Neopax®

INSTRUCCIONES DE USO PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Neopax® (Neopax®)

Composición:

Principio activo: imatinib;

1 comprimido recubierto con película contiene 100 mg o 400 mg de imatinib (en forma de mesilato de imatinib);

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, almidón de maíz, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, crospovidona, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

Composición del recubrimiento de película: Opadry blanco (contiene alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), macrogol 3000, talco), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

comprimidos de 100 mg: comprimidos redondos, ligeramente biconvexos, recubiertos con película, de color marrón anaranjado, con una línea de división en un lado y bordes biselados;

comprimidos de 400 mg: comprimidos alargados, biconvexos, recubiertos con película, de color marrón anaranjado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL. Imatinib. Código ATC L01E A01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El imatinib es una pequeña molécula proteína inhibidora de tirosina quinasa que inhibe potente y selectivamente la actividad de la tirosina quinasa BCR-ABL, así como también varios receptores de tirosina quinasa: Kit, el receptor del factor de células madre (SCF), codificado por el protooncogén c-Kit, los receptores del dominio de discoideína (DDR1 y DDR2), el receptor del factor estimulante de colonias (CSF-1R) y los receptores alfa y beta del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR-alfa y PDGFR-beta). El imatinib también puede inhibir la actividad celular mediada por la activación de estas quinasas receptoras.

Efectos farmacodinámicos

El imatinib es un inhibidor de la proteína tirosina quinasa que potente y selectivamente inhibe la tirosina quinasa BCR-ABL in vitro, a nivel celular y in vivo. El principio activo inhibe selectivamente la proliferación e induce la apoptosis en líneas celulares BCR-ABL+ y en células leucémicas recientemente afectadas de pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) con cromosoma Filadelfia positivo, así como en la leucemia linfoblástica aguda (LLA).

In vivo, el principio activo demuestra actividad antitumoral como tratamiento único en modelos animales que utilizan células tumorales BCR-ABL+.

El imatinib también es un inhibidor de la tirosina quinasa receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), PDGF-R y del factor de células madre (SCF), c-Kit, e inhibe además la actividad celular mediada por PDGF y SCF. In vitro, el imatinib inhibe la proliferación e induce la apoptosis en células de tumores del estroma gastrointestinal (GIST) que expresan mutaciones activadoras de Kit. La activación significativa del receptor PDGF o de la proteína tirosina quinasa BCR-ABL, debido a la fusión con diferentes proteínas asociadas o a la producción excesiva de PDGF, está implicada en la patogénesis de las neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas (MDS/MPS), el síndrome hipereosinofílico/leucemia eosinofílica crónica (HES/CEL) y el dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). El imatinib inhibe la transducción de señales y la proliferación celular causada por la regulación alterada de PDGFR y la actividad de la quinasa ABL.

Estudios clínicos en LMC

La eficacia del imatinib se basa en la respuesta hematológica y citogenética general al tratamiento, así como en la supervivencia libre de progresión de la enfermedad. Excepto en el caso de LMC recién diagnosticada en fase crónica, no existen estudios controlados que demuestren un efecto clínico positivo en términos de mejoría de los síntomas relacionados con la enfermedad o de aumento de la supervivencia.

Se realizaron tres grandes estudios internacionales abiertos no controlados de Fase II con pacientes con LMC con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) en las siguientes etapas de la enfermedad: fase avanzada, crisis blástica, fase acelerada, otras leucemias Ph+ o LMC en fase crónica con fallo previo al tratamiento con interferón alfa (IFN). Un gran estudio internacional abierto, multicéntrico y aleatorizado de Fase III se llevó a cabo con pacientes con LMC Ph+ recién diagnosticada. Además, los niños recibieron tratamiento en dos estudios de Fase I y un estudio de Fase II.

En todos los estudios clínicos, el 38-40 % de los pacientes tenían ≥60 años y el 10-12 % tenían ≥70 años.

Fase crónica, diagnóstico reciente. Este estudio de Fase III en adultos permitió comparar el tratamiento con monoterapia de imatinib frente a la combinación de interferón alfa (IFN) más citarabina (Ara-C). A los pacientes que presentaban una respuesta insuficiente (ausencia de respuesta hematológica completa al sexto mes de tratamiento, aumento del recuento de leucocitos, ausencia de respuesta citogenética completa al mes 24), pérdida de respuesta (pérdida de la respuesta hematológica completa o citogenética completa) o intolerancia grave al tratamiento, se les permitió cambiar al otro grupo terapéutico. En el grupo de imatinib, los pacientes recibieron 400 mg del fármaco diariamente. En el grupo de interferón, los pacientes fueron tratados con una dosis objetivo de interferón de 5 millones de UI/m²/día por vía subcutánea, combinado con administración subcutánea de Ara-C a 20 mg/m²/día durante 10 días al mes.

En total, 1106 pacientes fueron aleatorizados, con 553 en cada grupo. Las características basales estuvieron bien equilibradas entre ambos grupos. La edad media fue de 51 años (rango 18-70 años), el 21,9 % de los pacientes tenían ≥60 años. El 59 % eran hombres y el 41 % mujeres; el 89,9 % eran de raza caucásica y el 4,7 % de raza afrodescendiente. Siete años después de la inclusión del último paciente, la duración media del tratamiento de primera línea fue de 82 y 8 meses para los grupos de imatinib e interferón, respectivamente. La duración media del tratamiento de segunda línea con imatinib fue de 64 meses. En general, en los pacientes que recibieron imatinib como tratamiento de primera línea, la dosis diaria media fue de 406 ±76 mg. El criterio primario de eficacia del estudio fue la supervivencia libre de progresión de la enfermedad. La progresión se definió como cualquiera de los siguientes eventos: progresión a fase acelerada o crisis blástica, muerte, pérdida de la respuesta hematológica completa o citogenética completa, o aumento del recuento de leucocitos en pacientes que no alcanzaron respuesta hematológica completa a pesar de un tratamiento adecuado.

La respuesta citogenética completa, la respuesta hematológica, la respuesta molecular (evaluación de la enfermedad mínima residual), el tiempo hasta la fase acelerada o crisis blástica y la supervivencia son los principales criterios secundarios de eficacia. Los datos sobre la respuesta al tratamiento se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1

Efecto terapéutico del tratamiento en estudio en pacientes con LMC recién diagnosticada (datos a los 84 meses)

Máximo efecto terapéutico	Imatinib	IFN+Ara-C
	n=553	n=553
Respuesta hematológica
RHC (respuesta hematológica completa), cifra n (%)	534 (96,6 %)*	313 (56,6 %)*
[IC del 95 % (intervalo de confianza)]	[94,7 %, 97,9 %]	[52,4 %, 60 %]
Respuesta citogenética
Indicador principal de eficacia n (%)	490 (88,6 %)*	129 (23,3 %)*
[IC del 95 %]	[85,7 %, 91,1 %]	[19,9 %, 27,1 %]
RCc (respuesta citogenética completa) n (%)	456 (82,5 %)*	64 (11,6 %)*
RCp (respuesta citogenética parcial) n (%)	34 (6,1 %)	65 (11,8 %)
Respuesta molecular**
Indicador principal de eficacia a los 12 meses (%)	153/305=50,2 %	8/83=9,6 %
Indicador principal de eficacia a los 24 meses (%)	73/104=70,2 %	3/12=25 %
Indicador principal de eficacia a los 84 meses (%)	102/116=87,9 %	3/4=75 %
* p<0,001, prueba exacta de Fisher. ** El porcentaje de respuestas moleculares se calculó basándose en las muestras disponibles. Criterios de respuesta hematológica (todos los efectos definidos tras ≥4 semanas): leucocitos <10 x 109/l, plaquetas <450 x 109/l, mielocitos + metamielocitos <5 % en sangre, ausencia de blastos y promielocitos en sangre, basófilos <20 %, ausencia de hematopoyesis extramedular. Criterios de respuesta citogenética: completa (0 % de metafases Ph+), parcial (1–35 %), menor (36–65 %) o mínima (66–95 %). El indicador principal de eficacia (0–35 %) incluye las respuestas completa y parcial. Criterio principal de respuesta molecular: reducción en sangre periférica del número de transcripciones Bcr-Abl en ≥ 3 logaritmos (determinado mediante análisis cuantitativo de PCR con transcripción inversa en tiempo real) respecto al nivel basal estandarizado.

La determinación de los parámetros de respuesta hematológica completa, citogenética principal y completa a la terapia farmacológica de primera línea se realizó mediante el método de Kaplan-Meier, en el que los sujetos que no respondieron al tratamiento se eliminaron del estudio tras el último examen. Según este método, se calculó que el efecto acumulado del tratamiento de primera línea con imatinib durante el período de 12 a 84 meses de terapia mejoraría hasta alcanzar los siguientes valores: RHC: del 96,4 % al 98,4 %; RCgC: del 69,5 % al 87,2 %, respectivamente.

Durante el seguimiento de siete años, en los grupos tratados con imatinib se registraron 93 casos (16,8 %) de progresión de la enfermedad: 37 (6,7 %) correspondieron al desarrollo de crisis blástica y fase acelerada; 31 casos de pérdida de RCgC; 15 (2,7 %) de pérdida de RHC o aumento del número de leucocitos; y 10 (1,8 %) de muerte del paciente no relacionada con la LMC. En los grupos tratados con IFN+Ara-C se registraron 165 casos (29,8 %) de progresión de la enfermedad, de los cuales 130 ocurrieron durante la terapia farmacológica con IFN+Ara-C de primera línea.

El porcentaje previsto de pacientes sin fase acelerada ni crisis blástica al mes 84 de tratamiento fue significativamente mayor en los grupos de imatinib en comparación con el grupo de IFN (92,5 % frente a 85,1 %; p<0,001). La tasa anual de progresión a fase acelerada o crisis blástica disminuyó proporcionalmente con el tiempo de tratamiento farmacológico, siendo inferior al 1 % en el cuarto y quinto año de tratamiento. La tasa prevista de supervivencia sin progresión de la enfermedad al mes 84 fue del 81,2 % en el grupo de imatinib y del 60 % en el grupo control (p<0,001). La tasa anual de cualquier tipo de progresión de la LMC también disminuyó progresivamente.

La mortalidad total en los grupos de imatinib e IFN+Ara-C fue de 71 (12,8 %) y 85 (15,4 %) pacientes, respectivamente. La tasa global prevista de supervivencia al mes 84 fue del 86,4 % (83; 90) frente al 83,3 % (80; 87) en los grupos aleatorizados de imatinib e IFN+Ara-C, respectivamente (p=0,073, prueba de rangos logarítmicos). Este resultado final se vio significativamente influenciado por el alto índice de transición de IFN+Ara-C a imatinib. Posteriormente, el efecto de la terapia con imatinib sobre la supervivencia en fase crónica de la LMC recién diagnosticada se determinó mediante un análisis retrospectivo de los datos anteriores sobre imatinib combinados con datos primarios de otro estudio en un régimen similar en fase III que utilizaba IFN+Ara-C (n=325). El análisis reveló una ventaja significativa de imatinib frente a IFN+Ara-C en los índices globales de supervivencia (p<0,001); durante 42 meses, fallecieron 47 (8,5 %) pacientes en los grupos de imatinib y 63 (19,4 %) en los grupos de IFN+Ara-C.

El resultado final a largo plazo en los pacientes del grupo de imatinib se vio significativamente influenciado por el nivel de respuesta citogenética y molecular al tratamiento. Considerando el porcentaje esperado del 96 % (93 %) de pacientes con RCgC (RCgP) al mes 12 sin desarrollo de enfermedad en forma de fase acelerada o crisis blástica al mes 84, solo en el 81 % de los pacientes sin RCgC al mes 12 no se observó progresión de la LMC a estadio avanzado al mes 84 (p<0,001 en general; p=0,25 entre RCgC y RCgP). En pacientes con una reducción de la transcripción de Bcr-Abl en al menos 3 logaritmos al mes 12, la probabilidad de permanecer en remisión sin progresar a fase acelerada/crisis blástica fue del 99 % al mes 84. Resultados similares se obtuvieron también durante un análisis escalonado a los 18 meses.

En este estudio se permitió aumentar la dosis del fármaco de 400 mg a 600 mg por día y posteriormente de 600 mg a 800 mg por día. Tras 42 meses de seguimiento, en 11 pacientes se observó una disminución (en un período de 4 semanas) de la respuesta citogenética al tratamiento. De los 11 pacientes, a 4 se les aumentó la dosis hasta 800 mg por día, lográndose recuperación de la respuesta citogenética en 2 de ellos (1 respuesta parcial y 1 completa; en este último también se obtuvo respuesta molecular). De los 7 pacientes a los que no se aumentó la dosis, solo uno mostró recuperación de respuesta citogenética completa. El porcentaje de ciertos efectos adversos fue mayor en los pacientes tratados con la dosis aumentada de 800 mg por día en comparación con la población de pacientes antes del aumento de dosis (n=551). Los efectos adversos más frecuentes fueron hemorragias del tracto gastrointestinal, conjuntivitis y elevación de transaminasas o bilirrubina. La frecuencia de otros efectos adversos fue similar o menor.

Fase crónica, terapia previa con interferón fallida. Se trató a 532 pacientes adultos con una dosis inicial de 400 mg. Los pacientes se distribuyeron en tres categorías principales: ausencia de respuesta hematológica (29 %), ausencia de respuesta citogenética (35 %) o intolerancia al interferón (36 %). Los pacientes se encontraban en fase crónica avanzada de LMC y habían recibido un tratamiento previo con IFN durante un promedio de 14 meses, con dosis ≥25×10⁶ UI/microgramo/semana; el tiempo medio desde el diagnóstico fue de 32 meses. La variable principal de eficacia del estudio fue el nivel de respuesta citogenética al tratamiento (respuesta completa y parcial, 0-35 % de metafases Ph+ en médula ósea).

En este estudio, el 65 % de los pacientes alcanzó respuesta citogenética principal, siendo completa en el 53 % (confirmada en el 43 %) de los pacientes (ver tabla 2). La respuesta hematológica completa se logró en el 95 % de los pacientes.

Fase acelerada. En el ensayo participaron 235 adultos en fase acelerada. Los primeros 77 pacientes recibieron una dosis inicial de 400 mg, permitiéndose posteriormente aumentar la dosis según el protocolo. Los últimos 158 pacientes iniciaron el tratamiento con una dosis de 600 mg.

