Neopax®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Neopax® (Neopax®)

Composizione:

Principio attivo: imatinib;

Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg o 400 mg di imatinib (sotto forma di mesilato di imatinib);

Eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, idrossipropilcellulosa, cellulosa microcristallina, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

Composizione del rivestimento filmogeno: Opadry bianco (contenente alcol polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol 3000, talco), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 100 mg: compresse circolari, leggermente biconvesse, rivestite con film, di colore arancio-bruno, con una linea di frattura su un lato e bordi smussati;

compresse da 400 mg: compresse allungate, biconvesse, rivestite con film, di colore arancio-bruno.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Inibitori della tirosina chinasi BCR-ABL. Imatinib. Codice ATC L01E A01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

L'imatinib è una piccola molecola proteica inibitrice della tirosina chinasi, che inibisce potentemente l'attività della tirosina chinasi BCR-ABL, nonché diversi recettori della tirosina chinasi: Kit, il recettore del fattore delle cellule staminali (SCF), codificato dal protooncogene c-Kit, i recettori del dominio discoidina (DDR1 e DDR2), il recettore del fattore stimolante le colonie (CSF-1R) e i recettori alfa e beta del fattore di crescita piastrinico (PDGFR-alfa e PDGFR-beta). L'imatinib può inoltre inibire l'attività cellulare mediata dall'attivazione di queste chinasi recettoriali.

Effetti farmacodinamici

L'imatinib è un inibitore della proteina tirosina chinasi che inibisce potentemente la tirosina chinasi BCR-ABL in vitro, a livello cellulare e in vivo. La sostanza attiva inibisce selettivamente la proliferazione e induce l'apoptosi nelle linee cellulari BCR-ABL+ e nelle cellule leucemiche primarie di pazienti affetti da leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Filadelfia positivo, nonché nella leucemia linfoblastica acuta (LLA).

In vivo, la sostanza attiva dimostra attività antitumorale come trattamento monoterapico in modelli animali che utilizzano cellule tumorali BCR-ABL+.

L'imatinib è inoltre un inibitore della tirosina chinasi recettoriale per il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF), PDGF-R e per il fattore delle cellule staminali (SCF), c-Kit, e inibisce inoltre l'attività cellulare mediata da PDGF e SCF. In vitro, l'imatinib inibisce la proliferazione e induce l'apoptosi nelle cellule dei tumori stromali gastrointestinali (GIST) che esprimono mutazioni attivanti di Kit. Un'attivazione significativa del recettore PDGF o della proteina tirosina chinasi BCR-ABL, dovuta alla fusione con diverse proteine partner o a una produzione eccessiva di PDGF, è stata implicata nella patogenesi delle neoplasie mielodisplastiche/mieloproliferative (MDS/MPN), nel sindrome ipereosinofilo/leucemia eosinofila cronica (HES/CEL) e nel dermatofibrosarcoma protuberante (DFSP). L'imatinib inibisce il segnale intracellulare e la proliferazione cellulare determinata dalla disregolazione di PDGFR e dall'attività della chinasi ABL.

Studi clinici nella LMC

L'efficacia dell'imatinib si basa sulla risposta ematologica e citogenetica globale al trattamento e sulla sopravvivenza libera da progressione della malattia. A eccezione del caso di diagnosi recente di LMC in fase cronica, non esistono studi controllati che dimostrino un effetto clinico positivo in termini di miglioramento dei sintomi legati alla malattia o di aumento della sopravvivenza.

Sono stati condotti tre ampi studi internazionali di fase II, aperti e non controllati, su pazienti affetti da LMC con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) nelle seguenti fasi della malattia: fase tardiva, crisi blastica, fase di accelerazione, altre leucemie Ph+ o LMC in fase cronica, in caso di inefficacia della terapia con interferone-alfa (IFN). È stato inoltre condotto uno studio internazionale, aperto, multicentrico, randomizzato di fase III su pazienti con diagnosi recente di LMC Ph+. Inoltre, i bambini sono stati trattati in due studi di fase I e in uno studio di fase II.

In tutti gli studi clinici, il 38-40% dei pazienti aveva un'età ≥60 anni e il 10-12% ≥70 anni.

Fase cronica, diagnosi recente. Questo studio di fase III su pazienti adulti ha consentito di confrontare il trattamento con monoterapia a base di imatinib o con la combinazione di interferone-alfa (IFN) più citarabina (Ara-C). Ai pazienti che mostravano una risposta inadeguata (mancata risposta ematologica completa al sesto mese di terapia, aumento dei livelli di leucociti, mancata risposta citogenetica completa al ventiquattresimo mese), che perdevano la risposta alla terapia (perdita della risposta ematologica completa o della risposta citogenetica completa) o che mostravano una grave intolleranza al trattamento, era consentito passare al gruppo alternativo di trattamento. Nel gruppo imatinib, i pazienti assumevano 400 mg di farmaco al giorno. Nel gruppo interferone, i pazienti venivano trattati con una dose obiettivo di interferone di 5 milioni di UI/m²/die sottocute, in combinazione con l'amministrazione sottocutanea di Ara-C a 20 mg/m²/die per 10 giorni al mese.

Complessivamente, 1106 pazienti sono stati randomizzati, 553 per ciascun gruppo. I dati basali erano ben bilanciati tra i due gruppi. L'età media era di 51 anni (intervallo 18-70 anni), il 21,9% dei pazienti aveva un'età ≥60 anni. Il 59% erano uomini e il 41% donne; l'89,9% erano di razza caucasica e il 4,7% di razza nera. Sette anni dopo l'inclusione dell'ultimo paziente, la durata media della terapia di prima linea era di 82 e 8 mesi rispettivamente per il gruppo imatinib e il gruppo interferone. La durata media del trattamento di seconda linea con imatinib è stata di 64 mesi. Nel complesso, nei pazienti trattati con imatinib come terapia di prima linea, la dose giornaliera media era di 406 ±76 mg. Il punto finale primario di efficacia dello studio era la sopravvivenza libera da progressione della malattia. La progressione è stata definita come uno qualsiasi dei seguenti eventi: progressione alla fase di accelerazione o alla crisi blastica, esito fatale, perdita della risposta ematologica completa o della risposta citogenetica completa, o aumento del livello dei leucociti in pazienti che non avevano raggiunto una risposta ematologica completa nonostante un trattamento adeguato.

La risposta citogenetica completa, la risposta ematologica, la risposta molecolare (valutazione della malattia minima residua) e il tempo alla fase di accelerazione o alla crisi blastica, nonché la sopravvivenza, costituiscono i principali punti finali secondari. I dati sulla risposta al trattamento sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1

Effetto terapeutico del trattamento in studio nei pazienti con LMC recentemente diagnosticata (dati a 84 mesi)

La determinazione dei parametri di risposta ematologica completa, principale e completa risposta citogenetica al trattamento di prima linea è stata effettuata secondo il metodo di Kaplan-Meier, in cui i soggetti non responsivi al trattamento sono stati censurati dopo l'ultimo controllo. Sulla base di questo metodo, si è calcolato che l'effetto cumulativo del trattamento di prima linea con imatinib nel periodo da 12 a 84 mesi di terapia migliora fino ai seguenti valori: RHC – dal 96,4% al 98,4%, RCG – dal 69,5% all'87,2%, rispettivamente.

Durante sette anni di osservazione, nei gruppi trattati con imatinib si sono verificati 93 (16,8%) casi di progressione della malattia: 37 (6,7%) – sviluppo di crisi blastica o fase accelerata, 31 – perdita di RCG, 15 (2,7%) – perdita di RHC o aumento del numero di leucociti e 10 (1,8%) – decesso del paziente non correlato alla LMC. Nei gruppi trattati con IFN+Ara-C si sono verificati 165 (29,8%) casi di progressione della malattia, di cui 130 osservati durante la terapia farmacologica di prima linea con IFN+Ara-C.

La percentuale prevista di pazienti senza fase accelerata o crisi blastica al 84° mese di terapia nei gruppi imatinib è risultata significativamente più alta rispetto al gruppo IFN (92,5% contro 85,1%, p<0,001). Il tasso annuo di progressione verso fase accelerata o crisi blastica diminuiva proporzionalmente al tempo di trattamento farmacologico, risultando inferiore all'1% durante il quarto e quinto anno di terapia. La percentuale prevista di sopravvivenza libera da progressione della malattia al 84° mese è stata dell'81,2% nel gruppo imatinib e del 60% nel gruppo di controllo (p<0,001). Anche il tasso annuo di qualsiasi tipo di progressione della LMC diminuiva nel tempo.

La mortalità totale nei gruppi imatinib e IFN+Ara-C è stata rispettivamente di 71 (12,8%) e 85 (15,4%) pazienti. La percentuale prevista di sopravvivenza al 84° mese è risultata pari all'86,4% (83, 90) nei gruppi randomizzati imatinib e al 83,3% (80, 87) nei gruppi IFN+Ara-C, rispettivamente (p=0,073, log-rank test). Questo risultato finale è stato fortemente influenzato dall'elevato tasso di crossover da IFN+Ara-C a imatinib. Successivamente, l'effetto del trattamento con imatinib sulla sopravvivenza nei pazienti con LMC in fase cronica appena diagnosticata è stato valutato mediante analisi retrospettiva dei dati sopra citati relativi all'imatinib, integrati con dati primari di un altro studio in regime analogo di fase III con IFN+Ara-C (n=325). L'analisi ha mostrato un vantaggio significativo di imatinib rispetto a IFN+Ara-C per quanto riguarda i parametri di sopravvivenza globale (p<0,001); nel corso di 42 mesi sono deceduti 47 (8,5%) pazienti nei gruppi imatinib e 63 (19,4%) nei gruppi IFN+Ara-C.

Il risultato finale a lungo termine nei pazienti del gruppo imatinib è stato fortemente influenzato dal livello di risposta citogenetica e molecolare al trattamento. Considerando la percentuale prevista del 96% (93%) di pazienti con RCG (RCG parziale) al 12° mese, nei quali non si è osservato sviluppo della malattia in fase accelerata o crisi blastica al 84° mese, solo nell'81% dei pazienti senza RCG al 12° mese non si è verificata progressione della LMC verso stadio avanzato al 84° mese (p<0,001 in generale, p=0,25 tra RCG e RCG parziale). Nei pazienti con riduzione della trascrizione di Bcr-Abl al 12° mese di almeno 3 logaritmi, la probabilità di mantenimento della remissione senza transizione verso fase accelerata/crisi blastica è del 99% al 84° mese. Risultati simili sono stati ottenuti anche mediante analisi sequenziale a 18 mesi.

In questo studio era consentito aumentare la dose del farmaco da 400 mg a 600 mg al giorno e successivamente da 600 mg a 800 mg al giorno. Dopo 42 mesi di osservazione, in 11 pazienti si è osservata una riduzione (entro 4 settimane) della risposta citogenetica al trattamento. Di questi 11 pazienti, a 4 è stata aumentata la dose fino a 800 mg al giorno, con ripristino della risposta citogenetica in 2 su 4 (1 parziale e 1 completa; nell'ultimo caso si è ottenuta anche risposta molecolare). Tra i 7 pazienti a cui non è stata aumentata la dose, solo in uno si è osservata ripresa della risposta citogenetica completa. La percentuale di alcune reazioni avverse è risultata maggiore nei pazienti trattati con dose aumentata a 800 mg al giorno rispetto alla popolazione di pazienti prima dell'aumento di dose (n=551). Gli effetti indesiderati più comuni sono stati emorragie gastrointestinali, congiuntivite e aumento dei livelli di transaminasi o bilirubina. La frequenza di altri effetti indesiderati è risultata analoga o inferiore.

