Нексвиадим

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА НЕКСВИАДИМ (NEXVIADYME)

Состав:

действующее вещество: аваглюкозидаза альфа;

1 флакон содержит аваглюкозидазы альфа 100 мг;

после восстановления 1 мл содержит аваглюкозидазы альфа 10 мг;

вспомогательные вещества: L-гистидин; гидрохлорид L-гистидина, моногидрат; глицин; маннит; полисорбат 80.

Лекарственная форма. Порошок для приготовления концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: твёрдый продукт от белого до бледно-жёлтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты, влияющие на пищеварительную систему и метаболические процессы. Ферменты. Аваглюкозидаза альфа.

Код АТХ А16А В22.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Авалглюкозидаза альфа — это рекомбинантная человеческая кислая α-глюкозидаза, производимая в клетках яичников хомяка китайского с помощью технологии рекомбинантной ДНК, с последующей конъюгацией приблизительно 7 гексаманозных структур (каждая из которых содержит два терминальных фрагмента молекулы маннозо-6-фосфата [M6P]) с окисленными остатками сиаловой кислоты на молекуле, что повышает уровень бис-M6P.

Механизм действия

Авалглюкозидаза альфа — это рекомбинантная человеческая кислая α-глюкозидаза (rhGAA), обеспечивающая экзогенный источник GAA. Авалглюкозидаза альфа представляет собой модификацию алглюкозидазы альфа, в которой приблизительно 7 гексаманозных структур, каждая из которых содержит 2 терминальных фрагмента молекулы маннозо-6-фосфата (бис-M6P), конъюгированы с окисленными остатками сиаловой кислоты на алглюкозидазе альфа. Авалглюкозидаза альфа содержит в 15 раз больше молекул маннозо-6-фосфата (M6P), чем алглюкозидаза альфа. Было показано, что связывание с рецепторами M6P на поверхности клетки происходит через углеводные группы в молекуле GAA, после чего она интернализуется и транспортируется в лизосомы, где подвергается протеолитическому расщеплению, что приводит к повышению ферментативной активности для расщепления гликогена.

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические исследования у пациентов с болезнью Помпе с поздним началом (БППН). Исследование 1, EFC14028/COMET, представляло собой многонациональное, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое исследование, в котором сравнивались эффективность и безопасность препарата Нексвиадим и алглюкозидазы альфа у 100 пациентов с болезнью Помпе с поздним началом в возрасте от 16 до 78 лет на момент начала лечения. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 с учётом исходного уровня форсированной жизненной ёмкости лёгких (ФЖЁЛ), пола, возраста и страны для получения 20 мг/кг препарата Нексвиадим или алглюкозидазы альфа один раз в 2 недели в течение 12 месяцев (49 недель).

Исследование 1 включало открытый период продолжения лечения, в котором все пациенты из группы алглюкозидазы альфа были переведены на применение препарата Нексвиадим и продолжали лечение не менее чем до 145-й недели. В общей сложности 95 пациентов вошли в открытый период (51 из группы препарата Нексвиадим и 44 из группы алглюкозидазы альфа). Ещё один пациент детского возраста был включён непосредственно в период продолжения применения препарата Нексвиадим.

Первичной конечной точкой исследования 1 была изменение процента прогнозируемой ФЖЁЛ в вертикальном положении от исходного уровня до 12 месяцев (49-я неделя). На 49-й неделе изменение среднего значения, рассчитанного по методу наименьших квадратов (НК), (стандартная ошибка [СО]) процента прогнозируемой ФЖЁЛ у пациентов, получавших Нексвиадим и алглюкозидазу альфа, составило 2,89 % (0,88) и 0,46 % (0,93) соответственно. Клинически значимая разница средних значений по методу НК в процентах прогнозируемой ФЖЁЛ — 2,43 % (95 % ДИ: –0,13; 4,99) между препаратом Нексвиадим и алглюкозидазой альфа превысила заранее определённую границу не меньшей эффективности –1,1 и достигла статистической не меньшей эффективности (p = 0,0074). В исследовании не была продемонстрирована статистическая значимость преимущества (p = 0,0626), а оценка вторичных конечных точек проводилась без учёта множественности сравнений.

Результаты по первичной конечной точке представлены в таблице 1.

У пациентов, переведённых с лечения алглюкозидазой альфа на препарат Нексвиадим после 49-й недели, изменение средних значений по методу НК процента прогнозируемой ФЖЁЛ с 49-й до 145-й недели составило 0,81 (1,08) (95 % ДИ: –1,32; 2,95). Стабилизация процента прогнозируемой ФЖЁЛ сохранялась после перехода на применение препарата Нексвиадим в группе алглюкозидазы альфа со значениями, сопоставимыми с таковыми в группе препарата Нексвиадим на 145-й неделе. У пациентов, продолжавших лечение препаратом Нексвиадим, сохранялось улучшение процента прогнозируемой ФЖЁЛ по сравнению с исходным уровнем.

Таблица 1

Изменение от исходного уровня до 49-й недели средних значений по методу НК процента прогнозируемой ФЖЁЛ в вертикальном положении

		Нексвиадим (n = 51)	Алглюкозидаза альфа (n = 49)
Процент предсказанной ЖЕЛ в вертикальном положении
Исходный уровень до лечения	Среднее значение (СО)	62,55 (14,39)	61,56 (12,40)
Неделя 13	Изменение от исходного уровня среднего значения по методу НК (СО)	3,05 (0,78)	0,65 (0,81)
Неделя 25	Изменение от исходного уровня среднего значения по методу НК (СО)	3,21 (0,80)	0,57 (0,84)
Неделя 37	Изменение от исходного уровня среднего значения по методу НК (СО)	2,21 (1,00)	0,55 (1,05)
Неделя 49 Рассчитанное изменение от исходного уровня до 49-й недели (ЗМПВ)	Среднее значение (СО)	65,49 (17,42)	61,16 (13,49)
	Изменение от исходного уровня среднего значения по методу НК (СО)	2,89a (0,88)	0,46a (0,93)
Рассчитанная разница между группами изменения от исходного уровня до 49-й недели (ЗМПВ)	Среднее значение по методу НК (95 % ДИ)	2,43a (–0,13; 4,99)
	p-значениеb	0,0074
	p-значениеc	0,0626

СМПМ — смешанная модель повторных измерений.

а На основе СМПМ; модель включает процент прогнозируемой ОФВ1 на исходном уровне (как непрерывный), пол, возраст (в годах на исходном уровне), группу лечения, визит, эффект взаимодействия между группой лечения и визитом как фиксированные эффекты.

b Предел не меньшей эффективности –1,1 %.

c Преимущество не достигнуто.

Основной вторичной конечной точкой исследования 1 была изменение от исходного уровня до 12 месяцев (49-я неделя) общей пройденной дистанции за 6 минут (тест 6-минутной ходьбы — Т6МХ). На 49-й неделе изменение по сравнению с исходным уровнем (СП) средних значений по МНК результата Т6МХ у пациентов, получавших Нексвиадим и алглюкозидазу альфа, составило 32,21 м (9,93) и 2,19 м (10,40) соответственно. Разница средних значений по МНК 30,01 м (95 % ДИ: 1,33; 58,69) свидетельствовала о выраженном улучшении при применении препарата Нексвиадим по сравнению с алглюкозидазой альфа. Результаты Т6МХ приведены в таблице 2.

