Nexviadim

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE NEXVIADYME (NEXVIADYME)

Composizione:

Principio attivo: avalglucosidasi alfa;

1 flaconcino contiene avalglucosidasi alfa 100 mg;

dopo ricostituzione 1 ml contiene avalglucosidasi alfa 10 mg;

Eccipienti: L-istidina; cloridrato di L-istidina monoidrato; glicina; mannitolo; polisorbato 80.

Forma farmaceutica. Polvere per la preparazione di un concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: prodotto solido di colore bianco o giallo pallido.

Categoria farmacoterapeutica. Preparati che agiscono sul sistema digerente e sui processi metabolici. Enzimi. Avalglucosidasi alfa.

Codice ATC A16AB22.

Proprietà farmacodinamiche

Avalglucosidasi alfa è una α-glucosidasi acida umana prodotta nelle cellule delle ovaie del criceto cinese mediante tecnologia del DNA ricombinante e successivamente coniugata, tramite circa 7 strutture esamannosidiche (ciascuna contenente due frammenti terminali della molecola di mannosio-6-fosfato [M6P]), ai residui ossidati dell'acido sialico sulla molecola, aumentando così il livello di bis-M6P.

Meccanismo d'azione

Avalglucosidasi alfa è una α-glucosidasi acida umana ricombinante (rhGAA) che fornisce una fonte esogena di GAA. Avalglucosidasi alfa è una modifica di alglucosidasi alfa in cui circa 7 strutture esamannosidiche, ciascuna contenente due frammenti terminali di mannosio-6-fosfato (bis-M6P), sono coniugate ai residui ossidati dell'acido sialico su alglucosidasi alfa. Avalglucosidasi alfa presenta un contenuto di molecole di mannosio-6-fosfato (M6P) 15 volte superiore rispetto ad alglucosidasi alfa. È stato dimostrato che il legame con i recettori M6P sulla superficie cellulare avviene attraverso i gruppi carboidrati nella molecola di GAA, dopo di che viene internalizzata e trasportata nei lisosomi, dove subisce scissione proteolitica, determinando un aumento dell'attività enzimatica per la degradazione del glicogeno.

Efficacia e sicurezza clinica

Studi clinici in pazienti con malattia di Pompe a insorgenza tardiva (LOPD). Lo studio 1, EFC14028/COMET, è stato uno studio multicentrico, multinazionale, randomizzato, in doppio cieco, che ha confrontato l'efficacia e la sicurezza del medicinale Nexviadim con alglucosidasi alfa in 100 pazienti con malattia di Pompe a insorgenza tardiva di età compresa tra 16 e 78 anni al momento dell'inizio del trattamento. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 in base al valore basale della capacità vitale forzata (FVC) in posizione eretta, sesso, età e paese di provenienza, per ricevere 20 mg/kg di medicinale Nexviadim o alglucosidasi alfa una volta ogni due settimane per 12 mesi (49 settimane).

Lo studio 1 includeva un periodo aperto di prosecuzione del trattamento, in cui tutti i pazienti del gruppo alglucosidasi alfa sono stati trasferiti al trattamento con il medicinale Nexviadim e hanno continuato la terapia almeno fino alla settimana 145. Complessivamente, 95 pazienti sono entrati nel periodo aperto (51 dal gruppo Nexviadim e 44 dal gruppo alglucosidasi alfa). Un ulteriore paziente pediatrico è stato incluso direttamente nel periodo di prosecuzione con il medicinale Nexviadim.

Il parametro primario dello studio 1 era il cambiamento percentuale della FVC predetta in posizione eretta dal basale al mese 12 (settimana 49). Alla settimana 49, il cambiamento medio calcolato con il metodo dei minimi quadrati (MQ), (errore standard [ES]), della percentuale di FVC predetta nei pazienti trattati con Nexviadim e alglucosidasi alfa è stato rispettivamente del 2,89% (0,88) e dello 0,46% (0,93). La differenza clinica significativa tra le medie calcolate con il metodo MQ della percentuale di FVC predetta del 2,43% (IC 95%: –0,13; 4,99) tra il medicinale Nexviadim e alglucosidasi alfa ha superato il limite predefinito di non inferiorità di –1,1 ed ha raggiunto la non inferiorità statistica (p = 0,0074). Lo studio non ha dimostrato significatività statistica in termini di superiorità (p = 0,0626), e i test sugli endpoint secondari sono stati condotti senza correzione per la molteplicità dei confronti.