La variable principal de eficacia del estudio se basó en la tasa de respuesta hematológica, informada también como respuesta hematológica completa, ausencia de signos de leucemia (es decir, ausencia de blástulos en médula ósea y sangre, pero sin recuperación completa de los parámetros de sangre periférica como en la respuesta completa) o regresión a la fase crónica de la LMC. Se observó respuesta hematológica confirmada en el 71,5 % de los pacientes (ver tabla 2). Es importante destacar que el 27,7 % de los pacientes también obtuvo respuesta citogenética principal. El 20,4 % alcanzó respuesta completa (confirmada en el 16 %). Hasta la fecha, en los pacientes que recibieron dosis de 600 mg, la supervivencia media en remisión y la supervivencia global se estiman en 22,9 y 42,5 meses, respectivamente.

Crisis blástica mieloide. En el ensayo participaron 260 pacientes con crisis blástica mieloide. En el pasado, 95 pacientes (37 %) habían recibido quimioterapia para tratar la fase acelerada o crisis blástica (pacientes previamente tratados) y 165 pacientes (63 %) no habían sido tratados previamente. Los primeros 37 pacientes recibieron una dosis inicial de 400 mg, permitiéndose posteriormente aumentar la dosis según el protocolo. Los últimos 223 pacientes iniciaron el tratamiento con una dosis de 600 mg.

La variable principal de eficacia fue la tasa de respuesta hematológica, informada también como respuesta hematológica completa, ausencia de signos de leucemia o regresión a la fase crónica de la LMC con criterios similares a la fase acelerada. En este estudio, el 31 % de los pacientes alcanzó respuesta hematológica (36 % en pacientes previamente no tratados y 22 % en pacientes previamente tratados). Asimismo, el nivel de respuesta al tratamiento fue mayor en los pacientes que recibieron dosis de 600 mg (33 %) en comparación con aquellos que recibieron 400 mg (16 %; p = 0,0220). Hasta la fecha, la supervivencia media en pacientes previamente no tratados y en aquellos previamente tratados se estima en 22,9 y 42,5 meses, respectivamente.

Crisis blástica linfóide. En la fase I del estudio se reclutó un número limitado de estos pacientes (n=10). La respuesta hematológica durante 2-3 meses se observó en un 70 % de los casos.

Tabla 2

Respuesta al tratamiento farmacológico en adultos con LMC

	Estudio 0110. Datos a 37 meses. Fase crónica, terapia previa con interferón fallida (n=532)	Estudio 0109. Datos a 40,5 meses. Fase de aceleración (n=235)	Estudio 0102. Datos a 38 meses. Crisis blástica mieloide (n=260)
Respuesta hematológica1	% de pacientes (IC 95 %)
	95 % (92,3-96,3)	71 % (65,3-77,2)	31 % (25,2-36,8)
Respuesta hematológica completa (RHC)	95 %	42 %	8 %
Ausencia de signos de leucemia (ASL)	No aplicable	12 %	5 %
Retorno a la fase crónica (RFC)	No aplicable	17 %	18 %
Respuesta citogenética mayor2	65 % (61,2-69,5)	28 % (22,0-33,9)	15 % (11,2-20,4)
Completa	53 %	20,4 %	7 %
(Confirmada3) [IC 95 %]	(43 %) [38,6-47,2]	(16 %) [11,3-21,0]	(2 %) [0,6-4,4]
Parcial	12 %	7 %	8 %
1 Criterios de respuesta hematológica (todas las respuestas confirmadas durante un período ≥ 4 semanas) RHC: estudio 0110 [leucocitos <10x109/l, plaquetas <450x109/l, mielocitos + metamielocitos <5 % en sangre, ausencia de blastos y promielocitos en sangre, basófilos <20 %, ausencia de hemopoyesis extramedular] y estudios 0102 y 0109 [NN (número absoluto de neutrófilos) ≥1,5x109/l, plaquetas ≥100x109/l, ausencia de blastos, blastos en médula ósea < 5 % y ausencia de patología extramedular]; ASL: criterios iguales que para RHC, pero NN ≥1x109/l y plaquetas ≥20x109/l (solo para 0102 y 0109); RFC: <15 % de blastos en médula ósea (MO) y sangre periférica (SP), <30 % de blastos + promielocitos en MO y SP, <20 % de basófilos en SP, ausencia de patología extramedular, excepto enfermedad hepática y del bazo (solo para 0102 y 0109). 2 Criterios de respuesta citogenética La respuesta mayor incluye respuestas completa y parcial: completa (0 % de metafases Ph+), parcial (1-35 %). 3La respuesta citogenética completa se confirma mediante un análisis citogenético repetido de la médula ósea realizado al menos un mes después del estudio inicial de MO.

Niños. A una fase I del estudio clínico con aumento escalonado de la dosis del medicamento se reclutaron 26 niños menores de 18 años con LMC en fase crónica (n=11), en crisis blástica o con leucemia aguda Ph+ (n=15). Esta población de pacientes había recibido previamente tratamiento intensivo: el 46 % tenía antecedentes de trasplante de médula ósea (TMO) y el 73 % había recibido quimioterapia combinada. A los pacientes se les administraron dosis de imatinib de 260 mg/m²/día (n=5), 340 mg/m²/día (n=9), 440 mg/m²/día (n=7) y 570 mg/m²/día (n=5). De todos los pacientes, solo 9 con LMC en fase crónica y datos citogenéticos disponibles fueron analizables; 4 (44 %) y 3 (33 %) pacientes lograron respuesta citogenética completa y parcial, respectivamente, con una tasa de HRG del 77 %.

En total, se incluyeron 51 niños con LMC en fase crónica recientemente diagnosticada en un estudio abierto, multicéntrico y no controlado de Fase II. A los pacientes se les administró imatinib a una dosis de 340 mg/m²/día sin interrupciones debido a la ausencia de toxicidad limitante de la dosis. Tras 8 semanas de tratamiento, en los niños con LMC recientemente diagnosticada se observó una respuesta rápida al tratamiento: la tasa de HRG fue del 78 %. Este aumento en la tasa de HRG se asoció con el desarrollo de respuesta citogenética completa (RCG) en el 65 %, un resultado similar al observado en pacientes adultos. Además, se observó respuesta citogenética menor (RCGm) en el 16 % de los pacientes que alcanzaron HRG del 81 %. En la mayoría de los pacientes que lograron RCG entre los meses 3 y 10 del tratamiento, el tiempo medio hasta la respuesta se estimó en 5,6 meses (según el método de Kaplan-Meier).

Estudios clínicos en LLA Ph+ (leucemia linfoblástica aguda Ph-cromosoma positiva)

LLA Ph+ recientemente diagnosticada. En un estudio controlado (ADE 10) sobre la eficacia del imatinib frente a la quimioterapia de inducción, 55 pacientes recién diagnosticados con edades comprendidas entre 55 años recibieron monoterapia con imatinib. Como resultado, se logró un nivel significativamente más alto de respuesta hematológica completa en comparación con la quimioterapia (96,3 % frente al 50 %; p=0,0001). En los casos en que el tratamiento conservador con imatinib se administró a pacientes con mala respuesta o sin respuesta a la quimioterapia, 9 de 11 pacientes (81,8 %) lograron respuesta hematológica completa. El efecto clínico se asoció con una reducción significativa de la transcripción de bcr-abl en el grupo tratado con imatinib en comparación con el grupo de quimioterapia a las 2 semanas de tratamiento (p=0,02). Tras la inducción, todos los pacientes recibieron imatinib junto con quimioterapia de consolidación (véase la tabla 3). A las 8 semanas, el nivel de transcripción de bcr-abl fue similar en ambos grupos. Como se esperaba al diseñar el estudio, no se observaron diferencias en la duración de la remisión, supervivencia tras la remisión completa o supervivencia global. Sin embargo, los pacientes con respuesta molecular completa y enfermedad residual mínima tuvieron mejores resultados en cuanto a duración de la remisión (p=0,01) y supervivencia tras la remisión completa.

Durante cuatro estudios clínicos no controlados (AAU02, ADE04, AJP01 y AUS01), una población de 211 pacientes con LLA Ph+ recientemente diagnosticada obtuvo resultados similares a los descritos anteriormente. El tratamiento con imatinib en combinación con quimioterapia de inducción (véase la tabla 3) condujo a una tasa de respuesta hematológica del 93 % (147 de 158 pacientes evaluados) y una tasa de respuesta citogenética principal del 90 % (19 de 21 pacientes evaluados). La respuesta molecular completa se alcanzó en el 48 % (49 de 102 pacientes evaluados). Las tasas de supervivencia tras la remisión completa (STRC) y supervivencia global (SG) en dos estudios (AJP01 y AUS01) superaron el año, lo cual es superior a los datos del monitoreo histórico (STRC p<0,001; SG p<0,0001).

Tabla 3

Esquema de tratamiento con quimioterapia en combinación con imatinib

Estudio ADE10
Fase previa	DEX 10 mg/m2 por vía oral, días 1-5; CTX 200 mg/m2 i.v., días 3, 4, 5; MTX 12 mg intratecal, día 1
Inducción de remisión	DEX 10 mg/m2 por vía oral, días 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., días 7, 14; IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 horas), días 7, 8, 14, 15; CTX 500 mg/m2 i.v. (1 hora), día 1; Ara-C 60 mg/m2 i.v., días 22-25, 29-32
Terapia de consolidación I, III, V	MTX 500 mg/m2 i.v. (24 horas), días 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 por vía oral, días 1-20
Terapia de consolidación II, IV	Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 hora), días 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 hora), días 1-5
Estudio AAU02
Terapia de inducción (diagnóstico reciente LLA Ph+)	Danorrubicina 30 mg/m2 i.v., días 1-3, 15-16; VCR 2 mg dosis total i.v., días 1, 8, 15, 22; CTX 750 mg/m2 i.v., días 1, 8; prednisona 60 mg/m2 por vía oral, días 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 por vía oral, días 1-28; MTX 15 mg intratecal, días 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratecal, días 1, 8, 15, 22; metilprednisolona 40 mg intratecal, días 1, 8, 15, 22
Terapia de consolidación (diagnóstico reciente LLA Ph+)	Ara-C 1.000 mg/m2/12 h i.v. (3 horas), días 1-4; mitoxantrona 10 mg/m2 i.v., días 3-5; MTX 15 mg intratecal, día 1; metilprednisolona 40 mg intratecal, día 1
Estudio ADE04
Fase previa	DEX 10 mg/m2 por vía oral, días 1-5; CTX 200 mg/m2 i.v., días 3-5; MTX 15 mg intratecal, día 1
Terapia de inducción I	DEX 10 mg/m2 por vía oral, días 1-5; VCR 2 mg i.v., días 6, 13, 20; danorrubicina 45 mg/m2 i.v., días 6-7, 13-14
Terapia de inducción II	CTX 1 g/m2 i.v. (1 hora), días 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 hora), días 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 por vía oral, días 26-46
Terapia de consolidación	DEX 10 mg/m2 por vía oral, días 1-5; vindesina 3 mg/m2 i.v., día 1; MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 horas), día 1; etopósido 250 mg/m2 i.v. (1 hora), días 4-5; Ara-C 2 x 2 g/m2 i.v. (3 horas, 12 horas), día 5
Estudio AJP01
Terapia de inducción	CTX 1,2 g/m2 i.v. (3 horas), día 1; danorrubicina 60 mg/m2 i.v. (1 hora), días 1-3; vincristina 1,3 mg/m2 i.v., días 1, 8, 15, 21; prednisona 60 mg/m2/día por vía oral
Terapia de consolidación	Esquema de quimioterapia alternativo: quimioterapia de alta dosis con MTX 1 g/m2 i.v. (24 horas), día 1 y Ara-C 2 g/m2 i.v. (12 horas), días 2-3, 4 ciclos
Tratamiento de mantenimiento	VCR 1,3 g/m2 i.v., día 1; prednisona 60 mg/m2 por vía oral, días 1-5
Estudio AUS01
Terapia de inducción-consolidación	Esquema hyper-CVAD: CTX 300 mg/m2 i.v. (3 horas, 12 horas), días 1-3; vincristina 2 mg i.v., días 4, 11; doxorubicina 50 mg/m2 i.v. (24 horas), día 4; DEX 40 mg/día en días 1-4 y 11-14, alternado con MTX 1 g/m2 i.v. (24 horas), día 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 horas, 12 horas), días 2-3 (8 ciclos en total)
Tratamiento de mantenimiento	VCR 2 mg i.v. mensualmente durante 13 meses; prednisona 200 mg por vía oral, 5 días al mes durante 13 meses
Todos los regímenes de tratamiento incluyen la administración de esteroides para la prevención de enfermedades del SNC.
Ara-C – citarabina; CTX – ciclofosfamida; DEX – dexametasona; MTX – metotrexato; 6-MP – 6-mercaptopurina; VM26 – tenipósido; VCR – vincristina; IDA – idarubicina; i.v. – intravenoso.

Pacientes pediátricos

En el estudio I2301, 93 pacientes (de 1 a 22 años de edad) con LLA Ph+ fueron incluidos en un ensayo abierto, multicéntrico, de cohorte secuencial, no aleatorizado, de fase III y recibieron tratamiento con imatinib (340 mg/m²/día) en combinación con quimioterapia intensiva tras la terapia de inducción. El imatinib se administró con interrupciones en las cohortes 1-5, con incremento en la duración y en un inicio más temprano del tratamiento con imatinib de cohorte en cohorte; la cohorte 1 recibió la intensidad más baja y la cohorte 5 recibió la intensidad más alta de imatinib (la duración más prolongada en días con administración diaria continua de imatinib durante los primeros ciclos de quimioterapia). La administración continua diaria de imatinib desde el inicio del tratamiento en combinación con quimioterapia en la cohorte 5 (n=50) mejoró la supervivencia libre de eventos (EFS) a 4 años en comparación con el control histórico (n=120), que recibió quimioterapia estándar sin imatinib (69,6 % frente a 31,6 %, respectivamente). La supervivencia global (OS) a 4 años estimada en los pacientes de la cohorte 5 fue del 83,6 % en comparación con el 44,8 % en los grupos de control previos. 20 de 50 (40 %) pacientes en la cohorte 5 recibieron trasplante de células madre hematopoyéticas.

