Nexviadym

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO NEXVIADYME (NEXVIADYME)

Composición:

Principio activo: avalglucosidasa alfa;

1 vial contiene avalglucosidasa alfa 100 mg;

tras la reconstitución, 1 ml contiene avalglucosidasa alfa 10 mg;

Excipientes: L-histidina; clorhidrato de L-histidina monohidrato; glicina; manitol; polisorbato 80.

Forma farmacéutica. Polvo para preparar un concentrado para solución para perfusión.

Principales características físico-químicas: producto sólido de color blanco a amarillo pálido.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que actúan sobre el sistema digestivo y procesos metabólicos. Enzimas. Avalglucosidasa alfa.

Código ATC A16AB22.

Propiedades farmacodinámicas

Farmacodinámica

Avalglucosidasa alfa es una α-glucosidasa ácida humana producida en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante y posteriormente conjugada con aproximadamente 7 estructuras hexamanozas (cada una conteniendo dos fragmentos terminales de manosa-6-fosfato [M6P]) en residuos de ácido siálico oxidados de la molécula, aumentando así el nivel de bis-M6P.

Mecanismo de acción

Avalglucosidasa alfa es una α-glucosidasa ácida humana recombinante (rhGAA) que proporciona una fuente exógena de GAA. Avalglucosidasa alfa es una modificación de alglucosidasa alfa, en la cual aproximadamente 7 estructuras hexamanozas, cada una conteniendo dos fragmentos terminales de manosa-6-fosfato (bis-M6P), están conjugadas a residuos de ácido siálico oxidados en alglucosidasa alfa. Avalglucosidasa alfa contiene 15 veces más moléculas de manosa-6-fosfato (M6P) en comparación con alglucosidasa alfa. Se ha demostrado que la unión a los receptores M6P en la superficie celular ocurre a través de los grupos carbohidratos en la molécula de GAA, tras lo cual es internalizada y transportada a los lisosomas, donde sufre escisión proteolítica, lo que conduce a un aumento de la actividad enzimática para la degradación del glucógeno.

Eficacia clínica y seguridad

Estudios clínicos en pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío (EPT). El estudio 1, EFC14028/COMET, fue un ensayo multinacional, multicéntrico, aleatorizado y doble ciego, en el que se comparó la eficacia y seguridad de Nexviadyme frente a alglucosidasa alfa en 100 pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío, con edades comprendidas entre 16 y 78 años al inicio del tratamiento. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 según el valor basal de la capacidad vital forzada (CVF) en posición vertical, sexo, edad y país, para recibir 20 mg/kg de Nexviadyme o alglucosidasa alfa una vez cada dos semanas durante 12 meses (49 semanas).

El estudio 1 incluyó un período abierto de extensión del tratamiento, en el cual todos los pacientes del grupo de alglucosidasa alfa fueron traspasados al tratamiento con Nexviadyme y continuaron al menos hasta la semana 145. En total, 95 pacientes entraron en el período abierto (51 del grupo de Nexviadyme y 44 del grupo de alglucosidasa alfa). Un paciente pediátrico adicional fue incluido directamente durante el período de extensión con Nexviadyme.

El punto final primario del estudio 1 fue el cambio en el porcentaje de CVF predicha en posición vertical desde el valor basal hasta los 12 meses (semana 49). En la semana 49, el cambio en el valor medio ajustado por mínimos cuadrados (MC) (error estándar [EE]) del porcentaje de CVF predicha en pacientes tratados con Nexviadyme y alglucosidasa alfa fue de 2,89 % (0,88) y 0,46 % (0,93), respectivamente. La diferencia clínicamente relevante entre medias ajustadas por MC del porcentaje de CVF predicha de 2,43 % (IC 95 %: –0,13; 4,99) entre Nexviadyme y alglucosidasa alfa superó el umbral predeterminado de no inferioridad de –1,1 y alcanzó la no inferioridad estadística (p = 0,0074). El estudio no demostró significación estadística respecto a la superioridad (p = 0,0626), y las pruebas de los puntos finales secundarios se realizaron sin corrección por comparaciones múltiples.

Los resultados respecto al punto final primario se muestran en la tabla 1.

En los pacientes traspasados del tratamiento con alglucosidasa alfa a Nexviadyme tras la semana 49, el cambio en la media ajustada por MC del porcentaje de CVF predicha desde la semana 49 hasta la semana 145 fue de 0,81 (1,08) (IC 95 %: –1,32; 2,95). Se mantuvo la estabilización del porcentaje de CVF predicha tras el cambio a Nexviadyme en el grupo de alglucosidasa alfa, con valores similares a los del grupo de Nexviadyme en la semana 145. En los pacientes que continuaron con Nexviadyme, se mantuvo la mejora del porcentaje de CVF predicha en comparación con el valor basal.

Tabla 1

Cambio desde el valor basal hasta la semana 49 en la media ajustada por MC del porcentaje de CVF predicha en posición vertical

		Nexviadim (n = 51)	Alglucosidasa alfa (n = 49)
Porcentaje previsto de la CVF en posición vertical
Nivel basal antes del tratamiento	Valor medio (DE)	62,55 (14,39)	61,56 (12,40)
Semana 13	Cambio desde el nivel basal del valor medio según el método MMRM (EE)	3,05 (0,78)	0,65 (0,81)
Semana 25	Cambio desde el nivel basal del valor medio según el método MMRM (EE)	3,21 (0,80)	0,57 (0,84)
Semana 37	Cambio desde el nivel basal del valor medio según el método MMRM (EE)	2,21 (1,00)	0,55 (1,05)
Semana 49 Cambio calculado desde el nivel basal hasta la semana 49 (MMRM)	Valor medio (DE)	65,49 (17,42)	61,16 (13,49)
	Cambio desde el nivel basal del valor medio según el método MMRM (EE)	2,89a (0,88)	0,46a (0,93)
Diferencia media calculada entre grupos en el cambio desde el nivel basal hasta la semana 49 (MMRM)	Valor medio según el método MMRM (IC del 95 %)	2,43a (–0,13; 4,99)
	Valor de pb	0,0074
	Valor de pc	0,0626

MMRM — modelo mixto de medidas repetidas.

a Basado en MMRM; el modelo incluye el porcentaje de la CVF predicho en el inicio (como variable continua), sexo, edad (en años en el inicio), grupo de tratamiento, visita y el efecto de interacción entre el grupo de tratamiento y la visita como efectos fijos.

b Límite de no inferioridad –1,1 %.

c No se alcanzó la ventaja.

El principal objetivo secundario del estudio 1 fue el cambio desde el inicio hasta los 12 meses (semana 49) en la distancia total recorrida durante la prueba de caminata de 6 minutos (TC6M). En la semana 49, el cambio desde el inicio (EM) en la media ajustada según el método MMRM del resultado de la TC6M en pacientes que recibieron Nexviadyme y alglucosidasa alfa fue de 32,21 m (9,93) y 2,19 m (10,40), respectivamente. La diferencia entre medias ajustadas según el método MMRM fue de 30,01 m (IC 95 %: 1,33; 58,69), lo que indicó una mejora numéricamente significativa con Nexviadyme en comparación con alglucosidasa alfa. Los resultados de la TC6M se presentan en la Tabla 2.

En los pacientes que cambiaron del tratamiento con alglucosidasa alfa al medicamento Nexviadyme después de la semana 49, el cambio en la media ajustada según el método MMRM del resultado de la TC6M (distancia recorrida en metros) desde la semana 49 hasta la semana 145 fue de –2,3 m (10,6), IC 95 %: –23,2; 18,7. En la semana 145, se observó una estabilización del resultado de la TC6M tras el cambio del grupo de alglucosidasa alfa al grupo del medicamento Nexviadyme. En los participantes del grupo de Nexviadyme se observó una mejora sostenida en comparación con el inicio.