I risultati relativi al parametro primario sono riportati nella Tabella 1.

Nei pazienti passati dal trattamento con alglucosidasi alfa al medicinale Nexviadim dopo la settimana 49, il cambiamento medio calcolato con il metodo MQ della percentuale di FVC predetta dalla settimana 49 alla settimana 145 è stato di 0,81 (1,08) (IC 95%: –1,32; 2,95). La stabilizzazione della percentuale di FVC predetta è stata mantenuta dopo il passaggio al medicinale Nexviadim nel gruppo alglucosidasi alfa, con valori simili a quelli del gruppo Nexviadim alla settimana 145. Nei pazienti che hanno continuato il trattamento con il medicinale Nexviadim, il miglioramento della percentuale di FVC predetta rispetto al basale è stato mantenuto.

Tabella 1

Cambiamento dal basale alla settimana 49 della media calcolata con il metodo MQ della percentuale di FVC predetta in posizione eretta

		Nexviadim (n = 51)	Alglucosidase alfa (n = 49)
Percentuale prevista della FVC in posizione eretta
Livello basale prima del trattamento	Valore medio (DS)	62,55 (14,39)	61,56 (12,40)
Settimana 13	Variazione dal basale media stimata con metodo MMRM (SE)	3,05 (0,78)	0,65 (0,81)
Settimana 25	Variazione dal basale media stimata con metodo MMRM (SE)	3,21 (0,80)	0,57 (0,84)
Settimana 37	Variazione dal basale media stimata con metodo MMRM (SE)	2,21 (1,00)	0,55 (1,05)
Settimana 49 Variazione stimata dal basale alla settimana 49 (MMRM)	Valore medio (DS)	65,49 (17,42)	61,16 (13,49)
	Variazione dal basale media stimata con metodo MMRM (SE)	2,89a (0,88)	0,46a (0,93)
Differenza stimata tra i gruppi nella variazione dal basale alla settimana 49 (MMRM)	Media stimata con metodo MMRM (IC 95 %)	2,43a (–0,13; 4,99)
	Valore pb	0,0074
	Valore pc	0,0626

SMAV — modello misto per misurazioni ripetute.

a Basato su SMAV; il modello include la percentuale prevista di FEV1 al basale (come variabile continua), sesso, età (in anni al basale), gruppo di trattamento, visita e l'effetto d'interazione tra gruppo di trattamento e visita come effetti fissi.

b Limite di non inferiorità –1,1 %.

c Il vantaggio non è stato raggiunto.

Il principale endpoint secondario dello studio 1 è stato il cambiamento dal basale al mese 12 (settimana 49) della distanza totale percorsa nel test del cammino di 6 minuti (test del cammino di 6 minuti — T6CM). Alla settimana 49, il cambiamento dal basale (SE) nei valori medi aggiustati per metodo ANCOVA del risultato T6CM nei pazienti trattati con Nexviadim e con alglucosidasi alfa è stato rispettivamente di 32,21 m (9,93) e 2,19 m (10,40). La differenza nei valori medi aggiustati per metodo ANCOVA di 30,01 m (IC 95%: 1,33; 58,69) ha indicato un miglioramento clinicamente significativo con Nexviadim rispetto ad alglucosidasi alfa. I risultati del T6CM sono riportati nella Tabella 2.

Nei pazienti passati dal trattamento con alglucosidasi alfa a Nexviadim dopo la settimana 49, il cambiamento dal basale alla settimana 145 del valore medio aggiustato per metodo ANCOVA del parametro T6CM (distanza percorsa in metri) è stato di –2,3 m (10,6), IC 95%: –23,2; 18,7. Alla settimana 145 si è osservata una stabilizzazione del risultato T6CM dopo il passaggio dal gruppo alglucosidasi alfa al gruppo Nexviadim. Nei partecipanti del gruppo Nexviadim si è osservato un miglioramento sostenuto rispetto al basale.