У пациентов, перешедших с лечения алглюкозидазой альфа на препарат Нексвиадим после 49-й недели, изменение с 49-й до 145-й недели среднего значения по МНК показателя Т6МХ (пройденная дистанция в метрах) составило –2,3 м (10,6), 95 % ДИ: –23,2; 18,7. На 145-й неделе наблюдалась стабилизация результата Т6МХ после перехода из группы алглюкозидазы альфа в группу препарата Нексвиадим. У участников из группы препарата Нексвиадим наблюдалось стойкое улучшение по сравнению с исходным уровнем.

Дополнительными вторичными конечными точками исследования были максимальное давление на вдохе, максимальное давление на выдохе, суммарный показатель по результатам ручной динамометрии, суммарный показатель по результатам быстрого теста двигательной функции и показатели по опроснику SF-12 (опросник качества жизни, связанного со здоровьем, как физического, так и психического компонентов). Результаты по этим конечным точкам приведены в таблице 2.

У пациентов с болезнью Помпе с поздним началом в возрасте от 16 до 78 лет, ранее не получавших лечение и которым начато применение препарата Нексвиадим в дозе 20 мг/кг 1 раз в 2 недели, изменение от исходного уровня до 49-й недели среднего процента (СВ) гексозных тетрасахаридов в моче составило –53,90 % (24,03), которое сохранялось на 145-й неделе на уровне –53,35 % (72,73) у пациентов, продолжавших лечение препаратом Нексвиадим. У пациентов, которым начато лечение алглюкозидазой альфа в дозе 20 мг/кг 1 раз в 2 недели, изменение от исходного уровня до 49-й недели среднего процента (СВ) гексозных тетрасахаридов в моче составило –10,8 % (32,33), а далее показатель снизился до –48,04 % (41,97) на 145-й неделе после перехода с лечения алглюкозидазой альфа на препарат Нексвиадим.

Таблица 2

Изменение от исходного уровня до 49-й недели средних значений по МНК дополнительных вторичных конечных точек

Конечная точка	Нексвиядим Изменение среднего значения по методу НС (СП)	Алглюкозидаза альфа Изменение среднего значения по методу НС (СП)	Разница средних значений по методу НС (95 % ДИ)
Дистанция (метры) по результатам теста 6-минутной ходьбы (Т6МХ)a,b	32,21 (9,93)	2,19 (10,40)	30,01 (1,33, 58,69)
Максимальное давление на вдохе (прогнозируемый %)	8,71 (2,09)	4,33 (2,19)	4,38 (–1,64, 10,3944)
Максимальное давление на выдохе (прогнозируемый %)	10,97 (2,84)	8,35 (2,97)	2,61 (–5,61, 10,83)
Суммарные показатели ручной динамометрии	260,69 (46,07)	153,72 (48,54)	106,97 (–26,56, 240,5)
Суммарный показатель быстрого теста двигательной функции	3,98 (0,63)	1,89 (0,69)	2,08 (0,22, 3,95)
Опросник качества жизни, связанного со здоровьем (SF-12)	Показатель ФБСd: 2,37 (0,99)	1,60 (1,07)	0,77 (–2,13, 3,67)
	Показатель ОБСe: 2,88 (1,22)	0,76 (1,32)	2,12 (–1,46, 5,69)

a ЗМПВ для расстояния по результатам Т6МХ корректирует показатель на процент прогнозируемой ФЖЕЛ на исходном уровне, исходный результат Т6МХ (пройденное расстояние в метрах), возраст (в годах на исходном уровне), пол, группу лечения, визит и взаимодействие «лечение — визит» как фиксированные эффекты.

b Изменение среднего значения по методу НК (СП) от исходного уровня на 13-й, 25-й и 37-й неделях составляло 18,02 (8,79), 27,26 (9,98) и 28,43 (9,06) соответственно в группе аваглюкозидазы альфа и 15,11 (9,16), 9,58 (10,41) и 15,49 (9,48) соответственно в группе алглюкозидазы альфа.

c Апостериорный анализ чувствительности с исключением 4 пациентов (по 2 в каждой группе лечения) с супрафизиологическими исходными значениями максимального давления на вдохе и максимального давления на выдохе.

d Суммарный физический компонент.

e Суммарный психический компонент.

В открытом неконтролируемом исследовании с участием пациентов с болезнью Помпе с поздним началом процент прогнозируемой ФЖЕЛ и результаты Т6МХ свидетельствовали о сохранении эффекта при длительном лечении аваглюкозидазой альфа в дозе 20 мг/кг 1 раз в 2 недели до 6 лет.

Клиническое исследование с участием пациентов с инфантильной формой болезни Помпе (ИФБП). Исследование 2, ACT14132/mini-COMET, представляло собой многоэтапное открытое многоцентровое многонациональное когортное исследование фазы 2 с применением повторных возрастающих доз препарата Нексвиадим пациентам детского возраста (1–12 лет) с ИФБП, у которых наблюдалось либо клиническое ухудшение, либо субоптимальный клинический ответ на лечение алглюкозидазой альфа. В исследование было включено в общей сложности 22 пациента; в когорту 1 вошли 6 пациентов, у которых наблюдалось клиническое ухудшение, и они получали 20 мг/кг 1 раз в 2 недели в течение 25 недель, в когорту 2 вошли 5 пациентов, у которых наблюдалось клиническое ухудшение, и они получали 40 мг/кг 1 раз в 2 недели в течение 25 недель, в когорту 3 вошли 11 пациентов, у которых наблюдался субоптимальный ответ, и они получали либо Нексвиадим в дозе 40 мг/кг 1 раз в 2 недели в течение 25 недель (5 пациентов), либо алглюкозидазу альфа в стабильной дозе, которую применяли до начала исследования (в диапазоне от 20 мг/кг 1 раз в 2 недели до 40 мг/кг еженедельно) в течение 25 недель (6 пациентов).

Основной целью исследования 2 было оценить безопасность и переносимость препарата Нексвиадим. Вторичной целью было определить эффективность препарата Нексвиадим. Данные показали стабилизацию или улучшение показателей эффективности по шкале классификации общей двигательной функции-88 (GMFM-88), результатам быстрого теста двигательной функции (QMFT), педиатрической шкале оценки инвалидности при болезни Помпе (Pompe-PEDI), Z-показателю массы левого желудочка, определению положения век у пациентов, у которых ранее наблюдалось ухудшение или недостаточный контроль при применении алглюкозидазы альфа. Эффект лечения был более выраженным при применении 40 мг/кг 1 раз в 2 недели по сравнению с 20 мг/кг 1 раз в 2 недели. У двух из шести пациентов, получавших Нексвиадим в дозе 20 мг/кг 1 раз в 2 недели (когорта 1), наблюдалось дальнейшее клиническое ухудшение, и им была увеличена доза с 20 до 40 мг/кг 1 раз в 2 недели на 55-й и 61-й неделях соответственно. Всем пациентам, получавшим 40 мг/кг 1 раз в 2 недели, поддерживали эту дозу в течение всего исследования без дальнейшего клинического ухудшения.

У пациентов детского возраста (< 18 лет), получавших Нексвиадим в дозе 40 мг/кг 1 раз в 2 недели и демонстрировавших либо клиническое ухудшение (когорта 2), либо субоптимальный клинический ответ (когорта 3) на фоне лечения алглюкозидазой альфа, через 6 месяцев изменение среднего процента (СВ) гексозных тетрасахаридов в моче по сравнению с исходным уровнем составляло –40,97 % (16,72) и –37,48 % (17,16) соответственно. У пациентов, у которых ранее наблюдалось ухудшение и которым применяли препарат Нексвиадим в дозе 20 мг/кг 1 раз в 2 недели, изменение среднего процента (СВ) составляло 0,34 % (42,09).