Tabla 4

Esquema de tratamiento con quimioterapia en combinación con imatinib en el estudio I2301

Bloque de consolidación 1 (3 semanas)	VP-16 (Etopósido) (100 mg/m²/día, i.v.): día 1-5. Ifosfamida (1,8 g/m²/día, i.v.): día 1-5. MESENA (360 mg/m²/dosis cada 3 horas x 8 dosis/día, i.v.): día 1-5. G-CSF (5 µg/kg, s.c.): día 6-15 o hasta ANC >1500 tras nadir. Metotrexato i.v. (estandarizado por edad): día 1 SOLO. Terapia intratecal triple (estandarizado por edad): día 8, 15.
Bloque de consolidación 2 (3 semanas)	Metotrexato (5 g/m² en 24 horas, i.v.): día 1. Leucovorina (75 mg/m² a las 36 horas, i.v.; 15 mg/m² i.v. u oral cada 6 horas x 6 dosis) III: días 2 y 3. Terapia intratecal triple (estandarizado por edad): día 1. ARA-C (citarabina) (3 g/m²/dosis cada 12 horas x 4, i.v.): días 2 y 3. G-CSF (5 µg/kg, s.c.): días 4-13 o hasta ANC >1500 tras nadir.
Bloque de reinducción 1 (3 semanas)	VCR (vancristina) (1,5 mg/m²/día, i.v.): días 1, 8 y 15. DAUN (daunorrubicina) (45 mg/m²/día en bolo, i.v.): días 1 y 2. CPM (ciclofosfamida) (250 mg/m²/dosis cada 12 horas x 4 dosis, i.v.): días 3 y 4. PEG-ASP (2500 U.I./m², i.m.): día 4. G-CSF (5 µg/kg, s.c.): días 5-14 o hasta ANC >1500 tras nadir. Terapia intratecal triple (estandarizado por edad): días 1 y 15. DEX (dexametasona) (6 mg/m²/día, v.o.): días 1-7 y 15-21.
Bloque de intensificación 1 (9 semanas)	Metotrexato (5 g/m² en 24 horas, i.v.): días 1 y 15. Leucovorina (75 mg/m² a las 36 horas, i.v.; 15 mg/m² i.v. u oral cada 6 horas x 6 dosis) III: días 2, 3, 16 y 17. Terapia intratecal triple (estandarizado por edad): días 1 y 22. VP-16 (Etopósido) (100 mg/m²/día, i.v.): días 22-26. CPM (ciclofosfamida) (300 mg/m²/día, i.v.): días 22-26. MESENA (150 mg/m²/día, i.v.): días 22-26. G-CSF (5 µg/kg, s.c.): días 27-36 o hasta ANC >1500 tras nadir. ARA-C (citarabina) (3 g/m² cada 12 horas, i.v.): días 43, 44. L-Asparaginasa (6000 U.I./m², i.m.): día 44.
Bloque de intensificación 2 (3 semanas)	VCR (vancristina) (1,5 mg/m²/día, i.v.): días 1, 8 y 15. DAUN (daunorrubicina) (45 mg/m²/día en bolo, i.v.): días 1 y 2. CPM (ciclofosfamida) (250 mg/m²/dosis cada 12 horas x 4 dosis, i.v.): días 3 y 4. PEG-ASP (2500 U.I./m², i.m.): día 4. G-CSF (5 µg/kg, s.c.): días 5-14 o hasta ANC >1500 tras nadir. Terapia intratecal triple (estandarizado por edad): días 1 y 15. DEX (dexametasona) (6 mg/m²/día, v.o.): días 1-7 y 15-21.
Bloque de intensificación 2 (9 semanas)	Metotrexato (5 g/m² en 24 horas, i.v.): días 1 y 15. Leucovorina (75 mg/m² a las 36 horas, i.v.; 15 mg/m² i.v. u oral cada 6 horas x 6 dosis) III: días 2, 3, 16 y 17. Terapia intratecal triple (estandarizado por edad): días 1 y 22. VP-16 (Etopósido) (100 mg/m²/día, i.v.): días 22-26. CPM (ciclofosfamida) (300 mg/m²/día, i.v.): días 22-26. MESENA (150 mg/m²/día, i.v.): días 22-26. G-CSF (5 µg/kg, s.c.): días 27-36 o hasta ANC >1500 tras nadir. ARA-C (citarabina) (3 g/m² cada 12 horas, i.v.): días 43, 44. L-Asparaginasa (6000 U.I./m², i.m.): día 44.
Terapia de mantenimiento (ciclos de 8 semanas) Ciclos 1–4	Metotrexato (5 g/m² en 24 horas, i.v.): día 1. Leucovorina (75 mg/m² a las 36 horas, i.v.; 15 mg/m² i.v. u oral cada 6 horas x 6 dosis) III: días 2 y 3. Terapia intratecal triple (estandarizado por edad): días 1, 29. VCR (vancristina) (1,5 mg/m², i.v.): días 1, 29. DEX (dexametasona) (6 mg/m²/día v.o.): días 1-5; 29-33. 6-mercaptopurina (75 mg/m²/día, v.o.): días 8-28. Metotrexato (20 mg/m²/semana, v.o.): días 8, 15, 22. VP-16 (Etopósido) (100 mg/m², i.v.): días 29-33. CPM (ciclofosfamida) (300 mg/m², i.v.): días 29-33. MESENA i.v. días 29-33. G-CSF (5 µg/kg, s.c.): días 34-43.
Terapia de mantenimiento (ciclos de 8 semanas) Ciclo 5	Radioterapia craneal (solo Bloque 5). 12 grays en 8 fracciones (dosis de radiación por sesión) para todos los pacientes con estatus SNC1 y SNC2. 18 grays en 10 fracciones (dosis de radiación por sesión) para todos los pacientes con estatus SNC3. VCR (vancristina) (1,5 mg/m²/día, i.v.): días 1, 29. DEX (dexametasona) (6 mg/m²/día, v.o.): días 1-5; 29-33. 6-mercaptopurina (75 mg/m²/día, v.o.): días 11-56 (suspensión de la 6-mercaptopurina durante 6-10 días durante la radioterapia craneal, a partir del día 1 del Ciclo 5. Se reinicia la 6-mercaptopurina desde el día 1 tras finalizar la radioterapia craneal). Metotrexato (20 mg/m²/semana, v.o.): días 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50.
Terapia de mantenimiento (ciclos de 8 semanas) Ciclos 6-12	VCR (vancristina) (1,5 mg/m²/día, i.v.): días 1, 29. DEX (dexametasona) (6 mg/m²/día, v.o.): días 1-5; 29-33. 6-mercaptopurina (75 mg/m²/día, v.o.): días 1-56. Metotrexato (20 mg/m²/semana, v.o.): días 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50.

G-CSF – factor estimulante de colonias granulocítico, VP-16 – etopósido, MTX – metotrexato, i.v. – intravenoso, s.c. – subcutáneo, i.d. – intradérmico, v.o. – vía oral, i.m. – intramuscular, ARA-C – citarabina, CPM – ciclofosfamida, VCR – vincristina, DEX – dexametasona, DAUN – daunorrubicina, L-ASP – L-asparaginasa, PEG-ASP = PEG asparaginasa, MESNA – 2-mercaptoetano sulfonato de sodio, III – o hasta nivel de MTX <0,1 μM.

El estudio AIT07 fue un ensayo multicéntrico, abierto, aleatorizado, de fase II/III que incluyó a 128 pacientes (de 1 a 18 años de edad) que recibieron tratamiento con imatinib en combinación con quimioterapia. Los datos de seguridad de este estudio probablemente reflejan el perfil de seguridad del imatinib en pacientes con LLA Ph+.

Recaída/resistencia en LLA Ph+. En pacientes con LLA Ph+ en recaída o resistente al tratamiento, tratados con imatinib en monoterapia, se observó respuesta al tratamiento en 53 de 411 pacientes, respuesta citogenética mayor en el 23 % y respuesta hematológica en el 30 % (9 % completa). Nota: 353 de los 411 pacientes fueron tratados en programas de acceso ampliado, en los que no se recopilaron datos sobre la respuesta principal al tratamiento. El tiempo medio hasta la progresión en toda la población (411 pacientes) con LLA Ph+ en recaída o resistente fue de 2,6 a 3,1 meses, y la supervivencia global media osciló entre 4,9 y 9 meses. Datos similares se obtuvieron en un análisis posterior que incluyó únicamente pacientes de 55 años o más.

Estudios clínicos en SMDS/SMPS

La experiencia clínica con imatinib en esta patología es limitada y se basa en índices de respuesta hematológica y citogenética. No existen estudios clínicos que demuestren un efecto clínico significativo del tratamiento farmacológico o un aumento en la supervivencia de los pacientes. En la fase II de un ensayo clínico multicéntrico abierto (B2225), se evaluó imatinib en diversas poblaciones de pacientes con enfermedades potencialmente mortales asociadas a las proteínas tirosina quinasa Abl, Kit o PDGFR. Participaron 7 pacientes con SMDS/SMPS que recibieron 400 mg de imatinib al día. Tres de ellos presentaron respuesta hematológica parcial (RHP) y uno respuesta hematológica completa (RHC). En el ensayo, tres de cuatro pacientes con reordenamiento del gen PDGFR obtuvieron respuesta hematológica (2 RHP y 1 RHC). La edad de los pacientes osciló entre 20 y 72 años.

Se creó un registro de estudios (estudio L2401) para recopilar datos sobre la seguridad y eficacia a largo plazo en pacientes con neoplasias mieloproliferativas con reordenamiento de PDGFR-β que recibieron tratamiento con imatinib. Veintitrés pacientes inscritos en este registro recibieron imatinib con una dosis diaria media de 264 mg (rango: 100 a 400 mg) durante un período medio de 7,2 años (0,1 a 12,7 años). Debido al carácter observacional de este registro, los datos sobre evaluaciones hematológicas, citogenéticas y moleculares estuvieron disponibles para 22, 9 y 17 de los 23 pacientes inscritos, respectivamente. Suponiendo que los pacientes sin datos no tuvieron respuesta clínica al tratamiento, la RHC se observó en 20/23 (87 %) pacientes, la RCc en 9/23 (39,1 %) pacientes y la RM en 11/23 (47,8 %) pacientes, respectivamente. Cuando la tasa de respuesta se calculó en pacientes con al menos una evaluación confirmada, la frecuencia de respuesta para RHC, RCc y RM fue del 20/22 (90,9 %), 9/9 (100 %) y 11/17 (64,7 %), respectivamente.

Además, en 13 publicaciones se informó sobre 24 pacientes con SMDS/SMPS. Veintiún pacientes recibieron 400 mg de imatinib al día, y el resto recibió dosis menores. Se detectó reordenamiento del gen PDGFR en 11 pacientes, de los cuales 9 alcanzaron RHP y 1 RHC. La edad de los pacientes osciló entre 2 y 79 años. Publicaciones recientes incluyen información actualizada sobre 6 de los 11 pacientes, todos en remisión citogenética (período de 32-38 meses). En otra publicación similar se presentan datos de seguimiento prolongado de 12 pacientes con SMDS/SMPS y reordenamiento del gen PDGFR (5 pacientes del estudio B2225). Estos pacientes recibieron imatinib durante un promedio de 47 meses (de 24 días a 60 meses). Seis de ellos han sido seguidos durante al menos 4 años. Once pacientes presentaron rápida RHP, 10 lograron normalización completa de los parámetros citogenéticos y reducción o desaparición total de las transcripciones. La respuesta hematológica y citogenética se alcanzó en promedio a los 49 meses (19 a 60) y 47 meses (16 a 59), respectivamente. El tiempo medio de supervivencia global desde el diagnóstico fue de 65 meses (25 a 234). El uso de imatinib en pacientes sin translocaciones genéticas no produjo resultados clínicos significativos.

No existen estudios clínicos en niños con SMDS/SMPS. Se publicó información sobre 5 pacientes con SMDS/SMPS asociados a reordenamiento del gen PDGFR en 4 publicaciones. La edad de los pacientes osciló entre 3 meses y 4 años, y se administró imatinib en dosis de 50 mg o entre 92,5 mg/m² y 340 mg/m² por día. Todos los pacientes presentaron respuesta hematológica completa, así como respuesta citogenética y/o clínica.

Estudios clínicos en pacientes con SMDS/SMPS

En el marco de un ensayo clínico abierto, multicéntrico, de fase II (estudio B2225), se evaluó imatinib en diversas poblaciones de pacientes con enfermedades potencialmente mortales asociadas a las tirosina quinasas Abl, Kit o receptor de PDGFR. En este estudio, 14 pacientes con SMDS/SMPS recibieron tratamiento con imatinib en dosis de 100 mg a 1000 mg al día. Además, según se informó en 35 casos publicados y series de casos, 162 pacientes con SMDS/SMPS recibieron imatinib en dosis de 75 mg a 800 mg al día. Los trastornos citogenéticos se evaluaron en 117 de los 176 pacientes de la población total. En 61 de los 117 pacientes se detectó la quinasa híbrida FIP1L1-PDGFRα. En otros 3 informes de casos publicados, se identificó reacción positiva a FIP1L1-PDGFRα en otros cuatro pacientes con SMDS. Los 65 pacientes con reacción positiva a la quinasa híbrida FIP1L1-PDGFRα alcanzaron una respuesta hematológica sostenida dentro del primer mes (rango de 1+ a 44+ meses, censurados al momento del informe). Según un informe reciente, 21 de los 65 pacientes también lograron remisión molecular completa, con un período medio de seguimiento adicional de 28 meses (rango 13-67 meses). La edad de estos pacientes osciló entre 25 y 72 años. Además, en otros informes de casos, los investigadores informaron mejoría en la sintomatología y en las alteraciones funcionales de otros órganos. Se observó mejoría en el corazón, sistema nervioso, piel/tejidos subcutáneos, sistema respiratorio/tórax/mediastino, aparato locomotor/tejido conectivo/vasos sanguíneos y tracto gastrointestinal.

No se han realizado estudios controlados en niños con SMDS/SMPS. En 3 publicaciones sobre 3 pacientes con SMDS/SMPS asociados al receptor de PDGFR se registró reordenamiento genético. La edad de estos pacientes osciló entre 2 y 16 años, y se administró imatinib a una dosis de 300 mg/m² por día o en un rango de dosis de 200-400 mg al día. Todos los pacientes alcanzaron respuesta hematológica completa, respuesta citogenética completa y/o respuesta molecular completa.