Gli endpoint secondari aggiuntivi dello studio comprendevano la pressione massima in inspirazione, la pressione massima in espirazione, il punteggio totale della dinamometria manuale, il punteggio totale del test rapido della funzione motoria e i punteggi del questionario SF-12 (questionario sulla qualità della vita legata alla salute, comprendente sia il componente fisico che quello psicologico). I risultati relativi a questi endpoint sono riportati nella Tabella 2.

In pazienti con malattia di Pompe ad insorgenza tardiva, di età compresa tra 16 e 78 anni, mai trattati in precedenza e avviati al trattamento con Nexviadim alla dose di 20 mg/kg ogni 2 settimane, il cambiamento dal basale alla settimana 49 della percentuale media (SE) di tetrasaccaridi esosici nelle urine è stato di –53,90% (24,03), mantenendosi al livello di –53,35% (72,73) alla settimana 145 nei pazienti che hanno continuato il trattamento con Nexviadim. Nei pazienti avviati al trattamento con alglucosidasi alfa alla dose di 20 mg/kg ogni 2 settimane, il cambiamento dal basale alla settimana 49 della percentuale media (SE) di tetrasaccaridi esosici nelle urine è stato di –10,8% (32,33), con un successivo miglioramento fino a –48,04% (41,97) alla settimana 145 dopo il passaggio da alglucosidasi alfa a Nexviadim.

Tabella 2

Cambiamento dal basale alla settimana 49 dei valori medi aggiustati per metodo ANCOVA degli endpoint secondari aggiuntivi

Endpoint	Nexviadim Variazione media dal basale (DS)	Alglucosidase alfa Variazione media dal basale (DS)	Differenza media tra i gruppi (IC 95%)
Distanza (metri) nel test del cammino di 6 minuti (6MWT)a,b	32,21 (9,93)	2,19 (10,40)	30,01 (1,33, 58,69)
Pressione massima in inspirazione (% previsto)	8,71 (2,09)	4,33 (2,19)	4,38 (–1,64, 10,3944)
Pressione massima in espirazione (% previsto)	10,97 (2,84)	8,35 (2,97)	2,61 (–5,61, 10,83)
Somma dei valori del dinamometro manuale	260,69 (46,07)	153,72 (48,54)	106,97 (–26,56, 240,5)
Punteggio totale del test rapido della funzione motoria	3,98 (0,63)	1,89 (0,69)	2,08 (0,22, 3,95)
Questionario sulla qualità della vita correlata alla salute (SF-12)	Punteggio PCSd: 2,37 (0,99)	1,60 (1,07)	0,77 (–2,13, 3,67)
	Punteggio MCSd: 2,88 (1,22)	0,76 (1,32)	2,12 (–1,46, 5,69)

a L'ANCOVA per la distanza nel test del 6MWT ha corretto il valore in base alla percentuale prevista della FVC al basale, al risultato basale del 6MWT (distanza percorsa in metri), all'età (in anni al basale), al sesso, al gruppo di trattamento, alla visita e all'interazione "trattamento × visita" come effetti fissi.

b Il cambiamento medio (DS) dal basale alle settimane 13, 25 e 37 è stato rispettivamente di 18,02 (8,79), 27,26 (9,98) e 28,43 (9,06) nel gruppo avalglucosidasi alfa e di 15,11 (9,16), 9,58 (10,41) e 15,49 (9,48) rispettivamente nel gruppo alglucosidasi alfa.

c Analisi di sensibilità post hoc escludendo 4 pazienti (2 per ciascun gruppo di trattamento) con valori basali soprafisiologici della pressione inspiratoria massima e della pressione espiratoria massima.

d Componente fisico complessivo.

e Componente mentale complessivo.

In uno studio aperto non controllato condotto su pazienti con malattia di Pompe ad esordio tardivo, la percentuale prevista della FVC e i risultati del 6MWT hanno indicato il mantenimento dell'effetto durante un trattamento prolungato con avalglucosidasi alfa alla dose di 20 mg/kg ogni 2 settimane fino a 6 anni.