Долгосрочные эффекты препарата Нексвиадим оценивали у 10 пациентов на 49-й неделе, у 8 пациентов на 73-й неделе и у 3 пациентов на 97-й неделе. У пациентов с ИФБП, у которых наблюдалось ухудшение на фоне применения алглюкозидазы альфа, эффективность по специфическим параметрам ухудшения, в частности двигательной функции, массы левого желудочка сердца и определения положения век, сохранялась до 2 лет.

Педиатрическая популяция

Препарат Нексвиадим применяли девятнадцати пациентам детского возраста от 1 до 12 лет с ИФБП, ранее получавшим терапию алглюкозидазой альфа (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»), а также двум пациентам в возрасте 9 и 16 лет с болезнью Помпе с поздним началом.

Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство представить результаты исследований применения препарата Нексвиадим для лечения болезни Помпе в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции (см. раздел «Способ применения и дозы» относительно применения детям).

Регистр пациентов с болезнью Помпе

Медицинских работников и других специалистов в области здравоохранения просят регистрировать пациентов, у которых диагностирована болезнь Помпе, на веб-сайте www.registrynxt.com. В этом регистре анонимно собираются данные о пациентах. Целью «Регистра пациентов с болезнью Помпе» является улучшение понимания болезни Помпе, а также мониторинг состояния пациентов и их ответа на ферментозаместительную терапию в динамике и, в конечном счете, улучшение клинических результатов для этих пациентов.

Фармакокинетика

Пациенты с болезнью Помпе с поздним началом (БППН)

Фармакокинетику аваглюкозидазы альфа оценивали в популяционном анализе данных 75 пациентов с болезнью Помпе с поздним началом в возрасте от 16 до 78 лет, получавших от 5 до 20 мг/кг аваглюкозидазы альфа 1 раз в 2 недели.

Пациенты с инфантильной формой болезни Помпе (ИФБП)

Фармакокинетика аваглюкозидазы альфа была охарактеризована у 16 пациентов в возрасте от 1 до 12 лет, получавших лечение аваглюкозидазой альфа: 6 пациентов, получавших 20 мг/кг, и 10 пациентов, получавших 40 мг/кг 1 раз в 2 недели. Все пациенты ранее получали лечение.

Всасывание

У пациентов с БППН при 4-часовой внутривенной инфузии 20 мг/кг 1 раз в 2 недели средние значения максимальной концентрации (Cmax) и площади под кривой «концентрация — время» в течение 2 недель (AUC2нед) составляли 273 мкг/мл (24 %) и 1220 мкг∙ч/мл (29 %) соответственно.

У пациентов с ИФБП при 4-часовой внутривенной инфузии 20 мг/кг 1 раз в 2 недели и 7-часовой внутривенной инфузии 40 мг/кг 1 раз в 2 недели средняя Cmax была в диапазоне от 175 до 189 мкг/мл для дозы 20 мг/кг и от 205 до 403 мкг/мл для дозы 40 мг/кг. Среднее значение AUC2нед составляло от 805 до 923 мкг∙ч/мл для дозы 20 мг/кг и от 1720 до 2630 мкг∙ч/мл для дозы 40 мг/кг.

Распределение

У пациентов с БППН согласно типичной популяционной модели фармакокинетики прогнозируемый объем распределения аваглюкозидазы альфа в центральном компартменте составлял 3,4 л.

У пациентов с ИФБП, получавших аваглюкозидазу альфа в дозе 20 мг/кг и 40 мг/кг 1 раз в 2 недели, средний объем распределения в равновесном состоянии был в диапазоне от 3,5 до 5,4 л.

Выведение

У пациентов с БППН согласно типичной популяционной модели фармакокинетики прогнозируемый линейный клиренс составлял 0,87 л/ч. После введения 20 мг/кг 1 раз в 2 недели средний период полувыведения из плазмы крови составлял 1,55 часа.

У пациентов с ИФБП, получавших аваглюкозидазу альфа в дозе 20 мг/кг и 40 мг/кг 1 раз в 2 недели, средний плазменный клиренс составлял от 0,53 до 0,70 л/ч, а средний период полувыведения из плазмы — от 0,60 до 1,19 часа.

Линейность/нелинейность

Экспозиция аваглюкозидазы альфа увеличивалась пропорционально дозе от 5 до 20 мг/кг у пациентов с БППН и от 20 до 40 мг/кг у пациентов с ИФБП. При введении препарата 1 раз в 2 недели кумуляции не наблюдалось.

Иммуногенность

В исследовании 1, EFC14028/COMET, у 95,2 % (59 из 62 пациентов) пациентов, получавших Нексвиадим, образовались антитела к препарату (АКП) в ходе лечения. В связи с вариабельностью образования АКП на 49-й неделе у пациентов не наблюдалось четкой тенденции относительно пикового титра АКП и влияния на фармакокинетику.

Особые группы пациентов

Популяционные фармакокинетические анализы данных пациентов с болезнью Помпе с поздним началом показали, что масса тела, возраст и пол не оказывали значимого влияния на фармакокинетику аваглюкозидазы альфа.

Нарушение функции печени. Фармакокинетику аваглюкозидазы альфа у пациентов с нарушением функции печени не изучали.

Нарушение функции почек. Формального исследования влияния нарушения функции почек на фармакокинетику аваглюкозидазы альфа не проводили. Согласно популяционному фармакокинетическому анализу данных 75 пациентов с болезнью Помпе с поздним началом, получавших 20 мг/кг, включая 6 пациентов с нарушениями функции почек легкой степени (скорость клубочковой фильтрации на исходном уровне от 60 до 89 мл/мин), нарушение функции почек не оказывало значимого влияния на экспозицию аваглюкозидазы альфа.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные не демонстрируют особой опасности для человека по результатам стандартных исследований токсичности при повторных введениях, включавших конечные точки фармакологии безопасности.

Аваглюкозидаза альфа не вызывала побочных эффектов в комбинированном исследовании фертильности самцов и самок мышей при применении до 50 мг/кг внутривенно через день (в 9,4 раза выше значения AUC в равновесном состоянии у человека при рекомендуемой дозе 20 мг/кг 1 раз в 2 недели для пациентов с БППН) (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

В исследовании эмбриофетальной токсичности на мышах введение аваглюкозидазы в самой высокой дозе 50 мг/кг/сут (в 17 раз выше значения AUC в равновесном состоянии у человека при рекомендуемой дозе 20 мг/кг 1 раз в 2 недели для пациентов с БППН) приводило к увеличению постимплантационных потерь и среднего количества поздних резорбций плода. При применении 20 мг/кг/сут (в 4,8 раза выше значения AUC в равновесном состоянии у человека при рекомендуемой дозе 20 мг/кг 1 раз в 2 недели для пациентов с БППН) побочных эффектов не наблюдалось. Аваглюкозидаза альфа не проникает через плаценту у мышей, что позволяет предположить, что влияние на эмбрион и плод при дозе 50 мг/кг/сут было связано с токсичностью для матери вследствие иммунного ответа. Не наблюдалось никаких пороков развития или отклонений в развитии.

В исследовании эмбриофетальной токсичности на кроликах, которым вводили аваглюкозидазу альфа в дозе до 100 мг/кг/сут внутривенно (в 91 раз выше значения AUC в равновесном состоянии у человека при рекомендуемой дозе 20 мг/кг 1 раз в 2 недели для пациентов с БППН), побочных эффектов не наблюдалось.

В исследовании токсичности в отношении пре- и постнатального развития на мышах не было выявлено побочных эффектов после введения аваглюкозидазы альфа через день. Уровень дозы, не вызывающий видимых побочных эффектов, для репродуктивной функции самок, а также для жизнеспособности и роста потомства составлял 50 мг/кг через день внутривенно.