Estudios clínicos en pacientes con GIST inoperables y/o metastásicos

Se realizó un ensayo internacional, abierto, aleatorizado y no controlado de fase II en pacientes con GIST malignos inoperables o metastásicos. En este estudio se incluyeron y aleatorizaron 147 pacientes para recibir el fármaco a una dosis de 400 mg o 600 mg por vía oral una vez al día durante un máximo de 36 meses. Los pacientes tenían entre 18 y 83 años de edad y presentaban diagnóstico morfológico de GIST maligno Kit-positivo, inoperable y/o metastásico. Los análisis inmunohistoquímicos con anticuerpos anti-Kit (A-4502, suero policlonal de conejo, 1:100; Dako Corporation, Carpinteria, California) se realizaron rutinariamente según el método del complejo avidina-biotina-peroxidasa tras la desenmascaramiento del antígeno.

Las primeras evidencias de eficacia se basaron en la tasa objetiva de respuesta. Los tumores debían ser medibles en al menos un sitio de enfermedad, y las características de respuesta se basaron en los criterios del Southwest Oncology Group (SWOG). Los resultados se presentan en la Tabla 5.

Tabla 5

Mejor respuesta tumoral en el estudio STIB2222 (GIST)

Respuesta óptima	Todas las dosis (n=147) 400 mg (n=73) 600 mg (n=74) n (%)
Respuesta completa	1 (0,7)
Respuesta parcial	98 (66,7)
Estabilización de la enfermedad	23 (15,6)
Progresión de la enfermedad	18 (12,2)
No evaluable	5 (3,4)
Desconocido	2 (1,4)

No hubo diferencias en la frecuencia de respuestas entre los dos grupos de tratamiento. Un número considerable de pacientes que tenían una enfermedad estable en el momento del análisis intermedio alcanzaron una respuesta parcial con un tratamiento más prolongado (el período medio de seguimiento adicional fue de 31 meses). El tiempo medio hasta la respuesta fue de 13 semanas (IC 95 %: 12-23). El tiempo medio hasta la ineffectividad del tratamiento en los pacientes fue de 122 semanas (IC 95 %: 106-147), mientras que en la población general del estudio fue de 84 semanas (IC 95 %: 71-109). No se alcanzó la mediana de supervivencia general. La estimación mediante el método de Kaplan-Meier de la supervivencia tras un período de seguimiento de 36 meses fue del 68 %.

En dos estudios clínicos (el estudio B2222 y el estudio intergrupo S0033), la dosis diaria de imatinib se incrementó hasta 800 mg en pacientes con progresión a dosis diarias más bajas (400 mg u 800 mg). Para una tasa de efecto clínico general del 26 %, la dosis diaria se incrementó hasta 800 mg en un total de 103 pacientes; 6 pacientes alcanzaron una respuesta parcial y 21 lograron estabilidad de la enfermedad tras la escalada de la dosis. Los datos disponibles sobre seguridad indicaron que el aumento de la dosis hasta 800 mg al día en pacientes con progresión a dosis más bajas (400 mg u 800 mg al día) no afecta al perfil de seguridad de imatinib.

Estudios clínicos en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) en tratamiento adyuvante

En un estudio de fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo a largo plazo (Z9001) con participación de 773 pacientes, se evaluó imatinib como terapia adyuvante. La edad de estos pacientes osciló entre 18 y 91 años. Se incluyeron pacientes con diagnóstico histológico de GIST primario que expresaban la proteína Kit en el estudio inmunohistoquímico y con tamaño tumoral ≥ 3 cm en su dimensión máxima, tras resección completa del GIST primario entre 14 y 70 días antes del registro. Tras la resección del GIST primario, los pacientes fueron aleatorizados a uno de los dos grupos del estudio: imatinib a una dosis de 400 mg al día o placebo durante un año.

El punto final primario del estudio fue la supervivencia libre de recidiva (SLR), definida como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de recidiva o muerte por cualquier causa.

Imatinib aumentó significativamente la SLR, con un 75 % de pacientes que lograron supervivencia libre de recidiva a los 38 meses de tratamiento con imatinib, en comparación con 20 meses en el grupo placebo (IC 95 % [30 – no estimado]; [14 – no estimado], respectivamente); (riesgo relativo: 0,398 [0,259-0,610], p <0,0001). Durante el primer año, la SLR general mejoró significativamente en el grupo de imatinib (97,7 %) en comparación con el grupo placebo (82,3 %) (p <0,0001). Así, el riesgo de recidiva se redujo aproximadamente en un 89 % en comparación con placebo (razón de riesgos: 0,113 [0,049-0,264]).

El riesgo de recidiva en pacientes tras la cirugía de resección del GIST primario se evaluó mediante un análisis retrospectivo basado en factores pronósticos como el tamaño tumoral, el índice mitótico y la localización del tumor. Los datos del índice mitótico estuvieron disponibles para 556 de los 713 pacientes que iniciaron tratamiento. Los resultados del análisis por subgrupos según la clasificación de riesgo del Instituto Nacional de Salud de EE. UU. y del Instituto de Patología de las Fuerzas Armadas de EE. UU. se presentan en la Tabla 6. No se observó beneficio en los grupos de riesgo bajo y muy bajo. Tampoco hubo beneficio en cuanto a la supervivencia global.

Tabla 6

Resumen del análisis de la supervivencia libre de recidiva (SLR) en el estudio Z9001 según la clasificación de riesgo del Instituto Nacional de Salud de EE. UU. y del Instituto de Patología de las Fuerzas Armadas de EE. UU.

Criterios de riesgo	Nivel de riesgo	% de pacientes	Cantidad de casos / cantidad de pacientes	Relación general de riesgos (IC 95 %)*	Índice de SVR (%)
					12 meses	24 meses
			imatinib comparado con placebo		imatinib comparado con placebo	imatinib comparado con placebo
Instituto Nacional de Salud de EE. UU.	bajo	29,5	0/86 comparado con 2/90	no determinado	100 comparado con 98,7	100 comparado con 95,5
	medio	25,7	4/75 comparado con 6/78	0,59 (0,17; 2,10)	100 comparado con 94,8	97,8 comparado con 89,5
	alto	44,8	21/140 comparado con 51/127	0,29 (0,18; 0,49)	94,8 comparado con 64,0	80,7 comparado con 46,6
Instituto de Patología de las Fuerzas Armadas de EE. UU.	muy bajo	20,7	0/52 comparado con 2/63	no se determinó	100 comparado con 98,1	100 comparado con 93,0
	bajo	25,0	2/70 comparado con 0/69	no se determinó	100 comparado con 100	97,8 comparado con 100
	moderado	24,6	2/70 comparado con 11/67	0,16 (0,03; 0,70)	97,9 comparado con 90,8	97,9 comparado con 73,3
	alto	29,7	16/84 comparado con 39/81	0,27 (0,15; 0,48)	98,7 comparado con 56,1	79,9 comparado con 41,5

* Período completo de seguimiento posterior; no definido.

En el transcurso de un segundo estudio abierto, multicéntrico, de Fase III (SSG XVIII/AIO), se comparó el tratamiento con imatinib a una dosis de 400 mg al día durante 12 meses frente a 36 meses de tratamiento en pacientes tras resección quirúrgica de tumores del estroma gastrointestinal (GIST), con al menos uno de los siguientes criterios: diámetro tumoral >5 cm e índice mitótico >5/50 campos visuales, o diámetro tumoral >10 cm e índice mitótico cualquiera, o tumor de cualquier tamaño con índice mitótico >10/50 campos visuales, o tumores con ruptura en la cavidad peritoneal. En total, 397 pacientes aceptaron participar en el estudio y fueron aleatorizados (199 pacientes en el grupo de tratamiento durante 12 meses y 198 pacientes en el grupo de tratamiento durante 36 meses); la edad media fue de 61 años (rango de 22 a 84 años). El período medio de seguimiento fue de 54 meses (desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de cierre de datos), con un período total comprendido entre el primer paciente aleatorizado y la fecha de cierre de datos de 83 meses.

El punto final primario del estudio fue la supervivencia libre de recidiva (SLR).

Con el tratamiento con imatinib durante 36 meses, la SLR fue significativamente más prolongada en comparación con 12 meses de tratamiento con imatinib (razón de riesgos global (RR) = 0,46 [0,32; 0,65], p <0,0001) (ver tabla 7).

Además, con el tratamiento con imatinib durante 36 meses, la supervivencia global (SG) fue significativamente más prolongada en comparación con 12 meses de tratamiento con imatinib (RR = 0,45 [0,22; 0,89], p <0,0187) (ver tabla 7).

Una mayor duración del tratamiento (>36 meses) podría retrasar el inicio de recidivas posteriores, aunque el impacto de este hallazgo sobre la supervivencia global permanece desconocido.

El número total de muertes fue de 25 en el grupo de tratamiento durante 12 meses y de 12 en el grupo de tratamiento durante 36 meses.

En el análisis de los pacientes que iniciaron el tratamiento, es decir, en toda la población estudiada, el tratamiento con imatinib durante 36 meses mostró mejores resultados que en el grupo de tratamiento durante 12 meses. En el análisis planificado de subgrupos según tipo de mutación, la RR para la SLR en el grupo de tratamiento durante 36 meses en pacientes con mutaciones en el exón 11 fue de 0,35 [IC del 95 %: 0,22; 0,56]. No fue posible obtener conclusiones sobre otros subgrupos con mutaciones menos frecuentes debido al reducido número de eventos observados.

Tabla 7

Tratamiento con imatinib durante 12 meses y 36 meses (estudio SSGXVIII/AIO)

BRV	Grupo de tratamiento durante 12 meses	Grupo de tratamiento durante 36 meses
	% (IC)	% (IC)
12 meses	93,7 (89,2-96,4)	95,9 (91,9-97,9)
24 meses	75,4 (68,6-81,0)	90,7 (85,6-94,0)
36 meses	60,1 (52,5-66,9)	86,6 (80,8-90,8)
48 meses	52,3 (44,0-59,8)	78,3 (70,8-84,1)
60 meses	47,9 (39,0-56,3)	65,6 (56,1-73,4)
Supervivencia
36 meses	94,0 (89,5-96,7)	96,3 (92,4-98,2)
48 meses	87,9 (81,1-92,3)	95,6 (91,2-97,8)
60 meses	81,7 (73,0-87,8)	92,0 (85,3-95,7)

No se han realizado estudios controlados con participación de niños con GIST c-Kit positivos. En 7 publicaciones se informó sobre 17 pacientes con GIST (con o sin mutaciones de Kit y PDGFR). La edad de estos pacientes oscilaba entre 8 y 18 años, y se administró imatinib como terapia adyuvante o metastásica en un rango de dosis de 300 a 400 mg por día. En la mayoría de los niños tratados por GIST faltaban datos que confirmaran mutaciones de c-Kit o PDGFR que podrían conducir a resultados clínicos mixtos.

Estudios clínicos con pacientes con DFSP

Se realizó un estudio clínico abierto multicéntrico de fase II (estudio B2225) con 12 pacientes con DFSP que recibieron tratamiento con imatinib a una dosis de 800 mg por día. La edad de los pacientes con DFSP oscilaba entre 23 y 75 años; los DFSP eran metastásicos, con recidiva local tras la resección primaria y no susceptibles de resección adicional en el momento de la inclusión en el estudio. La evidencia inicial de eficacia se basó en la tasa objetiva de respuesta. De los 12 pacientes incluidos en el estudio, 9 mostraron respuesta al tratamiento, 1 con respuesta completa y 8 con respuesta parcial. Tres pacientes con respuesta parcial posteriormente no presentaron signos de enfermedad tras el tratamiento quirúrgico. La mediana de duración del tratamiento en el estudio B2225 fue de 6,2 meses con una duración máxima de 24,3 meses. En 5 casos publicados se informó de otros 6 pacientes con DFSP tratados con imatinib, cuya edad oscilaba entre 18 meses y 49 años. Los pacientes adultos descritos en las publicaciones recibieron imatinib a una dosis de 400 mg (4 casos) o 800 mg (1 caso) por día. Cinco pacientes mostraron respuesta al tratamiento, 3 con respuesta completa y 2 con respuesta parcial. La mediana de duración del tratamiento en las publicaciones oscilaba entre 4 semanas y más de 20 meses. La translocación t(17;22)[(q22;q13)] o el producto de su gen estuvo presente en casi todos los pacientes que mostraron respuesta al tratamiento con imatinib.

No se han realizado estudios controlados con participación de niños con DFSP. En 3 publicaciones se registró una reordenación genética relacionada con DFSP y el receptor de PDGFR en 5 pacientes. La edad de estos pacientes oscilaba desde recién nacidos hasta 14 años, y se administró imatinib a una dosis de 50 mg por día o en un rango de dosis de 400 a 520 mg/m² por día. Todos los pacientes alcanzaron respuesta parcial y/o completa al tratamiento.

Farmacocinética.

Farmacocinética del imatinib

La evaluación de la farmacocinética del imatinib se realizó tras la administración en un rango de dosis de 25 a 1000 mg. Los perfiles farmacocinéticos se analizaron en el día 1, así como en el día 7 o en el día 28, cuando se alcanzó la concentración de equilibrio del imatinib en plasma sanguíneo.

Absorción

La biodisponibilidad absoluta del imatinib es en promedio del 98 %. El coeficiente de variación para el AUC del imatinib en plasma sanguíneo muestra niveles variables entre pacientes tras la administración oral del fármaco. Al administrar el fármaco con alimentos ricos en grasas, en comparación con la administración en ayunas, se observa una ligera reducción del grado de absorción (disminución del Cmax del imatinib en un 11 % y prolongación del tmax en 1,5 horas) con una reducción ligera del AUC (7,4 %) en comparación con la administración en ayunas. No se ha investigado el impacto de intervenciones quirúrgicas previas en el tracto gastrointestinal sobre la absorción del fármaco.

Distribución

Según datos de estudios in vitro, aproximadamente el 95 % del imatinib se une a proteínas del plasma sanguíneo (principalmente a albúmina y α-glicoproteína ácida, en menor medida a lipoproteínas) a concentraciones clínicamente relevantes.

Biotransformación

El metabolito principal del imatinib que circula en la circulación sanguínea es el derivado N-desmetilado de la piperazina, que in vitro presenta actividad farmacológica similar al fármaco sin modificar. Se ha determinado que los valores plasmáticos de AUC para este metabolito representan solo el 16 % del AUC del imatinib. La unión del metabolito N-desmetilado a proteínas del plasma sanguíneo es similar a la del fármaco sin modificar.

El imatinib y su metabolito N-desmetilado juntos representan aproximadamente el 65 % de la radioactividad circulante (AUC(0-48)). El resto de la radioactividad circulante consiste en una serie de metabolitos menores.