Studio clinico su pazienti con forma infantile della malattia di Pompe (FIMP). Lo studio 2, ACT14132/mini-COMET, era uno studio di coorte aperto, multicentrico, multinazionale di fase 2, a più bracci, con somministrazione ripetuta di dosi crescenti del medicinale Nexviadim a pazienti pediatrici (1-12 anni) con FIMP, nei quali si era verificato un peggioramento clinico o una risposta clinica subottimale al trattamento con alglucosidasi alfa. Complessivamente, 22 pazienti sono stati inclusi nello studio; 6 pazienti con peggioramento clinico sono stati inclusi nella coorte 1 e hanno ricevuto 20 mg/kg ogni 2 settimane per 25 settimane; 5 pazienti con peggioramento clinico sono stati inclusi nella coorte 2 e hanno ricevuto 40 mg/kg ogni 2 settimane per 25 settimane; 11 pazienti con risposta subottimale sono stati inclusi nella coorte 3 e hanno ricevuto o Nexviadim alla dose di 40 mg/kg ogni 2 settimane per 25 settimane (5 pazienti), oppure alglucosidasi alfa alla dose stabile utilizzata prima dell'inizio dello studio (nell'intervallo da 20 mg/kg ogni 2 settimane a 40 mg/kg settimanale) per 25 settimane (6 pazienti).

L'obiettivo primario dello studio 2 era valutare la sicurezza e la tollerabilità del medicinale Nexviadim. L'obiettivo secondario era determinare l'efficacia del medicinale Nexviadim. I dati hanno mostrato una stabilizzazione o un miglioramento dei parametri di efficacia secondo la scala di classificazione della funzione motoria globale-88 (GMFM-88), il test rapido della funzione motoria (QMFT), la scala pediatrica di valutazione della disabilità nella malattia di Pompe (Pompe-PEDI), lo Z-score della massa del ventricolo sinistro e la valutazione della posizione delle palpebre in pazienti nei quali si era precedentemente verificato un peggioramento o un controllo inadeguato con alglucosidasi alfa. L'effetto del trattamento è risultato più marcato con la dose di 40 mg/kg ogni 2 settimane rispetto a 20 mg/kg ogni 2 settimane. In due dei sei pazienti che ricevevano Nexviadim alla dose di 20 mg/kg ogni 2 settimane (coorte 1) si è verificato un ulteriore peggioramento clinico, e la dose è stata aumentata da 20 a 40 mg/kg ogni 2 settimane alla settimana 55 e 61, rispettivamente. Tutti i pazienti che ricevevano 40 mg/kg ogni 2 settimane hanno mantenuto questa dose per tutta la durata dello studio senza ulteriore peggioramento clinico.

Nei pazienti pediatrici (< 18 anni) trattati con Nexviadim alla dose di 40 mg/kg ogni 2 settimane e con peggioramento clinico (coorte 2) o risposta clinica subottimale (coorte 3) in seguito al trattamento con alglucosidasi alfa, la variazione media percentuale (DS) degli esaosi tetrasaccaridi urinari rispetto al basale a 6 mesi è stata rispettivamente di -40,97% (16,72) e -37,48% (17,16). Nei pazienti con precedente peggioramento clinico trattati con il medicinale Nexviadim alla dose di 20 mg/kg ogni 2 settimane, la variazione media percentuale (DS) è stata di 0,34% (42,09).

Gli effetti a lungo termine del medicinale Nexviadim sono stati valutati in 10 pazienti alla settimana 49, in 8 pazienti alla settimana 73 e in 3 pazienti alla settimana 97. Nei pazienti con FIMP con peggioramento in seguito al trattamento con alglucosidasi alfa, l'efficacia per specifici parametri di peggioramento, in particolare funzione motoria, massa del ventricolo sinistro e posizione delle palpebre, è stata mantenuta fino a 2 anni.

Popolazione pediatrica

Il medicinale Nexviadim è stato somministrato a diciannove pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 12 anni con FIMP, precedentemente trattati con alglucosidasi alfa (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»), e a due pazienti di 9 e 16 anni con malattia di Pompe ad esordio tardivo.

