźnej neutropenii i trombocytopenii niezwiązanych z białaczką, w następujących sytuacjach: postęp choroby (w dowolnym okresie); brak osiągnięcia satysfakcjonującego efektu ze strony układu krwiotwórczego po co najmniej 3 miesiącach leczenia; utrata wcześniej osiągniętej odpowiedzi cytogentetycznej po 12 miesiącach leczenia lub utrata wcześniej osiągniętej odpowiedzi hematologicznej lub cytogentetycznej.

Pacjenci powinni być dokładnie monitorowani po zwiększeniu dawki, ponieważ częstość występowania działań niepożądanych wzrasta przy wyższych dawkach.

Dawkowanie u dzieci z CML

Przy ustalaniu dawki u dzieci lub nastolatków należy uwzględnić powierzchnię ciała (mg/m²). Dawka 340 mg/m² na dobę jest zalecana u dzieci lub nastolatków z przewlekłą fazą CML i fazą akceleracji (nie należy przekraczać całkowitej dawki 800 mg). Lek można przyjmować 1 raz dziennie lub dzienną dawkę można podzielić na dwa przyjęcia – rano i wieczorem. Obecnie zalecane dawki oparte są na doświadczeniu leczenia niewielkiej liczby pacjentów pediatrycznych. Brak doświadczenia w leczeniu dzieci poniżej 2 roku życia.

Zwiększenie dawki z 340 mg/m² do 570 mg/m² na dobę (nie przekraczając całkowitej dawki 800 mg) jest możliwe u dzieci lub nastolatków w przypadku braku wyraźnych działań niepożądanych i braku wyraźnej neutropenii i trombocytopenii, z wyjątkiem tych związanych z białaczką, w następujących sytuacjach: postęp choroby (w dowolnym okresie); brak osiągnięcia satysfakcjonującego efektu ze strony układu krwiotwórczego po co najmniej 3 miesiącach leczenia; utrata wcześniej osiągniętej odpowiedzi cytogentetycznej po 12 miesiącach leczenia lub utrata wcześniej osiągniętej odpowiedzi hematologicznej lub cytogentetycznej.

Pacjenci powinni być dokładnie monitorowani po zwiększeniu dawki, ponieważ częstość występowania działań niepożądanych wzrasta przy wyższych dawkach.

Dawkowanie u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL

Zalecana dawka leku Neopaks® u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL wynosi 600 mg na dobę.

Hematolodzy powinni kontrolować terapię na wszystkich etapach opieki nad pacjentem.

Ze względu na istniejące dane, imatynib wykazał skuteczność i bezpieczeństwo przy dawce 600 mg na dobę w połączeniu z chemioterapią w fazie indukcji, konsolidacji i utrzymywania u dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym Ph+ ALL. Czas trwania terapii Neopaks® może się różnić w zależności od wybranego schematu leczenia, jednak ogólnie dłuższe stosowanie imatynibu wykazało lepsze wyniki terapii.

U dorosłych pacjentów z nawrotową lub oporną Ph+ ALL dawkowanie 600 mg na dobę jako monoterapia jest bezpieczne, skuteczne i może być stosowane tak długo, jak długo obserwuje się objawy postępu choroby.

Dawkowanie u dzieci z Ph+ ALL

Dawkowanie u dzieci powinno zależeć od powierzchni ciała (mg/m²). Zalecana dzienna dawka u dzieci z ALL z pozytywnym chromosomem Filadelfijskim w leukocytach (Ph+ ALL) wynosi 340 mg/m² (nie należy przekraczać maksymalnej dawki dziennej 600 mg).

Dawkowanie w MDS/MPN

Zalecana dawka leku Neopaks® u dorosłych pacjentów z MDS/MPN wynosi 400 mg na dobę.

Podczas jedynego do tej pory badania klinicznego leczenie imatynibem kontynuowano tak długo, jak długo obserwowano objawy postępu choroby. W momencie analizy średnia długość leczenia wynosiła 47 miesięcy (24 dni – 60 miesięcy).

Dawkowanie w GIST i/lub HES

Zalecana dawka leku Neopaks® u pacjentów z GIST/HES wynosi 100 mg na dobę.

Zwiększenie dawki z 100 mg na dobę do 400 mg na dobę jest możliwe w przypadku braku działań niepożądanych lub niewystarczającej skuteczności leczenia.

Leczenie powinno być kontynuowane tak długo, jak długo obserwuje się skuteczność stosowania leku.