Los resultados de estudios in vitro mostraron que CYP3A4 es la principal enzima P450 humana que cataliza la biotransformación del imatinib. Dentro del grupo de fármacos potencialmente coadministrados (acetaminofén, aciclovir, alopurinol, anfotericina, citarabina, eritromicina, fluconazol, hidroxiurea, norfloxacino, penicilina V), solo la eritromicina (IC50 50 µM) y el fluconazol (IC50 118 µM) mostraron un efecto inhibitorio sobre el metabolismo del imatinib que podría tener relevancia clínica.

El imatinib, según estudios in vitro, mostró ser un inhibidor competitivo de los sustratos marcadores de CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4/5. Los valores de Ki en microsomas hepáticos humanos fueron 27, 7,5 y 7,9 µmol/l, respectivamente. La concentración máxima del imatinib en plasma sanguíneo de pacientes fue de 2-4 µmol/l; por lo tanto, la inhibición del metabolismo de fármacos mediado por CYP2D6 y/o CYP3A4/5 en suero es posible. El imatinib no interfiere en la biotransformación del 5-fluorouracilo, pero inhibe el metabolismo del paclitaxel debido a la inhibición competitiva de CYP2C8 (Ki = 34,7 µM). Este valor de Ki es mucho mayor que los niveles esperados en plasma de pacientes que toman imatinib, por lo que no se espera interacción medicamentosa al administrar simultáneamente con 5-fluorouracilo o durante el tratamiento combinado con paclitaxel e imatinib.

Eliminación

Tras la administración oral de imatinib marcado con 14C, aproximadamente el 81 % se excreta en 7 días, en heces (68 % de la dosis administrada) y en orina (13 % de la dosis). Aproximadamente el 25 % de la dosis se excreta sin modificar (20 % en heces y 5 % en orina). El resto del fármaco se excreta en forma de metabolitos.

Farmacocinética en plasma sanguíneo

El período de semivida (t½) tras la administración oral en voluntarios sanos es de aproximadamente 18 horas, lo que confirma que la administración de una dosis única diaria es adecuada. En el rango de dosis de 25 a 1000 mg se observa una relación lineal directa entre el AUC y la dosis. Tras la administración de dosis repetidas, la farmacocinética del imatinib no cambia, y la acumulación del fármaco con dosis mantenidas fue 1,5 a 2,5 veces superior al valor inicial.

Farmacocinética en pacientes con GIST

En pacientes con GIST, la exposición fue 1,5 veces mayor que en pacientes con LMC cuando se administró la misma dosis (400 mg por día). Según un análisis previo de farmacocinética poblacional en pacientes con GIST, se identificaron tres variables (albúmina, recuento de leucocitos y bilirrubina) que tuvieron relación estadística con la farmacocinética del imatinib. La disminución de los niveles de albúmina provocó una reducción del aclaramiento (CL/F), así como un recuento más alto de leucocitos, lo que también redujo el CL/F. Sin embargo, estos parámetros no son suficientemente significativos como para justificar ajustes de dosis. En esta población de pacientes, la presencia de metástasis hepáticas podría potencialmente provocar insuficiencia hepática y reducir el metabolismo.

Población para el análisis de farmacocinética

Basado en datos farmacocinéticos poblacionales en pacientes con LMC, el efecto de la edad sobre el volumen de distribución fue pequeño (12 % de aumento en pacientes >65 años). Este cambio no se considera clínicamente significativo. Se observó un pequeño efecto del peso corporal sobre el aclaramiento del imatinib: para pacientes con un peso corporal de 50 kg, el aclaramiento medio fue de 8,5 l/hora, y para pacientes con un peso corporal de 100 kg, el aclaramiento medio aumentó a 11,8 l/hora. Estos cambios no son suficientes para justificar ajustes de dosis según el peso corporal. La farmacocinética del imatinib no depende del sexo ni de la edad.

Farmacocinética en niños y adolescentes

Al igual que en pacientes adultos, el imatinib se absorbe rápidamente en niños tras la administración oral en ambas fases de los estudios. La dosis recomendada para niños es de 260 y 340 mg/m²/día, con un significado clínico equivalente a las dosis de 400 mg y 600 mg para pacientes adultos. La comparación del AUC(0-24) en el día 8 y en el día 1 a la dosis de 340 mg/m²/día mostró una acumulación de 1,7 veces tras la administración repetida.

Basado en un análisis farmacocinético poblacional agrupado en pacientes pediátricos con trastornos hematológicos (LMC, LLA Ph+ o otros trastornos hematológicos tratados con imatinib), el aclaramiento del imatinib aumenta con el aumento del área de superficie corporal (ASC). Tras corregir el efecto de la ASC, otros parámetros demográficos como edad, peso corporal e índice de masa corporal no tuvieron un impacto clínicamente significativo sobre la exposición al imatinib. El análisis confirmó que la exposición al imatinib en niños que recibieron 260 mg/m² una vez al día (sin exceder 400 mg una vez al día) o 340 mg/m² una vez al día (sin exceder 600 mg una vez al día) fue comparable a la observada en adultos que recibieron imatinib a 400 mg o 600 mg una vez al día.

Pacientes con alteraciones de la función orgánica

El imatinib y sus metabolitos se excretan mínimamente por vía renal. Debido a que el aclaramiento renal del imatinib es pequeño, en pacientes con insuficiencia renal la reducción del aclaramiento total es leve. El aumento es aproximadamente de 1,5 a 2 veces, lo que corresponde a un aumento de 1,5 veces en los niveles de α-1 glicoproteína ácida en plasma sanguíneo, a la cual el imatinib se une fuertemente. Es probable que el aclaramiento del imatinib no unido a proteínas del plasma sanguíneo sea similar en pacientes con insuficiencia renal y en pacientes con función renal normal, ya que la excreción renal representa solo una vía menor de eliminación del imatinib.

Aunque los resultados de estudios farmacocinéticos mostraron variaciones significativas, el efecto medio del imatinib no aumentó en pacientes con diferentes grados de disfunción hepática en comparación con pacientes con función hepática normal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Neopax® está indicado para el tratamiento de:

• adultos y niños con leucemia mielógena crónica (LMC) recién diagnosticada, positiva para el cromosoma de Filadelfia (Ph+) (BCR-ABL), para quienes el trasplante de médula ósea no se considera como primera línea de tratamiento;
• adultos y niños con LMC Ph+ en fase crónica tras el fracaso del tratamiento con alfa-interferón, o en fase de aceleración o crisis blástica;
• adultos y niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA Ph+) recién diagnosticada, positiva para el cromosoma de Filadelfia, como parte de la quimioterapia;
• adultos con LLA Ph+ recidivante o refractaria, como monoterapia;
• adultos con enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas (EMD/MPD) asociadas con reordenamiento del gen del receptor del factor de crecimiento plaquetario (PDGFR);
• adultos con síndrome hipereosinofílico (HES) y/o leucemia eosinofílica crónica (CEL) con reordenamiento del gen FIP1L1-PDGFRα.

No se ha demostrado que Neopax® tenga impacto sobre el resultado del trasplante de médula ósea.

Neopax® está indicado para:

• el tratamiento de adultos con tumores estromales gastrointestinales malignos (GIST) inoperables y/o metastásicos, positivos para Kit (CD117);
• el tratamiento adyuvante de adultos con riesgo significativo de recidiva de GIST malignos positivos para Kit (CD117) tras la resección; los pacientes con riesgo bajo o muy bajo de recidiva no deben recibir terapia adyuvante;
• el tratamiento de adultos con dermatofibrosarcoma fibroso (DFSP) inoperable y localmente avanzado, y de adultos con DFSP recidivante y/o metastásico que no son candidatos a extirpación quirúrgica.

En adultos y niños, la eficacia de Neopax® se basa en la respuesta hematológica y citogenética general y en la supervivencia libre de progresión en la LMC, en la frecuencia de respuesta hematológica y citogenética en la LLA Ph+, EMD/MPD, en la frecuencia de respuesta hematológica en HES/CEL, y en la frecuencia de respuesta objetiva en adultos con GIST y DFSP inoperables y/o metastásicos, así como en la supervivencia libre de recidiva en el tratamiento adyuvante del GIST. La experiencia con Neopax® en pacientes con EMD/MPD asociadas con reorganización del gen del PDGFR es muy limitada (véase «Propiedades farmacológicas»). Excepto en la fase crónica recién diagnosticada de LMC, no existen estudios controlados que demuestren beneficio clínico o aumento de la supervivencia en estas enfermedades.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Sustancias activas que pueden aumentar la concentración de imatinib en plasma

La interacción con sustancias que inhiben la actividad del isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 (inhibidores de la proteasa como indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifúngicos azólicos como ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, y también algunos macrólidos como eritromicina, claritromicina y telitromicina) puede provocar una disminución del metabolismo y un aumento de la concentración de imatinib. Se ha observado un aumento significativo del efecto de imatinib (los valores medios de Cmax y AUC de imatinib aumentaron en un 26 % y un 40 %, respectivamente) en voluntarios sanos cuando se administró simultáneamente con una dosis única de ketoconazol (inhibidor de CYP3A4). Debe tenerse precaución al administrar imatinib junto con inhibidores de CYP3A4.

Sustancias activas que pueden disminuir la concentración de imatinib en plasma

Las sustancias que son inductoras de la actividad de CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fosfenitoína, primidona o preparaciones de hipérico) pueden reducir significativamente el efecto de imatinib, aumentando potencialmente el riesgo de fracaso terapéutico. La premedicación con varias dosis de rifampicina 600 mg seguida de una dosis única de 400 mg de imatinib provocó una reducción de la Cmax y la AUC (0 - ∞) en al menos un 54 % y un 74 %, respectivamente, en comparación con los valores correspondientes sin rifampicina. Resultados similares se obtuvieron en pacientes con gliomas malignos que recibían imatinib mientras tomaban anticonvulsivos inductores enzimáticos (AIE), como carbamazepina, oxcarbazepina y fenitoína. En comparación con pacientes que no tomaban AIE, el valor de AUC de imatinib en plasma disminuyó un 73 %. Se debe evitar la administración concomitante de rifampicina u otros inductores potentes de CYP3A4 con imatinib.

Sustancias cuya concentración en plasma puede modificarse por la acción de imatinib

Imatinib aumenta los valores medios de Cmax y AUC de simvastatina (un sustrato de CYP3A4) en 2 y 3,5 veces, respectivamente, lo que indica una inhibición de CYP3A4 por imatinib. Por lo tanto, se recomienda precaución al administrar imatinib junto con sustratos de CYP3A4 con un margen terapéutico estrecho (por ejemplo, ciclosporina, pimozida, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, dihidroergotamina, fentanilo, alfentanilo, terfenadina, bortezomib, docetaxel y quinidina). Imatinib puede aumentar la concentración en plasma de otros medicamentos metabolizados por CYP3A4 (como triazolobenzodiazepinas, bloqueadores de canales de calcio dihidropiridínicos, ciertos inhibidores de la HMG-CoA reductasa, es decir, estatinas, etc.).

Debido al conocido riesgo aumentado de hemorragia asociado con el uso de imatinib (por ejemplo, hemorragias), los pacientes que requieran terapia anticoagulante deben recibir anticoagulantes de bajo peso molecular o heparina estándar en lugar de derivados cumarínicos como la warfarina.

In vitro, imatinib inhibe la actividad del isoenzima CYP2D6 del citocromo P450 en concentraciones similares a las que afectan la actividad de CYP3A4. Imatinib en una dosis de 400 mg dos veces al día inhibe el metabolismo mediado por CYP2D6 del metoprolol, aumentando la Cmax y la AUC del metoprolol aproximadamente un 23 % (IC del 90 % [1,16-1,30]). No es necesario ajustar la dosis al administrar imatinib junto con sustratos de CYP2D6, pero se recomienda precaución cuando se administra junto con sustratos de CYP2D6 con margen terapéutico estrecho, como el metoprolol. En pacientes que reciben metoprolol, se debe considerar la posibilidad de monitoreo clínico.

In vitro, imatinib inhibe la glucuronidación O de paracetamol con un valor de Ki de 58,5 µmol/l. Esta inhibición no se observó in vivo tras la administración de 400 mg de imatinib y 1000 mg de paracetamol. No se ha estudiado el efecto de dosis más altas de imatinib y paracetamol.

Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar simultáneamente dosis altas de imatinib y paracetamol.

En pacientes tras tiroidectomía que reciben levotiroxina, la exposición a levotiroxina en plasma puede reducirse con la administración concomitante de imatinib, lo cual debe tenerse en cuenta. Sin embargo, el mecanismo de esta interacción sigue siendo desconocido.

Existe experiencia clínica en la administración concomitante de imatinib junto con quimioterapia en pacientes con LLA Ph+, pero la interacción medicamentosa entre imatinib y los agentes quimioterapéuticos no es muy favorable. Puede aumentar la frecuencia de eventos adversos asociados con imatinib, como hepatotoxicidad, mielosupresión y otros. Se ha informado que la administración conjunta de imatinib con L-asparaginasa puede asociarse con un aumento de la hepatotoxicidad. Por lo tanto, el uso de imatinib en combinación con otros medicamentos requiere especial precaución.

Características de uso.

La administración concomitante de imatinib con otros medicamentos puede provocar interacciones. Se debe tener precaución al administrar imatinib junto con inhibidores de la proteasa, antifúngicos azólicos, algunos macrólidos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), sustratos del CYP3A4 con una ventana terapéutica estrecha (como ciclosporina, pimozida, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, dihidroergotamina, fentanilo, alfentanilo, terfenadina, bortezomib, docetaxel, quinidina) o bien con warfarina y otros derivados cumarínicos.

La administración concomitante de imatinib y medicamentos que inducen el CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o preparaciones a base de hipérico) puede reducir significativamente el efecto del imatinib, aumentando potencialmente el riesgo de fracaso terapéutico. Por lo tanto, se debe evitar la administración concomitante de inductores potentes del CYP3A4 junto con imatinib.

Hipotiroidismo

En pacientes tras tiroidectomía que recibían terapia sustitutiva con levotiroxina durante el tratamiento con imatinib, se han registrado casos clínicos de hipotiroidismo. En estos pacientes se debe controlar cuidadosamente el nivel de hormona estimulante de la tiroides (TSH).

Hepatotoxicidad

El metabolismo del imatinib tiene lugar principalmente en el hígado, y solo el 13 % del fármaco se excreta por vía renal. En pacientes con alteraciones de la función hepática (leve, moderada o grave), se deben controlar cuidadosamente los parámetros sanguíneos periféricos y los niveles de enzimas hepáticas. En pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) es posible la metástasis hepática, lo que puede provocar alteraciones de la función hepática.