L'Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato all'obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale Nexviadim per il trattamento della malattia di Pompe in una o più sottopopolazioni pediatriche (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia» per l'uso nei bambini).

Registro dei pazienti con malattia di Pompe

Si raccomanda ai medici e ad altri operatori sanitari di iscrivere i pazienti con diagnosi di malattia di Pompe al sito web www.registrynxt.com. In questo registro vengono raccolti in forma anonima dati sui pazienti. Lo scopo del "Registro dei pazienti con malattia di Pompe" è migliorare la comprensione della malattia di Pompe, monitorare lo stato dei pazienti e la loro risposta alla terapia enzimatica sostitutiva nel tempo e, in definitiva, migliorare i risultati clinici per questi pazienti.

Farmacocinetica

Pazienti con malattia di Pompe ad esordio tardivo (MPPET)

La farmacocinetica dell'avalglucosidasi alfa è stata valutata in un'analisi di popolazione dei dati di 75 pazienti con MPPET di età compresa tra 16 e 78 anni, che hanno ricevuto da 5 a 20 mg/kg di avalglucosidasi alfa ogni 2 settimane.

Pazienti con forma infantile della malattia di Pompe (FIMP)

La farmacocinetica dell'avalglucosidasi alfa è stata caratterizzata in 16 pazienti di età compresa tra 1 e 12 anni, trattati con avalglucosidasi alfa: 6 pazienti che hanno ricevuto 20 mg/kg e 10 pazienti che hanno ricevuto 40 mg/kg ogni 2 settimane. Tutti i pazienti avevano ricevuto un trattamento precedente.

Assorbimento

Nei pazienti con MPPET, dopo un'infusione endovenosa di 4 ore di 20 mg/kg ogni 2 settimane, i valori medi della concentrazione massima (Cmax) e dell'area sotto la curva concentrazione-tempo nel periodo di 2 settimane (AUC2settimane) sono stati rispettivamente di 273 µg/ml (24 %) e 1220 µg·h/ml (29 %).

Nei pazienti con FIMP, dopo un'infusione endovenosa di 4 ore di 20 mg/kg ogni 2 settimane e un'infusione endovenosa di 7 ore di 40 mg/kg ogni 2 settimane, la Cmax media è stata compresa tra 175 e 189 µg/ml per la dose di 20 mg/kg e tra 205 e 403 µg/ml per la dose di 40 mg/kg. Il valore medio dell'AUC2settimane è stato compreso tra 805 e 923 µg·h/ml per la dose di 20 mg/kg e tra 1720 e 2630 µg·h/ml per la dose di 40 mg/kg.

Distribuzione

Nei pazienti con MPPET, secondo il modello farmacocinetico di popolazione tipico, il volume di distribuzione previsto dell'avalglucosidasi alfa nel compartimento centrale è stato di 3,4 l.

Nei pazienti con FIMP che hanno ricevuto avalglucosidasi alfa alle dosi di 20 mg/kg e 40 mg/kg ogni 2 settimane, il volume di distribuzione medio a stato stazionario è stato compreso tra 3,5 e 5,4 l.

Eliminazione

Nei pazienti con MPPET, secondo il modello farmacocinetico di popolazione tipico, il clearance lineare previsto è stato di 0,87 l/ora. Dopo la somministrazione di 20 mg/kg ogni 2 settimane, la semivita media plasmatica è stata di 1,55 ore.

Nei pazienti con FIMP che hanno ricevuto avalglucosidasi alfa alle dosi di 20 mg/kg e 40 mg/kg ogni 2 settimane, il clearance plasmatico medio è stato compreso tra 0,53 e 0,70 l/ora e la semivita media plasmatica tra 0,60 e 1,19 ore.

Linearità/non linearità

L'esposizione all'avalglucosidasi alfa è aumentata proporzionalmente alla dose da 5 a 20 mg/kg nei pazienti con MPPET e da 20 a 40 mg/kg nei pazienti con FIMP. Non è stata osservata accumulazione con la somministrazione ogni 2 settimane.