Fase cronica, fallimento terapia con interferone. Il trattamento farmacologico è stato effettuato in 532 pazienti adulti con dose iniziale di 400 mg. I pazienti sono stati suddivisi in tre categorie principali: assenza di risposta ematologica (29%), assenza di risposta citogenetica (35%) o tolleranza all'interferone (36%). I pazienti si trovavano in fase cronica tardiva di LMC e avevano ricevuto in media 14 mesi di trattamento precedente con IFN a dosi ≥25×106 UI/settimana; il tempo medio dal momento della diagnosi era di 32 mesi. Il parametro primario di efficacia dello studio era il tasso di risposta citogenetica al trattamento (risposta completa e parziale, 0-35% di metafasi Ph+ nel midollo osseo).

In questo studio, il 65% dei pazienti ha ottenuto una risposta citogenetica principale, completa nel 53% (confermata nel 43%) dei pazienti (vedi tabella 2). La risposta ematologica completa è stata raggiunta nel 95% dei pazienti.

Fase accelerata. Lo studio ha coinvolto 235 pazienti adulti in fase accelerata. I primi 77 pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di farmaco di 400 mg, successivamente il protocollo ha permesso l'aumento della dose. Gli ultimi 158 pazienti hanno iniziato il trattamento con una dose di 600 mg.

Il parametro primario di efficacia dello studio si basava sulla risposta ematologica, riportata anche come risposta ematologica completa, assenza di segni di leucemia (cioè assenza di blasti nel sangue e nel midollo osseo, ma senza completo ripristino dei parametri ematici periferici come nella risposta completa) o transizione alla fase cronica di LMC. Una risposta ematologica confermata è stata osservata nel 71,5% dei pazienti (vedi tabella 2). È importante notare che il 27,7% dei pazienti ha ottenuto anche una risposta citogenetica principale. Una risposta completa è stata osservata nel 20,4% (confermata nel 16%) dei pazienti. Per i pazienti trattati con dose di 600 mg, la sopravvivenza mediana in remissione e la sopravvivenza globale sono attualmente stimate rispettivamente a 22,9 e 42,5 mesi.

Crisi blastica mieloide. Lo studio ha coinvolto 260 pazienti con crisi blastica mieloide. Nel passato, 95 pazienti (37%) avevano ricevuto chemioterapia per il trattamento della fase accelerata o della crisi blastica (pazienti già trattati) e 165 pazienti (63%) non erano stati trattati. I primi 37 pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 400 mg, successivamente il protocollo ha permesso l'aumento della dose. Gli ultimi 223 pazienti hanno iniziato il trattamento con una dose di 600 mg.

Il parametro primario di efficacia era il tasso di risposta ematologica, riportato anche come risposta ematologica completa, assenza di segni di leucemia o ritorno alla fase cronica di LMC con criteri simili alla fase accelerata. In questo studio, il 31% dei pazienti ha ottenuto una risposta ematologica (36% nei pazienti precedentemente non trattati e 22% in quelli già trattati). Anche il tasso di risposta alla terapia è risultato più alto nei pazienti trattati con dose di 600 mg (33%) rispetto a quelli con dose di 400 mg (16%, p = 0,0220). Attualmente, la sopravvivenza mediana nei pazienti precedentemente non trattati e in quelli già trattati è stimata rispettivamente a 22,9 e 42,5 mesi.

Crisi blastica linfoidale. Una limitata coorte di pazienti (n=10) è stata arruolata nella fase I dello studio. Una risposta ematologica entro 2-3 mesi è stata osservata nel 70% dei casi.

Tabella 2

Risposta al trattamento farmacologico negli adulti affetti da LMC

Pazienti pediatrici. Nella fase I di uno studio clinico con dosaggio aumentato sono stati arruolati 26 bambini di età <18 anni con LMC in fase cronica (n=11), in crisi blastica o con leucemia acuta Ph+ (n=15). Questa popolazione di pazienti aveva ricevuto in precedenza un trattamento intensivo: il 46% aveva anamnesi di trapianto di midollo osseo (TMO) e il 73% aveva ricevuto chemioterapia combinata. Ai pazienti è stata somministrata una dose di imatinib di 260 mg/m²/giorno (n=5), 340 mg/m²/giorno (n=9), 440 mg/m²/giorno (n=7) e 570 mg/m²/giorno (n=5). Su un totale di pazienti, solo 9 con LMC in fase cronica e dati citogenetici disponibili erano valutabili; 4 (44%) e 3 (33%) pazienti hanno ottenuto rispettivamente una risposta citogenetica completa e parziale, con una percentuale di risposta citogenetica maggiore (RCGM) del 77%.

In totale, 51 bambini con LMC in fase cronica appena diagnosticata sono stati arruolati in uno studio aperto, multicentrico, di fase II. Ai pazienti è stata somministrata una dose di imatinib di 340 mg/m²/giorno senza interruzioni, in assenza di tossicità dose-limitante del farmaco. Dopo 8 settimane di terapia, nei bambini con LMC appena diagnosticata si è osservata una rapida risposta al trattamento: la risposta ematologica parziale (REP) è stata del 78%. Questo elevato tasso di REP è stato accompagnato da una risposta citogenetica completa (RCC) nel 65%, valore simile a quello ottenuto nei pazienti adulti. Inoltre, una risposta citogenetica completa precoce (RCCE) è stata osservata nel 16% dei pazienti con RCGM dell'81%. Nella maggior parte dei pazienti che hanno ottenuto RCC tra il 3° e il 10° mese di trattamento, il tempo medio di insorgenza della risposta è stato stimato in 5,6 mesi (basato sul metodo di Kaplan-Meier).

Studi clinici su ALL Ph+ (leucemia linfoblastica acuta Ph-cromosoma positiva)

ALL Ph+ appena diagnosticata. In uno studio controllato (ADE 10) sulla valutazione dell'efficacia di imatinib rispetto alla chemioterapia induttiva, a 55 pazienti appena diagnosticati di età superiore ai 55 anni è stata somministrata monoterapia con imatinib. Come risultato, si è ottenuto un livello significativamente più alto di risposta ematologica completa rispetto alla chemioterapia (96,3% contro il 50%; p=0,0001). Nei casi in cui il trattamento conservativo con imatinib è stato somministrato a pazienti che rispondevano male o non rispondevano affatto alla chemioterapia, 9 (81,8%) su 11 pazienti hanno ottenuto una risposta ematologica completa. L'effetto clinico è associato a una riduzione significativa della trascrizione di bcr-abl nel gruppo trattato con imatinib rispetto al gruppo chemioterapia dopo 2 settimane di trattamento (p=0,02). Dopo l'induzione, tutti i pazienti hanno ricevuto imatinib e chemioterapia di consolidamento (vedi tabella 3); dopo 8 settimane, il livello di trascrizione di bcr-abl nei due gruppi era simile. Come previsto dal disegno iniziale dello studio, non è stata osservata alcuna differenza nella durata della remissione, nella sopravvivenza dopo guarigione completa o nel tasso di sopravvivenza globale. Inoltre, i pazienti con risposta molecolare completa e con minima malattia residua hanno mostrato risultati migliori in termini di durata della remissione (p=0,01) e sopravvivenza dopo guarigione completa.

In quattro studi clinici aperti non controllati (AAU02, ADE04, AJP01 e AUS01), una popolazione di 211 pazienti con ALL Ph+ appena diagnosticata ha mostrato risultati analoghi a quelli sopra riportati. Il trattamento con imatinib in combinazione con chemioterapia induttiva (vedi tabella 3) ha determinato un tasso di risposta ematologica del 93% (147 su 158 pazienti valutati) e un tasso di risposta citogenetica maggiore del 90% (19 su 21 pazienti valutati). La risposta molecolare completa è stata raggiunta nel 48% (49 su 102 pazienti valutati). I tassi di sopravvivenza dopo guarigione completa (SPGC) e di sopravvivenza globale (SG) in due studi (AJP01 e AUS01) hanno superato 1 anno, risultando superiori ai dati del monitoraggio storico (SPGC p<0,001; SG p<0,0001).

Tabella 3

Schema di trattamento con chemioterapia in combinazione con imatinib

Pazienti pediatrici

Nello studio I2301, 93 pazienti (di età compresa tra 1 e 22 anni) con LLA Ph+ sono stati arruolati in uno studio aperto, multicentrico, di coorte sequenziale, non randomizzato di fase III e hanno ricevuto trattamento con imatinib (340 mg/m²/die) in combinazione con chemioterapia intensiva dopo la terapia induttiva. L'imatinib è stato somministrato con interruzioni nelle coorti da 1 a 5, con incremento della durata e dell'anticipo dell'inizio dell'imatinib da coorte a coorte; la coorte 1 ha ricevuto la minore intensità, mentre la coorte 5 ha ricevuto la maggiore intensità di imatinib (maggiore durata in giorni con somministrazione giornaliera continua di imatinib durante i primi cicli di chemioterapia). La somministrazione continua giornaliera di imatinib all'inizio del trattamento in combinazione con chemioterapia nella coorte 5 (n=50) ha migliorato la sopravvivenza libera da eventi (EFS) a 4 anni rispetto al controllo storico (n=120), che riceveva chemioterapia standard senza imatinib (69,6% vs 31,6%, rispettivamente). La sopravvivenza globale (OS) a 4 anni stimata nei pazienti della coorte 5 era dell'83,6% rispetto al 44,8% nei gruppi di controllo precedenti. 20 su 50 (40%) pazienti nella coorte 5 hanno ricevuto trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Tabella 4

Schema di trattamento con chemioterapia in combinazione con imatinib nello studio I2301

G-CSF – fattore stimolante le colonie granulocitarie, VP-16 – etoposide, MTX – metotrexate, i.v. – endovenoso, s.c. – sottocutaneo, i.d. – intradermico, p.o. – per os, i.m. – intramuscolare, ARA-C – citarabina, CPM – ciclofosfamide, VCR – vincristina, DEX – desametasone, DAUN – daunorubicina, L-ASP – L-asparaginasi, PEG-ASP = PEG asparaginasi, MESNA – 2-mercaptoetano solfonato sodico, III – o fino a livelli di MTX <0,1 µM.

Lo studio AIT07 era uno studio multicentrico, aperto, randomizzato di fase II/III che ha coinvolto 128 pazienti (età compresa tra 1 e 18 anni) trattati con imatinib in associazione alla chemioterapia. I dati sulla sicurezza di questo studio sono molto probabilmente rappresentativi del profilo di sicurezza dell'imatinib nei pazienti con ALL Ph+.