Durante la administración de imatinib se han descrito casos de afectación hepática, incluyendo insuficiencia hepática y necrosis hepática. Cuando imatinib se administró en combinación con quimioterapia de dosis alta, se observó un aumento en la frecuencia de reacciones hepáticas graves. La función hepática debe controlarse cuidadosamente cuando imatinib se administra junto con medicamentos quimioterapéuticos que provocan alteraciones hepáticas (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Retencción de líquidos

Manifestaciones graves de retención de líquidos (pleuritis, edemas, edema pulmonar, ascitis, edema superficial) se han registrado en aproximadamente el 2,5 % de los pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) recién diagnosticada que recibieron imatinib. Por ello, se recomienda encarecidamente controlar regularmente el peso corporal del paciente. Las causas de un aumento rápido e inesperado de peso deben investigarse cuidadosamente y, si es necesario, se deben adoptar medidas de apoyo y terapéuticas adecuadas. En estudios clínicos se observó un mayor número de estos eventos en pacientes de edad avanzada y en aquellos con antecedentes de enfermedad cardíaca. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar imatinib a pacientes con disfunción cardíaca.

Pacientes con enfermedades cardíacas

Se debe garantizar una vigilancia cuidadosa en pacientes con enfermedades cardíacas, factores de riesgo de insuficiencia cardíaca o insuficiencia renal en anamnesis. Los pacientes con síntomas de insuficiencia cardíaca o renal deben ser evaluados y tratados.

En pacientes con síndrome hipereosinofílico (HES), se han descrito casos aislados de shock cardiogénico/disfunción del ventrículo izquierdo relacionados con la desgranulación de células HES, cuando al inicio del tratamiento con imatinib existía una infiltración miocárdica oculta por células HES. Este estado, según se ha informado, es reversible mediante la administración de corticosteroides sistémicos, medidas de soporte cardiovascular y la suspensión temporal de imatinib. Los eventos adversos cardiológicos registrados durante el tratamiento con imatinib son infrecuentes; sin embargo, antes de iniciar el tratamiento en la población con HES/leucemia de eosinófilos (HES/HEL), se debe evaluar cuidadosamente la relación beneficio-riesgo.

Las enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas con reordenamientos genéticos del PDGFR y el mastocitosis sistémica pueden asociarse con niveles elevados de eosinófilos. Por lo tanto, antes de prescribir imatinib, se debe consultar con un cardiólogo, realizar una ecocardiografía y determinar el nivel sérico de troponina en pacientes con HES/HEL y en aquellos con enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas (EMD/MPD) o mastocitosis sistémica (SM) asociadas con niveles elevados de eosinófilos. En caso de presentarse síntomas sospechosos al iniciar el tratamiento con imatinib, se debe considerar la posibilidad de vigilancia cardiológica y la administración profiláctica de corticosteroides sistémicos (1-2 mg/kg) durante una o dos semanas.

Hemorragias gastrointestinales

Durante los estudios en pacientes con GIST no resecable y/o metastásico, se han notificado hemorragias tanto en el tracto gastrointestinal como dentro del tumor. Según los datos disponibles, no se han identificado factores (como tamaño y localización del tumor, alteraciones de la coagulación) que aumenten el riesgo de hemorragia de cualquier tipo en pacientes con GIST. Dado que el aumento del grado de vascularización y la mayor predisposición a la hemorragia forman parte del proceso de desarrollo y del curso clínico del GIST, se deben aplicar métodos y procedimientos estándar para el monitoreo y tratamiento de hemorragias en todos los pacientes.

Adicionalmente, se han notificado ectasias vasculares en la región antro del estómago como causa rara de hemorragia gastrointestinal durante la vigilancia poscomercialización en pacientes con LMC, leucemia linfoblástica aguda (LLA) y otras enfermedades. Si fuera necesario, se puede considerar la suspensión del tratamiento con imatinib.

Síndrome de lisis tumoral (SLT)

Debido al riesgo potencial de SLT, antes de iniciar imatinib se recomienda corregir la deshidratación clínicamente significativa y tratar los niveles elevados de ácido úrico.

Reactivación de la hepatitis B

Se ha producido reactivación de la hepatitis B en pacientes que son portadores crónicos del virus al recibir inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL.

En algunos casos, esto ha provocado insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante, que requirió trasplante hepático o condujo a desenlaces fatales. Antes de iniciar el tratamiento, se debe evaluar a los pacientes para detectar infección por HBV.

Antes de iniciar el tratamiento en pacientes con serología positiva para hepatitis B (incluyendo pacientes con enfermedad en fase activa) y en aquellos con infección por HBV confirmada, se debe derivar a especialistas en enfermedades infecciosas y hepatólogos con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B. Los portadores del virus de la hepatitis B que requieran tratamiento con imatinib deben controlarse cuidadosamente durante el tratamiento y durante varios meses después de finalizarlo, en busca de signos de reactivación activa de la infección.

Fototoxicidad

Se debe evitar o minimizar la exposición a la luz solar directa debido al riesgo de fototoxicidad asociado con la administración de imatinib. Los pacientes deben instruirse sobre el uso de ropa protectora y la aplicación de protector solar con un factor de protección solar (SPF) alto.

Trombotic microangiopathy (TMA)

Los inhibidores de tirosina quinasa BCR-ABL (ITK) se han asociado con trombotic microangiopathy (TMA), incluyendo informes aislados con Neopax (véase la sección «Reacciones adversas»). Si un paciente que recibe Neopax presenta hallazgos clínicos o de laboratorio relacionados con TMA, el tratamiento debe suspenderse y se debe realizar una evaluación exhaustiva de TMA, incluyendo la actividad de ADAMTS13 y la determinación de anticuerpos anti-ADAMTS13. Si los anticuerpos anti-ADAMTS13 están elevados en combinación con baja actividad de ADAMTS13, no se debe continuar el tratamiento con Neopax.

Pruebas de laboratorio

Durante el tratamiento con imatinib se debe realizar un hemograma completo de forma regular. El tratamiento con imatinib en pacientes con LMC se asocia con el desarrollo de neutropenia o trombocitopenia. Sin embargo, la aparición de estas citopenias probablemente está relacionada con la etapa de la enfermedad en la que se realiza el tratamiento, siendo más frecuentes en pacientes con LMC en fase aguda o crisis blástica en comparación con pacientes en fase crónica. El tratamiento con imatinib puede suspenderse o la dosis puede reducirse.

En pacientes que reciben imatinib, se debe controlar regularmente la función hepática (niveles de transaminasas, bilirrubina y fosfatasa alcalina).

En pacientes con alteraciones de la función renal, la concentración plasmática de imatinib es predominantemente más alta que en pacientes con función renal normal. Esto probablemente se relaciona con niveles elevados en plasma de alfa-1-glicoproteína ácida (AGP), una proteína que se une al imatinib. El tratamiento en pacientes con alteraciones de la función renal debe iniciarse con la dosis inicial mínima. Los pacientes con insuficiencia renal grave requieren tratamiento cuidadoso. En caso de intolerancia al fármaco, la dosis puede reducirse.

La administración prolongada de imatinib puede asociarse con deterioros clínicamente significativos de la función renal. La función renal debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con imatinib y controlarse durante la terapia, prestando especial atención a los pacientes con factores de riesgo de disfunción renal. Si se observa alteración de la función renal, se debe instaurar tratamiento según las instrucciones estándar.

Población pediátrica

Se han notificado casos de retraso del crecimiento en niños que recibieron imatinib. En un estudio observacional en población pediátrica con LMC, se observó una disminución estadísticamente significativa (pero de significancia clínica no determinada) en los valores medios de desviación estándar de la altura tras 12 y 24 meses de tratamiento en dos pequeños subgrupos, independientemente del estado puberal y del sexo. Resultados similares se observaron en estudios observacionales en todos los grupos pediátricos. Se recomienda un control cuidadoso del crecimiento en niños que reciben tratamiento con imatinib (véase la sección «Reacciones adversas»).

Neopax® contiene lactosa en su composición. Los pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos durante 15 días después de la interrupción del tratamiento con Neopax®.

Embarazo

Los datos sobre el uso de imatinib en mujeres embarazadas son limitados. Durante el periodo poscomercialización se han notificado abortos espontáneos y anomalías congénitas en recién nacidos de mujeres que tomaron imatinib. Sin embargo, estudios en animales mostraron que la toxicidad reproductiva y el riesgo potencial para el feto son desconocidos. No se debe usar imatinib durante el embarazo a menos que sea estrictamente necesario. Si el medicamento se utiliza durante el embarazo, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

La información sobre la concentración de imatinib en la leche materna es limitada. Estudios realizados en dos mujeres lactantes mostraron que imatinib y su metabolito activo pueden pasar a la leche materna. La relación entre concentraciones en leche materna y plasma, estudiada en una paciente, fue de 0,5 para imatinib y de 0,9 para el metabolito, lo que sugiere la presencia de una cantidad significativa del metabolito en la leche materna. Considerando la combinación de concentraciones de imatinib y su metabolito y el consumo máximo diario de leche por parte de lactantes, el impacto total esperado fue bajo (~10 % de la dosis terapéutica). Sin embargo, debido a las consecuencias desconocidas del efecto de dosis bajas de imatinib en recién nacidos, las mujeres que toman imatinib y/o durante al menos 15 días después de la interrupción del tratamiento con Neopax® no deben amamantar.

Fertilidad

En estudios preclínicos no se observó efecto sobre la fertilidad de machos y hembras de ratas, aunque se observó un efecto sobre parámetros reproductivos. No se han realizado estudios en pacientes sobre el efecto de imatinib sobre la fertilidad y la gametogénesis. Los pacientes preocupados por su fertilidad durante el tratamiento con imatinib deben consultar a su médico.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Se debe advertir a los pacientes que durante el tratamiento con imatinib pueden experimentar efectos adversos como mareo, visión borrosa o somnolencia. Por lo tanto, deben tener precaución al conducir vehículos o al trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe ser administrado por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con neoplasias hematológicas malignas y sarcomas malignos, según las indicaciones.

Para dosis de 400 mg o superiores (ver recomendaciones de dosificación más abajo), están disponibles tabletas de 400 mg (no divisibles).

Para dosis distintas de 400 y 800 mg (ver recomendaciones de dosificación más abajo), están disponibles tabletas de 100 mg que se pueden dividir.

La dosis prescrita debe administrarse por vía oral durante las comidas con abundante agua para prevenir trastornos gastrointestinales. Las dosis de 400 y 600 mg deben administrarse una vez al día, mientras que la dosis de 800 mg debe dividirse en dos tomas diarias de 400 mg, por la mañana y por la noche.

En pacientes que no puedan tragar las tabletas recubiertas con película, estas tabletas pueden disolverse en un vaso de agua o zumo de manzana. La cantidad necesaria de tabletas debe disolverse en un volumen adecuado de líquido (aproximadamente 50 ml para la tableta de 100 mg y 200 ml para la tableta de 400 mg). La suspensión debe administrarse inmediatamente después de la completa disolución de la(s) tableta(s).

Dosificación en adultos con LMC

La dosis recomendada de Neopax® en adultos con LMC en fase crónica es de 400 mg/día. La fase crónica de la LMC se define por la presencia de los siguientes criterios: < 15 % de blastas en sangre y médula ósea, basófilos en sangre periférica < 20 %, plaquetas >100 * 109/l.

La dosis recomendada de Neopax® en adultos en fase acelerada es de 600 mg al día.

La fase acelerada se define por la presencia de cualquiera de los siguientes criterios: blastas ≥15 % pero <30 % en sangre o médula ósea, blastas y promielocitos ≥30 % en sangre o médula ósea (siempre que los blastas < 30 %), basófilos en sangre periférica ≥20 %, plaquetas < 100 * 109/l no relacionadas con la terapia.

La dosis recomendada de Neopax® en crisis blástica es de 600 mg al día. La crisis blástica se define por una proporción de blastas ≥30 % en sangre o médula ósea o por enfermedad extramedular, excepto hepatosplenomegalia.

Duración del tratamiento. En los estudios clínicos, el tratamiento con Neopax® continuó mientras se observaron signos de progresión de la enfermedad. No se ha estudiado el efecto de la interrupción del tratamiento tras alcanzar una respuesta citogenética completa.

La posibilidad de aumentar la dosis de 400 mg a 600 mg o 800 mg en pacientes con fase crónica, o de 600 mg a un máximo de 800 mg (400 mg dos veces al día) en pacientes en fase acelerada o en crisis blástica, puede considerarse en ausencia de reacciones adversas graves y de neutropenia y trombocitopenia significativas no relacionadas con la leucemia, en las siguientes circunstancias: progresión de la enfermedad (en cualquier momento); ausencia de respuesta hematológica adecuada tras al menos 3 meses de tratamiento; pérdida de la respuesta citogenética previamente alcanzada tras 12 meses de tratamiento; o pérdida de la respuesta hematológica o citogenética previamente alcanzada.

Los pacientes deben someterse a un control estrecho tras el aumento de la dosis, ya que la frecuencia de efectos adversos aumenta con dosis más altas.

Dosificación en niños con LMC

En la dosificación para niños o adolescentes debe tenerse en cuenta la superficie corporal (mg/m2). La dosis de 340 mg/m2 al día se recomienda para niños o adolescentes con fase crónica o fase acelerada de la LMC (sin superar la dosis total diaria de 800 mg). El medicamento puede administrarse una vez al día o dividirse en dos tomas diarias, por la mañana y por la noche. Las dosis recomendadas se basan actualmente en la experiencia con un número reducido de pacientes pediátricos. No existe experiencia en el tratamiento de niños menores de 2 años.

El aumento de la dosis de 340 mg/m2 a 570 mg/m2 al día (sin superar la dosis total diaria de 800 mg) puede considerarse en niños o adolescentes en ausencia de efectos adversos graves y de neutropenia y trombocitopenia significativas, excepto las relacionadas con la leucemia, en las siguientes circunstancias: progresión de la enfermedad (en cualquier momento); ausencia de respuesta hematológica adecuada tras al menos 3 meses de tratamiento; pérdida de la respuesta citogenética previamente alcanzada tras 12 meses de tratamiento; o pérdida de la respuesta hematológica o citogenética previamente alcanzada.

Los pacientes deben someterse a un control estrecho tras el aumento de la dosis, ya que la frecuencia de efectos adversos aumenta con dosis más altas.

Dosificación en adultos con LLA Ph-positiva (Ph+)

La dosis recomendada del medicamento Neopax® en adultos con LLA Ph+ es de 600 mg al día.