Los objetivos secundarios adicionales del estudio incluyeron la presión máxima inspiratoria, la presión máxima espiratoria, la puntuación total de la dinamometría manual, la puntuación total del test rápido de función motora y las puntuaciones del cuestionario SF-12 (cuestionario sobre la calidad de vida relacionada con la salud, tanto del componente físico como del componente mental). Los resultados respecto a estos objetivos secundarios se presentan en la Tabla 2.

En pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío, de edades comprendidas entre 16 y 78 años, que no habían recibido tratamiento previo y a los que se inició el tratamiento con el medicamento Nexviadyme a una dosis de 20 mg/kg cada 2 semanas, el cambio desde el inicio hasta la semana 49 en el porcentaje medio (EE) de tetrasacáridos de hexosas en orina fue de –53,90 % (24,03), que se mantuvo en –53,35 % (72,73) en la semana 145 en los pacientes que continuaron con el tratamiento con Nexviadyme. En los pacientes que iniciaron tratamiento con alglucosidasa alfa a una dosis de 20 mg/kg cada 2 semanas, el cambio desde el inicio hasta la semana 49 en el porcentaje medio (EE) de tetrasacáridos de hexosas en orina fue de –10,8 % (32,33), y posteriormente el valor descendió hasta –48,04 % (41,97) en la semana 145 tras el cambio del tratamiento con alglucosidasa alfa al medicamento Nexviadyme.

Tabla 2

Cambio desde el inicio hasta la semana 49 en las medias ajustadas según el método MMRM de los objetivos secundarios adicionales

Punto final	Nexviadim Cambio en el valor medio según el método de ANCOVA (SE)	Alglucosidasa alfa Cambio en el valor medio según el método de ANCOVA (SE)	Diferencia de los valores medios según el método de ANCOVA (95 % IC)
Distancia (metros) según los resultados de la prueba de caminata de 6 minutos (PC6M)a,b	32,21 (9,93)	2,19 (10,40)	30,01 (1,33; 58,69)
Presión máxima inspiratoria (% predicho)	8,71 (2,09)	4,33 (2,19)	4,38 (–1,64; 10,3944)
Presión máxima espiratoria (% predicho)	10,97 (2,84)	8,35 (2,97)	2,61 (–5,61; 10,83)
Resultados totales de la dinamometría manual	260,69 (46,07)	153,72 (48,54)	106,97 (–26,56; 240,5)
Puntuación total del test rápido de función motora	3,98 (0,63)	1,89 (0,69)	2,08 (0,22; 3,95)
Cuestionario sobre la calidad de vida relacionada con la salud (SF-12)	Índice FSCd: 2,37 (0,99)	1,60 (1,07)	0,77 (–2,13; 3,67)
	Índice PSCe: 2,88 (1,22)	0,76 (1,32)	2,12 (–1,46; 5,69)

a Ajuste del VEMS para la distancia según los resultados del T6M mediante un modelo mixto que incluye el porcentaje predicho del VEMS en el valor basal, el resultado basal del T6M (distancia recorrida en metros), la edad (en años en el valor basal), el sexo, el grupo de tratamiento, la visita y la interacción «tratamiento — visita» como efectos fijos.

b Cambio medio ajustado según el método de los mínimos cuadrados (EE) desde el valor basal en las semanas 13, 25 y 37 fue de 18,02 (8,79), 27,26 (9,98) y 28,43 (9,06), respectivamente, en el grupo de avalglucosidasa alfa y de 15,11 (9,16), 9,58 (10,41) y 15,49 (9,48), respectivamente, en el grupo de alglucosidasa alfa.

c Análisis de sensibilidad post hoc excluyendo a 4 pacientes (2 en cada grupo de tratamiento) con valores basales supra fisiológicos de la presión máxima de inspiración y de la presión máxima de espiración.

d Componente físico total.

e Componente mental total.

En un estudio abierto sin control, con participación de pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío, el porcentaje predicho del VEMS y los resultados del T6M indicaron mantenimiento del efecto durante un tratamiento prolongado con avalglucosidasa alfa a dosis de 20 mg/kg cada 2 semanas hasta 6 años.

Estudio clínico con pacientes con la forma infantil de la enfermedad de Pompe (FIEP). El estudio 2, ACT14132/mini-COMET, fue un estudio de cohorte abierto, multinacional, multicéntrico y multifásico de fase 2 con dosis crecientes repetidas del medicamento Nexviadyme administrado a pacientes pediátricos (1-12 años) con FIEP que presentaban deterioro clínico o respuesta clínica subóptima al tratamiento con alglucosidasa alfa. En total, se incluyeron 22 pacientes en el estudio; la cohorte 1 incluyó a 6 pacientes con deterioro clínico que recibieron 20 mg/kg cada 2 semanas durante 25 semanas; la cohorte 2 incluyó a 5 pacientes con deterioro clínico que recibieron 40 mg/kg cada 2 semanas durante 25 semanas; la cohorte 3 incluyó a 11 pacientes con respuesta subóptima que recibieron ya sea Nexviadyme a dosis de 40 mg/kg cada 2 semanas durante 25 semanas (5 pacientes), o alglucosidasa alfa en dosis estable que se administraba antes del inicio del estudio (en un rango de 20 mg/kg cada 2 semanas a 40 mg/kg semanalmente) durante 25 semanas (6 pacientes).

El objetivo principal del estudio 2 fue evaluar la seguridad y la tolerabilidad del medicamento Nexviadyme. El objetivo secundario fue determinar la eficacia de Nexviadyme. Los datos mostraron estabilización o mejora en los parámetros de eficacia según la escala de clasificación de la función motora general-88 (GMFM-88), la prueba rápida de función motora (QMFT), la escala pediátrica de evaluación de discapacidad en la enfermedad de Pompe (Pompe-PEDI), el índice Z de masa del ventrículo izquierdo y la evaluación de la posición de los párpados en pacientes que previamente habían presentado deterioro o control insuficiente con alglucosidasa alfa. El efecto del tratamiento fue más pronunciado con 40 mg/kg cada 2 semanas en comparación con 20 mg/kg cada 2 semanas. En dos de los seis pacientes que recibieron Nexviadyme a dosis de 20 mg/kg cada 2 semanas (cohorte 1), se observó un deterioro clínico adicional, y se aumentó la dosis de 20 a 40 mg/kg cada 2 semanas en las semanas 55 y 61, respectivamente. A todos los pacientes que recibieron 40 mg/kg cada 2 semanas se les mantuvo esta dosis durante todo el estudio sin deterioro clínico adicional.

En pacientes pediátricos (< 18 años) que recibieron Nexviadyme a dosis de 40 mg/kg cada 2 semanas y que mostraron deterioro clínico (cohorte 2) o respuesta clínica subóptima (cohorte 3) con alglucosidasa alfa, el cambio medio porcentual (DE) de los tetrasacáridos de hexosa en orina respecto al valor basal a los 6 meses fue de -40,97 % (16,72) y -37,48 % (17,16), respectivamente. En pacientes con deterioro previo que recibieron Nexviadyme a dosis de 20 mg/kg cada 2 semanas, el cambio medio porcentual (DE) fue de 0,34 % (42,09).

Los efectos a largo plazo de Nexviadyme se evaluaron en 10 pacientes en la semana 49, en 8 pacientes en la semana 73 y en 3 pacientes en la semana 97. En pacientes con FIEP que presentaron deterioro con alglucosidasa alfa, la eficacia respecto a parámetros específicos de deterioro, particularmente función motora, masa del ventrículo izquierdo del corazón y posición de los párpados, se mantuvo hasta 2 años.