Esacerbazione/resistenza ALL Ph+. Quando imatinib è stato utilizzato come monoterapia in pazienti con esacerbazione o resistenza al trattamento per ALL Ph+, una risposta farmacologica è stata osservata in 53 su 411 pazienti, risposta citogenetica principale nel 23%, risposta ematologica nel 30% (9% completa). Nota: 353 dei 411 pazienti erano stati trattati nei programmi di accesso espanso, dove non sono stati raccolti dati sulla risposta principale al trattamento. Il tempo medio alla progressione dell'intera popolazione (411 pazienti) con esacerbazione o resistenza al trattamento per ALL Ph+ era di 2,6-3,1 mesi, mentre la sopravvivenza media complessiva variava da 4,9 a 9 mesi. Dati simili sono stati ottenuti in un'analisi ripetuta includendo solo pazienti di età pari o superiore a 55 anni.

Studi clinici su MDS/MPS

L'esperienza clinica con imatinib in questa patologia è limitata e si basa sui tassi di risposta ematologica e citogenetica. Non esistono studi clinici che dimostrino un effetto clinico significativo del trattamento farmacologico o un aumento della sopravvivenza dei pazienti. Durante la fase II di uno studio clinico multicentrico aperto (B2225), imatinib è stato testato in diverse popolazioni di pazienti affetti da malattie potenzialmente letali associate alle proteintirosin chinasi Abl, Kit o PDGFR. Sette pazienti con MDS/MPS hanno partecipato allo studio ricevendo 400 mg di imatinib al giorno. Tre di questi hanno mostrato una risposta ematologica parziale (PR) e uno una risposta ematologica completa (CR). Durante lo studio, tre dei quattro pazienti con riarrangiamento del gene PDGFR hanno ottenuto una risposta ematologica (2 PR e 1 CR). L'età dei pazienti variava da 20 a 72 anni.

È stato istituito un registro di studi (studio L2401) per raccogliere dati sulla sicurezza a lungo termine e sull'efficacia nei pazienti affetti da neoplasie mieloproliferative con riarrangiamento di PDGFR-β in trattamento con imatinib. Ventitré pazienti iscritti a questo registro hanno ricevuto imatinib con una dose giornaliera media di 264 mg (intervallo: da 100 a 400 mg) per un periodo medio di 7,2 anni (da 0,1 a 12,7 anni). A causa della natura osservazionale di questo registro, i dati relativi alle valutazioni ematologiche, citogenetiche e molecolari erano disponibili rispettivamente per 22, 9 e 17 dei 23 pazienti arruolati. Assumendo che i pazienti con dati mancanti non abbiano risposto al trattamento, la risposta ematologica completa (CHR) è stata osservata in 20/23 (87%) pazienti, la risposta citogenetica completa (CCyR) in 9/23 (39,1%) pazienti e la risposta molecolare (MR) in 11/23 (47,8%) pazienti. Quando il tasso di risposta è stato calcolato nei pazienti con almeno una valutazione disponibile, la frequenza di risposta per CHR, CCyR e MR è stata rispettivamente del 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) e 11/17 (64,7%).

Inoltre, in 13 pubblicazioni sono stati riportati dati su 24 pazienti con MDS/MPS. Ventuno pazienti hanno ricevuto 400 mg di imatinib al giorno, mentre agli altri è stata prescritta una dose inferiore. Il riarrangiamento del gene PDGFR è stato riscontrato in 11 pazienti, di cui 9 hanno ottenuto una PR e 1 una CR. L'età dei pazienti variava da 2 a 79 anni. Informazioni aggiornate recenti riguardano 6 dei 11 pazienti, tutti in remissione citogenetica (periodo di 32-38 mesi). Un'altra pubblicazione riporta dati di follow-up a lungo termine su 12 pazienti con MDS/MPS e riarrangiamento del gene PDGFR (5 pazienti dallo studio B2225). Questi pazienti hanno ricevuto imatinib per una media di 47 mesi (da 24 giorni a 60 mesi). Il follow-up di 6 di loro è in corso da oltre 4 anni. Undici pazienti hanno mostrato una rapida PR, 10 una normalizzazione completa dei parametri citogenetici e riduzione o scomparsa completa del numero di trascrizioni. La risposta ematologica e citogenetica si è verificata in media dopo 49 mesi (da 19 a 60) e 47 mesi (da 16 a 59), rispettivamente. Il tasso di sopravvivenza globale dal momento della diagnosi è stato di 65 mesi (da 25 a 234). L'uso di imatinib in pazienti senza traslocazioni genetiche non ha prodotto risultati clinici significativi.

Non esistono studi clinici condotti su bambini con MDS/MPS. Informazioni relative a 5 pazienti con MDS/MPS associati al riarrangiamento del gene PDGFR sono state pubblicate in 4 pubblicazioni. L'età dei pazienti variava da 3 mesi a 4 anni; imatinib è stato somministrato a una dose di 50 mg oppure da 92,5 mg/m² a 340 mg/m² al giorno. Tutti i pazienti hanno mostrato una risposta ematologica completa, nonché risposta citogenetica e/o clinica.

Studi clinici con pazienti con SMH/CEL

In uno studio clinico multicentrico aperto di fase II (studio B2225), imatinib è stato testato in diverse popolazioni di pazienti affetti da malattie potenzialmente letali associate alle proteintirosin chinasi Abl, Kit o al recettore PDGFR. In questo studio, 14 pazienti con SMH/CEL sono stati trattati con imatinib in dosi da 100 mg a 1000 mg al giorno. Inoltre, in 35 casi pubblicati e serie di casi riportati, 162 pazienti con SMH/CEL hanno ricevuto imatinib in dosi da 75 mg a 800 mg al giorno. Alterazioni citogenetiche sono state valutate in 117 pazienti su un totale di 176. In 61 su 117 pazienti è stata identificata la chinasi ibrida FIP1L1-PDGFRα. In altri 3 casi pubblicati, ulteriori quattro pazienti con SMH hanno mostrato una positività per FIP1L1-PDGFRα. Tutti e 65 i pazienti positivi per la chinasi ibrida FIP1L1-PDGFRα hanno raggiunto una risposta ematologica sostenuta entro un mese (intervallo da 1+ a 44+ mesi, censurati al momento della segnalazione). Secondo quanto riportato in una pubblicazione recente, 21 di questi 65 pazienti hanno anche raggiunto una remissione molecolare completa con un follow-up medio di 28 mesi (intervallo da 13 a 67 mesi). L'età di questi pazienti variava da 25 a 72 anni. Inoltre, in altri casi descritti, i ricercatori hanno riportato un miglioramento della sintomatologia e delle disfunzioni di altri organi. Sono stati osservati miglioramenti a carico del cuore, del sistema nervoso, della cute/tessuti sottocutanei, dell'apparato respiratorio/torace/mediastino, dell'apparato muscoloscheletrico/tessuto connettivo/vasi e del tratto gastrointestinale.

Studi controllati su bambini con SMH/CEL non sono stati condotti. In 3 pubblicazioni sono stati riportati dati su 3 pazienti con SMH e CEL associati al recettore PDGFR con riarrangiamento genetico. L'età di questi pazienti variava da 2 a 16 anni; imatinib è stato somministrato a una dose di 300 mg/m² al giorno o in un intervallo da 200 a 400 mg al giorno. Tutti i pazienti hanno raggiunto una risposta ematologica completa, una risposta citogenetica completa e/o una risposta molecolare completa.

Studi clinici con pazienti con GIST inoperabili e/o metastatici

Uno studio internazionale aperto, randomizzato e non controllato di fase II è stato condotto su pazienti con GIST maligni inoperabili o metastatici. In questo studio sono stati inclusi e randomizzati 147 pazienti per ricevere il farmaco a una dose di 400 mg o 600 mg per os una volta al giorno per un periodo fino a 36 mesi. I pazienti avevano un'età compresa tra 18 e 83 anni e una diagnosi morfologica di GIST maligno Kit-positivo, inoperabile e/o metastatico. Analisi immunohistochemiche regolari con anticorpi anti-Kit (A-4502, siero policlonale da coniglio, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, California) sono state effettuate secondo il metodo dell'applicazione del complesso avidina-biotina-perossidasi dopo smascheramento dell'antigene.

Le prime evidenze di efficacia si basavano sulla frequenza oggettiva di risposta. Le masse tumorali dovevano essere misurabili in almeno un sito di malattia; i criteri di valutazione della risposta si basavano sui criteri del Southwest Oncology Group (SWOG). I risultati sono riportati nella Tabella 5.

Tabella 5

Migliore risposta tumorale nello studio STIB2222 (GIST)

Non sono state osservate differenze nella frequenza di risposta tra i due gruppi di trattamento. Un numero considerevole di pazienti che avevano una malattia stabile al momento dell'analisi intermedia ha raggiunto una risposta parziale con un trattamento più prolungato (il periodo medio di ulteriore osservazione era di 31 mesi). Il tempo medio per ottenere una risposta era di 13 settimane (IC 95% 12-23). Il tempo medio al fallimento del trattamento nei pazienti era di 122 settimane (IC 95% 106-147), mentre nella popolazione generale dello studio era di 84 settimane (IC 95% 71-109). La mediana della sopravvivenza globale non è stata raggiunta. La stima secondo il metodo di Kaplan-Meier della sopravvivenza al termine di un periodo di osservazione di 36 mesi era del 68%.

In due studi clinici (studio B2222 e studio intergruppo S0033), la dose giornaliera di imatinib è stata aumentata fino a 800 mg per i pazienti con progressione della malattia a dosi giornaliere più basse (400 mg o 600 mg). Per un effetto clinico globale del 26%, la dose giornaliera è stata aumentata a 800 mg in un totale di 103 pazienti; 6 pazienti hanno raggiunto una risposta parziale e 21 hanno ottenuto stabilizzazione della malattia dopo l'escalation della dose. I dati disponibili sulla sicurezza hanno mostrato che l'aumento della dose a 800 mg al giorno nei pazienti con progressione a dosi più basse (400 mg o 600 mg al giorno) non ha influenzato il profilo di sicurezza di imatinib.

Studi clinici con pazienti affetti da GIST in trattamento adiuvante

In uno studio di fase III, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, a lungo termine (Z9001) coinvolgente 773 pazienti, l'imatinib è stato valutato come terapia adiuvante. L'età di questi pazienti variava da 18 a 91 anni. Lo studio ha incluso pazienti con diagnosi istologica di GIST primario, che esprimevano la proteina Kit in base ai risultati dell'analisi immunochimica e con dimensioni del tumore ≥ 3 cm nella massima dimensione, sottoposti a resezione completa del GIST primario entro 14-70 giorni dall'arruolamento. Dopo la resezione del GIST primario, i pazienti sono stati randomizzati in uno dei due gruppi dello studio: imatinib 400 mg al giorno o placebo per un anno.

Il punto finale primario dello studio era la sopravvivenza libera da recidiva (RFS), definita come il tempo dalla data di randomizzazione alla data di recidiva o di morte per qualsiasi causa.

L'imatinib ha aumentato significativamente la RFS: il 75% dei pazienti ha mostrato sopravvivenza libera da recidiva a 38 mesi di trattamento con imatinib, rispetto a 20 mesi nel gruppo placebo (IC 95% [30 – non stimabile]; [14 – non stimabile], rispettivamente); (rischio relativo – 0,398 [0,259-0,610], p <0,0001). Nel primo anno, la RFS globale è risultata significativamente migliorata nel gruppo imatinib (97,7%) rispetto al gruppo placebo (82,3%) (p <0,0001). Il rischio di recidiva è quindi diminuito di circa l'89% rispetto al placebo (hazard ratio – 0,113 [0,049-0,264]).