Los hematólogos deben supervisar el tratamiento en todas las fases del cuidado.

Debido a los datos disponibles, imatinib ha demostrado eficacia y seguridad al administrarse a una dosis de 600 mg al día en combinación con quimioterapia durante las fases de inducción, consolidación y mantenimiento en adultos con LLA Ph+ recién diagnosticada. La duración del tratamiento con Neopax® puede variar según el régimen terapéutico elegido, pero en general, un tratamiento prolongado con imatinib ha mostrado mejores resultados.

En adultos con LLA Ph+ recurrente o resistente, la dosis de 600 mg al día como monoterapia es segura y eficaz, y puede administrarse mientras se observen signos de progresión de la enfermedad.

Dosificación en niños con LLA Ph-positiva (Ph+)

La dosificación en niños debe basarse en la superficie corporal (mg/m2). La dosis diaria recomendada en niños con LLA con cromosoma Filadelfia positivo en leucocitos (LLA Ph+) es de 340 mg/m2 (sin superar la dosis diaria máxima de 600 mg).

Dosificación en SMDS/MPN

La dosis recomendada del medicamento Neopax® en adultos con SMDS/MPN es de 400 mg al día.

Durante el único estudio clínico realizado hasta la fecha, el tratamiento con imatinib continuó mientras se observaron signos de progresión de la enfermedad. En el momento del análisis, la duración media del tratamiento fue de 47 meses (24 días - 60 meses).

Dosificación en GIST y/o HES

La dosis recomendada del medicamento Neopax® en pacientes con GIST/HES es de 100 mg al día.

El aumento de la dosis de 100 mg al día a 400 mg al día puede considerarse en caso de ausencia de reacciones adversas o de eficacia insuficiente del tratamiento.

El tratamiento debe continuar mientras se observe eficacia del fármaco.

Dosificación en pacientes adultos con tumores GIST malignos Kit (CD117)-positivos inoperables y/o metastásicos para terapia adyuvante, y en adultos con alto riesgo de recidiva de tumores GIST malignos Kit (CD117)-positivos tras la resección

La dosis recomendada del medicamento Neopax® en pacientes con tumores GIST malignos inoperables y/o metastásicos es de 400 mg al día.

Existe un número limitado de datos sobre el aumento de la dosis de 400 mg al día a 600 o 800 mg al día en pacientes con progresión a dosis más bajas.

En los ensayos clínicos con pacientes con GIST, el tratamiento con imatinib continuó mientras se observó progresión de la enfermedad. En el momento del análisis, la duración media del tratamiento fue de 7 meses (7 días - 13 meses). No se ha estudiado el efecto de la interrupción del tratamiento tras alcanzar la respuesta.

La dosis recomendada del medicamento Neopax® en el tratamiento adyuvante en adultos con GIST tras resección quirúrgica es de 400 mg al día. La duración óptima del tratamiento aún no ha sido determinada. La duración del tratamiento en el ensayo clínico con estas indicaciones fue de 36 meses.

Dosificación en dermatofibrosarcoma protuberante (DFSP) inoperable

La dosis recomendada del medicamento Neopax® en pacientes con DFSP es de 800 mg al día.

Ajuste de la dosis por reacciones adversas

Reacciones adversas no hematológicas

Ante la aparición de reacciones adversas no hematológicas graves durante el tratamiento con Neopax®, debe suspenderse el tratamiento hasta que mejore el estado del paciente. Posteriormente, el tratamiento puede reanudarse según sea necesario, en función de la gravedad del episodio previo.

Si se produce un aumento de bilirrubina superior a 3 veces el límite superior normal (LSN) o de transaminasas hepáticas superior a 5 veces el LSN, debe suspenderse el tratamiento con imatinib hasta que la bilirrubina disminuya a menos de 1,5 veces el LSN y las transaminasas hepáticas a menos de 2,5 veces el LSN. Posteriormente, el tratamiento con imatinib puede reanudarse con una dosis diaria reducida. En adultos, la dosis debe reducirse de 400 a 300 mg, de 600 a 400 mg o de 800 a 600 mg al día; en niños o adolescentes, de 340 a 260 mg/m2 al día.

Reacciones adversas hematológicas

Ante el desarrollo de neutropenia o trombocitopenia significativas, se recomienda reducir la dosis o interrumpir el tratamiento, según se indica en la tabla 8.

Tabla 8

Ajuste de la dosis en caso de neutropenia y trombocitopenia

Indicaciones para el tratamiento	Parámetros del hemograma	Medidas
GES/CEL (dosis inicial de 100 mg) y SM asociado con eosinofilia	ANC <1,0×109/l y/o nivel de plaquetas <50×109/l	Suspender la administración de imatinib hasta que se alcance un ANC ≥ 1,5×109/l y un nivel de plaquetas ≥ 75×109/l. Reanudar el tratamiento con imatinib a la dosis previa (la que se administraba antes de la aparición de la reacción adversa grave).
Fase crónica de LMC, SM MDS/MPN y SM-TN (dosis inicial 400 mg) GIST/HEL (dosis 400 mg)	ANC <1,0×109/l y/o nivel de plaquetas <50×109/l	Interrumpir la administración de imatinib hasta alcanzar un recuento de ANC ≥1,5×109/l y un nivel de plaquetas ≥75×109/l. Reanudar el tratamiento con imatinib a la dosis previa (la que se administraba antes de la aparición de la reacción adversa grave). Si hay recurrencia con ANC <1,0×109/l y/o nivel de plaquetas <50×109/l, repetir el paso 1 y reanudar el tratamiento con imatinib a una dosis reducida de 300 mg.
Fase crónica de LMC en niños (dosis de 340 mg/m2)	ANC <1,0×109/l y/o nivel de plaquetas <50×109/l	Interrumpir la administración de imatinib hasta alcanzar un recuento de ANC ≥1,5×109/l y un nivel de plaquetas ≥75×109/l. Reanudar el tratamiento con imatinib a la dosis previa (la que se administraba antes de la aparición de la reacción adversa grave). Si hay recurrencia con ANC <1,0×109/l y/o nivel de plaquetas <50×109/l, repetir el paso 1 y reanudar el tratamiento con imatinib a una dosis reducida de 260 mg/m2.
Fase acelerada de LMC y crisis blástica y LLA Ph+ (dosis inicial de 600 mg)	ANC <0,5×109/l y/o nivel de plaquetas <10×109/l	Verificar si la citopenia está realmente relacionada con la leucemia (aspiración de médula ósea o biopsia). Si la citopenia no está relacionada con la leucemia, reducir la dosis de imatinib a 400 mg. Si la citopenia persiste durante 2 semanas, reducir aún más la dosis a 300 mg. Si la citopenia persiste durante 4 semanas y no está relacionada con la leucemia, interrumpir el tratamiento con imatinib hasta alcanzar un recuento de ANC ≥1×109/l y un nivel de plaquetas ≥20×109/l, y luego reanudar el tratamiento con una dosis de 300 mg.
Fase acelerada de LMC y crisis blástica en niños (dosis inicial de 340 mg/m2)	ANC <0,5×109/l y/o plaquetas <10×109/l	Verificar si la citopenia está realmente relacionada con la leucemia (aspiración de médula ósea o biopsia). Si la citopenia no está relacionada con la leucemia, reducir la dosis de imatinib a 260 mg/m2. Si la citopenia persiste durante 2 semanas, reducir aún más la dosis a 200 mg/m2. <4>Si la citopenia persiste durante 4 semanas y no está relacionada con la leucemia, interrumpir el tratamiento con imatinib hasta alcanzar un recuento de ANC ≥1×109/l y un nivel de plaquetas ≥20×109/l, y luego reanudar el tratamiento con una dosis de 200 mg/m2.
DFSP (dosis de 800 mg)	ANC <1,0×109/l y/o plaquetas <50×109/l	Interrumpir la administración de imatinib hasta alcanzar un recuento de ANC ≥1,5×109/l y un nivel de plaquetas ≥75×109/l. Reanudar el tratamiento con imatinib a una dosis de 600 mg. Si hay recurrencia con ANC <1,0×109/l y/o nivel de plaquetas <50×109/l, repetir el paso 1 y reanudar el tratamiento con imatinib a una dosis reducida de 400 mg.
ANC – número absoluto de neutrófilos y se observa tras al menos 1 mes de tratamiento.

Grupos de pacientes especiales

Uso en pediatría. No existe experiencia en el uso de Neopax® en niños con LMC menores de 2 años, ni en niños con LLA Ph+ menores de 1 año.

La experiencia en el uso en niños con SMDS/SMPS, DFSP, GIST y HES/CEL es muy limitada.

La seguridad y eficacia del imatinib en niños con SMDS/SMPS, DFSP, GIST y HES/CEL (menores de 18 años) no han sido evaluadas en ensayos clínicos. Existen datos publicados, pero no es posible establecer recomendaciones de dosificación.

Insuficiencia hepática. El imatinib se metaboliza principalmente en el hígado. Los pacientes con disfunción hepática leve, moderada o grave deben recibir la dosis mínima recomendada de 400 mg al día. Si la tolerancia es mala, la dosis puede reducirse.

Tabla 9

Clasificación de la disfunción hepática

Disfunción hepática	Pruebas funcionales hepáticas
Leve	Bilirrubina total: 1,5 LSN; AST > LSN (el valor puede ser normal o LSN)
Moderada	Bilirrubina total >1,5-3,0 LSN; AST – cualquier valor
Grave	Bilirrubina total > 3-10 LSN; AST – cualquier valor

VNM – valor máximo normal.
AST – aspartato aminotransferasa.

Insuficiencia renal. En pacientes con disfunción renal o que se encuentren en diálisis, la dosis inicial debe administrarse al nivel de la dosis mínima recomendada: 400 mg por día. Sin embargo, se recomienda tener precaución al realizar el tratamiento en estos pacientes. Si el medicamento no es bien tolerado, la dosis puede reducirse. Si el medicamento es bien tolerado, pero no se obtiene una eficacia adecuada, la dosis puede aumentarse.

Pacientes de edad avanzada. La farmacocinética de imatinib no ha sido estudiada específicamente en personas de edad avanzada. En adultos participantes en ensayos clínicos, incluyendo más del 20 % de pacientes mayores de 65 años, no se observaron diferencias farmacocinéticas significativas relacionadas con la edad. No existen recomendaciones especiales de dosificación para pacientes de edad avanzada.

Pacientes pediátricos.

No existe experiencia en el uso del medicamento Neopax® en niños con LMC menores de 2 años, ni en niños con LLA Ph+ menores de 1 año.

La experiencia en el uso pediátrico en pacientes con SMDS/MPN, DFSP, GIST y GES/CEL es muy limitada.

La seguridad y eficacia del uso de imatinib en niños con SMDS/MPN, DFSP, GIST y GES/CEL (menores de 18 años) no han sido evaluadas en ensayos clínicos. Existen datos publicados, pero no es posible establecer recomendaciones de dosificación.

Sobredosis.

La experiencia con dosis superiores a la dosis terapéutica recomendada es limitada. Se han recibido espontáneamente o publicado informes aislados de sobredosis con imatinib. En caso de sobredosis, se debe observar al paciente y proporcionar el tratamiento sintomático adecuado. En general, los resultados de estos casos se han notificado como «mejoría» o «recuperación».

Adultos

1200-1600 mg (durante 1 a 10 días): náuseas, vómitos, diarrea, erupción cutánea, eritema, edema, hinchazón, fatiga, calambres musculares, trombocitopenia, pancitopenia, dolor abdominal, cefalea, disminución del apetito.

1800-3200 mg (3200 mg diarios durante 6 días): debilidad, mialgia, aumento de los niveles de creatinfosfocinasa, aumento de bilirrubina, dolor gastrointestinal.

6400 mg (dosis única): un caso en el que el paciente presentó náuseas, vómitos, dolor abdominal, fiebre, edema facial, disminución del recuento de neutrófilos y aumento de transaminasas.

De 8 a 10 g (dosis única): se han registrado vómitos y dolor a lo largo del tracto gastrointestinal.

Pacientes pediátricos

En un niño de 3 años, tras la ingesta única de 400 mg, se observaron vómitos, diarrea y anorexia; en otro niño de 3 años, tras la ingesta única de 980 mg, se observó disminución del recuento de leucocitos y diarrea.

En caso de sobredosis, se debe observar al paciente y proporcionar el tratamiento de soporte adecuado.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia que en casos aislados se indican a continuación por clasificaciones orgánico-sistémicas y por frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen según la siguiente escala: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1000, <1/100), raras (≥1/10000, <1/1000), muy raras (<1/10000), frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente según su gravedad.