Población pediátrica

El medicamento Nexviadyme se administró a diecinueve pacientes pediátricos de 1 a 12 años con FIEP que previamente habían recibido tratamiento con alglucosidasa alfa (véase las secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»), así como a dos pacientes de 9 y 16 años con enfermedad de Pompe de inicio tardío.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido la obligación de presentar los resultados de los estudios con el medicamento Nexviadyme para el tratamiento de la enfermedad de Pompe en una o varias subpoblaciones pediátricas (véase la sección «Posología y forma de administración» para uso en niños).

Registro de pacientes con enfermedad de Pompe

Se solicita a los profesionales sanitarios y otros trabajadores del sector sanitario que registren a los pacientes con diagnóstico de enfermedad de Pompe en el sitio web www.registrynxt.com. En este registro se recopilan de forma anónima datos sobre los pacientes. El objetivo del «Registro de pacientes con enfermedad de Pompe» es mejorar la comprensión de la enfermedad de Pompe, así como monitorear la evolución de los pacientes y su respuesta a la terapia de reemplazo enzimático con el tiempo y, en última instancia, mejorar los resultados clínicos para estos pacientes.

Farmacocinética

Pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío (EPT)

La farmacocinética de avalglucosidasa alfa se evaluó mediante un análisis poblacional de datos de 75 pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío, de 16 a 78 años de edad, que recibieron entre 5 y 20 mg/kg de avalglucosidasa alfa cada 2 semanas.

Pacientes con forma infantil de la enfermedad de Pompe (FIEP)

La farmacocinética de avalglucosidasa alfa se caracterizó en 16 pacientes de 1 a 12 años que fueron tratados con avalglucosidasa alfa: 6 pacientes que recibieron 20 mg/kg y 10 pacientes que recibieron 40 mg/kg cada 2 semanas. Todos los pacientes habían recibido tratamiento previamente.

Absorción

En pacientes con EPT, tras una infusión intravenosa de 4 horas de 20 mg/kg cada 2 semanas, los valores medios de la concentración máxima (Cmax) y del área bajo la curva «concentración-tiempo» durante 2 semanas (AUC2sem) fueron de 273 µg/ml (24 %) y 1220 µg·h/ml (29 %), respectivamente.

En pacientes con FIEP, tras una infusión intravenosa de 4 horas de 20 mg/kg cada 2 semanas y una infusión intravenosa de 7 horas de 40 mg/kg cada 2 semanas, la Cmax media osciló entre 175 y 189 µg/ml para la dosis de 20 mg/kg y entre 205 y 403 µg/ml para la dosis de 40 mg/kg. El valor medio de AUC2sem osciló entre 805 y 923 µg·h/ml para 20 mg/kg y entre 1720 y 2630 µg·h/ml para la dosis de 40 mg/kg.

Distribución

En pacientes con EPT, según el modelo poblacional típico de farmacocinética, el volumen de distribución previsto de avalglucosidasa alfa en el compartimento central fue de 3,4 l.

En pacientes con FIEP que recibieron avalglucosidasa alfa a dosis de 20 mg/kg y 40 mg/kg cada 2 semanas, el volumen de distribución medio en estado estacionario osciló entre 3,5 y 5,4 l.

Eliminación

En pacientes con EPT, según el modelo poblacional típico de farmacocinética, el aclaramiento lineal previsto fue de 0,87 l/h. Tras la administración de 20 mg/kg cada 2 semanas, la semivida media de eliminación plasmática fue de 1,55 horas.

En pacientes con FIEP que recibieron avalglucosidasa alfa a dosis de 20 mg/kg y 40 mg/kg cada 2 semanas, el aclaramiento plasmático medio osciló entre 0,53 y 0,70 l/h, y la semivida media de eliminación plasmática entre 0,60 y 1,19 horas.

Linealidad/no linealidad

La exposición a avalglucosidasa alfa aumentó proporcionalmente a la dosis desde 5 hasta 20 mg/kg en pacientes con EPT y desde 20 hasta 40 mg/kg en pacientes con FIEP. Tras la administración del medicamento cada 2 semanas, no se observó acumulación.

Inmunogenicidad

En el estudio 1, EFC14028/COMET, el 95,2 % (59 de 62 pacientes) de los pacientes que recibieron Nexviadyme desarrollaron anticuerpos contra el medicamento (ACM) durante el tratamiento. Debido a la variabilidad en la formación de ACM, no se observó una tendencia clara en el título pico de ACM ni en su impacto sobre la farmacocinética en la semana 49.

Grupos especiales de pacientes

Los análisis farmacocinéticos poblacionales en pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío mostraron que el peso corporal, la edad y el sexo no tuvieron un impacto significativo sobre la farmacocinética de avalglucosidasa alfa.

Alteración de la función hepática. No se ha estudiado la farmacocinética de avalglucosidasa alfa en pacientes con alteración de la función hepática.

Alteración de la función renal. No se ha realizado un estudio formal sobre el impacto de la alteración de la función renal sobre la farmacocinética de avalglucosidasa alfa. Según el análisis farmacocinético poblacional de datos de 75 pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío que recibieron 20 mg/kg, incluyendo 6 pacientes con alteración renal leve (tasa de filtración glomerular basal entre 60 y 89 ml/min), la alteración de la función renal no tuvo un impacto significativo sobre la exposición a avalglucosidasa alfa.

Datos preclínicos de seguridad

Los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para el ser humano según los estudios estándar de toxicidad tras administraciones repetidas, que incluyeron puntos finales de farmacología de seguridad.

Avalglucosidasa alfa no provocó efectos adversos en un estudio combinado de fertilidad en ratones macho y hembra con dosis hasta de 50 mg/kg por vía intravenosa cada dos días (9,4 veces por encima del valor de AUC en estado estacionario en humanos con la dosis recomendada de 20 mg/kg cada 2 semanas en pacientes con EPT) (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

En un estudio de toxicidad embriofetal en ratones, la administración de avalglucosidasa a la dosis más alta de 50 mg/kg/día (17 veces por encima del valor de AUC en estado estacionario en humanos con la dosis recomendada de 20 mg/kg cada 2 semanas en pacientes con EPT) provocó un aumento de las pérdidas postimplantación y del número medio de resorciones fetales tardías. Con la dosis de 20 mg/kg/día (4,8 veces por encima del valor de AUC en estado estacionario en humanos con la dosis recomendada de 20 mg/kg cada 2 semanas en pacientes con EPT) no se observaron efectos adversos. Avalglucosidasa alfa no atraviesa la placenta en ratones, lo que sugiere que el efecto sobre el embrión y el feto a la dosis de 50 mg/kg/día se debió a toxicidad materna secundaria a la respuesta inmune. No se observaron malformaciones ni alteraciones en el desarrollo.

En un estudio de toxicidad embriofetal en conejos, con administración intravenosa de avalglucosidasa alfa hasta 100 mg/kg/día (91 veces por encima del valor de AUC en estado estacionario en humanos con la dosis recomendada de 20 mg/kg cada 2 semanas en pacientes con EPT), no se observaron efectos adversos.

En un estudio de toxicidad sobre el desarrollo pre y posnatal en ratones, no se detectaron efectos adversos tras la administración de avalglucosidasa alfa cada dos días. El nivel de dosis sin efectos adversos observables para la función reproductiva de las hembras, así como para la viabilidad y crecimiento de la descendencia, fue de 50 mg/kg cada dos días por vía intravenosa.

Cuando se administró a ratones inmaduros, avalglucosidasa alfa fue generalmente bien tolerada tras 9 semanas de administración a dosis de hasta 100 mg/kg cada 2 semanas por vía intravenosa (aproximadamente 2-5 veces por encima del valor de AUC en estado estacionario en humanos con la dosis recomendada de 40 mg/kg cada 2 semanas en pacientes con FIEP). Sin embargo, la dosis más alta evaluada en animales inmaduros no fue suficiente para excluir un riesgo potencial en pacientes con FIEP tratados con 40 mg/kg, según el límite de exposición.