Immunogenicità

Nello studio 1, EFC14028/COMET, il 95,2 % (59 su 62 pazienti) dei pazienti trattati con Nexviadim ha sviluppato anticorpi contro il farmaco (AAF) durante il trattamento. A causa della variabilità nella formazione di AAF, non è stata osservata una tendenza chiara al picco del titolo di AAF e al suo impatto sulla farmacocinetica alla settimana 49.

Gruppi di pazienti particolari

Le analisi farmacocinetiche di popolazione nei pazienti con malattia di Pompe ad esordio tardivo hanno mostrato che massa corporea, età e sesso non hanno avuto un impatto significativo sulla farmacocinetica dell'avalglucosidasi alfa.

Disfunzione epatica. La farmacocinetica dell'avalglucosidasi alfa nei pazienti con disfunzione epatica non è stata studiata.

Disfunzione renale. Non è stato condotto uno studio formale sull'impatto della disfunzione renale sulla farmacocinetica dell'avalglucosidasi alfa. Secondo l'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di 75 pazienti con malattia di Pompe ad esordio tardivo che hanno ricevuto 20 mg/kg, inclusi 6 pazienti con compromissione renale lieve (velocità di filtrazione glomerulare basale da 60 a 89 ml/min), la disfunzione renale non ha avuto un impatto significativo sull'esposizione all'avalglucosidasi alfa.

Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non mostrano particolari pericoli per l'uomo sulla base di studi standard di tossicità con somministrazioni ripetute, che includevano endpoint di farmacologia della sicurezza.

L'avalglucosidasi alfa non ha causato effetti avversi in uno studio combinato sulla fertilità di maschi e femmine di topo alla dose di 50 mg/kg endovena ogni altro giorno (9,4 volte superiore al valore di AUC a stato stazionario nell'uomo alla dose raccomandata di 20 mg/kg ogni 2 settimane per pazienti con MPPET) (vedere sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Nello studio di tossicità embrio-fetale nei topi, la somministrazione di avalglucosidasi alla dose più alta di 50 mg/kg/giorno (17 volte superiore al valore di AUC a stato stazionario nell'uomo alla dose raccomandata di 20 mg/kg ogni 2 settimane per pazienti con MPPET) ha causato un aumento delle perdite post-impianto e del numero medio di riassorbimenti tardivi fetali. Alla dose di 20 mg/kg/giorno (4,8 volte superiore al valore di AUC a stato stazionario nell'uomo alla dose raccomandata di 20 mg/kg ogni 2 settimane per pazienti con MPPET) non sono stati osservati effetti avversi. L'avalglucosidasi alfa non attraversa la placenta nei topi, suggerendo che l'effetto sull'embrione e sul feto alla dose di 50 mg/kg/giorno fosse legato alla tossicità materna dovuta alla risposta immunitaria. Non sono state osservate malformazioni o anomalie nello sviluppo.

Nello studio di tossicità embrio-fetale nei conigli, ai quali è stata somministrata avalglucosidasi alfa fino a 100 mg/kg/giorno per via endovenosa (91 volte superiore al valore di AUC a stato stazionario nell'uomo alla dose raccomandata di 20 mg/kg ogni 2 settimane per pazienti con MPPET), non sono stati osservati effetti avversi.

Nello studio di tossicità sullo sviluppo pre- e postnatale nei topi, non sono stati osservati effetti avversi dopo la somministrazione di avalglucosidasi alfa ogni altro giorno. Il livello di dose senza effetti avversi osservabili per la funzione riproduttiva femminile e per la vitalità e la crescita della prole è stato di 50 mg/kg ogni altro giorno per via endovenosa.

Nei topi immaturi, avalglucosidasi alfa è stata generalmente ben tollerata dopo somministrazione per 9 settimane a dosi fino a 100 mg/kg ogni 2 settimane per via endovenosa (≈2–5 volte superiore al valore di AUC a stato stazionario nell'uomo alla dose raccomandata di 40 mg/kg ogni 2 settimane per pazienti con FIMP). Tuttavia, la dose più alta studiata in animali immaturi non è sufficiente per escludere un potenziale rischio per i pazienti con FIMP trattati con 40 mg/kg, in base al limite di esposizione.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni. Nexviadim (avalglucosidasi alfa) è indicato per la terapia enzimatica sostitutiva a lungo termine nei pazienti affetti da malattia di Pompe (deficit di α-glucosidasi acida).