Dawkowanie u pacjentów z Kit (CD117)-pozytywnymi nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi złośliwymi GIST w terapii adjuwantnej u dorosłych pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu Kit (CD117)-pozytywnych złośliwych GIST po resekcji

Zalecana dawka leku Neopaks® u pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi złośliwymi GIST wynosi 400 mg na dobę.

Istnieje ograniczona liczba danych dotyczących zwiększania dawki z 400 mg na dobę do 600 lub 800 mg na dobę u pacjentów z postępem choroby przy niższych dawkach.

W trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów z GIST leczenie imatynibem kontynuowano tak długo, jak długo obserwowano postęp choroby. W czasie analizy średnia długość leczenia wynosiła 7 miesięcy (7 dni – 13 miesięcy). Efekt przerwania leczenia po osiągnięciu odpowiedzi nie był badany.

Zalecaną dawką leku Neopaks® w terapii adjuwantnej u dorosłych pacjentów po resekcji GIST jest 400 mg na dobę. Optymalna długość leczenia nie została jeszcze ustalona. Długość leczenia w badaniu klinicznym w tych wskazaniach wynosiła 36 miesięcy.

Dawkowanie w nieoperacyjnej wyłuszczającej dermatofibrosarce (DFSP)

Zalecana dawka leku Neopaks® u pacjentów z DFSP wynosi 800 mg na dobę.

Korekta dawkowania w przypadku działań niepożądanych

Niejematologiczne działania niepożądane

W przypadku wystąpienia ciężkich niejematologicznych działań niepożądanych podczas stosowania Neopaks® należy wstrzymać leczenie do poprawy stanu. Następnie leczenie można wznowić w miarę potrzeby, w zależności od ciężkości poprzedniego stanu.

Jeśli wystąpi wzrost stężenia bilirubiny powyżej 3-krotnej wartości górnej granicy normy (ULN) lub wzrost transaminaz wątrobowych powyżej 5-krotnej wartości ULN, należy wstrzymać leczenie imatynibem do czasu, gdy stężenie bilirubiny spadnie poniżej 1,5-krotnej wartości ULN, a stężenie transaminaz wątrobowych poniżej 2,5-krotnej wartości ULN. Leczenie imatynibem można następnie wznowić po zmniejszeniu dawki dobowej. U dorosłych dawkę należy zmniejszyć z 400 do 300 mg lub z 600 do 400 mg lub z 800 do 600 mg na dobę, a u dzieci lub nastolatków – z 340 do 260 mg/m² na dobę.

Hematologiczne działania niepożądane

W przypadku rozwoju wyraźnej neutropenii lub trombocytopenii zaleca się zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia, jak wskazano w tabeli 8.

Tabela 8

Korekta dawki w przypadku neutropenii i trombocytopenii

Osobliwe grupy chorych

Zastosowanie w pediatrii. Brak doświadczenia w stosowaniu leku Neopaks® dzieciom z CML w wieku do 2 lat oraz dzieciom z Ph+ ALL do 1 roku życia.

Doświadczenie w stosowaniu u dzieci z MDS/MZP, DFSP, GIST i GES/CEL jest bardzo ograniczone.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania imatynibu u dzieci z MDS/MZP, DFSP, GIST i GES/CEL (do 18 roku życia) nie zostały ocenione w badaniach klinicznych. Istnieją opublikowane dane, jednak nie jest możliwe opracowanie zaleceń dotyczących dawkowania.

Niewydolność wątroby. Imatynib jest głównie metabolizowany w wątrobie. Pacjentom z łagodną, umiarkowaną lub ciężką dysfunkcją wątroby należy podawać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę. W przypadku złej tolerancji dawkę można zmniejszyć.

Tabela 9

Klasyfikacja dysfunkcji wątroby

GGR – górne granice normy.

AST – asparaginianowy transferaza aminową.

Niewydolność nerek. Pacjentom z dysfunkcją nerek lub przebywającym dializę, dawkę początkową należy ustalić na poziomie minimalnej zalecanej dawki – 400 mg dziennie. Jednak leczenie u tych pacjentów należy prowadzić ostrożnie. W przypadku nietolerancji leku dawkę można zmniejszyć. Jeśli lek jest dobrze tolerowany, w przypadku niewystarczającej skuteczności dawkę można zwiększyć.

Pacjenci w wieku podeszłym. Farmakokinetyka imatynibu u osób starszych nie była specjalnie badana. Wśród dorosłych pacjentów – uczestników badań klinicznych, w których udział wzięło ponad 20% osób w wieku powyżej 65 lat, nie zaobserwowano istotnych różnic związanych z wiekiem w zakresie farmakokinetyki. Dla pacjentów w wieku podeszłym nie ma specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Dzieci.