Características clínicas

Indicaciones. Nexviadyme (avalglucosidasa alfa) está indicado para el tratamiento enzimático sustitutivo a largo plazo de pacientes con enfermedad de Pompe (déficit de la enzima alfa-glucosidasa ácida).

Contraindicaciones. Hipersensibilidad potencialmente mortal al principio activo o a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección «Composición», cuando la administración repetida ha resultado fallida (ver las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción. Dado que la avalglucosidasa alfa es una proteína recombinante humana, las interacciones mediadas por el citocromo P450 con otros medicamentos son poco probables.

Características de uso

Rastreabilidad

Con el fin de mejorar el seguimiento de los medicamentos biológicos, se debe indicar claramente en la documentación médica del paciente el nombre y el número de lote del medicamento administrado.

Reacciones de hipersensibilidad (incluida anafilaxia)

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, en pacientes que recibieron el medicamento Nexviadym (ver sección «Reacciones adversas»).

Durante la administración de Nexviadym, deben estar disponibles los recursos médicos adecuados para su uso inmediato, incluido equipo para reanimación cardiopulmonar, especialmente en pacientes con hipertrofia cardíaca y en aquellos con alteración significativa de la función respiratoria.

Si se produce una reacción de hipersensibilidad grave o anafilaxia, se debe interrumpir inmediatamente la administración de Nexviadym y comenzar el tratamiento médico adecuado. Debe evaluarse cuidadosamente la relación riesgo-beneficio antes de considerar una nueva administración de Nexviadym tras una anafilaxia o una reacción de hipersensibilidad grave. A algunos pacientes se les ha readministrado el medicamento a una velocidad de infusión más lenta y/o a una dosis inferior a la recomendada. En pacientes con reacciones de hipersensibilidad graves, puede ser conveniente realizar un procedimiento de desensibilización con Nexviadym. Si se decide reanudar la administración del medicamento, se debe proceder con extrema precaución y contar con los recursos necesarios para la reanimación. Si el paciente tolera la infusión, la dosis puede aumentarse progresivamente hasta alcanzar la dosis prescrita.

Si se presentan reacciones de hipersensibilidad de grado leve o moderado, puede considerarse reducir la velocidad de infusión o suspender temporalmente la infusión.

Reacciones relacionadas con la infusión

En los estudios clínicos, las reacciones relacionadas con la infusión ocurrieron durante o después de la infusión de Nexviadym, con mayor frecuencia a velocidades de infusión más altas (ver sección «Reacciones adversas»).

Los pacientes con enfermedad subyacente aguda en el momento de la infusión de Nexviadym tienen un mayor riesgo de presentar reacciones relacionadas con la infusión. En pacientes con enfermedad de Pompe en estadio avanzado, pueden existir alteraciones de la función cardíaca y respiratoria, lo que aumenta el riesgo de complicaciones graves derivadas de las reacciones a la infusión.

Pueden administrarse antihistamínicos, medicamentos antipiréticos y/o corticosteroides para prevenir o reducir la aparición de reacciones relacionadas con la infusión. No obstante, estas reacciones pueden seguir ocurriendo incluso en pacientes que han recibido premedicación.

Si se producen reacciones graves relacionadas con la infusión, puede ser necesario interrumpir inmediatamente la administración de Nexviadym y proporcionar el tratamiento médico adecuado. Debe evaluarse cuidadosamente la relación riesgo-beneficio antes de considerar una nueva administración de Nexviadym tras una reacción grave relacionada con la infusión. A algunos pacientes se les ha readministrado el medicamento a una velocidad de infusión más lenta y/o a una dosis inferior a la recomendada. Si el paciente tolera la infusión, la dosis puede aumentarse progresivamente hasta alcanzar la dosis prescrita. Si ocurren reacciones relacionadas con la infusión de grado leve o moderado a pesar de la premedicación, la reducción de la velocidad de infusión o la suspensión temporal de la infusión puede aliviar los síntomas (ver sección «Reacciones adversas»).

Inmunogenicidad

Se ha notificado la formación de anticuerpos contra el medicamento (ACM) durante el tratamiento tanto en pacientes previamente no tratados (95 %) como en pacientes previamente tratados (62 %) (ver sección «Reacciones adversas»).

Las reacciones relacionadas con la infusión y las reacciones de hipersensibilidad pueden ocurrir independientemente de la formación de ACM. La mayoría de estas reacciones fueron de grado leve o moderado y se trataron con medidas clínicas estándar. En los estudios clínicos, la formación de ACM no influyó sobre la eficacia clínica del tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»).

Si los pacientes no responden al tratamiento, puede considerarse la realización de un estudio para detectar ACM. En pacientes con riesgo de reacción alérgica o que hayan presentado una reacción anafiláctica tras una administración previa de alglucosidasa alfa, puede ser conveniente realizar un estudio inmunológico en caso de aparición de efectos adversos, incluyendo la determinación de ACM tipo IgG e IgE.

Para obtener información sobre el servicio de pruebas de laboratorio del Área de Atención Especializada de Sanofi (Sanofi Speciality Care), debe contactarse con el representante local de Sanofi o con el Servicio Médico de Sanofi en la UE (Sanofi EU Medical Services).

Riesgo de insuficiencia cardiorrespiratoria aguda

Debe tenerse precaución al administrar Nexviadym a pacientes susceptibles de sobrecarga de volumen, así como a pacientes con enfermedad respiratoria aguda concomitante o alteración de la función cardíaca y/o respiratoria, en quienes está indicada la restricción de líquidos. Estos pacientes tienen riesgo de empeoramiento grave de la función cardíaca o respiratoria durante la infusión. Deben estar disponibles los recursos médicos y de monitorización adecuados durante la infusión de Nexviadym, y algunos pacientes podrían requerir un período de observación más prolongado.

Aritmia cardíaca y muerte súbita durante anestesia general para colocación de catéter venoso central

Debe tenerse precaución al realizar anestesia general para la colocación de un catéter venoso central u otras intervenciones quirúrgicas en pacientes con IFCP y con hipertrofia cardíaca.

Se han asociado arritmias cardíacas, incluyendo fibrilación ventricular, taquicardia ventricular y bradicardia, que han conducido a paro cardíaco, desenlace letal o necesidad de reanimación cardíaca o desfibrilación, con el uso de anestesia general en pacientes con IFCP y hipertrofia cardíaca.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

No existen datos disponibles sobre el uso de Nexviadym en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no mostraron efectos directos adversos sobre la función reproductiva. En ratones, se observó un efecto indirecto sobre el feto relacionado con una reacción anafiláctica a la alglucosidasa alfa (ver sección «Datos preclínicos de seguridad» anterior). El riesgo potencial en humanos es desconocido. No puede determinarse si Nexviadym es seguro durante el embarazo. Nexviadym solo debe usarse durante el embarazo si el beneficio potencial para la madre supera el riesgo potencial, incluido el riesgo para el feto.

Lactancia

No existen datos disponibles sobre la excreción de Nexviadym en la leche materna humana, ni sobre su efecto en la producción de leche o en el lactante amamantado. No puede determinarse si Nexviadym es seguro durante la lactancia. Nexviadym solo debe usarse durante la lactancia si el beneficio potencial para la madre supera el riesgo potencial, incluido el riesgo para el niño amamantado (ver sección «Datos preclínicos de seguridad» anterior).

Fertilidad

No existen datos clínicos sobre el efecto de Nexviadym sobre la fertilidad humana. Los estudios en ratones no mostraron alteración de la fertilidad en machos ni hembras (ver sección «Datos preclínicos de seguridad» anterior).