Il rischio di recidiva nei pazienti dopo chirurgia per rimozione del GIST primario è stato valutato mediante analisi retrospettiva basata sui seguenti fattori prognostici: dimensioni del tumore, indice mitotico e localizzazione del tumore. I dati sull'indice mitotico erano disponibili per 556 dei 713 pazienti che hanno iniziato il trattamento. I risultati dell'analisi dei sottogruppi in base alla classificazione del rischio del National Institutes of Health (NIH) statunitense e dell'Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) sono riportati nella Tabella 6. Nei gruppi con rischio molto basso e basso non sono state osservate differenze favorevoli. Non sono state osservate differenze neppure nel tasso di sopravvivenza globale.

Tabella 6

Riassunto dell'analisi della RFS nello studio Z9001 in base alla classificazione del rischio del National Institutes of Health statunitense e dell'Armed Forces Institute of Pathology

* Periodo completo di follow-up; non definito.

In uno studio multicentrico in aperto di Fase III (SSG XVIII/AIO), il trattamento con imatinib alla dose di 400 mg al giorno per 12 mesi è stato confrontato con un trattamento della durata di 36 mesi in pazienti dopo resezione chirurgica di GIST, con almeno uno dei seguenti criteri: diametro del tumore >5 cm e indice mitotico >5/50 campi visivi oppure diametro del tumore >10 cm e qualsiasi indice mitotico oppure tumore di qualsiasi dimensione con indice mitotico >10/50 campi visivi oppure tumori con rottura nella cavità addominale. In totale, 397 pazienti hanno acconsentito a partecipare allo studio ed erano stati randomizzati (199 pazienti nel gruppo trattato per 12 mesi e 198 pazienti nel gruppo trattato per 36 mesi); l'età media era di 61 anni (intervallo da 22 a 84 anni). Il periodo mediano di follow-up è stato di 54 mesi (dalla data di randomizzazione alla data di chiusura dei dati), con un periodo totale compreso tra il primo paziente randomizzato e la data di chiusura dei dati pari a 83 mesi.

L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da recidiva (SLR).

Con il trattamento con imatinib per 36 mesi, la SLR è risultata significativamente più lunga rispetto al trattamento per 12 mesi con imatinib (con un hazard ratio (HR) globale = 0,46 [0,32; 0,65], p <0,0001) (vedere Tabella 7).

Inoltre, con il trattamento con imatinib per 36 mesi, la sopravvivenza globale (SG) è risultata significativamente più lunga rispetto al trattamento per 12 mesi con imatinib (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p <0,0187) (vedere Tabella 7).

Una maggiore durata del trattamento (>36 mesi) potrebbe ritardare l'insorgenza di recidive successive, tuttavia l'impatto di questa scoperta sulla sopravvivenza globale rimane sconosciuto.

Il numero totale di decessi è stato di 25 nel gruppo trattato per 12 mesi e di 12 nel gruppo trattato per 36 mesi.

All'analisi dei pazienti che hanno iniziato il trattamento, ovvero includendo l'intera popolazione dello studio, il trattamento con imatinib per 36 mesi ha mostrato risultati migliori rispetto al gruppo trattato per 12 mesi. Nell'analisi pianificata dei sottogruppi in base al tipo di mutazione, l'HR per la SLR nel gruppo trattato per 36 mesi nei pazienti con mutazioni nell'esone 11 è stato di 0,35 [95% CI: 0,22; 0,56]. Non è stato possibile trarre conclusioni per gli altri sottogruppi con mutazioni meno comuni a causa del ridotto numero di eventi osservati.

Tabella 7

Trattamento con imatinib per 12 mesi e per 36 mesi (studio SSGXVIII/AIO)

Studi controllati che coinvolgono bambini con GIST positivi per c-Kit non sono stati condotti. In 7 pubblicazioni sono stati riportati 17 pazienti con GIST (con o senza mutazioni di Kit e PDGFR). L'età di questi pazienti variava da 8 a 18 anni; l'imatinib è stato somministrato come terapia adiuvante o metastatica o in un range di dosi da 300 a 400 mg al giorno. Nella maggior parte dei bambini trattati per GIST mancavano dati che confermassero mutazioni di c-Kit o PDGFR, che avrebbero potuto portare a risultati clinici misti.

Studi clinici che coinvolgono pazienti con DFSP

Uno studio clinico aperto di fase II multicentrico (studio B2225) è stato condotto su 12 pazienti con DFSP che ricevevano imatinib alla dose di 800 mg al giorno. L'età dei pazienti con DFSP variava da 23 a 75 anni; i DFSP erano metastatici, con recidiva locale dopo resezione primaria e non erano resecabili al momento dell'inclusione nello studio. Le prime evidenze di efficacia si basavano sulla frequenza oggettiva di risposta. Dei 12 pazienti inclusi nello studio, 9 hanno mostrato una risposta al trattamento, 1 con risposta completa e 8 con risposta parziale. In 3 pazienti con risposta parziale successivamente non sono state riscontrate tracce di malattia dopo trattamento chirurgico. La mediana della durata della terapia nello studio B2225 è stata di 6,2 mesi con una durata massima di 24,3 mesi. In 5 casi pubblicati sono stati riportati ulteriori 6 pazienti con DFSP trattati con imatinib, la cui età variava da 18 mesi a 49 anni. Gli adulti riportati nelle pubblicazioni sono stati trattati con imatinib alla dose di 400 mg (4 casi) o 800 mg (1 caso) al giorno. In 5 pazienti è stata osservata una risposta al trattamento, in 3 completa e in 2 parziale. La mediana della durata della terapia nelle pubblicazioni variava da 4 settimane a oltre 20 mesi. La traslocazione t(17;22)[(q22;q13)] o il prodotto del suo gene erano presenti in quasi tutti i pazienti che hanno mostrato risposta al trattamento con imatinib.

Studi controllati che coinvolgono bambini con DFSP non sono stati condotti. In 3 pubblicazioni, in 5 pazienti è stata registrata una riorganizzazione genica associata a DFSP e al recettore PDGFR. L'età di questi pazienti variava dai neonati a 14 anni, e l'imatinib è stato somministrato alla dose di 50 mg al giorno o in un range di dosi da 400 a 520 mg/m² al giorno. Tutti i pazienti hanno raggiunto una risposta parziale e/o completa al trattamento.

Farmacocinetica.

Farmacocinetica dell'imatinib

La valutazione della farmacocinetica dell'imatinib è stata effettuata dopo somministrazione in un range di dosi da 25 a 1000 mg. I profili farmacocinetici sono stati analizzati al giorno 1 e al giorno 7 o al giorno 28, quando è stata raggiunta la concentrazione plasmatica di equilibrio dell'imatinib.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta dell'imatinib è mediamente del 98%. Il coefficiente di variazione per l'AUC dell'imatinib nel plasma mostra livelli variabili tra i pazienti dopo somministrazione orale del farmaco. Quando il farmaco viene assunto con un pasto ricco di grassi, rispetto all'assunzione a digiuno, si osserva una lieve riduzione del grado di assorbimento (riduzione del 11% della Cmax dell'imatinib e prolungamento del tmax di 1,5 ore) con una riduzione lieve dell'AUC (7,4%) rispetto all'assunzione a digiuno. L'effetto di precedenti interventi chirurgici sul tratto gastrointestinale sull'assorbimento del farmaco non è stato studiato.

Distribuzione

Dati da studi in vitro indicano che, a concentrazioni clinicamente rilevanti, circa il 95% dell'imatinib è legato alle proteine plasmatiche (principalmente albumina e α-1 glicoproteina acida, in misura minore lipoproteine).

Biotrasformazione

Il principale metabolita circolante dell'imatinib è il derivato N-demetilato della piperazina, che in vitro presenta un'attività farmacologica simile al farmaco non modificato. È stato stabilito che i valori plasmatici dell'AUC per questo metabolita corrispondono solo al 16% dell'AUC dell'imatinib. Il legame del metabolita N-demetilato alle proteine plasmatiche è simile a quello del farmaco non modificato.

L'imatinib e il metabolita N-demetilato insieme costituiscono circa il 65% della radioattività circolante (AUC(0-48)). Il resto della radioattività circolante è costituito da una serie di metaboliti minori.

I risultati degli studi in vitro hanno mostrato che CYP3A4 è l'enzima P450 umano principale che catalizza la biotrasformazione dell'imatinib. Tra i potenziali farmaci per terapia concomitante (acetaminofene, aciclovir, allopurinolo, anfotericina B, citarabina, eritromicina, fluconazolo, idrossiurea, norfloxacina, penicillina V), solo l'eritromicina (IC50 50 µM) e il fluconazolo (IC50 118 µM) hanno mostrato un'azione inibitrice sul metabolismo dell'imatinib che potrebbe avere rilevanza clinica.

L'imatinib, in base a studi in vitro, ha mostrato di poter essere un inibitore competitivo dei substrati marcatore di CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4/5. I valori di Ki nelle microsomi epatici umani sono stati rispettivamente 27, 7,5 e 7,9 µmol/l. La concentrazione massima plasmatica dell'imatinib nei pazienti è di 2-4 µmol/l; pertanto, l'inibizione del metabolismo di farmaci sierici mediata da CYP2D6 e/o CYP3A4/5 è possibile. L'imatinib non interferisce con la biotrasformazione del 5-fluorouracile, ma inibisce il metabolismo del paclitaxel attraverso l'inibizione competitiva di CYP2C8 (Ki = 34,7 µM). Questo valore di Ki è molto superiore ai livelli attesi nel plasma dei pazienti in trattamento con imatinib; pertanto, non è prevista interazione farmacologica con il 5-fluorouracile o con il trattamento concomitante con paclitaxel e imatinib.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale di imatinib marcato con 14C, circa l'81% della dose viene eliminato entro 7 giorni attraverso le feci (68% della dose somministrata) e l'urina (13% della dose). Circa il 25% della dose viene escreto in forma invariata (20% nelle feci e 5% nell'urina). Il resto del farmaco viene eliminato come metaboliti.

Farmacocinetica plasmatica

Il tempo di dimezzamento (t½) dopo somministrazione orale in volontari sani è di circa 18 ore, confermando che la somministrazione di una dose giornaliera è appropriata. Nel range di dosi da 25 a 1000 mg si osserva una relazione lineare diretta tra AUC e dose. Con dosi ripetute, la farmacocinetica dell'imatinib non cambia e la cumulazione del farmaco con assunzione cronica è 1,5-2,5 volte superiore al valore iniziale.

Farmacocinetica nei pazienti con GIST

Nei pazienti con GIST l'esposizione è stata 1,5 volte più alta rispetto ai pazienti con LMC alla stessa dose (400 mg al giorno). Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione precedente nei pazienti con GIST, sono state identificate tre variabili (albumina, numero di leucociti e bilirubina) statisticamente correlate alla farmacocinetica dell'imatinib. La riduzione dei livelli di albumina ha causato una riduzione del clearance (CL/F), così come un livello più alto di leucociti, che ha portato a una riduzione del CL/F. Tuttavia, questi parametri non sono sufficientemente significativi da richiedere aggiustamenti posologici. In questa popolazione di pazienti, la presenza di metastasi epatiche potrebbe potenzialmente causare insufficienza epatica e riduzione del metabolismo.