Tabla 10

Reacciones adversas en estudios clínicos

Frecuencia	Reacciones adversas
Infecciones e infestaciones
No frecuentes		Herpes zóster, herpes simple, nasofaringitis, neumonía1, sinusitis, celulitis, infecciones de las vías respiratorias superiores, gripe, infecciones del tracto urinario, gastroenteritis, sepsis
Raramente frecuentes		Infecciones fúngicas
Frecuencia desconocida		Reactivación de la hepatitis B*
Neoplasias benignas, malignas e indeterminadas (incluidos quistes y pólipos)
Raramente frecuentes		Síndrome de lisis tumoral
Frecuencia desconocida		Hemorragia tumoral/necrosis tumoral*
Alteraciones inmunológicas
Frecuencia desconocida		Anafilaxia*
Del sistema hematopoyético y linfático
Muy frecuentes		Neutropenia, trombocitopenia, anemia
Frecuentes		Pancitopenia, neutropenia febril
No frecuentes		Trombocitemia, linfopenia, supresión de la médula ósea, eosinofilia, aumento de ganglios linfáticos
Raramente frecuentes		Anemia hemolítica, microangiopatía trombótica
Alteraciones del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes		Anorexia
No frecuentes		Hipokalemia, aumento del apetito, hipofosfatemia, disminución del apetito, deshidratación, gota, hiperuricemia, hipercalcemia, hiperglucemia, hiponatremia
Raramente frecuentes		Hiperkalemia, hipomagnesemia
Del sistema psíquico
Frecuentes		Insomnio
No frecuentes		Depresión, disminución de la libido, inquietud
Raramente frecuentes		Estado de confusión
Del sistema nervioso
Muy frecuentes		Cefalea2
Frecuentes		Vertigo, parestesia, alteración del gusto, hipoestesia
No frecuentes		Migraña, somnolencia, síncope, neuropatía periférica, deterioro de la memoria, ciática, síndrome de las piernas inquietas, temblor, hemorragia cerebral
Raramente frecuentes		Aumento de la presión intracraneal, convulsiones, neuritis óptica
Frecuencia desconocida		Edema cerebral*
Del órgano de la visión
Frecuentes		Edema de párpados, lagrimeo excesivo, hemorragias conjuntivales, conjuntivitis, sequedad ocular, visión borrosa
No frecuentes		Irritación ocular, dolor ocular, edema orbitario, hemorragias esclerales, hemorragias retinianas, blefaritis, edema macular
Raramente frecuentes		Catarata, glaucoma, edema del disco óptico
Frecuencia desconocida		Hemorragia vítrea*
Del oído y del laberinto
No frecuentes		Vertigo, acúfenos, pérdida de audición
Del corazón
No frecuentes		Palpitaciones, taquicardia, insuficiencia cardíaca congestiva3, edema pulmonar
Raramente frecuentes		Arritmia, fibrilación auricular, paro cardíaco, infarto de miocardio, angina de pecho, derrame pericárdico
Frecuencia desconocida		Pericarditis*, taponamiento cardíaco*
Alteraciones vasculares4
Frecuentes		Eritema, hemorragias
No frecuentes		Hipertensión, hematoma, hematoma subdural, enfriamiento de extremidades, hipotensión, fenómeno de Raynaud
Frecuencia desconocida		Trombosis/embolia*
Del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino
Frecuentes		Disnea, epistaxis, tos
No frecuentes		Derrame pleural5, dolor de garganta y faringe, faringitis
Raramente frecuentes		Dolor pleurítico, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hemorragia pulmonar
Frecuencia desconocida		Insuficiencia respiratoria aguda11*, enfermedad pulmonar intersticial*
Del tubo digestivo
Muy frecuentes		Náuseas, diarrea, vómitos, dispepsia, dolor abdominal6
Frecuentes		Flatulencia, distensión abdominal, reflujo gastroesofágico, estreñimiento, sequedad bucal, gastritis
No frecuentes		Estomatitis, úlceras en la cavidad oral, hemorragias gastrointestinales7, eructos, melena, esofagitis, ascitis, úlcera gástrica, vómitos con sangre, queilitis, disfagia, pancreatitis
Raramente frecuentes		Colitis, obstrucción intestinal, enfermedades inflamatorias intestinales
Frecuencia desconocida		Obstrucción del intestino delgado/grueso*, perforación del tubo digestivo*, diverticulitis*, ectasia vascular del antro gástrico*
Del sistema hepatobiliar
Frecuentes		Aumento de enzimas hepáticas
No frecuentes		Hiperbilirrubinemia, hepatitis, ictericia
Raramente frecuentes		Insuficiencia hepática8, necrosis hepática
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes		Edema periorbitario, dermatitis/eczema/erupción cutánea
Frecuentes		Prurito, edema facial, sequedad de la piel, eritema, alopecia, sudoración nocturna, reacciones de fotosensibilidad
No frecuentes		Erupciones pustulosas, contusión, sudoración excesiva, urticaria, equimosis, tendencia a contusiones, hipotricosis, hipopigmentación de la piel, dermatitis exfoliativa, onicorrexis, foliculitis, petequias, psoriasis, púrpura, hiperpigmentación de la piel, erupciones ampollosas, panículo12
Raramente frecuentes		Dermatosis neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet), decoloración de las uñas, angioedema de Quincke, erupciones vesiculares, eritema multiforme, vasculitis leucocitoclástica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática generalizada aguda (PEG), penfigo*
Frecuencia desconocida		Síndrome de eritrodismestesia palmo-plantar*, queratosis liquenoide*, liquen plano*, necrólisis epidérmica tóxica*, erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)*, porfiria cutánea tarda*
Del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo
Muy frecuentes		Calambres y espasmos musculares, dolor musculoesquelético, incluyendo mialgia, artralgia, dolor óseo10
Frecuentes		Edema articular
No frecuentes		Rigidez articular y muscular, osteonecrosis*
Raramente frecuentes		Debilidad muscular, artritis, rabdomiólisis/miopatía
Frecuencia desconocida		Retraso del crecimiento en niños*
Alteraciones renales y del tracto urinario
No frecuentes		Dolor renal, hematuria, insuficiencia renal aguda, aumento de la frecuencia urinaria
Frecuencia desconocida		Insuficiencia renal crónica
Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias
No frecuentes		Ginecomastia, disfunción eréctil, menorragia, menstruaciones irregulares, disfunción sexual, dolor en los pezones, aumento de las mamas, edema escrotal
Raramente frecuentes		Cuerpo lúteo con contenido hemorrágico/quiste hemorrágico del ovario
Trastornos generales
Muy frecuentes		Retención de líquidos y edemas, fatiga
Frecuentes		Debilidad, hipertermia, anasarca, escalofríos, rigidez
No frecuentes		Dolor en el pecho, malestar general
Pruebas
Muy frecuentes		Aumento de peso
Frecuentes		Pérdida de peso
No frecuentes		Aumento de la creatinina en sangre, aumento de la creatinfosfocinasa en sangre, aumento de la lactato deshidrogenasa, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre
Raramente frecuentes		Aumento de la amilasa en sangre

* Estos tipos de reacciones se han notificado principalmente durante el período poscomercialización del imatinib. Incluyen notificaciones espontáneas de casos, así como efectos adversos graves observados durante estudios prolongados, programas de acceso expandido, estudios de farmacología clínica y ensayos clínicos de uso fuera de indicaciones aprobadas. Dado que estas reacciones se han observado en poblaciones de tamaño indefinido, no siempre es posible determinar con certeza su frecuencia ni establecer una relación causal con el uso de imatinib.

1 La neumonía se notificó con mayor frecuencia en pacientes con LMC transformada y en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST).

2 El dolor de cabeza se notificó con mayor frecuencia en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST).

3 Según el cálculo de pacientes-año, los trastornos de la función cardíaca, incluida la insuficiencia cardíaca congestiva, se observaron con mayor frecuencia en pacientes con LMC transformada que en pacientes con LMC crónica.

4 La sensación de sofoco se observó con mayor frecuencia en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST), y las hemorragias (hematomas, hemorragias) en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) y en pacientes con LMC transformada (LCM-FA y LMC-BC).

5 Se notificó con mayor frecuencia derrame pleural en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) y en pacientes con LMC transformada (LCM-FA y LMC-BC) que en pacientes con LMC crónica.

6+7 El dolor abdominal y las hemorragias gastrointestinales fueron más frecuentes en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST).

8 Se notificaron algunos casos fatales de insuficiencia hepática y necrosis hepática.

9 Se han observado dolores musculoesqueléticos durante el tratamiento con imatinib o tras la interrupción del tratamiento durante estudios poscomercialización.

10 El dolor musculoesquelético y reacciones similares se observaron con mayor frecuencia en pacientes con LMC que en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST).

11 Se han notificado casos fatales en pacientes con enfermedad en estadios avanzados, infecciones graves, neutropenia severa y otros trastornos concomitantes graves.

12 Incluyendo eritema nodular.

Cambios en los parámetros de laboratorio

Hematología

En la LMC, en todos los estudios se observaron citopenias, especialmente neutropenia y trombocitopenia, con una frecuencia aparentemente mayor a dosis elevadas ≥750 mg (estudios en fase I). Sin embargo, la aparición de citopenias también depende claramente del estadio de la enfermedad; la frecuencia de neutropenia y trombocitopenia de grado 3 y 4 (recuento absoluto de neutrófilos <1,0 x 10⁹/l) y trombocitopenia (recuento de plaquetas <50 x 10⁹/l), respectivamente, es aproximadamente de 4 a 6 veces mayor en la fase de crisis blástica y en la fase acelerada (59-64 % y 44-63 % para neutropenia y trombocitopenia, respectivamente) en comparación con pacientes con LMC recién diagnosticada en fase crónica (16,7 % para neutropenia y 8,9 % para trombocitopenia). En pacientes con LMC recién diagnosticada en fase crónica, la neutropenia de grado 4 (recuento absoluto de neutrófilos <0,5 x 10⁹/l) y la trombocitopenia (recuento de plaquetas <10 x 10⁹/l) se observaron en un 3,6 % y <1 % de los pacientes, respectivamente. La duración media de los episodios de neutropenia y trombocitopenia suele ser de 2 a 3 semanas y de 3 a 4 semanas, respectivamente. Estas reacciones generalmente pueden controlarse mediante reducción de la dosis o suspensión temporal del tratamiento con imatinib, aunque solo en casos aislados puede ser necesario interrumpir definitivamente el tratamiento. En niños con LMC, las manifestaciones más frecuentes de toxicidad fueron citopenias de grado 3 o 4, incluyendo neutropenia, trombocitopenia y anemia. Estas reacciones se observan principalmente durante los primeros meses de tratamiento.

Durante el estudio en pacientes con GIST inoperables y/o metastásicos, la anemia de grado 3 y 4 se registró en un 5,4 % y 0,7 % de los pacientes, respectivamente, lo cual podría estar relacionado con hemorragias gastrointestinales o hemorragias tumorales propiamente dichas, al menos en algunos de estos pacientes. La neutropenia de grado 3 y 4 se registró en un 7,5 % y 2,7 % de los pacientes, respectivamente, y la trombocitopenia de grado 3 en un 0,7 % de los pacientes. No se registró trombocitopenia de grado 4 en ningún paciente. La disminución del recuento de leucocitos y neutrófilos ocurrió principalmente durante las primeras seis semanas de tratamiento, con valores relativamente estables después de este periodo.

Bioquímica

Se observó un aumento significativo de los niveles de transaminasas (<5 %) o bilirrubina (<1 %) en pacientes con LMC, que generalmente se corrigió mediante reducción de la dosis o suspensión del tratamiento (la duración media de estos episodios fue de aproximadamente una semana). El tratamiento se interrumpió definitivamente en menos del 1 % de los pacientes con LMC debido a alteraciones en los parámetros hepáticos de laboratorio. En pacientes con GIST (estudio B2222) se observó un aumento de las concentraciones de ALT (alanina aminotransferasa) de grado 3 y 4 (6,8 %) y de AST (aspartato aminotransferasa) de grado 3 y 4 (4,8 %). El aumento de bilirrubina se observó en menos del 3 % de los casos.

Se han registrado casos de hepatitis citolítica y colestásica, así como insuficiencia hepática, a veces con desenlace fatal, incluido un caso en un paciente que tomaba altas dosis de paracetamol.

Descripción de reacciones adversas específicas

Reactivación de la hepatitis B

Se ha notificado reactivación de la hepatitis B en pacientes tras la administración de inhibidores de tirosina quinasa BCR-ABL (ITK). En algunos casos, esto provocó insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante, que requirió trasplante hepático o condujo a un desenlace fatal.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

En pacientes con enfermedades malignas en estadios avanzados, pueden existir numerosas condiciones patológicas concomitantes, lo que dificulta el establecimiento de una relación causal con las reacciones adversas debido a la diversidad de síntomas relacionados con la enfermedad subyacente, su progresión y la administración simultánea de múltiples medicamentos.

En los estudios clínicos de LMC, la interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas relacionadas con el medicamento se observó en un 2,4 % de los pacientes con diagnóstico reciente, en un 4 % de los pacientes en fase crónica avanzada tras tratamiento ineficaz con interferón, en un 4 % de los pacientes en fase acelerada tras tratamiento ineficaz con interferón y en un 5 % de los pacientes en fase de crisis blástica tras tratamiento ineficaz con interferón. En el caso de GIST, el tratamiento con el medicamento en estudio se interrumpió debido a reacciones adversas relacionadas con su administración en un 4 % de los pacientes.

Las reacciones adversas fueron similares en prácticamente todas las indicaciones, excepto en dos. En pacientes con LMC se observó una mayor frecuencia de mielosupresión en comparación con pacientes con GIST, lo cual probablemente se deba a la enfermedad subyacente. En el estudio en pacientes con GIST inoperables y/o metastásicos, 7 pacientes (5 %) presentaron hemorragias gastrointestinales de grado 3/4 según los criterios de toxicidad (3 pacientes), hemorragias intratumorales (3 pacientes) o ambas (1 paciente). Las localizaciones gastrointestinales del tumor podrían ser la fuente de las hemorragias gastrointestinales. Las hemorragias gastrointestinales y tumorales pueden poner en peligro la vida y, en ocasiones, tener un desenlace fatal. Las reacciones adversas más frecuentes (≥10 %) relacionadas con la administración del medicamento, en ambos casos, fueron náuseas leves, vómitos, diarrea, dolor abdominal, fatiga, mialgia, calambres musculares y erupciones cutáneas. Los edemas superficiales se observaron con frecuencia en todos los estudios y se describieron principalmente como edema periorbitario o edema en extremidades inferiores. Sin embargo, estos edemas rara vez fueron graves y se pudieron corregir con diuréticos, otras medidas de apoyo o mediante reducción de la dosis de imatinib.

Cuando se combinó imatinib con altas dosis de quimioterapia en pacientes con LLA Ph+, se observó una toxicidad hepática transitoria caracterizada por aumento de transaminasas e hiperbilirrubinemia. Dados los datos limitados sobre seguridad, las reacciones adversas notificadas hasta la fecha en niños son comparables con el perfil de seguridad en adultos con LLA Ph+. El perfil de seguridad en niños con LLA Ph+ es muy limitado, pero no se han identificado nuevas preocupaciones sobre la seguridad.

Diversas reacciones adversas, tales como pleuritis, ascitis, edema pulmonar y aumento rápido de peso con o sin edemas superficiales, pueden considerarse generalmente como retención de líquidos. Estas reacciones generalmente pueden controlarse con diuréticos, suspensión temporal de imatinib y otras medidas de apoyo adecuadas. Sin embargo, algunas de estas reacciones pueden ser graves o poner en peligro la vida; algunos pacientes con crisis blástica y antecedentes clínicos complejos de derrame pleural, insuficiencia cardíaca congestiva e insuficiencia renal fallecieron. En los ensayos clínicos pediátricos no se han realizado conclusiones específicas sobre la seguridad.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

Para la dosis de 100 mg:

10 comprimidos por blíster; 1, 6 o 12 blísteres por caja de cartón.

Para la dosis de 400 mg:

10 comprimidos por blíster; 1, 3 o 6 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. KRKA, d.d., Novo mesto, Eslovenia.

Ubicación del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia.

Fabricante. KRKA-FARMA d.o.o., Croacia.

Ubicación del fabricante y dirección del lugar de actividad.

V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Croacia.