Brak doświadczenia w stosowaniu leku Neopaks® u dzieci z CML w wieku do 2 lat oraz u dzieci z Ph+ ALL do 1 roku życia.

Doświadczenie w stosowaniu u dzieci z MDS/MMP, DFSP, GIST i GES/HEL jest bardzo ograniczone.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania imatynibu u dzieci z MDS/MMP, DFSP, GIST i GES/HEL (do 18 roku życia) nie zostały zweryfikowane w badaniach klinicznych. Istnieją dostępne opublikowane dane, jednak nie ma możliwości opracowania zaleceń dotyczących dawkowania.

Przedawkowanie.

Doświadczenie w stosowaniu dawek wyższych niż zalecana dawka terapeutyczna jest ograniczone. Pojedyncze doniesienia o przedawkowaniu imatynibu napływały spontanicznie lub zostały opublikowane. W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta oraz przeprowadzać odpowiednie leczenie objawowe. Ogólnie informowano o następstwach takich przypadków jako o „poprawie” lub „wyzdrowieniu”.

Dorośli

1200–1600 mg (trwające od 1 do 10 dni): nudności, wymioty, biegunka, wysypka, rumień, obrzęk, opuchlizna, zmęczenie, skurcze mięśniowe, trombocytopenia, pancytopenia, ból brzucha, ból głowy, osłabienie apetytu.

1800–3200 mg (3200 mg dziennie przez 6 dni): osłabienie, mialgia, podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej, podwyższenie poziomu bilirubiny, ból przewodu pokarmowego.

6400 mg (dawka jednorazowa): jeden przypadek, w którym pacjent doświadczył nudności, wymiotów, bólu brzuszny, podwyższonej temperatury ciała, obrzęku twarzy, zmniejszenia liczby neutrofili oraz podwyższenia poziomu transaminaz.

8–10 g (dawka jednorazowa): odnotowano wymioty oraz ból wzdłuż przewodu pokarmowego.

Dzieci

U jednego 3-letniego chłopca po jednorazowym przyjęciu 400 mg wystąpiły wymioty, biegunka i anoreksja, a u drugiego 3-letniego chłopca po jednorazowym przyjęciu 980 mg zaobserwowano zmniejszenie liczby leukocytów oraz biegunkę.

W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta oraz przeprowadzać odpowiednie leczenie wspierające.

Efekty uboczne.

Efekty uboczne, o których zgłaszano częściej niż w pojedynczych przypadkach, wymienione są poniżej według klasyfikacji układowo-organowej i częstości. Kategorie częstości określone są według następującej skali: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), nieczęsto (≥1/1000, <1/100), rzadko (≥1/10000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

W każdej kategorii częstości efekty uboczne są wymienione według malejącego stopnia nasilenia.

Tabela 10

Efekty uboczne w badaniach klinicznych

* Te typy reakcji wystąpiły głównie w okresie postmarketingowym stosowania imatynibu. Obejmują one zgłoszenia spontaniczne przypadków, a także poważne niepożądane skutki obserwowane podczas długotrwałych badań, programów rozszerzonego dostępu, badań farmakologii klinicznej oraz badań klinicznych stosowania poza zatwierdzonymi wskazaniami. Ponieważ te reakcje obserwowano w populacjach o nieokreślonej liczbie, nie zawsze można wiarygodnie określić ich częstość ani ustalić związek przyczynowo-skutkowy ze stosowaniem imatynibu.

1 O zapaleniu płuc najczęściej zgłaszano u pacjentów z transformowaną CML oraz u pacjentów z GIST.

2 O bólu głowy najczęściej zgłaszano u pacjentów z GIST.

3 Na podstawie obliczeń pacjent-lata zaburzenia funkcji serca, w tym niewydolność serca, występowały częściej u pacjentów z transformowaną CML niż u pacjentów z przewlekłą CML.

4 O uczucie zarzucenia krwi najczęściej zgłaszano u pacjentów z GIST, a o krwawienia (krwiaki, krwotoki) – u pacjentów z GIST oraz transformowaną CML (CML-AP i CML-BP).

5 O wylewie do opłucnej częściej zgłaszano u pacjentów z GIST oraz u pacjentów z transformowaną CML (CML-AP i CML-BP) niż u pacjentów z przewlekłą CML.