Popolazione per l'analisi farmacocinetica

Sulla base dei dati farmacocinetici di popolazione nei pazienti con LMC, l'età ha avuto un lieve effetto sul volume di distribuzione (aumento del 12% nei pazienti >65 anni). Questa variazione non è considerata clinicamente significativa. È stato osservato un lieve effetto del peso corporeo sul clearance dell'imatinib: per pazienti con peso di 50 kg il clearance medio è di 8,5 l/ora, mentre per pazienti con peso di 100 kg il clearance medio aumenta a 11,8 l/ora. Queste variazioni non sono sufficienti per giustificare un aggiustamento posologico basato sul peso corporeo. La farmacocinetica dell'imatinib non dipende né dal sesso né dall'età.

Farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti

Come nei pazienti adulti, l'imatinib viene rapidamente assorbito nei bambini dopo somministrazione orale in entrambe le fasi degli studi. Il dosaggio pediatrico raccomandato è di 260 e 340 mg/m²/die, che ha lo stesso significato clinico delle dosi di 400 mg e 600 mg per adulti. Il confronto tra AUC(0-24) al giorno 8 e al giorno 1 alla dose di 340 mg/m²/die ha mostrato una cumulazione di 1,7 volte dopo somministrazione ripetuta.

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione aggregata in pazienti pediatrici con disturbi ematologici (LMC, ALL Ph+ o altre condizioni ematologiche trattate con imatinib), il clearance dell'imatinib aumenta con l'aumentare della superficie corporea (BSA). Dopo correzione per l'effetto della BSA, altri parametri demografici come età, peso corporeo e indice di massa corporea non hanno avuto un impatto clinicamente significativo sull'esposizione all'imatinib. L'analisi ha confermato che l'esposizione all'imatinib nei bambini che ricevono 260 mg/m² una volta al giorno (non superando 400 mg una volta al giorno) o 340 mg/m² una volta al giorno (non superando 600 mg una volta al giorno) è analoga a quella osservata negli adulti che ricevono imatinib 400 mg o 600 mg una volta al giorno.

Pazienti con compromissione d'organo

L'imatinib e i suoi metaboliti sono eliminati in misura trascurabile dai reni. Poiché il clearance renale dell'imatinib è ridotto, nei pazienti con insufficienza renale la riduzione del clearance totale è minima. L'aumento è di circa 1,5-2 volte, corrispondente a un aumento di 1,5 volte del livello di α-1 glicoproteina acida plasmatica, a cui l'imatinib si lega fortemente. Il clearance dell'imatinib non legato alle proteine plasmatiche è probabilmente simile nei pazienti con insufficienza renale e in quelli con funzione renale normale, poiché l'escrezione renale rappresenta solo una via marginale di eliminazione per l'imatinib.

Sebbene i risultati degli studi farmacocinetici abbiano mostrato variazioni significative nell'impatto, l'esposizione media all'imatinib non è aumentata nei pazienti con diversi gradi di disfunzione epatica rispetto ai pazienti con funzione epatica normale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Neopax® è indicato per il trattamento di:

• adulti e bambini con leucemia mieloide cronica (LMC) Ph+ (cromosoma di Filadelfia positivo) diagnosticata per la prima volta, per i quali il trapianto di midollo osseo non è considerato come prima linea di trattamento;
• adulti e bambini con LMC Ph+ in fase cronica dopo fallimento della terapia con interferone alfa o in fase di accelerazione o crisi blastica;
• adulti e bambini con leucemia linfoblastica acuta Ph+ (LLA Ph+) diagnosticata per la prima volta, positiva per il cromosoma di Filadelfia, in combinazione con chemioterapia;
• adulti con LLA Ph+ recidivante o resistente, come terapia monointerapia;
• adulti con malattie mielodisplastiche/mieloproliferative (MDS/MPD) associate alla riorganizzazione dei geni del recettore del fattore di crescita piastrinico (PDGFR);
• adulti con sindrome ipereosinofila (HES) e/o leucemia eosinofila cronica (CEL) con riorganizzazione del gene FIP1L1-PDGFRα.

Non è stato osservato alcun effetto di Neopax® sul risultato del trapianto di midollo osseo.

Neopax® è indicato per:

• il trattamento di adulti con tumori stromali gastrointestinali (GIST) maligni, inoperabili e/o metastatici, positivi per Kit (CD117);
• il trattamento adiuvante di adulti con rischio significativo di recidiva di GIST maligni positivi per Kit (CD117) dopo resezione; i pazienti con basso o molto basso rischio di recidiva non devono ricevere terapia adiuvante;
• il trattamento di adulti con dermatofibrosarcoma protrusco (DFSP) inoperabile e recidivante e/o metastatico non suscettibile di rimozione chirurgica.

Negli adulti e nei bambini, l'efficacia di Neopax® si basa sulla risposta ematologica e citogenetica complessiva e sulla sopravvivenza libera da progressione nella LMC, sulla frequenza di risposta ematologica e citogenetica nella LLA Ph+, MDS/MPD, sulla frequenza di risposta ematologica nell'HES/CEL e sulla frequenza di risposta oggettiva negli adulti con GIST e DFSP inoperabili e/o metastatici, nonché sulla sopravvivenza libera da recidive nel trattamento adiuvante del GIST. L'esperienza con Neopax® nei pazienti con MDS/MPD associati alla riorganizzazione del gene PDGFR è molto limitata (vedere «Proprietà farmacologiche»). Ad eccezione della fase cronica di nuova diagnosi di LMC, non esistono studi controllati che dimostrino un beneficio clinico o un aumento della sopravvivenza per queste patologie.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Sostanze attive che possono aumentare la concentrazione plasmatica di imatinib

L'interazione con sostanze che inibiscono l'attività dell'isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 (inibitori della proteasi come indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antimicotici azolici, inclusi ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, e alcuni macrolidi come eritromicina, claritromicina e telitromicina) può portare a una riduzione del metabolismo e a un aumento della concentrazione di imatinib. È stato osservato un aumento significativo dell'effetto di imatinib (valori medi di Cmax e AUC di imatinib aumentati rispettivamente del 26% e del 40%) in volontari sani quando somministrato contemporaneamente a una dose singola di ketoconazolo (inibitore di CYP3A4). È necessario prestare cautela quando si somministra imatinib con inibitori di CYP3A4.

Sostanze attive che possono ridurre la concentrazione plasmatica di imatinib

Sostanze che inducono l'attività di CYP3A4 (ad esempio, desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fosfenitoina, primidone o preparati a base di erba di San Giovanni) possono ridurre significativamente l'effetto di imatinib, aumentando potenzialmente il rischio di fallimento terapeutico. Una premédicazione con più dosi di rifampicina 600 mg seguita da una dose singola di 400 mg di imatinib ha determinato una riduzione della Cmax e dell'AUC (0 - ∞) di almeno il 54% e il 74% rispetto ai valori ottenuti senza rifampicina. Risultati simili sono stati ottenuti in pazienti con gliomi maligni che assumevano imatinib contemporaneamente a farmaci anticonvulsivanti induttori enzimatici (FAIE), come carbamazepina, osscarbazepina e fenitoina. Rispetto ai pazienti che non assumevano FAIE, i valori di AUC plasmatica di imatinib sono diminuiti del 73%. Si deve evitare la somministrazione concomitante di rifampicina o di altri potenti induttori di CYP3A4 con imatinib.

Sostanze attive la cui concentrazione plasmatica può essere alterata dall'imatinib

L'imatinib aumenta di 2 e 3,5 volte rispettivamente i valori medi di Cmax e AUC di simvastatina (substrato di CYP3A4), indicando un'inibizione di CYP3A4 da parte di imatinib. Pertanto si raccomanda di somministrare imatinib con cautela insieme a substrati di CYP3A4 con una finestra terapeutica stretta (ad esempio, ciclosporina, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diidroergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadina, bortezomib, docetaxel e chinidina). L'imatinib può aumentare la concentrazione plasmatica di altri farmaci metabolizzati da CYP3A4 (come benzodiazepine triazoliche, bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici, alcune statine inibitrici dell'HMG-CoA reduttasi, ecc.).

A causa del noto aumento del rischio di emorragia associato all'uso di imatinib (ad esempio, emorragie), i pazienti che necessitano di terapia anticoagulante devono ricevere anticoagulanti a basso peso molecolare o eparina standard invece di derivati cumarinici come warfarin.

In vitro, l'imatinib inibisce l'attività dell'isoenzima CYP2D6 del citocromo P450 a concentrazioni simili a quelle che influenzano l'attività di CYP3A4. L'imatinib alla dose di 400 mg due volte al giorno inibisce il metabolismo mediato da CYP2D6 del metoprololo, con un aumento della Cmax e dell'AUC del metoprololo di circa il 23% (IC 90% [1,16-1,30]). Quando si somministra imatinib insieme a substrati di CYP2D6, non è necessario un aggiustamento della dose, tuttavia si raccomanda cautela nella somministrazione con substrati di CYP2D6 con una finestra terapeutica stretta, come il metoprololo. Nei pazienti che ricevono metoprololo, si deve considerare la possibilità di un monitoraggio clinico.

In vitro, l'imatinib inibisce l’O-glucuronidazione del paracetamolo con un valore di Ki di 58,5 µmol/l. Questa inibizione non è stata osservata in vivo dopo somministrazione di 400 mg di imatinib e 1000 mg di paracetamolo. L'effetto di dosi più elevate di imatinib e paracetamolo non è stato studiato.

Pertanto, si deve prestare cautela nella somministrazione concomitante di alte dosi di imatinib e paracetamolo.

Nei pazienti dopo tiroidectomia che assumono levotiroxina, l'esposizione plasmatica alla levotiroxina può essere ridotta con la somministrazione concomitante di imatinib, aspetto da tenere in considerazione. Tuttavia, il meccanismo di interazione tra i farmaci rimane sconosciuto.

Esiste esperienza clinica nella somministrazione concomitante di imatinib con chemioterapia nei pazienti con LLA Ph+, ma l'interazione farmacologica tra imatinib e i farmaci chemioterapici non è del tutto favorevole. Può aumentare la frequenza di eventi avversi associati a imatinib, come epatotossicità, mielosoppressione e altri. È stato riportato che l'uso di imatinib in combinazione con L-asparaginasi può essere associato a un aumento dell'epatotossicità. Pertanto, l'uso di imatinib in combinazione con altri medicinali richiede particolare cautela.

Caratteristiche particolari di impiego.

L'assunzione contemporanea di imatinib con altri medicinali può determinare interazioni. Imatinib deve essere somministrato con cautela in associazione con inibitori della proteasi, antimicotici azolici, alcuni macrolidi (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»), substrati del CYP3A4 con finestra terapeutica ristretta (come ciclosporina, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diidroergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadina, bortezomib, docetaxel, chinidina) o warfarin e altri derivati delle cumarine.

L'assunzione contemporanea di imatinib e medicinali che inducono il CYP3A4 (ad esempio desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbitale o preparati a base di erba di San Giovanni) può ridurre significativamente l'effetto di imatinib, aumentando potenzialmente il rischio di fallimento terapeutico. Pertanto, si deve evitare l'assunzione concomitante di forti induttori del CYP3A4 e di imatinib.