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Nexviadym puede tener un efecto leve sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria. Algunas reacciones adversas, como mareo, hipotensión arterial y somnolencia, pueden afectar la capacidad para conducir o trabajar con máquinas el día de la infusión (ver sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis

Nexviadyme debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Pompe u otros trastornos metabólicos hereditarios o enfermedades neuromusculares.

Dosificación

Se puede realizar una premedicación con antihistamínicos, medicamentos antipiréticos y/o corticosteroides para prevenir reacciones alérgicas o reducirlas.

La dosis recomendada de avalglucosidasa alfa es de 20 mg/kg de peso corporal, administrada una vez cada dos semanas.

Modificación de la dosis en pacientes con forma infantil de la enfermedad de Pompe

En pacientes con forma infantil de la enfermedad de Pompe que no presenten mejoría o que muestren una respuesta insuficiente en la función cardíaca, respiratoria y/o motora con la dosis de 20 mg/kg, se debe considerar la posibilidad de aumentar la dosis a 40 mg/kg administrada una vez cada dos semanas, siempre que no existan eventos adversos (por ejemplo, hipersensibilidad grave, reacciones anafilácticas o riesgo de sobrecarga de líquidos).

Si el paciente no tolera avalglucosidasa alfa a la dosis de 40 mg/kg administrada una vez cada dos semanas (por ejemplo, hipersensibilidad grave, reacciones anafilácticas o riesgo de sobrecarga de líquidos), se debe considerar la reducción de la dosis a 20 mg/kg administrada una vez cada dos semanas (véase la sección «Precauciones de uso»).

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis en pacientes mayores de 65 años.

Alteración de la función hepática

No se ha evaluado la seguridad y eficacia de avalglucosidasa alfa en pacientes con alteración de la función hepática, y no puede recomendarse un régimen de dosificación específico para estos pacientes.

Alteración de la función renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración renal de grado moderado. No se ha evaluado la seguridad y eficacia de avalglucosidasa alfa en pacientes con alteración renal de grado moderado a grave, y no puede recomendarse un régimen de dosificación específico para estos pacientes (véase la sección «Farmacocinética»).

Vía de administración

Los frascos del medicamento Nexviadyme están destinados únicamente para uso individual.

El medicamento debe administrarse mediante perfusión intravenosa.

La perfusión debe realizarse gradualmente, según la reacción y comodidad del paciente.

Se recomienda comenzar la perfusión con una velocidad inicial de 1 mg/kg/hora y aumentarla progresivamente cada 30 minutos en ausencia de signos de reacciones relacionadas con la perfusión, según se indica en la tabla 3. Antes de cada aumento en la velocidad de perfusión, se deben controlar cuidadosamente los signos vitales.

Tabla 3

Esquema de velocidad de perfusión

Dosis recomendada		Velocidad de infusión (ml/kg/h)					Duración aproximada (horas)
		Paso 1	Paso 2	Paso 3	Paso 4	Paso 5
20 mg/kg		1	3	5a	7a	No aplicable	4–5
40 mg/kg	Proceso en 4 pasos	1	3	5	7	No aplicable	7
	Proceso en 5 pasos b	1	3	6	8	10b	5

a A la dosis recomendada de 20 mg/kg, en pacientes con un peso corporal de 1,25-5 kg se puede aplicar una velocidad máxima de infusión de 4,8 mg/kg/h.

b En pacientes con EICH en los que no se observe mejoría clínica, se recomienda aumentar la dosis hasta 40 mg/kg una vez cada 2 semanas. En pacientes con un peso corporal de 1,25-5 kg se puede aplicar una velocidad máxima de infusión de 9,6 mg/kg/h.

En caso de anafilaxia, reacción grave de hipersensibilidad o reacciones graves relacionadas con la infusión, la administración del medicamento Nexviadym debe interrumpirse inmediatamente y se debe iniciar el tratamiento medicamentoso adecuado. En caso de reacciones de hipersensibilidad o reacciones relacionadas con la infusión de grado moderado o leve, se puede reducir la velocidad de infusión o suspender temporalmente la infusión y/o iniciar el tratamiento adecuado (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Los síntomas pueden persistir a pesar de la interrupción temporal de la infusión; por lo tanto, el médico debe esperar al menos 30 minutos antes de decidir interrumpir la infusión por el resto del día. Si los síntomas desaparecen, la infusión debe reiniciarse durante 30 minutos a una velocidad que sea la mitad de la velocidad a la que se produjeron las reacciones o menor, y posteriormente aumentar la velocidad de infusión en un 50 % durante 15-30 minutos. Si los síntomas no reaparecen, la velocidad de infusión debe aumentarse hasta alcanzar la velocidad a la que se produjeron las reacciones, y considerar la posibilidad de aumentar progresivamente la velocidad hasta alcanzar la velocidad máxima.

Infusión en el hogar

La posibilidad de administrar el medicamento Nexviadym en el hogar puede considerarse en pacientes que toleran bien las infusiones y que no han tenido reacciones relacionadas con la infusión de grado moderado o grave durante varios meses. La decisión de trasladar al paciente a infusiones en el hogar debe tomarse tras una evaluación del estado del paciente y bajo recomendación médica. Al evaluar la idoneidad de realizar la infusión en el hogar, debe considerarse la presencia de enfermedades concomitantes del paciente y su capacidad para cumplir con los procedimientos de infusión en el hogar. Deben tenerse en cuenta los siguientes criterios:

• El paciente no debe tener enfermedades concomitantes que, según el criterio del médico, puedan afectar su capacidad para tolerar las infusiones.
• El estado del paciente debe considerarse clínicamente estable. Debe completarse una evaluación integral antes de iniciar las infusiones en el hogar.
• Durante varios meses, las infusiones del medicamento Nexviadym deben administrarse al paciente bajo supervisión médica en un hospital o en otro centro ambulatorio adecuado. Un requisito previo para iniciar la infusión domiciliaria es la documentación de que las infusiones han sido bien toleradas, sin reacciones relacionadas con la infusión o con reacciones de grado leve a moderado que se hayan controlado mediante premedicación.
• El paciente debe tener voluntad y capacidad para cumplir con los requisitos de la infusión en el hogar.
• Deben estar disponibles para el personal sanitario el equipo, los recursos y los procedimientos necesarios para realizar infusiones en el hogar, incluida la formación. El personal sanitario debe estar presente durante toda la infusión en el hogar y durante un período determinado después de la infusión, dependiendo de la tolerancia previa del paciente durante las infusiones en el hospital.

Si durante la infusión en el hogar el paciente presenta reacciones adversas, el proceso de infusión debe interrumpirse inmediatamente y debe iniciarse el tratamiento medicamentoso adecuado (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Las infusiones subsiguientes deben realizarse en un hospital o en un centro ambulatorio adecuado hasta que desaparezcan dichas reacciones adversas. La dosis y la velocidad de infusión no deben modificarse sin consultar al médico responsable.

Instrucciones para la reconstitución y dilución del medicamento antes de la administración

Los viales están destinados únicamente para uso individual.

Reconstitución

Durante la reconstitución deben observarse estrictamente las normas de asepsia.

1. Determinar el número de viales necesarios para la reconstitución según el peso corporal del paciente y la dosis recomendada de 20 mg/kg o 40 mg/kg.

Peso corporal del paciente (kg) × dosis (mg/kg) = dosis para el paciente (mg).

Dosis para el paciente (mg) dividido por 100 mg/vial = número de viales para reconstituir. Si el número resultante es fraccionario, debe redondearse al número entero superior. Ejemplo 1:

peso corporal del paciente (16 kg) × dosis (20 mg/kg) = dosis para el paciente (320 mg).

320 mg dividido por 100 mg/vial = 3,2 viales; por lo tanto, deben reconstituirse 4 viales.