При применении половым незрелым мышам аваглюкозидаза альфа в целом хорошо переносилась после введения в течение 9 недель в дозах до 100 мг/кг 1 раз в 2 недели внутривенно (в ≈2–5 раз выше значения AUC в равновесном состоянии у человека при рекомендуемой дозе 40 мг/кг 1 раз в 2 недели для пациентов с ИФБП). Однако самая высокая доза, исследованная на половых незрелых животных, недостаточна для того, чтобы исключить потенциальный риск для пациентов с ИФБП при применении 40 мг/кг, исходя из границы экспозиции.

Клинические характеристики

Показания. Нексвіадім (аваглюкозидаза альфа) показан для длительной ферментной заместительной терапии пациентов с болезнью Помпе (дефицит кислой α-глюкозидазы).

Противопоказания. Опасная для жизни гиперчувствительность к действующему веществу или к любой из вспомогательных субстанций препарата, перечисленных в разделе «Состав», когда повторное применение оказалось неудачным (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия не проводились. Поскольку аваглюкозидаза альфа является рекомбинантным белком человека, взаимодействия, опосредованные цитохромом Р450, с другими лекарственными средствами маловероятны.

Особенности применения

Прослеживаемость

В целях улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств в медицинской документации пациента следует четко указывать название и серийный номер введенного лекарственного средства.

Реакции повышенной чувствительности (в частности анафилаксия)

Сообщалось о реакциях повышенной чувствительности, включая анафилаксию, у пациентов, получавших лекарственное средство Нексвиадим (см. раздел «Побочные реакции»).

При введении лекарственного средства Нексвиадим должны быть готовы к применению соответствующие средства медицинской помощи, включая оборудование для сердечно-лёгочной реанимации, особенно для пациентов с гипертрофией сердца и пациентов со значительным нарушением функции дыхания.

В случае возникновения тяжелой гиперчувствительности или анафилаксии применение лекарственного средства Нексвиадим следует немедленно прекратить и начать соответствующее медикаментозное лечение. Следует взвесить риски и преимущества повторного введения лекарственного средства Нексвиадим после анафилаксии или тяжелой реакции гиперчувствительности. Некоторым пациентам повторно вводили лекарственное средство с меньшей скоростью инфузии в дозе, ниже рекомендованной. При тяжелой гиперчувствительности у пациентов может быть целесообразным проведение процедуры десенсибилизации к лекарственному средству Нексвиадим. В случае принятия решения о повторном введении лекарственного средства требуется особая осторожность и наличие соответствующих реанимационных средств. Если пациент переносит инфузию, дозу можно постепенно увеличить до назначенной.

При возникновении реакций повышенной чувствительности легкой или умеренной степени скорость инфузии можно уменьшить или временно приостановить инфузию.

Реакции, связанные с инфузией

В ходе клинических исследований реакции, связанные с инфузией, возникали в любое время во время и/или в течение нескольких часов после инфузии лекарственного средства Нексвиадим, чаще — при более высокой скорости инфузии (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с острым основным заболеванием в момент инфузии лекарственного средства Нексвиадим имеют повышенный риск возникновения реакций, связанных с инфузией. У пациентов с болезнью Помпе на поздней стадии могут наблюдаться нарушения функции сердца и дыхания, что обуславливает повышенный риск тяжелых осложнений инфузионных реакций.

Можно назначить антигистаминные, жаропонижающие средства и/или кортикостероиды для профилактики развития реакций, связанных с инфузией, или их уменьшения. Однако реакции, связанные с инфузией, могут все же возникать у пациентов, получивших премедикацию.

В случае возникновения тяжелых реакций, связанных с инфузией, может потребоваться немедленное прекращение введения лекарственного средства Нексвиадим и соответствующее медикаментозное лечение. Следует взвесить преимущества и риски повторного введения лекарственного средства Нексвиадим после тяжелых реакций, связанных с инфузией. Некоторым пациентам повторно вводили лекарственное средство с меньшей скоростью инфузии в дозе, ниже рекомендованной. Если пациент переносит инфузию, дозу можно постепенно увеличить до назначенной. Если реакции, связанные с инфузией, легкой или умеренной степени возникают, несмотря на премедикацию, уменьшение скорости инфузии или временное прекращение инфузии может облегчить симптомы (см. раздел «Побочные реакции»).

Иммуногенность

Сообщалось об образовании антител к лекарственному средству (АЛС) во время лечения как у пациентов, ранее не получавших терапию (95 %), так и у пациентов, ранее получавших лечение (62 %) (см. раздел «Побочные реакции»).

Реакции, связанные с инфузией, и реакции гиперчувствительности могут возникать независимо от образования АЛС. Большинство реакций, связанных с инфузией, и реакций гиперчувствительности были легкой или умеренной степени и лечились с помощью стандартных клинических методов. В клинических исследованиях образование АЛС не оказывало влияния на клиническую эффективность (см. раздел «Побочные реакции»).

Если пациенты не реагируют на терапию, можно рассмотреть вопрос о проведении исследования на АЛС. Для пациентов, у которых есть риск развития аллергической реакции или наблюдалась анафилактическая реакция на предыдущее введение алглюкозидазы альфа, может быть целесообразным проведение иммунологического исследования при появлении побочных явлений, включая определение АЛС типа IgG и IgE.

Для получения информации о службе лабораторного тестирования отдела специализированной помощи компании «Санофи» (Sanofi Speciality Care) следует обращаться к местному представителю компании «Санофи» или в медицинскую службу компании «Санофи» в ЕС (Sanofi EU Medical Services).

Риск острой кардиореспираторной недостаточности

Следует соблюдать осторожность при введении лекарственного средства Нексвиадим пациентам, склонным к перегрузке жидкостью, и пациентам с острым сопутствующим респираторным заболеванием или нарушением функции сердца и/или дыхания, которым показано ограничение потребления жидкости. Эти пациенты имеют риск серьезного ухудшения функции сердца или дыхания во время инфузии. Во время инфузии лекарственного средства Нексвиадим должны быть готовы соответствующие средства медицинской помощи и мониторинга, и некоторым пациентам может потребоваться более длительное наблюдение.

Сердечная аритмия и внезапная смерть во время общей анестезии при установке центрального венозного катетера

Следует соблюдать осторожность при проведении общей анестезии для установки центрального венозного катетера или других хирургических вмешательств у пациентов с ИФХП с гипертрофией сердца.

Сердечная аритмия, в частности фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия и брадикардия, приводившие к остановке сердца или летальному исходу или требовавшие сердечной реанимации или дефибрилляции, ассоциировались с применением общей анестезии у пациентов с ИФХП с гипертрофией сердца.

Применение в период беременности или грудного вскармливания

Беременность

Доступных данных о применении лекарственного средства Нексвиадим у беременных женщин нет. Исследования на животных не выявили прямого вредного влияния на репродуктивную функцию. Опосредованное влияние на плод у мышей связывали с анафилактической реакцией на авальглюкозидазу альфа (см. раздел «Доклинические данные по безопасности» выше). Потенциальный риск для человека неизвестен. Нельзя определить, является ли лекарственное средство Нексвиадим безопасным для применения во время беременности. В период беременности Нексвиадим можно применять только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск, в том числе для плода.

Грудное вскармливание

Нет доступных данных о проникновении лекарственного средства Нексвиадим в грудное молоко человека или его влиянии на выработку молока или на младенца, находящегося на грудном вскармливании. Нельзя определить, является ли лекарственное средство Нексвиадим безопасным для применения в период грудного вскармливания. Нексвиадим можно применять в период грудного вскармливания только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск, в том числе для ребенка, находящегося на грудном вскармливании (см. раздел «Доклинические данные по безопасности» выше).