Ipotiroidismo

In pazienti sottoposti a tiroidectomia e in trattamento sostitutivo con levotiroxina durante la terapia con imatinib, sono stati riportati casi clinici di ipotiroidismo. In questi pazienti si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di ormone tireotropo (TSH).

Epatotossicità

Il metabolismo di imatinib avviene principalmente nel fegato, mentre solo il 13% del farmaco viene escreto dai reni. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (lieve, moderata o grave) si raccomanda un attento monitoraggio degli emogrammi e dei livelli degli enzimi epatici. Nei pazienti con GIST, metastasi epatiche possono causare disfunzione epatica.

Durante l'uso di imatinib sono stati riportati casi di epatopatia, inclusa insufficienza epatica e necrosi epatica. Quando imatinib è stato somministrato in associazione a chemioterapia ad alto dosaggio, si è osservato un aumento della frequenza di reazioni epatiche gravi. La funzionalità epatica deve essere attentamente monitorata quando imatinib viene utilizzato in combinazione con agenti chemioterapici che possono causare disfunzione epatica (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Ritenzione di liquidi

Gravi manifestazioni di ritenzione di liquidi (pleurite, edema, edema polmonare, ascite, edema superficiale) sono state osservate in circa il 2,5% dei pazienti con LMC in fase cronica trattati con imatinib. Si raccomanda pertanto un controllo regolare del peso corporeo del paziente. Le cause di un aumento improvviso e inaspettato del peso devono essere attentamente indagate e, se necessario, devono essere adottate adeguate misure di supporto e terapeutiche. Negli studi clinici si è osservato un aumento di tali eventi negli anziani e nei pazienti con anamnesi di patologie cardiache. Pertanto, si raccomanda cautela nell'uso di imatinib in pazienti con disfunzione cardiaca.

Pazienti con patologie cardiache

Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti con patologie cardiache, fattori di rischio per insufficienza cardiaca o insufficienza renale in anamnesi. I pazienti con sintomi di insufficienza cardiaca o renale devono essere sottoposti a esame e trattamento.

In pazienti con sindrome ipereosinofila (HES), in cui le cellule HES infiltrano il miocardio in forma latente all'inizio della terapia con imatinib, sono stati riportati singoli casi di shock cardiogeno/disfunzione del ventricolo sinistro, legati alla degranulazione delle cellule HES. Questo stato, secondo quanto riportato, è reversibile con l'uso di corticosteroidi sistemici, misure di supporto emodinamico e sospensione temporanea di imatinib. Gli eventi avversi cardiologici riportati durante la terapia con imatinib sono rari; prima dell'inizio del trattamento in pazienti con HES/CEL, si raccomanda una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio.

Le malattie mielodisplastiche/mieloproliferative con riarrangiamenti genici PDGFR e il mastocitosi sistemica possono essere associate a livelli elevati di eosinofili. Pertanto, prima di iniziare imatinib, è necessaria una consulenza cardiologica, un'ecocardiografia e la determinazione del troponina sierica in pazienti con HES/CEL e in pazienti con MDS/MPN o SM associati a elevati livelli di eosinofili. In caso di sintomi sospetti all'inizio della terapia con imatinib, si deve considerare la possibilità di un monitoraggio cardiologico e l'uso profilattico di corticosteroidi sistemici (1-2 mg/kg) per una-due settimane.

Emorragie gastrointestinali

Negli studi su pazienti con GIST non operabile e/o metastatico sono stati riportati sanguinamenti sia nel tratto gastrointestinale che all'interno della massa tumorale. Sulla base dei dati disponibili, non sono stati identificati fattori (come dimensioni e localizzazione del tumore, alterazioni della coagulazione) che aumentino il rischio di emorragia in pazienti con GIST. Poiché l'aumento della vascolarizzazione e la maggiore tendenza all'emorragia sono elementi del processo di insorgenza e decorso clinico del GIST, si raccomanda l'uso di procedure e metodi standard per il monitoraggio e il trattamento delle emorragie in tutti i pazienti.

Sono stati inoltre riportati casi di ectasie vascolari nell'antro gastrico come causa rara di emorragia gastrointestinale durante il monitoraggio post-marketing in pazienti con LMC, LLA e altre patologie. Se necessario, si può prendere in considerazione la sospensione di imatinib.

Sindrome da lisi tumorale (SLT)

A causa del possibile sviluppo della SLT, si raccomanda di correggere eventuali disidratazioni clinicamente significative e di trattare l'iperuricemia prima dell'inizio di imatinib.

Reattivazione dell'epatite B

La reattivazione dell'epatite B si è verificata in pazienti portatori cronici del virus dopo il trattamento con inibitori della tirosina chinasi BCR-ABL.

In alcuni casi, ciò ha causato insufficienza epatica acuta o epatite fulminante, richiedendo trapianto epatico o portando a esiti letali. Prima dell'inizio del trattamento, i pazienti devono essere sottoposti a screening per infezione da HBV.

Prima di iniziare il trattamento in pazienti con sierologia positiva per epatite B (inclusi pazienti con malattia in fase attiva) e in pazienti con infezione da HBV documentata, si raccomanda una consulenza specialistica con infettivologi ed epatologi esperti nel trattamento dell'epatite B. I portatori del virus epatite B che richiedono trattamento con imatinib devono essere attentamente monitorati per segni di infezione attiva da epatite B durante e per diversi mesi dopo la fine della terapia.

Fototossicità

Si raccomanda di evitare o ridurre al minimo l'esposizione diretta ai raggi solari a causa del rischio di fototossicità associato all'assunzione di imatinib. I pazienti devono essere istruiti a utilizzare abbigliamento protettivo e crema solare con alto fattore di protezione (SPF).

Microangiopatia trombotica

Gli inibitori della tirosina chinasi BCR-ABL (ITK) sono stati associati a microangiopatia trombotica (TMA), inclusi singoli casi riportati con Neopax (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Se un paziente in trattamento con Neopax presenta risultati clinici o di laboratorio correlati alla TMA, il trattamento deve essere sospeso e deve essere effettuata una valutazione accurata della TMA, compresa l'attività di ADAMTS13 e la determinazione degli anticorpi anti-ADAMTS13. Se si riscontra un aumento degli anticorpi anti-ADAMTS13 in combinazione con bassa attività di ADAMTS13, il trattamento con Neopax non deve essere continuato.

Esami di laboratorio

Durante la terapia con imatinib si raccomanda di effettuare regolarmente esami emocromocitometrici. Il trattamento con imatinib in pazienti con LMC è associato allo sviluppo di neutropenia o trombocitopenia. Tuttavia, l'insorgenza di queste citopenie è probabilmente correlata allo stadio della malattia al momento del trattamento ed è più frequente nei pazienti con LMC in fase accelerata o crisi blastica rispetto ai pazienti con LMC in fase cronica. Il trattamento con imatinib può essere sospeso o la dose ridotta.

Nei pazienti in trattamento con imatinib si raccomanda un regolare monitoraggio della funzionalità epatica (livelli di transaminasi, bilirubina, fosfatasi alcalina).

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, la concentrazione plasmatica di imatinib è generalmente più elevata rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Ciò è probabilmente correlato all'aumentato livello plasmatico di alfa-1-acidoglicoproteina (AGP), una proteina che si lega a imatinib. Il trattamento di pazienti con compromissione renale deve iniziare con la dose iniziale minima. I pazienti con grave insufficienza renale richiedono un trattamento particolarmente cauto. In caso di intolleranza al farmaco, la dose può essere ridotta.

L'uso prolungato di imatinib può essere associato a deterioramenti clinicamente significativi della funzionalità renale. La funzionalità renale deve essere valutata prima dell'inizio della terapia con imatinib e monitorata durante il trattamento, prestando particolare attenzione ai pazienti con fattori di rischio per disfunzione renale. In caso di alterazione della funzionalità renale, si deve procedere con il trattamento secondo le linee guida standard.

Popolazione pediatrica

Sono stati riportati casi di ritardo della crescita in bambini trattati con imatinib. In uno studio osservazionale su popolazione pediatrica con LMC, è stato osservato un significativo calo statistico (ma di significato clinico non definito) della media degli scostamenti standard dell'altezza dopo 12 e 24 mesi di trattamento in due piccoli sottogruppi, indipendentemente dallo stato puberale e dal sesso. Risultati simili sono stati osservati in studi osservazionali su tutte le popolazioni pediatriche. Si raccomanda un attento monitoraggio della crescita nei bambini in trattamento con imatinib (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Neopax® contiene lattosio. I pazienti con rari condizioni ereditarie di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile

Alle donne in età fertile si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 15 giorni dopo l'interruzione del trattamento con Neopax®.

Gravidanza

I dati sull'uso di imatinib in donne in gravidanza sono limitati. Sono stati riportati casi post-marketing di aborti spontanei e malformazioni congenite in neonati di donne che avevano assunto imatinib. Tuttavia, studi sugli animali hanno mostrato che la tossicità riproduttiva e il rischio potenziale per il feto sono sconosciuti. Imatinib non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario. Se il medicinale viene somministrato durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Le informazioni sulla concentrazione di imatinib nel latte materno sono limitate. Studi condotti su due donne in allattamento hanno dimostrato che imatinib e il suo metabolita attivo possono essere escreti nel latte materno. Il rapporto tra concentrazioni nel latte materno e nel plasma, studiato in una paziente, è risultato pari a 0,5 per imatinib e 0,9 per il metabolita, suggerendo una significativa concentrazione del metabolita nel latte. Considerando la combinazione delle concentrazioni di imatinib e metabolita e il massimo consumo giornaliero di latte da parte del neonato, l'esposizione totale prevista è stata bassa (~10% della dose terapeutica). Tuttavia, a causa degli effetti sconosciuti di piccole dosi di imatinib sui neonati, le donne che assumono imatinib e per almeno 15 giorni dopo l'interruzione del trattamento con Neopax® non devono allattare.

Fertilità

Negli studi preclinici non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità di maschi e femmine di ratto, sebbene siano stati osservati effetti sui parametri riproduttivi. Studi clinici sull'impatto di imatinib sulla fertilità e gametogenesi non sono stati condotti. I pazienti preoccupati per la propria fertilità durante il trattamento con imatinib devono consultare il proprio medico.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

I pazienti devono essere avvertiti che durante il trattamento con imatinib possono manifestarsi effetti indesiderati come vertigini, offuscamento della vista o sonnolenza. Pertanto, si raccomanda cautela nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il trattamento deve essere prescritto da un medico esperto nella cura di pazienti con neoplasie ematologiche maligne e sarcomi maligni, a seconda delle indicazioni.

Per dosi di 400 mg e superiori (vedere le raccomandazioni sul dosaggio più avanti) sono disponibili compresse da 400 mg (non divisibili).

Per dosi diverse da 400 e 800 mg (vedere le raccomandazioni sul dosaggio più avanti) sono disponibili compresse da 100 mg divisibili.

La dose prescritta deve essere assunta per via orale durante i pasti, con abbondante acqua, al fine di prevenire disturbi gastrointestinali. Le dosi di 400 e 600 mg devono essere assunte una volta al giorno, mentre la dose di 800 mg deve essere suddivisa in due somministrazioni giornaliere da 400 mg, una al mattino e una alla sera.