Ejemplo 2:

peso corporal del paciente (16 kg) × dosis (40 mg/kg) = dosis para el paciente (640 mg).

640 mg dividido por 100 mg/vial = 6,4 viales; por lo tanto, deben reconstituirse 7 viales.

1. Sacar del refrigerador el número necesario de viales y dejarlos reposar aproximadamente 30 minutos para que alcancen la temperatura ambiente.
2. Reconstituir el contenido de cada vial añadiendo lentamente 10,0 ml de agua para preparaciones inyectables a cada vial. Cada vial contendrá 100 mg/10 ml (10 mg/ml) de avalglucosidasa alfa. Evitar el impacto directo del agua sobre el polvo y la formación de espuma. Esto se logra añadiendo el agua lentamente, gota a gota, por la pared del vial, y no directamente sobre el polvo liofilizado. Para disolver el polvo liofilizado, inclinar suavemente el vial de lado a lado y agitarlo suavemente. No dar la vuelta al vial ni agitarlo ni sacudirlo.
3. Inspeccionar inmediatamente el contenido reconstituido de los viales para detectar partículas y cambios de color. Si se observan partículas o cambios de color en la solución, el medicamento reconstituido no debe usarse.

La solución obtenida debe diluirse.

Se ha demostrado estabilidad química, física y microbiológica de la solución durante 24 horas a una temperatura de 2-8 °C tras la reconstitución.

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento reconstituido debe usarse inmediatamente.

Si el medicamento no se utiliza inmediatamente para la dilución, el usuario será responsable del tiempo y las condiciones de almacenamiento antes de la dilución, que generalmente no deben exceder las 24 horas a una temperatura de 2-8 °C.

Dilución

1. Diluir la solución reconstituida con solución glucosada al 5 % en agua hasta una concentración final entre 0,5 mg/ml y 4 mg/ml. En la tabla 4 se indica el volumen total recomendado de infusión según el peso corporal del paciente.
2. Extraer lentamente el volumen necesario de la solución reconstituida de cada vial (calculado según el peso corporal del paciente).
3. Añadir lentamente la solución reconstituida directamente a la solución glucosada al 5 %, evitando la formación de espuma o agitación en la bolsa de infusión. Evitar la entrada de aire en la bolsa de infusión.
4. Para mezclar la solución en la bolsa de infusión, agitarla suavemente invirtiéndola o presionándola cuidadosamente. No agitarla vigorosamente.
5. Para evitar la administración de partículas extrañas junto con el medicamento, se recomienda utilizar un filtro integrado con baja unión a proteínas y con poros de 0,2 μm.

Tras finalizar la infusión, el sistema de administración intravenosa debe lavarse con solución glucosada al 5 % en agua.

1. Nexviadym no debe administrarse a través del mismo sistema intravenoso que otros medicamentos.

Tabla 4

Volúmenes calculados de infusión intravenosa del medicamento Nexviadym según el peso corporal del paciente a las dosis de 20 y 40 mg/kg

Rango de peso corporal del paciente (kg)	Volumen total de infusión para una dosis de 20 mg/kg (ml)	Volumen total de infusión para una dosis de 40 mg/kg (ml)
1,25 – 5	50	50
5,1 – 10	50	100
10,1 – 20	100	200
20,1 – 30	150	300
30,1 – 35	200	400
35,1 – 50	250	500
50,1 – 60	300	600
60,1 – 100	500	1000
100,1 – 120	600	1200
120,1 – 140	700	1400
140,1 – 160	800	1600
160,1 – 180	900	1800
180,1 – 200	1000	2000

Después de la dilución, se ha demostrado la estabilidad química, física y microbiológica de la solución en un rango de concentraciones de 0,5 mg/ml a 4 mg/ml durante 24 horas a una temperatura de 2-8 °C y posteriormente durante 9 horas a temperatura ambiente (hasta 25 °C), lo que garantiza la posibilidad de infusión.

Respete las normas de asepsia.

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe utilizarse inmediatamente. Si el medicamento no se utiliza inmediatamente, la responsabilidad sobre el tiempo y las condiciones de almacenamiento recae en el usuario; generalmente, el tiempo de almacenamiento no debe exceder las 24 horas a una temperatura de 2-8 °C y posteriormente durante 9 horas a temperatura ambiente (hasta 25 °C), para garantizar la posibilidad de infusión.

Todos los restos no utilizados del medicamento o desechos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de alfa-avalglucosidasa en niños menores de 6 meses no han sido establecidas. No existen datos sobre el uso en pacientes menores de 6 meses.

Sobredosificación

Una velocidad excesiva de infusión del medicamento Nexviadym puede provocar sofocos. En estudios clínicos, pacientes pediátricos recibieron dosis de hasta 40 mg/kg de peso corporal cada 2 semanas, y no se observaron signos ni síntomas específicos tras la administración de dosis más altas. Para el tratamiento de las reacciones adversas, véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Reacciones adversas».

Reacciones adversas

Descripción breve del perfil de seguridad

Las reacciones adversas graves registradas en pacientes que recibieron el medicamento NEXVIAIDIM fueron: en un 1,4 % de los pacientes, dificultad respiratoria y escalofríos; en un 0,7 % de los pacientes, cefalea, disnea, hipoxia, edema de lengua, náuseas, prurito, urticaria, cambio de color de la piel, molestias en el pecho, pirexia, aumento o disminución de la presión arterial, elevación de la temperatura corporal, aumento de la frecuencia cardíaca y disminución de la saturación de oxígeno. Las reacciones de hipersensibilidad se registraron en un 60,6 % de los pacientes, anafilaxia en un 2,8 % y reacciones relacionadas con la infusión en un 39,4 % de los pacientes. En general, un 4,9 % de los pacientes que recibieron el medicamento NEXVIAIDIM en estudios clínicos interrumpieron definitivamente el tratamiento; un 2,8 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a eventos considerados relacionados con la administración de NEXVIAIDIM: dificultad respiratoria, molestias en el pecho, vértigo, tos, náuseas, sofocos, hiperemia ocular, urticaria y eritema.

Lista de reacciones adversas

Las reacciones adversas (RA) informadas con mayor frecuencia (> 5 %) al medicamento fueron: prurito (13,4 %), náuseas (12 %), cefalea (10,6 %), erupción cutánea (10,6 %), urticaria (8,5 %), escalofríos (7,7 %), fatiga (7,7 %) y eritema (5,6 %).

Un análisis agrupado de los datos de seguridad de 4 estudios clínicos (EFC14028/COMET, ACT14132/mini-COMET, TDR12857/NEO y LTS13769/NEO-EXT) incluyó datos globales de 142 pacientes [118 adultos y 24 niños (1 niño incluido directamente en el período abierto de extensión del estudio 1)] que recibieron el medicamento NEXVIAIDIM. Las reacciones adversas según el análisis agrupado de los estudios clínicos se presentan en la Tabla 5.

Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas. La frecuencia se define según las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Debido al tamaño reducido de la población de pacientes, una reacción adversa registrada en 2 pacientes se clasifica como frecuente.