Фертильность

Клинических данных о влиянии лекарственного средства Нексвиадим на фертильность человека нет. Исследования на мышах не выявили нарушения фертильности самцов или самок (см. раздел «Доклинические данные по безопасности» выше).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Нексвиадим может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами. Такие побочные реакции, как головокружение, артериальная гипотензия и сонливость, могут влиять на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами в день инфузии (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Нексвиадим следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с болезнью Помпе или другими наследственными метаболическими или нервно-мышечными заболеваниями.

Дозировка

Пациентам можно провести премедикацию антигистаминными, жаропонижающими средствами и/или кортикостероидами для профилактики аллергических реакций или уменьшения их выраженности.

Рекомендуемая доза аваглукозидазы альфы составляет 20 мг/кг массы тела, вводимая 1 раз в 2 недели.

Модификация дозы для пациентов с младенческой формой болезни Помпе

Для пациентов с МФБП, у которых не наблюдается улучшения или наблюдается недостаточный ответ со стороны сердечной, дыхательной и/или двигательной функции на фоне введения 20 мг/кг, следует рассмотреть возможность увеличения дозы до 40 мг/кг 1 раз в 2 недели при отсутствии опасных явлений (например, тяжелой гиперчувствительности, анафилактических реакций или риска перегрузки жидкостью).

Если пациент не переносит аваглукозидазу альфу в дозе 40 мг/кг 1 раз в 2 недели (например, тяжелая гиперчувствительность, анафилактические реакции или риск перегрузки жидкостью), следует рассмотреть возможность снижения дозы до 20 мг/кг 1 раз в 2 недели (см. раздел «Особенности применения»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам в возрасте > 65 лет коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени

Безопасность и эффективность применения аваглукозидазы альфы пациентам с нарушением функции печени не оценивались, и конкретный режим дозирования для таких пациентов не может быть рекомендован.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек умеренной степени коррекция дозы не требуется. Безопасность и эффективность применения аваглукозидазы альфы пациентам с нарушением функции почек средней или тяжелой степени не оценивались, и для таких пациентов не может быть рекомендован конкретный режим дозирования (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Флаконы с лекарственным средством Нексвиадим предназначены только для однократного использования.

Лекарственное средство следует вводить путем внутривенной инфузии.

Инфузию следует проводить постепенно, с учетом реакции и состояния пациента.

Рекомендуется начинать инфузию со стартовой скорости 1 мг/кг/ч и постепенно увеличивать её каждые 30 минут при отсутствии признаков реакций, связанных с инфузией, в соответствии с таблицей 3. Пошагово перед каждым увеличением скорости инфузии следует контролировать основные жизненные показатели.

Таблица 3

Схема скорости инфузии

Рекомендуемая доза		Скорость инфузии (мл/кг/ч)					Приблизительная продолжительность (ч)
		Шаг 1	Шаг 2	Шаг 3	Шаг 4	Шаг 5
20 мг/кг		1	3	5а	7а	Не применяется	4–5
40 мг/кг	4-этапный процесс	1	3	5	7	Не применяется	7
	5-этапный процесс b	1	3	6	8	10b	5

a При рекомендованной дозе 20 мг/кг для пациентов с массой тела 1,25–5 кг можно применять максимальную скорость инфузии 4,8 мг/кг/ч.

b Для пациентов с ИФХП, у которых не наблюдается улучшения состояния, рекомендуется увеличение дозы до 40 мг/кг 1 раз в 2 недели. Для пациентов с массой тела 1,25–5 кг можно применять максимальную скорость инфузии 9,6 мг/кг/ч.

В случае возникновения анафилаксии, тяжелой реакции гиперчувствительности или тяжелых реакций, связанных с инфузией, введение лекарственного средства Нексвіадім следует немедленно прекратить и начать соответствующее медикаментозное лечение. При возникновении реакций гиперчувствительности или реакций, связанных с инфузией, умеренной или средней степени тяжести, можно уменьшить скорость инфузии или временно остановить инфузию и/или начать соответствующее лечение (см. раздел «Особенности применения»).

Симптомы могут сохраняться, несмотря на временное прекращение инфузии, поэтому врачу следует подождать не менее 30 минут, прежде чем принимать решение о прекращении инфузии на оставшуюся часть дня. Если симптомы исчезают, инфузию следует возобновить на 30 минут со скоростью, составляющей половину от скорости, при которой возникли реакции, или меньшей, после чего увеличить скорость инфузии на 50 % в течение 15–30 минут. Если симптомы не повторяются, скорость инфузии следует увеличить до скорости, при которой возникли реакции, и рассмотреть возможность дальнейшего постепенного увеличения скорости до достижения максимальной скорости.

Инфузия в домашних условиях

Вопрос о проведении инфузий лекарственного средства Нексвіадім в домашних условиях может быть рассмотрен для пациентов, хорошо переносящих инфузии и не имевших в анамнезе реакций, связанных с инфузией, умеренной или тяжелой степени в течение нескольких месяцев. Решение о переводе пациента на инфузии в домашних условиях следует принимать после оценки состояния пациента и по рекомендации врача. При оценке возможности проведения инфузии пациенту в домашних условиях необходимо учитывать сопутствующие заболевания пациента и его способность соблюдать правила проведения инфузии в домашних условиях. Следует учитывать приведенные ниже критерии.

• У пациента не должно быть сопутствующих заболеваний, которые, по мнению врача, могут повлиять на способность пациента переносить инфузии.
• Состояние пациента считается стабильным с медицинской точки зрения. Комплексное обследование должно быть завершено до начала инфузий в домашних условиях.
• В течение нескольких месяцев инфузии лекарственного средства Нексвіадім следует проводить пациенту под наблюдением врача, имеющего опыт лечения болезни Помпе, в больнице или в другом соответствующем амбулаторном учреждении. Обязательным условием для начала домашней инфузии является документальное подтверждение того, что инфузии хорошо переносились без реакций, связанных с инфузией, или с реакциями умеренной степени, которые контролировались с помощью премедикации.
• Пациент должен иметь желание и способность соблюдать требования проведения инфузии в домашних условиях.
• Для медицинского работника должны быть созданы и доступны оборудование, ресурсы и методика проведения инфузий в домашних условиях, включая обучение. Медицинский работник должен присутствовать всё время в течение инфузии в домашних условиях и в течение определенного времени после инфузии, в зависимости от переносимости, которая была у пациента во время инфузий в условиях больницы.

Если во время инфузии в домашних условиях у пациента возникают побочные реакции, процесс инфузии следует немедленно прекратить и начать соответствующее медикаментозное лечение (см. раздел «Особенности применения»).

Последующие инфузии необходимо проводить в больнице или в соответствующем учреждении амбулаторной помощи, пока не исчезнут такие побочные реакции. Дозу и скорость инфузии нельзя изменять без консультации с ответственным врачом.

Указания по восстановлению и разведению лекарственного средства перед введением

Флаконы предназначены только для одноразового использования.

Восстановление

При восстановлении следует соблюдать правила асептики.

1. Определить количество флаконов для восстановления, исходя из массы тела пациента и рекомендованной дозы 20 мг/кг или 40 мг/кг.

Масса тела пациента (кг) × доза (мг/кг) = доза для пациента (мг).

Доза для пациента (мг), делённая на 100 мг/флакон = количество флаконов для восстановления. Если полученное число дробное, его следует округлить в большую сторону до целого числа. Пример 1:

масса тела пациента (16 кг) × доза (20 мг/кг) = доза для пациента (320 мг).