Per i pazienti che non sono in grado di deglutire compresse rivestite con film, queste possono essere disciolte in un bicchiere d'acqua o succo di mela. Il numero necessario di compresse deve essere disciolto in un volume adeguato di liquido (circa 50 ml per la compressa da 100 mg e 200 ml per la compressa da 400 mg). La sospensione deve essere assunta immediatamente dopo il completo scioglimento della/e compressa/e.

Dosaggio nei pazienti adulti con LMC

La dose raccomandata di Neopax® è di 400 mg/giorno per adulti affetti da LMC in fase cronica. La fase cronica della LMC è definita dalla presenza dei seguenti criteri: < 15% di blasti nel sangue e nel midollo osseo, basofili nel sangue periferico < 20%, piastrine >100 * 10⁹/l.

Per i pazienti adulti in fase di accelerazione, la dose raccomandata di Neopax® è di 600 mg al giorno.

La fase di accelerazione è definita dalla presenza di uno qualsiasi dei seguenti criteri: blasti ≥15% ma <30% nel sangue o nel midollo osseo; blasti e promielociti ≥30% nel sangue o nel midollo osseo (a condizione che i blasti siano <30%); basofili nel sangue periferico ≥20%; piastrine < 100*10⁹/l non correlate al trattamento.

La dose raccomandata di Neopax® in caso di crisi blastica è di 600 mg al giorno. La crisi blastica è definita dalla presenza di blasti ≥30% nel sangue o nel midollo osseo o da malattia extramidollare, eccetto epatosplenomegalia.

Durata del trattamento. Negli studi clinici, il trattamento con Neopax® è proseguito finché sono state osservate evidenze di progressione della malattia. L'effetto dell'interruzione del trattamento dopo il raggiungimento di una risposta citogenetica completa non è stato studiato.

La possibilità di aumentare la dose da 400 mg a 600 mg o 800 mg per i pazienti in fase cronica, e da 600 mg alla massima dose di 800 mg (400 mg due volte al giorno) per i pazienti in fase di accelerazione o in crisi blastica, può essere considerata in assenza di reazioni avverse significative e di neutropenia e trombocitopenia marcate non correlate alla leucemia, nelle seguenti situazioni: progressione della malattia (in qualsiasi momento); mancato raggiungimento di un adeguato effetto ematologico dopo almeno 3 mesi di terapia; perdita della risposta citogenetica precedentemente ottenuta dopo 12 mesi di trattamento; perdita della risposta ematologica o citogenetica precedentemente ottenuta.

I pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio dopo l'aumento della dose, poiché la frequenza degli effetti indesiderati aumenta con dosi più elevate.

Dosaggio pediatrico nella LMC

Nel dosaggio per bambini o adolescenti, occorre considerare la superficie corporea (mg/m²). La dose di 340 mg/m²/giorno è raccomandata per bambini o adolescenti con LMC in fase cronica o in fase di accelerazione (non superare la dose totale giornaliera di 800 mg). Il farmaco può essere assunto una volta al giorno oppure la dose giornaliera può essere suddivisa in due somministrazioni, al mattino e alla sera. Le dosi raccomandate si basano attualmente sull'esperienza con un numero limitato di pazienti pediatrici. Non esiste esperienza nel trattamento di bambini di età inferiore ai 2 anni.

L'aumento della dose da 340 mg/m² a 570 mg/m²/giorno (non superare la dose totale giornaliera di 800 mg) è possibile per bambini o adolescenti in assenza di effetti indesiderati marcati e di neutropenia e trombocitopenia significative, eccetto quelle correlate alla leucemia, nelle seguenti situazioni: progressione della malattia (in qualsiasi momento); mancato raggiungimento di un adeguato effetto ematologico dopo almeno 3 mesi di terapia; perdita della risposta citogenetica precedentemente ottenuta dopo 12 mesi di trattamento; perdita della risposta ematologica o citogenetica precedentemente ottenuta.

I pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio dopo l'aumento della dose, poiché la frequenza degli effetti indesiderati aumenta con dosi più elevate.

Dosaggio nella ALL Ph+ negli adulti

La dose raccomandata del medicinale Neopax® per adulti con ALL Ph+ è di 600 mg al giorno.

Gli ematologi devono monitorare la terapia in tutte le fasi dell'assistenza.

In base ai dati disponibili, l'imatinib si è dimostrato efficace e sicuro alla dose di 600 mg al giorno in combinazione con chemioterapia durante le fasi di induzione, consolidamento e mantenimento della chemioterapia per adulti con ALL Ph+ diagnosticata per la prima volta. La durata della terapia con Neopax® può variare in base al regime terapeutico scelto, ma in generale un trattamento prolungato con imatinib ha mostrato risultati terapeutici migliori.

Per gli adulti con ALL Ph+ recidivante o resistente, la dose di 600 mg al giorno come monoterapia è sicura ed efficace e può essere mantenuta finché non si osservano segni di progressione della malattia.

Dosaggio nella ALL Ph+ nei bambini

Il dosaggio per i bambini deve essere basato sulla superficie corporea (mg/m²). La dose giornaliera raccomandata per bambini con ALL Ph+ è di 340 mg/m² (non superare la dose massima giornaliera di 600 mg).

Dosaggio in MDS/MPC

La dose raccomandata del medicinale Neopax® per adulti con MDS/MPC è di 400 mg al giorno.

Nell'unico studio clinico condotto finora, il trattamento con imatinib è proseguito finché sono state osservate evidenze di progressione della malattia. Al momento dell'analisi, la durata media del trattamento era di 47 mesi (da 24 giorni a 60 mesi).

Dosaggio in GIST e/o EHE

La dose raccomandata del medicinale Neopax® per pazienti con GIST/EHE è di 100 mg al giorno.

È possibile aumentare la dose da 100 mg/giorno a 400 mg/giorno in caso di assenza di reazioni avverse o di insufficiente efficacia del trattamento.

Il trattamento deve proseguire finché si osserva efficacia del farmaco.

Dosaggio per pazienti con GIST maligni Kit (CD117)-positivi inoperabili e/o metastatici e per terapia adiuvante in adulti a rischio elevato di recidiva di GIST maligni Kit (CD117)-positivi dopo resezione

La dose raccomandata del medicinale Neopax® per pazienti con GIST maligni inoperabili e/o metastatici è di 400 mg al giorno.

Esistono dati limitati sull'aumento della dose da 400 mg/giorno a 600 o 800 mg/giorno per pazienti con progressione della malattia a dosi inferiori.

Negli studi clinici su pazienti con GIST, il trattamento con imatinib è proseguito finché è stata osservata progressione della malattia. Al momento dell'analisi, la durata media del trattamento era di 7 mesi (da 7 giorni a 13 mesi). L'effetto dell'interruzione del trattamento dopo il raggiungimento di una risposta non è stato studiato.

La dose raccomandata del medicinale Neopax® per la terapia adiuvante in adulti con GIST dopo resezione è di 400 mg al giorno. La durata ottimale del trattamento non è ancora stata definita. Negli studi clinici condotti per questa indicazione, la durata del trattamento è stata di 36 mesi.

Dosaggio nella dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) inoperabile

La dose raccomandata del medicinale Neopax® per pazienti con DFSP è di 800 mg al giorno.

Adattamento del dosaggio in caso di reazioni avverse

Reazioni avverse non ematologiche

In caso di gravi reazioni avverse non ematologiche durante l'assunzione di Neopax®, il trattamento deve essere sospeso fino al miglioramento delle condizioni. Successivamente, il trattamento può essere ripreso, se necessario, in base alla gravità del precedente evento.

Se si verifica un aumento della bilirubina superiore a 3 volte il limite superiore della norma (ULN) o un aumento degli enzimi epatici superiore a 5 volte l'ULN, il trattamento con imatinib deve essere sospeso fino a quando i livelli di bilirubina tornano a meno di 1,5 volte l'ULN e quelli degli enzimi epatici a meno di 2,5 volte l'ULN. Il trattamento con imatinib può quindi essere ripreso con una riduzione della dose giornaliera. Negli adulti, la dose deve essere ridotta da 400 a 300 mg, da 600 a 400 mg o da 800 a 600 mg al giorno; nei bambini o adolescenti, da 340 a 260 mg/m²/giorno.

Reazioni avverse ematologiche

In caso di neutropenia o trombocitopenia significative, si raccomanda di ridurre la dose o interrompere il trattamento, come indicato nella tabella 8.

Tabella 8

Adattamento della dose in caso di neutropenia e trombocitopenia

Gruppi particolari di pazienti

Uso in età pediatrica. Non vi è esperienza nell’uso di Neopax® nei bambini con LMC di età inferiore a 2 anni, né nei bambini con ALL Ph+ di età inferiore a 1 anno.

L’esperienza nell’uso nei bambini con SMDS/MPN, DFSP, GIST e GES/HEL è molto limitata.

La sicurezza e l’efficacia dell’imatinib nei bambini con SMDS/MPN, DFSP, GIST e GES/HEL (di età inferiore a 18 anni) non sono state valutate negli studi clinici. Sono disponibili dati pubblicati, ma non è possibile formulare raccomandazioni sul dosaggio.

Insufficienza epatica. L’imatinib è principalmente metabolizzato dal fegato. Ai pazienti con disfunzione epatica lieve, moderata o grave deve essere somministrata la dose minima raccomandata di 400 mg al giorno. In caso di scarsa tollerabilità, la dose può essere ridotta.

Tabella 9

Classificazione della disfunzione epatica

VMS – valore massimo normale.

AST – aspartato aminotransferasi.

Insufficienza renale. Nei pazienti con disfunzione renale o sottoposti a dialisi, la dose iniziale deve essere pari alla dose minima raccomandata, ovvero 400 mg al giorno. Tuttavia, la terapia in questi pazienti deve essere condotta con cautela. In caso di intolleranza al farmaco, la dose può essere ridotta. Se il farmaco viene ben tollerato ma l'efficacia risulta insufficiente, la dose può essere aumentata.

Pazienti anziani. La farmacocinetica di imatinib negli anziani non è stata studiata specificamente. Negli adulti partecipanti agli studi clinici, nei quali erano inclusi oltre il 20% di pazienti di età pari o superiore a 65 anni, non sono state osservate differenze farmacocinetiche significative legate all'età. Non esistono raccomandazioni specifiche per il dosaggio nei pazienti anziani.

Pediatria.

Non esiste esperienza nell'uso del farmaco Neopax® nei bambini con LMC di età inferiore a 2 anni, né nei bambini con ALL Ph+ di età inferiore a 1 anno.

L'esperienza nell'uso nei bambini con SMZ/MPZ, DFSP, GIST e GES/GEC è molto limitata.

La sicurezza e l'efficacia di imatinib nei bambini con SMZ/MPZ, DFSP, GIST e GES/GEC (di età inferiore a 18 anni) non sono state valutate negli studi clinici. Esistono dati pubblicati, ma non è possibile formulare raccomandazioni specifiche sul dosaggio.

Sovradosaggio.