6+7 Ból brzucha oraz krwawienia przewodu pokarmowego występowały najczęściej u pacjentów z GIST.

8 Zgłoszono niektóre przypadki śmiertelne niewydolności wątroby i martwicy wątroby.

9 Ból mięśniowo-szkieletowy podczas leczenia imatynibem lub po przerwaniu leczenia obserwowano w badaniach postmarketingowych.

10 Ból mięśniowo-szkieletowy i podobne reakcje występowały częściej u pacjentów z CML niż u pacjentów z GIST.

11 Zgłoszono przypadki śmiertelne u pacjentów z zaawansowanymi stadiami choroby, ciężkimi infekcjami, ciężką neutropenią oraz innymi poważnymi schorzeniami współistniejącymi.

12 W tym obejmując rumień węzłowaty.

Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych

Hematologia

W przypadku CML w wszystkich badaniach obserwowano cytopenię, szczególnie neutropenię i trombocytopenię, zakładając, że wyższa częstość występuje przy dawkach ≥750 mg (faza I badań). Jednak pojawienie się cytopenii zależy również wyraźnie od stadium choroby. Częstość występowania neutropenii i trombocytopenii w stopniu 3 i 4 (bezwzględna liczba neutrofili <1,0 × 10⁹/l) i trombocytopenii (liczba płytek krwi <50 × 10⁹/l) była około 4–6 razy wyższa w fazie blastycznej i fazie akceleracji (59–64 % i 44–63 % odpowiednio dla neutropenii i trombocytopenii) w porównaniu z pacjentami z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej (16,7 % – neutropenia i 8,9 % – trombocytopenia). U pacjentów z nowo zdiagnozowaną fazą przewlekłą CML neutropenia w stopniu 4 (bezwzględna liczba neutrofili <0,5 × 10⁹/l) i trombocytopenia (liczba płytek krwi <10 × 10⁹/l) występowała odpowiednio u 3,6 % i <1 % pacjentów. Średnia długość epizodów neutropenii i trombocytopenii wynosiła odpowiednio zwykle od 2 do 3 tygodni i od 3 do 4 tygodni. Takie reakcje można zwykle kontrolować poprzez zmniejszenie dawki lub tymczasowe przerwanie leczenia imatynibem, jednak tylko w pojedynczych przypadkach może pojawić się konieczność trwałego przerwania leczenia. U dzieci chorych na CML najczęstszymi objawami toksyczności była cytopenia w stopniu 3 lub 4, w tym neutropenia, trombocytopenia i anemia. Pojawiają się one głównie w pierwszych kilku miesiącach terapii.

W trakcie badania u pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi GIST anemia w stopniu 3 i 4 została zarejestrowana odpowiednio u 5,4 % i 0,7 % pacjentów, co może być związane z krwawieniami przewodu pokarmowego lub krwawieniami związanymi z guzem, przynajmniej u części z tych pacjentów. Neutropenia w stopniu 3 i 4 została zarejestrowana odpowiednio u 7,5 % i 2,7 % pacjentów, a trombocytopenia w stopniu 3 – u 0,7 % pacjentów. U żadnego pacjenta nie zaobserwowano trombocytopenii w stopniu 4. Spadek liczby leukocytów i neutrofili występował głównie w pierwszych sześciu tygodniach terapii, po czym wartości były stosunkowo stabilne.

Biochemia

Znaczny wzrost poziomu transaminaz (<5 %) lub bilirubiny (<1 %) obserwowano u chorych na CML i zazwyczaj korygowano go poprzez zmniejszenie dawki lub przerwanie terapii (średnia długość takich epizodów wynosiła około tygodnia). Leczenie zostało ostatecznie przerwane z powodu zaburzeń laboratoryjnych w funkcji wątroby u mniej niż 1 % pacjentów z CML. U pacjentów z GIST (badanie B2222) obserwowano wzrost poziomu ALT (alaninotransaminazy) w stopniu 3 i 4 (6,8 %) i poziomu AST (asparaginianotransaminazy) w stopniu 3 i 4 (4,8 %). Wzrost poziomu bilirubiny obserwowano w mniej niż 3 % przypadków.

Zarejestrowano przypadki zapalenia wątroby typu cytolitycznego i cholestarycznego, a także niewydolności wątroby, czasem zakończonej śmiercią, w tym u jednego pacjenta przyjmującego wysokie dawki paracetamolu.