320 мг разделить на 100 мг/флакон = 3,2 флакона; следовательно, следует восстановить содержимое 4 флаконов.

Пример 2:

масса тела пациента (16 кг) × доза (40 мг/кг) = доза для пациента (640 мг).

640 мг разделить на 100 мг/флакон = 6,4 флакона; следовательно, следует восстановить содержимое 7 флаконов.

1. Необходимое количество флаконов следует вынуть из холодильника и оставить примерно на 30 минут, чтобы они достигли комнатной температуры.
2. Содержимое каждого флакона следует восстановить, медленно вводя 10,0 мл воды для инъекций в каждый флакон. В одном флаконе будет содержаться 100 мг / 10 мл (10 мг/мл) аваглюкозидазы альфа. Следует избегать форсированного воздействия воды для инъекций на порошок и образования пены. Это достигается медленным добавлением воды для инъекций, по каплям, чтобы она стекала по стенке флакона, а не непосредственно на лиофилизированный порошок. Для растворения лиофилизированного порошка флакон следует наклонять из стороны в сторону и осторожно покачивать. Нельзя переворачивать флакон вверх дном, взбалтывать или встряхивать.
3. Восстановленное содержимое флаконов следует сразу проверить на наличие твёрдых частиц и изменение цвета. Если при проверке наблюдаются частицы или изменился цвет раствора, восстановленное лекарственное средство использовать нельзя.

Полученный раствор следует развести.

После восстановления была продемонстрирована химическая, физическая и микробиологическая стабильность раствора в течение 24 часов при температуре 2–8 °C.

С микробиологической точки зрения восстановленное лекарственное средство следует использовать немедленно.

Если лекарственное средство не было сразу использовано для разведения, ответственность за время и условия хранения перед разведением несёт пользователь — обычно время хранения не должно превышать 24 часа при температуре 2–8 °C.

Разведение

1. Восстановленный раствор развести 5 % раствором глюкозы в воде до конечной концентрации от 0,5 мг/мл до 4 мг/мл. В таблице 4 приведён рекомендованный общий объём инфузии в зависимости от массы тела пациента.
2. Необходимый объём восстановленного раствора медленно отобрать из каждого флакона (рассчитывается в соответствии с массой тела пациента).
3. Восстановленный раствор медленно добавить непосредственно к 5 % раствору глюкозы. При этом избегать образования пены или взбалтывания в инфузионном пакете. Избегать попадания воздуха в инфузионный пакет.
4. Для перемешивания раствора в инфузионном пакете осторожно переворачивать или сминать инфузионный пакет. Не следует его встряхивать.
5. Чтобы избежать введения вместе с лекарственным средством посторонних частиц, рекомендуется использовать встроенный фильтр с низким уровнем связывания с белками с размером пор 0,2 мкм.

После завершения инфузии систему для внутривенного введения следует промыть 5 % раствором глюкозы в воде.

1. Нексвіадім не следует вводить через одну и ту же внутривенную систему с другими лекарственными средствами.

Таблица 4

Расчётные объёмы внутривенных инфузий лекарственного средства Нексвіадім в зависимости от массы тела пациента при дозах 20 и 40 мг/кг

Диапазон массы тела пациента (кг)	Общий объем инфузии для дозы 20 мг/кг (мл)	Общий объем инфузии для дозы 40 мг/кг (мл)
1,25 – 5	50	50
5,1 – 10	50	100
10,1 – 20	100	200
20,1 – 30	150	300
30,1 – 35	200	400
35,1 – 50	250	500
50,1 – 60	300	600
60,1 – 100	500	1000
100,1 – 120	600	1200
120,1 – 140	700	1400
140,1 – 160	800	1600
160,1 – 180	900	1800
180,1 – 200	1000	2000

После разведения химическая, физическая и микробиологическая стабильность раствора была продемонстрирована в диапазоне концентраций от 0,5 мг/мл до 4 мг/мл в течение 24 часов при температуре 2–8 °C, а затем в течение 9 часов при комнатной температуре (до 25 °C), что обеспечивает возможность инфузии.

Соблюдайте правила асептики.

С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует применять немедленно. Если лекарственное средство не было применено немедленно, ответственность за время и условия хранения несет пользователь — как правило, время хранения не должно превышать 24 часа при температуре 2–8 °C, а затем в течение 9 часов при комнатной температуре (до 25 °C), чтобы обеспечить возможность инфузии.

Все неиспользованные остатки лекарственного средства или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети

Безопасность и эффективность применения аваглюкозидазы альфа детям в возрасте до 6 месяцев не установлены. Отсутствуют данные по применению пациентам в возрасте до 6 месяцев.

Передозировка

Чрезмерная скорость инфузии лекарственного средства Нексвіадим может вызвать приливы. В клиническом исследовании дети получали дозы до 40 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели, и после применения более высоких доз не было выявлено никаких специфических признаков и симптомов. О лечении побочных реакций см. в разделах «Особенности применения» и «Побочные реакции».

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

Серьезными побочными реакциями, зарегистрированными у пациентов, получавших лекарственное средство Нексвиадим, были: респираторный дистресс и озноб — у 1,4 % пациентов; головная боль, одышка, гипоксия, отек языка, тошнота, зуд, крапивница, изменение цвета кожи, дискомфорт в груди, пириксия, повышение или снижение артериального давления, повышение температуры тела, увеличение частоты сердечных сокращений и снижение насыщения кислородом — у 0,7 % пациентов. Реакции гиперчувствительности были зарегистрированы у 60,6 % пациентов, анафилаксия — у 2,8 %, а реакции, связанные с инфузией, — у 39,4 % пациентов. В целом у 4,9 % пациентов, получавших лекарственное средство Нексвиадим в клинических исследованиях, окончательно прекращено лечение; по 2,8 % пациентов прекратили лечение из-за таких явлений, которые считались связанными с применением лекарственного средства Нексвиадим: респираторный дистресс, дискомфорт в груди, головокружение, кашель, тошнота, приливы, гиперемия глаз, крапивница и эритема.

Перечень побочных реакций

Побочными реакциями на лекарственное средство (ПР), о которых сообщалось наиболее часто (> 5 %), были: зуд (13,4 %), тошнота (12 %), головная боль (10,6 %), высыпания (10,6 %), крапивница (8,5 %), озноб (7,7 %), утомляемость (7,7 %) и эритема (5,6 %).

Сводный анализ данных по безопасности 4 клинических исследований (EFC14028/COMET, ACT14132/mini-COMET, TDR12857/NEO и LTS13769/NEO-EXT) включал в себя общие данные 142 пациентов [118 взрослых и 24 детей (1 ребенок непосредственно включен в открытый период продолжения исследования 1)], которые получали лекарственное средство Нексвиадим. Побочные реакции по данным сводного анализа клинических исследований приведены в таблице 5.

Побочные реакции распределены по системам органов. Частота определяется по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным).

С учетом небольшой популяции пациентов побочная реакция, зарегистрированная у 2 пациентов, классифицируется как часто встречающаяся.