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Tabla 5

Reacciones adversas observadas en pacientes que recibieron el medicamento NEXVIAIDIM, según el análisis agrupado de estudios clínicos (N = 142)

Sistemas de órganos	Frecuencia	Reacciones adversas
Infecciones e invasiones	No frecuente	Conjuntivitis
Alteraciones del sistema inmunitario	Muy frecuente	Hipersensibilidad
	Frecuente	Anafilaxia
Alteraciones del sistema nervioso	Muy frecuente	Dolor de cabeza
	Frecuente	Vertigo
	Frecuente	Temblor
	Frecuente	Somnolencia
	Frecuente	Sensación de ardor
	No frecuente	Parastesia
Alteraciones del órgano de la visión	Frecuente	Hiperemia ocular
	Frecuente	Hiperemia de la conjuntiva
	Frecuente	Picor de ojos
	Frecuente	Hinchazón de los párpados
	No frecuente	Lagrimeo excesivo
Alteraciones cardíacas	Frecuente	Taquicardia
	No frecuente	Extrasístoles ventriculares
Alteraciones del sistema vascular	Frecuente	Hipertensión arterial
	Frecuente	Aleteo
	Frecuente	Hipotensión arterial
	Frecuente	Cianosis
	Frecuente	Acaloramiento
	Frecuente	Pálido
Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino	Frecuente	Tos
	Frecuente	Disnea
	Frecuente	Distress respiratorio
	Frecuente	Irritación de garganta
	Frecuente	Dolor orofaríngeo
	No frecuente	Taquipnea
	No frecuente	Edema de la laringe
Alteraciones del sistema gastrointestinal	Muy frecuente	Náuseas
	Frecuente	Diarrea
	Frecuente	Vómitos
	Frecuente	Hinchazón de los labios
	Frecuente	Lengua hinchada
	Frecuente	Dolor abdominal
	Frecuente	Dolor en la parte superior del abdomen
	Frecuente	Dispepsia
	No frecuente	Hipoestesia oral
	No frecuente	Parastesia oral
	No frecuente	Disfagia
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo	Muy frecuente	Picor
	Muy frecuente	Erupción cutánea
	Frecuente	Urticaria
	Frecuente	Eritema
	Frecuente	Eritema palmar
	Frecuente	Hiperhidrosis
	Frecuente	Erupción eritematosa
	Frecuente	Erupción pruriginosa
	Frecuente	Placas en la piel
	No frecuente	Edema angioneurótico
	No frecuente	Cambio en el color de la piel
Alteraciones del sistema osteomuscular y del tejido conectivo	Frecuente	Calambres musculares
	Frecuente	Mialgia
	Frecuente	Dolor en las extremidades
	Frecuente	Dolor en el costado
Alteraciones generales y condiciones en el sitio de administración	Frecuente	Cansancio
	Frecuente	Escalofríos
	Frecuente	Malestar en el pecho
	Frecuente	Dolor
	Frecuente	Enfermedad tipo gripal
	Frecuente	Dolor en el sitio de infusión
	Frecuente	Pirexia
	Frecuente	Astenia
	Frecuente	Hinchazón facial
	Frecuente	Sensación de frío
	Frecuente	Sensación de calor
	Frecuente	Letargo
	No frecuente	Dolor facial
	No frecuente	Hipertemia
	No frecuente	Extravasación en el sitio de administración
	No frecuente	Dolor articular en el sitio de administración
	No frecuente	Erupción en el sitio de administración
	No frecuente	Reacción en el sitio de administración
	No frecuente	Urticaria en el sitio de administración
	No frecuente	Edema localizado
	No frecuente	Edemas periféricos
Estudios	Frecuente	Aumento de la presión arterial
	Frecuente	Disminución de la saturación de oxígeno
	Frecuente	Aumento de la temperatura corporal
	No frecuente	Aumento de la frecuencia cardíaca
	No frecuente	Ruidos respiratorios anormales
	No frecuente	Aumento de la concentración del factor del complemento
	No frecuente	Aumento de los niveles de complejos inmunes

En la tabla 5 se indican los efectos adversos relacionados con el tratamiento que se consideran biológicamente probables de estar asociados con avalglucosidasa alfa, según las instrucciones de uso de alglucosidasa alfa.

Durante el estudio comparativo EFC14028/COMET, 100 pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío (EPT) de edades comprendidas entre 16 y 78 años, que previamente no habían recibido terapia de reemplazo enzimático, fueron tratados con 20 mg/kg del medicamento Nexviadyme (n = 51) o con 20 mg/kg de alglucosidasa alfa (n = 49). Durante el período doble ciego con control activo de 49 semanas, reacciones adversas graves se notificaron en el 2 % de los pacientes tratados con Nexviadyme y en el 6,1 % de los pacientes tratados con alglucosidasa alfa. En general, el 8,2 % de los pacientes que recibieron alglucosidasa alfa durante el estudio interrumpieron definitivamente el tratamiento debido a reacciones adversas; ningún paciente del grupo tratado con Nexviadyme interrumpió definitivamente el tratamiento. Los efectos adversos notificados con mayor frecuencia (> 5 %) por los pacientes que recibieron Nexviadyme fueron cefalea, náuseas, prurito, urticaria y fatiga.

De los 95 pacientes que pasaron al período abierto de extensión del estudio EFC14028/COMET, 51 continuaron con el tratamiento con Nexviadyme y 44 cambiaron de alglucosidasa alfa a Nexviadyme.

Durante el período abierto de extensión, se notificaron reacciones adversas graves en 3 (5,8 %) pacientes que continuaron con Nexviadyme durante todo el estudio y en 3 (6,8 %) pacientes que cambiaron a Nexviadyme. Los efectos adversos notificados con mayor frecuencia (> 5 %) por los pacientes que continuaron con Nexviadyme durante todo el estudio fueron náuseas, escalofríos, eritema, prurito y urticaria. Los efectos adversos notificados con mayor frecuencia (> 5 %) por los pacientes que cambiaron a Nexviadyme fueron prurito, erupción cutánea, cefalea, náuseas, escalofríos, fatiga y urticaria.

En un paciente pediátrico incluido adicionalmente directamente en el período abierto de extensión del estudio, no se notificó ninguna reacción adversa ni reacción relacionada con la infusión.

Descripción de reacciones adversas individuales

Hipersensibilidad (incluyendo anafilaxia)

En el análisis agregado de seguridad, las reacciones de hipersensibilidad se observaron en 86/142 (60,6 %) pacientes, incluyendo 7/142 (4,9 %) pacientes que notificaron reacciones graves de hipersensibilidad y 4/142 (2,8 %) pacientes con anafilaxia. Algunas de las reacciones de hipersensibilidad fueron mediadas por IgE. Entre los signos y síntomas de anafilaxia se incluyeron: edema lingual, hipotensión arterial, hipoxia, dificultad respiratoria, opresión en el pecho, edema generalizado, sofocos generalizados, sensación de calor, tos, mareo, disartria, opresión de garganta, disfagia, náuseas, enrojecimiento de las palmas, edema del labio inferior, disminución de ruidos respiratorios, enrojecimiento de las plantas, edema lingual, prurito de palmas y plantas y disminución de la saturación de oxígeno en sangre (desaturación). Los síntomas de reacciones graves de hipersensibilidad incluyeron: edema lingual, insuficiencia respiratoria, dificultad respiratoria, edema generalizado, eritema, urticaria y erupción cutánea.

Reacciones relacionadas con la infusión

Según el análisis agregado de seguridad, las reacciones relacionadas con la infusión ocurrieron aproximadamente en 56/142 (39,4 %) pacientes que recibieron tratamiento con avalglucosidasa alfa en estudios clínicos. En 6/142 (4,2 %) pacientes se notificaron reacciones graves relacionadas con la infusión, incluyendo síntomas de dificultad respiratoria, hipoxia, molestias en el pecho, edema generalizado, edema lingual, disfagia, náuseas, eritema, urticaria y aumento o disminución de la presión arterial. Las reacciones relacionadas con la infusión notificadas en más de un paciente incluyeron dificultad respiratoria, molestias en el pecho, disnea, tos, disminución de la saturación de oxígeno, irritación de garganta, dispepsia, náuseas, vómitos, diarrea, hinchazón de labios, edema lingual, eritema, eritema de palmas, erupción cutánea, erupción eritematosa, prurito, urticaria, hiperhidrosis, placas cutáneas, hiperemia ocular, edema palpebral, edema facial, aumento o disminución de la presión arterial, taquicardia, cefalea, mareo, temblor, sensación de ardor, dolor (incluyendo dolor en extremidades, dolor en la parte superior del abdomen, dolor orofaríngeo y dolor lateral), somnolencia, letargo, fatiga, fiebre, síndrome gripal, escalofríos, sofocos, sensación de calor o frío, cianosis y palidez. La mayoría de las reacciones relacionadas con la infusión fueron de intensidad leve o moderada.