L'esperienza relativa all'assunzione di dosi superiori a quelle terapeutiche raccomandate è limitata. Sono stati riportati spontaneamente o pubblicati singoli casi di sovradosaggio di imatinib. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere attentamente monitorato e deve essere istituito un appropriato trattamento sintomatico. In generale, l'esito di tali episodi è stato riportato come «miglioramento» o «guarigione».

Adulti

1200-1600 mg (per un periodo da 1 a 10 giorni): nausea, vomito, diarrea, eruzioni cutanee, eritema, edema, gonfiore, affaticamento, crampi muscolari, trombocitopenia, pancitopenia, dolore addominale, cefalea, riduzione dell'appetito.

1800-3200 mg (3200 mg al giorno per 6 giorni): debolezza, mialgia, aumento dei livelli di creatinfosfochinasi, aumento dei livelli di bilirubina, dolore gastrointestinale.

6400 mg (dose singola): un caso in cui il paziente ha manifestato nausea, vomito, dolore addominale, aumento della temperatura corporea, edema facciale, riduzione del numero di neutrofili, aumento dei livelli di transaminasi.

Da 8 a 10 g (dose singola): sono stati registrati vomito e dolore lungo il tratto gastrointestinale.

Pediatria

In un bambino di 3 anni, dopo assunzione singola di 400 mg, sono stati osservati vomito, diarrea e anoressia; in un altro bambino di 3 anni, dopo assunzione singola di 980 mg, sono stati osservati riduzione del numero di leucociti e diarrea.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere attentamente monitorato e deve essere istituito un appropriato trattamento di supporto.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente rispetto ai singoli casi sono elencati di seguito per classi sistemico-organiche e per frequenza. Le categorie di frequenza sono definite secondo la seguente scala: molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100, <1/10), non comuni (≥1/1000, <1/100), rari (≥1/10000, <1/1000), molto rari (<1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

In ciascuna categoria per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 10

Effetti indesiderati negli studi clinici

* Questi tipi di reazioni sono stati osservati principalmente durante il periodo post-marketing dell'uso di imatinib. Comprendono segnalazioni spontanee di casi, nonché effetti indesiderati gravi osservati durante studi a lungo termine, programmi di accesso esteso, studi di farmacologia clinica e studi clinici di utilizzo al di fuori delle indicazioni approvate. Poiché queste reazioni sono state osservate in popolazioni di dimensioni indefinite, non sempre è possibile determinare con precisione la loro frequenza o stabilire un rapporto causale con l'uso di imatinib.

1 Le segnalazioni di polmonite sono state più frequenti nei pazienti con LMC trasformata e nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali.

2 Le segnalazioni di cefalea sono state più frequenti nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali.

3 Sulla base del calcolo di paziente-anno, i disturbi della funzione cardiaca, compresa l'insufficienza cardiaca congestizia, si sono verificati più frequentemente nei pazienti con LMC trasformata rispetto ai pazienti con LMC cronica.

4 Il senso di calore è stato più frequentemente osservato nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali, mentre emorragie (ematomi, emorragie) nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali e LMC trasformata (LCM-AP e LCM-BC).

5 Le segnalazioni di versamento pleurico sono state più frequenti nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali e nei pazienti con LMC trasformata (LCM-AP e LCM-BC) rispetto ai pazienti con LMC cronica.

6+7 Il dolore addominale e le emorragie gastrointestinali sono stati più frequenti nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali.

8 Sono stati segnalati alcuni casi fatali di insufficienza epatica e necrosi epatica.

9 Il dolore muscolo-scheletrico durante o dopo la sospensione del trattamento con imatinib è stato osservato durante studi post-marketing.

10 Il dolore muscolo-scheletrico e reazioni simili si sono verificati più frequentemente nei pazienti con LMC rispetto ai pazienti con tumori stromali gastrointestinali.

11 Sono stati segnalati casi fatali in pazienti con stadi avanzati di malattia, infezioni gravi, neutropenia grave e altre gravi comorbidità.

12 Compresa eritema nodulare.

Modifiche negli esami di laboratorio

Ematologia

Nella LMC, in tutti gli studi sono state costantemente osservate citopenie, in particolare neutropenia e trombocitopenia, con un'incidenza maggiore alle dosi elevate ≥750 mg (fase I degli studi). Tuttavia, l'insorgenza di citopenia dipende anche chiaramente dallo stadio della malattia: la frequenza di neutropenia e trombocitopenia di grado 3 e 4 (numero assoluto di neutrofili <1,0 x 10⁹/l e numero di piastrine <50 x 10⁹/l) è approssimativamente da 4 a 6 volte più alta nella fase di crisi blastica e nella fase di accelerazione (59-64% e 44-63% rispettivamente per neutropenia e trombocitopenia) rispetto ai pazienti con LMC cronica di nuova diagnosi (16,7% per neutropenia e 8,9% per trombocitopenia). Nei pazienti con LMC cronica di nuova diagnosi, la neutropenia di grado 4 (numero assoluto di neutrofili <0,5 x 10⁹/l) e la trombocitopenia (numero di piastrine <10 x 10⁹/l) si sono verificate rispettivamente nel 3,6% e in meno dell'1% dei pazienti. La durata media degli episodi di neutropenia e trombocitopenia è generalmente di 2-3 settimane e 3-4 settimane rispettivamente. Tali reazioni possono generalmente essere controllate riducendo la dose o sospendendo temporaneamente il trattamento con imatinib, ma solo in rari casi può rendersi necessaria la sospensione definitiva del trattamento. Nei bambini affetti da LMC, le manifestazioni tossiche più comuni sono state citopenie di grado 3 o 4, comprese neutropenia, trombocitopenia e anemia. Queste si verificano prevalentemente nei primi mesi di terapia.

Negli studi su pazienti con GIST inoperabili e/o metastatici, l'anemia di grado 3 e 4 è stata registrata rispettivamente nel 5,4% e 0,7% dei pazienti, che potrebbe essere correlata a emorragie gastrointestinali o emorragie tumorali, almeno in alcuni di questi pazienti. La neutropenia di grado 3 e 4 è stata registrata rispettivamente nel 7,5% e 2,7% dei pazienti, mentre la trombocitopenia di grado 3 nel 0,7% dei pazienti. Nessun paziente ha sviluppato trombocitopenia di grado 4. La riduzione del numero di leucociti e neutrofili si è verificata prevalentemente entro le prime sei settimane di terapia, con valori relativamente stabili successivamente.

Biochimica

Un aumento significativo dei livelli di transaminasi (<5%) o bilirubina (<1%) è stato osservato nei pazienti con LMC ed è stato generalmente corretto riducendo la dose o sospendendo il trattamento (la durata media di tali episodi era di circa una settimana). Il trattamento è stato definitivamente interrotto a causa di alterazioni degli esami epatici in meno dell'1% dei pazienti con LMC. Nei pazienti con GIST (studio B2222) è stato osservato un aumento delle transaminasi (ALT, alanina aminotransferasi) di grado 3 e 4 (6,8%) e delle AST (aspartato aminotransferasi) di grado 3 e 4 (4,8%). L'aumento della bilirubina è stato osservato in meno del 3% dei casi.

Sono stati registrati casi di epatite citolitica e colestasica, nonché di insufficienza epatica, talvolta con esito fatale, inclusi in un paziente che assumeva alte dosi di paracetamolo.

Descrizione di singole reazioni avverse

Reattivazione dell'epatite B

È stata osservata la reattivazione dell'epatite B in pazienti dopo l'assunzione di un inibitore della tirosina chinasi BCR-ABL (TKI). In alcuni casi, ciò ha causato insufficienza epatica acuta o epatite fulminante, richiedendo trapianto epatico o portando a esito fatale.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette il monitoraggio del rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Nei pazienti con stadi avanzati di neoplasie maligne possono essere presenti numerose condizioni patologiche concomitanti, rendendo difficile stabilire un rapporto causale con le reazioni avverse a causa della varietà di sintomi legati alla malattia di base, alla sua progressione e alla somministrazione concomitante di numerosi farmaci.

Negli studi clinici sulla LMC, l'interruzione del farmaco a causa di reazioni avverse correlate è stata osservata nel 2,4% dei pazienti con diagnosi recente, nel 4% dei pazienti con fase cronica tardiva dopo terapia inefficace con interferone, nel 4% dei pazienti in fase di accelerazione dopo terapia inefficace con interferone e nel 5% dei pazienti in fase di crisi blastica dopo terapia inefficace con interferone. Nel caso dei GIST, l'uso del farmaco sperimentale è stato interrotto a causa di reazioni avverse correlate nel 4% dei pazienti.

Le reazioni avverse sono state simili praticamente per tutte le indicazioni, ad eccezione di due. Nei pazienti con LMC si è osservata una maggiore frequenza di mielosoppressione rispetto ai pazienti con GIST, probabilmente legata alla malattia di base. Nello studio su pazienti con GIST inoperabili e/o metastatici, 7 (5%) pazienti hanno avuto emorragie gastrointestinali di grado 3/4 secondo i criteri di tossicità (3 pazienti), emorragie intratumorali (3 pazienti) o entrambe (1 paziente). Le localizzazioni gastrointestinali dei tumori potrebbero essere state la fonte delle emorragie gastrointestinali. Le emorragie gastrointestinali e tumorali possono essere potenzialmente letali e talvolta hanno un esito fatale. Le reazioni avverse più comuni (≥10%), correlate all'assunzione del farmaco, in entrambi i casi sono state nausea lieve, vomito, diarrea, dolore addominale, affaticamento, mialgia, crampi muscolari ed eruzioni cutanee. Gli edemi superficiali si sono verificati frequentemente in tutti gli studi e sono stati descritti principalmente come edema periorbitale o edema degli arti inferiori. Tuttavia, questi edemi raramente sono stati gravi e sono stati gestiti con diuretici, altre terapie di supporto o riducendo la dose di imatinib.

Quando imatinib è stato somministrato in combinazione con alte dosi di chemioterapia in pazienti con LLA Ph+, è stata osservata tossicità epatica transitoria, caratterizzata da aumento delle transaminasi e iperbilirubinemia. Considerando i dati limitati sulla sicurezza, le reazioni avverse osservate nei bambini finora sono comparabili al profilo di sicurezza negli adulti con LLA Ph+. Il profilo di sicurezza nei bambini con LLA Ph+ è molto limitato, ma non sono emerse nuove preoccupazioni di sicurezza.

Diverse reazioni avverse, come pleurite, ascite, edema polmonare e rapido aumento di peso con o senza edema superficiale, possono essere generalmente definite come ritenzione idrica. Tali reazioni possono generalmente essere controllate con diuretici, sospensione temporanea di imatinib e altre misure di supporto appropriate. Tuttavia, alcune di queste reazioni possono essere gravi o potenzialmente letali; alcuni pazienti in crisi blastica con anamnesi clinica complessa, versamento pleurico, insufficienza cardiaca congestizia e insufficienza renale sono deceduti. Negli studi clinici pediatrici non sono state formulate conclusioni specifiche sulla sicurezza.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Questo medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

Per dosaggio da 100 mg:

10 compresse in un blister; 1, 6 o 12 blister in una confezione di cartone.

Per dosaggio da 400 mg:

10 compresse in un blister; 1, 3 o 6 blister in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione. Su prescrizione medica.

Produttore. KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Produttore. KRKA-FARMA d.o.o., Croazia.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

V. Holevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Croazia.