В каждой группе частоты побочные реакции приведены в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 5

Побочные реакции, возникавшие у пациентов, получавших лекарственное средство Нексвиадим, по данным сводного анализа клинических исследований (N = 142)

Системы органов	Частота	Побочные реакции
Инфекции и инвазии	Нечасто	Конъюнктивит
Нарушения со стороны иммунной системы	Очень часто	Гиперчувствительность
	Часто	Анафилаксия
Нарушения со стороны нервной системы	Очень часто	Головная боль
	Часто	Головокружение
	Часто	Тремор
	Часто	Сонливость
	Часто	Ощущение жжения
	Нечасто	Парестезия
Нарушения со стороны органов зрения	Часто	Гиперемия глаз
	Часто	Гиперемия конъюнктивы
	Часто	Зуд глаз
	Часто	Отек век
	Нечасто	Повышенное слезотечение
Нарушения со стороны сердца	Часто	Тахикардия
	Нечасто	Желудочковые экстрасистолы
Нарушения со стороны сосудистой системы	Часто	Артериальная гипертензия
	Часто	Приливы
	Часто	Артериальная гипотензия
	Часто	Цианоз
	Часто	Приливы жара
	Часто	Бледность
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Часто	Кашель
	Часто	Одышка
	Часто	Респираторный дистресс
	Часто	Раздражение горла
	Часто	Орофарингеальная боль
	Нечасто	Тахипноэ
	Нечасто	Отек гортани
Нарушения со стороны пищеварительной системы	Очень часто	Тошнота
	Часто	Диарея
	Часто	Рвота
	Часто	Отек губ
	Часто	Отек языка
	Часто	Боль в животе
	Часто	Боль в верхней части живота
	Часто	Диспепсия
	Нечасто	Оральная гипестезия
	Нечасто	Оральная парестезия
	Нечасто	Дисфагия
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки	Очень часто	Зуд
	Очень часто	Высыпания
	Часто	Крапивница
	Часто	Эритема
	Часто	Эритема ладоней
	Часто	Гипергидроз
	Часто	Эритематозные высыпания
	Часто	Зудящие высыпания
	Часто	Пятна на коже
	Нечасто	Ангионевротический отек
	Нечасто	Изменение цвета кожи
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Часто	Спазмы мышц
	Часто	Миалгия
	Часто	Боль в конечностях
	Часто	Боль в боку
Общие нарушения и состояние места введения	Часто	Утомляемость
	Часто	Озноб
	Часто	Дискомфорт в груди
	Часто	Боль
	Часто	Гриппоподобное заболевание
	Часто	Боль в месте инфузии
	Часто	Пирексия
	Часто	Астения
	Часто	Отек лица
	Часто	Ощущение холода
	Часто	Ощущение жара
	Часто	Вялость
	Нечасто	Боль в лице
	Нечасто	Гипертермия
	Нечасто	Экстравазация в месте введения
	Нечасто	Боль в суставе в месте введения
	Нечасто	Высыпания в месте введения
	Нечасто	Реакция в месте введения
	Нечасто	Крапивница в месте введения
	Нечасто	Локализованный отек
	Нечасто	Периферические отеки
Исследования	Часто	Повышение артериального давления
	Часто	Снижение насыщения кислородом
	Часто	Повышение температуры тела
	Нечасто	Увеличение частоты сердечных сокращений
	Нечасто	Патологические дыхательные шумы
	Нечасто	Повышение концентрации фактора комплемента
	Нечасто	Повышение уровня иммунных комплексов

В таблице 5 приведены связанные с лечением побочные явления, которые считаются биологически вероятно связанными с авгалглюкозидазой альфа, согласно инструкции по медицинскому применению алглюкозидазы альфа.

В ходе сравнительного исследования EFC14028/COMET 100 пациентов с болезнью Помпе с поздним началом (БППН) в возрасте от 16 до 78 лет, ранее не получавших ферментозаместительную терапию, лечили с применением либо 20 мг/кг лекарственного средства Нексвиадим (n = 51), либо 20 мг/кг алглюкозидазы альфа (n = 49). В течение двойного слепого периода с активным контролем продолжительностью 49 недель серьёзные побочные реакции зарегистрированы у 2 % пациентов, получавших Нексвиадим, и у 6,1 % пациентов, получавших алглюкозидазу альфа. В целом 8,2 % пациентов, получавших алглюкозидазу альфа в ходе исследования, окончательно прекратили лечение из-за побочных реакций; ни один пациент из группы лекарственного средства Нексвиадим не прекратил лечение окончательно. Побочными реакциями, о которых чаще всего сообщали (> 5 %) пациенты, получавшие Нексвиадим, были головная боль, тошнота, зуд, крапивница и утомляемость.

Среди 95 пациентов, вошедших в открытый период продолжения исследования EFC14028/COMET, 51 пациент продолжал лечение лекарственным средством Нексвиадим и 44 пациента перешли с алглюкозидазы альфа на Нексвиадим.

Во время открытого периода продолжения исследования о серьёзных побочных реакциях сообщали 3 (5,8 %) пациента, продолжавших лечение лекарственным средством Нексвиадим на протяжении всего исследования, и 3 (6,8 %) пациента, перешедших на лечение лекарственным средством Нексвиадим. Побочными реакциями, о которых чаще всего (> 5 %) сообщали пациенты, продолжавшие лечение лекарственным средством Нексвиадим на протяжении всего исследования, были тошнота, озноб, эритема, зуд и крапивница. Побочными реакциями, о которых чаще всего (> 5 %) сообщали пациенты, перешедшие на лечение лекарственным средством Нексвиадим, были зуд, сыпь, головная боль, тошнота, озноб, утомляемость и крапивница.

У пациента детского возраста, который был включён дополнительно непосредственно в открытый период продолжения исследования, не было зарегистрировано ни одной побочной реакции или реакции, связанной с инфузией.

Описание отдельных побочных реакций

Гиперчувствительность (включая анафилаксию)

В сводном анализе безопасности реакции гиперчувствительности наблюдали у 86/142 (60,6 %) пациентов, включая 7/142 (4,9 %) пациентов, сообщавших о тяжёлых реакциях гиперчувствительности, и 4/142 (2,8 %) пациентов, у которых наблюдали анафилаксию. Некоторые из реакций гиперчувствительности были обусловлены IgE. Среди признаков и симптомов анафилаксии были: отёк языка, артериальная гипотензия, гипоксия, респираторный дистресс, давление в груди, генерализованный отёк, генерализованные приливы, ощущение жара, кашель, головокружение, дизартрия, сдавление в горле, дисфагия, тошнота, покраснение ладоней, отёк нижней губы, ослабление дыхательных шумов, покраснение стоп, отёк языка, зуд ладоней и стоп и снижение насыщения крови кислородом (десатурация). Симптомы тяжёлых реакций гиперчувствительности включали: отёк языка, дыхательную недостаточность, респираторный дистресс, генерализованный отёк, эритему, крапивницу и сыпь.

Реакции, связанные с инфузией

Согласно сводному анализу безопасности, реакции, связанные с инфузией, возникали примерно у 56/142 (39,4 %) пациентов, получавших лечение авгалглюкозидазой альфа в клинических исследованиях. У 6/142 (4,2 %) пациентов зарегистрированы тяжёлые реакции, связанные с инфузией, включая симптомы респираторного дистресса, гипоксию, дискомфорт в груди, генерализованный отёк, отёк языка, дисфагию, тошноту, эритему, крапивницу и повышение или снижение артериального давления. Реакции, связанные с инфузией, зарегистрированные более чем у 1 пациента, включали респираторный дистресс, дискомфорт в груди, одышку, кашель, снижение сатурации кислорода, раздражение горла, диспепсию, тошноту, рвоту, диарею, отёчность губ, отёк языка, эритему, эритему ладоней, сыпь, эритематозную сыпь, зуд, крапивницу, гипергидроз, бляшки на коже, гиперемию глаз, отёк век, отёк лица, повышение или снижение артериального давления, тахикардию, головную боль, головокружение, тремор, ощущение жжения, боль (в частности боль в конечностях, боль в верхней части живота, орофарингеальную боль и боль в боку), сонливость, вялость, утомляемость, пириксию, гриппоподобное заболевание, озноб, приливы, ощущение жара или холода, цианоз и бледность. Степень тяжести большинства реакций, связанных с инфузией, оценивали как лёгкую и умеренную.