Opis wybranych niepożądanych reakcji

Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B

Zarejestrowano reaktywację wirusa zapalenia wątroby typu B u pacjentów po przyjęciu inhibitora tyrozynokinazy BCR-ABL (ITK). W niektórych przypadkach doprowadziło to do ostrej niewydolności wątroby lub zapalenia wątroby o przebiegu fulminantnym, wymagającego przeszczepienia wątroby lub kończącego się śmiercią.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych reakcji

Zgłaszanie niepożądanych reakcji po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowo upoważnieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych reakcji oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

U pacjentów z zaawansowanymi stadiami nowotworów mogą występować liczne choroby współistniejące, co utrudnia ustalenie związku przyczynowo-skutkowego niepożądanych reakcji z powodu różnorodności objawów związanych z chorobą podstawową, jej postępowaniem oraz jednoczesnym przepisywaniem wielu leków.

W trakcie badań klinicznych CML przerwanie przyjmowania leku z powodu związanych z nim niepożądanych reakcji obserwowano u 2,4 % pacjentów z nowo rozpoznaną chorobą, u 4 % pacjentów w późnej fazie przewlekłej po nieskutecznym leczeniu interferonem, u 4 % pacjentów w fazie akceleracji po nieskutecznym leczeniu interferonem oraz u 5 % pacjentów w okresie kryzy blastycznej po nieskutecznym leczeniu interferonem. W przypadku GIST stosowanie badanego leku zostało przerwane z powodu niepożądanych reakcji związanych z jego przyjmowaniem u 4 % pacjentów.

Niepożądane reakcje były podobne praktycznie dla wszystkich wskazań, z wyjątkiem dwóch. U pacjentów z CML obserwowano wyższą częstość mielosupresji w porównaniu z pacjentami z GIST, co najprawdopodobniej jest związane z chorobą podstawową. W badaniu u pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi GIST u 7 (5 %) pacjentów wystąpiły krwawienia przewodu pokarmowego w stopniu 3/4 według kryteriów toksyczności (u 3 chorych), krwawienia wewnątrzguzowe (u 3 chorych) lub oba te zjawiska (u 1 pacjenta). Przyczyną krwawień przewodu pokarmowego mogły być guzy lokalizujące się w przewodzie pokarmowym. Krwawienia przewodu pokarmowego i guzowe mogą być zagrażające życiu i czasem kończyć się śmiercią. Najczęstsze (≥10 %) niepożądane reakcje związane z przyjmowaniem leku, w obu przypadkach, to lekkie nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, zmęczenie, mialgia, skurcze mięśni i wysypka. Obrzęki powierzchowne często występowały we wszystkich badaniach i były opisywane głównie jako obrzęk okołookieczny lub obrzęki kończyn dolnych. Jednak te obrzęki rzadko były ciężkie i korygowano je za pomocą leków moczopędnych, innych środków wspomagających lub poprzez zmniejszenie dawki imatynibu.

W połączeniu imatynibu z wysokimi dawkami chemioterapii u pacjentów z Ph+ ALL obserwowano przejściową toksyczność wątroby w postaci wzrostu poziomu transaminaz i hiperbilirubinemię. Biorąc pod uwagę ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa, niepożądane reakcje u dzieci zgłaszane do tej pory są zgodne z profilem bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. Profil bezpieczeństwa dla dzieci z Ph+ ALL jest bardzo ograniczony, jednak nie wykryto nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa.

Różne niepożądane reakcje, takie jak zapalenie opłucnej, wodobrzusze, obrzęk płuc i szybki przyrost masy ciała z lub bez obrzęków powierzchownych, mogą być ogólnie określone jako zatrzymanie płynu. Takie reakcje można zwykle kontrolować za pomocą diuretyków, tymczasowego przerwania przyjmowania imatynibu oraz innych odpowiednich środków wspomagających. Jednak niektóre z tych reakcji mogą być poważne lub zagrażające życiu; niektórzy pacjenci z kryzą blastyczną i skomplikowaną historią kliniczną – wylewem do opłucnej, niewydolnością serca i niewydolnością nerek – zmarli. W pediatrycznych badaniach klinicznych nie sformułowano oddzielnych wniosków dotyczących bezpieczeństwa.

Termin ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Ten lek nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Dawkowanie 100 mg:

po 10 tabletek w blisterze; po 1, 6 lub 12 blisterów w pudełku kartonowym.

Dawkowanie 400 mg:

po 10 tabletek w blisterze; po 1, 3 lub 6 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. KRKA, d.d., Novo mesto, Słowenia.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia.

Producent. KRKA-FARMA d.o.o., Chorwacja.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

V. Holevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Chorwacja.