En el estudio comparativo EFC14028/COMET, un menor número de pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío en el grupo de avalglucosidasa alfa notificó al menos una reacción relacionada con la infusión (13/51 [25,5 %]), en comparación con el grupo de alglucosidasa alfa (16/49 [32,7 %]). No se notificaron reacciones graves relacionadas con la infusión en pacientes del grupo de avalglucosidasa alfa, mientras que se notificaron en 2 pacientes del grupo de alglucosidasa alfa (mareo, alteración visual, hipotensión arterial, disnea, sudoración fría y escalofríos). Las reacciones más frecuentes relacionadas con la infusión que ocurrieron durante el tratamiento (> 2 pacientes) en el grupo de avalglucosidasa alfa fueron prurito (7,8 %) y urticaria (5,9 %), mientras que en el grupo de alglucosidasa alfa fueron náuseas (8,2 %), prurito (8,2 %) y sofocos (6,1 %). La mayoría de las reacciones relacionadas con la infusión notificadas en 7 (13,7 %) pacientes en el grupo de avalglucosidasa alfa y en 10 (20,4 %) pacientes en el grupo de alglucosidasa alfa fueron de intensidad leve.

Durante el período abierto de extensión del tratamiento, se notificaron reacciones relacionadas con la infusión en 12 (23,5 %) pacientes que continuaron con Nexviadyme durante todo el estudio; las reacciones relacionadas con la infusión notificadas en más de un paciente incluyeron: náuseas, escalofríos, eritema, prurito, fiebre, urticaria, erupción cutánea e hiperemia ocular. Se notificaron reacciones relacionadas con la infusión en 22 (50 %) pacientes que cambiaron a Nexviadyme; las reacciones relacionadas con la infusión notificadas en más de un paciente incluyeron: prurito, cefalea, erupción cutánea, náuseas, escalofríos, fatiga, urticaria, dificultad respiratoria, sensación de frío, molestias en el pecho, eritema, erupción eritematosa, erupción pruriginosa, placas cutáneas, sensación de ardor, edema de labios y lengua. La frecuencia de reacciones relacionadas con la infusión disminuyó con el tiempo en ambos grupos.

Inmunogenicidad

La frecuencia de formación de anticuerpos contra avalglucosidasa alfa en pacientes con enfermedad de Pompe que recibieron Nexviadyme se muestra en la tabla 6. La mediana del tiempo hasta la seroconversión fue de 8,3 semanas.

Entre adultos pacientes previamente no tratados, la aparición de reacciones relacionadas con la infusión se observó tanto en pacientes con estatus positivo de anticuerpos contra el medicamento (ACM) como en pacientes con estatus negativo. Se observó un aumento en la frecuencia de reacciones relacionadas con la infusión e hipersensibilidad con títulos más altos de ACM tipo IgG. En pacientes previamente no tratados, hubo una tendencia al aumento de la frecuencia de reacciones relacionadas con la infusión con el incremento de los títulos de ACM, siendo la frecuencia más alta de reacciones relacionadas con la infusión (69,2 %) registrada en el rango de títulos altos pico de ACM ≥ 12 800, en comparación con una frecuencia del 33,3 % en pacientes con títulos medios de anticuerpos de 1 600–6 400, del 14,3 % en pacientes con títulos bajos de anticuerpos de 100–800 y del 33,3 % en pacientes ACM-negativos. Entre adultos pacientes previamente tratados con terapia de reemplazo enzimático (TRE), la frecuencia de aparición de reacciones relacionadas con la infusión e hipersensibilidad fue mayor en pacientes que desarrollaron anticuerpos durante el tratamiento, en comparación con pacientes ACM-negativos. Un paciente previamente no tratado y dos pacientes previamente tratados desarrollaron anafilaxia. La frecuencia de aparición de reacciones relacionadas con la infusión fue similar en pacientes pediátricos con estatus positivo y negativo de ACM. Un paciente pediátrico previamente tratado desarrolló anafilaxia (ver sección «Instrucciones de uso»).

Durante el estudio clínico EFC14028/COMET, 81 de 96 (84,4 %) pacientes desarrollaron ACM durante el tratamiento. En la mayoría de los pacientes, los títulos de ACM fueron bajos a moderados, y en 7 pacientes se detectaron títulos altos persistentes de anticuerpos contra el medicamento Nexviadyme. La evaluación de la reactividad cruzada de los ACM a las 49 semanas mostró que 3 (5,9 %) pacientes desarrollaron anticuerpos que fueron cruzado-reactivos frente a alglucosidasa alfa y frente al medicamento Nexviadyme. En pacientes con títulos altos se observó un impacto variable sobre los parámetros de farmacocinética, farmacodinámica y eficacia, aunque en la mayoría de los pacientes no hubo un impacto clínicamente significativo de los anticuerpos contra el medicamento sobre la eficacia (ver sección «Farmacocinética»).

Tabla 6

Frecuencia de formación de ACM durante el tratamiento en pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío y en pacientes con forma infantil de la enfermedad de Pompe

	Nexviadym
	Pacientes que previamente no habían recibido tratamiento con avalglucosidasa alfa	Pacientes que habían recibido tratamientob con avalglucosidasa alfa
	Adultos 20 mg/kg cada 2 semanas	Adultos 20 mg/kg cada 2 semanas	Niños 20 mg/kg cada 2 semanas	Niños 40 mg/kg cada 2 semanas
	(N = 62) N (%)	(N = 58) N (%)	(N = 6) N (%)	(N = 16) N (%)
ALZ en línea base	2 (3,3)	43 (74,1)	1 (16,7)	2 (12,5)
ALZ que se desarrollaron durante el tratamiento	59 (95,2)	36 (62,1)	1 (16,6)	9 (56,3)
Anticuerpos neutralizantes
Ambos tipos de anticuerpos neutralizantes	14 (22,6)	5 (8,6)	0	0
Solo supresión de la actividad del enzima	5 (8,1)	6 (10,3)	0	0
Solo supresión de la absorción del enzima	12 (19,4)	15 (25,9)	0	2 (12,5 %)

a Entre ellos, dos pacientes de edad pediátrica.

b Los pacientes previamente tratados recibieron alglucosidasa alfa antes o durante el estudio clínico: entre 0,9 y 9,9 años en adultos y entre 0,6 y 11,8 años en pacientes pediátricos.

c No determinado

Población pediátrica

Las reacciones adversas al medicamento registradas en estudios clínicos en la población pediátrica (19 niños de 1 a 12 años con la forma infantil de la enfermedad de Pompe [edad media de 6,8 años] y 2 niños [9 y 16 años] con la forma de inicio tardío de la enfermedad de Pompe) fueron similares a las observadas en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez

Frascos cerrados: 4 años.

Medicamento reconstituido: durante 24 horas a una temperatura de 2-8 °C.

Medicamento diluido: durante 24 horas a una temperatura de 2-8 °C y posteriormente durante 9 horas a temperatura ambiente (hasta 25 °C).

Condiciones de conservación. Conservar en nevera (a una temperatura de 2-8 °C). Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades. Dado que no se han realizado estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

Envase. Nº 1: 100 mg de polvo para concentrado para solución para infusión en un frasco; 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Genzyme Ireland Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad. IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Irlanda.

Titular del registro. Sanofi B.V.

Dirección del titular del registro. Paasheuvelweg 25, 1105 BP Ámsterdam, Países Bajos.