В сравнительном исследовании EFC14028/COMET меньшее количество пациентов с болезнью Помпе с поздним началом в группе авгалглюкозидазы альфа сообщило о по меньшей мере 1 реакции, связанной с инфузией (13/51 [25,5 %]), по сравнению с группой алглюкозидазы альфа (16/49 [32,7 %]). Тяжёлые реакции, связанные с инфузией, не зарегистрированы у пациентов из группы авгалглюкозидазы альфа и зарегистрированы у 2 пациентов из группы алглюкозидазы альфа (головокружение, нарушение зрения, артериальная гипотензия, одышка, холодный пот и озноб). Наиболее частыми реакциями, связанными с инфузией, возникшими во время лечения (> 2 пациентов), в группе авгалглюкозидазы альфа были зуд (7,8 %) и крапивница (5,9 %), а в группе алглюкозидазы альфа — тошнота (8,2 %), зуд (8,2 %) и приливы (6,1 %). Большинство реакций, связанных с инфузией, зарегистрированных у 7 (13,7 %) пациентов в группе авгалглюкозидазы альфа и у 10 (20,4 %) пациентов в группе алглюкозидазы альфа, были лёгкой степени тяжести.

Во время открытого периода продолжения лечения реакции, связанные с инфузией, были зарегистрированы у 12 (23,5 %) пациентов, продолжавших лечение лекарственным средством Нексвиадим на протяжении всего исследования; реакции, связанные с инфузией, зарегистрированные более чем у 1 пациента, включали: тошноту, озноб, эритему, зуд, пириксию, крапивницу, сыпь и гиперемию глаз. Реакции, связанные с инфузией, зарегистрированы у 22 (50 %) пациентов, перешедших на лечение лекарственным средством Нексвиадим; реакции, связанные с инфузией, зарегистрированные более чем у 1 пациента, включали: зуд, головную боль, сыпь, тошноту, озноб, утомляемость, крапивницу, респираторный дистресс, ощущение холода, дискомфорт в груди, эритему, эритематозную сыпь, зудящую сыпь, бляшки на коже, ощущение жжения, отёк губ и языка. Количество реакций, связанных с инфузией, в обеих группах со временем уменьшалось.

Иммуногенность

Частота образования антител к авгалглюкозидазе альфа у пациентов с болезнью Помпе, получавших Нексвиадим, приведена в таблице 6. Медиана времени до сероконверсии составила 8,3 недели.

Среди взрослых пациентов, ранее не получавших лечение, возникновение реакций, связанных с инфузией, наблюдалось как у пациентов с положительным статусом антител к лекарственному средству (АЛС), так и у пациентов с отрицательным статусом антител. Увеличение частоты возникновения реакций, связанных с инфузией, и гиперчувствительности наблюдали при более высоких титрах АЛС типа IgG. У пациентов, ранее не получавших лечение, наблюдалась тенденция к повышению частоты реакций, связанных с инфузией, с ростом титров АЛС, причём самая высокая частота реакций, связанных с инфузией (69,2 %), зарегистрирована в диапазоне высоких пиковых титров АЛС ≥ 12 800, по сравнению с частотой 33,3 % у пациентов со средним титром антител 1 600–6 400, с частотой 14,3 % у пациентов с низким титром антител 100–800 и с частотой 33,3 % у АЛС-негативных пациентов. Среди взрослых пациентов, ранее получавших ферментозаместительную терапию (ФЗТ), частота возникновения реакций, связанных с инфузией, и гиперчувствительности была выше у пациентов, у которых образовались антитела во время лечения, по сравнению с АЛС-негативными пациентами. У одного пациента, ранее не получавшего лечение, и у двух ранее леченных пациентов развилась анафилаксия. Частота возникновения реакций, связанных с инфузией, была схожей у пациентов детского возраста с положительным и отрицательным статусом АЛС. У одного пациента детского возраста, ранее получавшего лечение, развилась анафилаксия (см. раздел «Особенности применения»).

В ходе клинического исследования EFC14028/COMET у 81 из 96 (84,4 %) пациентов наблюдали образование АЛС во время лечения. У большинства пациентов титры АЛС находились в диапазоне от низких до средних значений, а у 7 пациентов выявлены высокие стойкие титры антител к лекарственному средству Нексвиадим. Оценка перекрёстной реактивности АЛС на 49-й неделе показала, что у 3 (5,9 %) пациентов образуются антитела, которые являются перекрёстно-реактивными к алглюкозидазе альфа и к лекарственному средству Нексвиадим. У пациентов с высоким титром наблюдали различное влияние на параметры фармакокинетики, фармакодинамики и эффективности, однако у большинства пациентов клинически значимого влияния антител к лекарственному средству на эффективность не было (см. раздел «Фармакокинетика»).

Таблица 6

Частота образования АЛС во время лечения у пациентов с болезнью Помпе с поздним началом и у пациентов с инфантильной формой болезни Помпе

	Нексвиадим
	Пациенты, ранее не получавшие лечения АЛТ к аваглюкозидазе альфа	Пациенты, получавшие лечение b АЛТ к аваглюкозидазе альфа
	Взрослые 20 мг/кг 1 раз в 2 недели	Взрослые 20 мг/кг 1 раз в 2 недели	Дети 20 мг/кг 1 раз в 2 недели	Дети 40 мг/кг 1 раз в 2 недели
	(N = 62) N (%)	(N = 58) N (%)	(N = 6) N (%)	(N = 16) N (%)
АЛТ на исходном уровне	2 (3,3)	43 (74,1)	1 (16,7)	2 (12,5)
АЛТ, образовавшиеся во время лечения	59 (95,2)	36 (62,1)	1 (16,6)	9 (56,3)
Нейтрализующие антитела
Оба типа нейтрализующих антител	14 (22,6)	5 (8,6)	0	0
Только подавление активности фермента	5 (8,1)	6 (10,3)	0	0
Только подавление поглощения фермента	12 (19,4)	15 (25,9)	0	2 (12,5 %)

a Среди них два пациента детского возраста.

b Пациенты, которые ранее получали лечение, принимали алглюкозидазу альфа до или во время клинического исследования: от 0,9 до 9,9 лет — взрослые пациенты и от 0,6 до 11,8 лет — пациенты детского возраста.

c Не установлено

Педиатрическая популяция

Побочные реакции на лекарственное средство, зарегистрированные в клинических исследованиях у педиатрической популяции (19 детей в возрасте от 1 до 12 лет с инфантильной формой болезни Помпе (средний возраст 6,8 года) и 2 ребенка (9 и 16 лет) с поздней формой болезни Помпе), были схожи с теми, которые зарегистрированы у взрослых.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

Закрытые флаконы: 4 года.

Восстановленное лекарственное средство: в течение 24 часов при температуре 2–8 °C.

Разведенное лекарственное средство: в течение 24 часов при температуре 2–8 °C и далее в течение 9 часов при комнатной температуре (до 25 °C).

Условия хранения. Хранить в холодильнике (при температуре 2–8 °C). Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Поскольку исследования совместимости не проводились, данное лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка. № 1: по 100 мг порошка для приготовления концентрата для раствора для инфузий во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Джензайм Ирланд Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. IДА Iндустриал Парк, Олд Килмеаден Роуд, Уотерфорд, Ирландия.

Заявитель. Санофи Б.В.

Местонахождение заявителя. Паасхойлелвег 25, 1105 BP Амстердам, Нидерланды.