Controindicazioni. Ipersensibilità potenzialmente letale al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione», quando la re-somministrazione si è rivelata inefficace (vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi di interazione. Poiché l'avalglucosidasi alfa è una proteina ricombinante umana, interazioni mediate dal citocromo P450 con altri farmaci sono improbabili.

Caratteristiche particolari di impiego

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente indicati nella documentazione medica del paziente.

Reazioni di ipersensibilità (inclusa anafilassi)

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi, in pazienti trattati con il medicinale Nexviadim (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Durante la somministrazione del medicinale Nexviadim devono essere disponibili prontamente le opportune misure di assistenza medica, compreso l'equipaggiamento per la rianimazione cardio-polmonare, in particolare per i pazienti con ipertrofia cardiaca e per quelli con significativo deterioramento della funzione respiratoria.

In caso di insorgenza di ipersensibilità grave o anafilassi, la somministrazione del medicinale Nexviadim deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziato un appropriato trattamento farmacologico. Devono essere attentamente valutati i rischi e i benefici della successiva re-somministrazione del medicinale Nexviadim dopo un episodio di anafilassi o di una grave reazione di ipersensibilità. Ad alcuni pazienti il medicinale è stato re-somministrato a una velocità di infusione più lenta e a dosi inferiori rispetto alla dose raccomandata. Nei pazienti con ipersensibilità grave può essere indicata una procedura di desensibilizzazione al medicinale Nexviadim. In caso di decisione di re-somministrare il medicinale, è necessaria la massima cautela e la disponibilità di adeguate misure di rianimazione. Se il paziente tollera l'infusione, la dose può essere aumentata fino a raggiungere la dose prescritta.

In caso di reazioni di ipersensibilità di grado lieve o moderato, la velocità di infusione può essere ridotta o l'infusione può essere temporaneamente interrotta.

Reazioni correlate all'infusione

Negli studi clinici, le reazioni correlate all'infusione si sono verificate in qualsiasi momento durante o nelle ore successive all'infusione del medicinale Nexviadim, più frequentemente con velocità di infusione più elevate (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

I pazienti con una malattia acuta concomitante al momento dell'infusione del medicinale Nexviadim presentano un rischio maggiore di sviluppare reazioni correlate all'infusione. Nei pazienti con malattia di Pompe allo stadio avanzato possono verificarsi alterazioni della funzione cardiaca e respiratoria, che aumentano il rischio di complicanze gravi da reazioni correlate all'infusione.

Possono essere somministrati antistaminici, antipiretici e/o corticosteroidi per prevenire o ridurre lo sviluppo di reazioni correlate all'infusione. Tuttavia, tali reazioni possono comunque verificarsi anche in pazienti sottoposti a premedicazione.

In caso di insorgenza di gravi reazioni correlate all'infusione, può essere necessario interrompere immediatamente la somministrazione del medicinale Nexviadim e iniziare un appropriato trattamento farmacologico. Devono essere attentamente valutati i benefici e i rischi della successiva re-somministrazione del medicinale Nexviadim dopo gravi reazioni correlate all'infusione. Ad alcuni pazienti il medicinale è stato re-somministrato a una velocità di infusione più lenta e a dosi inferiori rispetto alla dose raccomandata. Se il paziente tollera l'infusione, la dose può essere aumentata fino a raggiungere la dose prescritta. Se si verificano reazioni correlate all'infusione di grado lieve o moderato nonostante la premedicazione, la riduzione della velocità di infusione o l'interruzione temporanea dell'infusione può alleviare i sintomi (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Immunogenicità

È stato riportato lo sviluppo di anticorpi contro il medicinale (ACM) sia nei pazienti precedentemente non trattati (95%) che in quelli precedentemente trattati (62%) (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Le reazioni correlate all'infusione e le reazioni di ipersensibilità possono verificarsi indipendentemente dalla formazione di ACM. La maggior parte delle reazioni correlate all'infusione e delle reazioni di ipersensibilità sono state di grado lieve o moderato e sono state trattate con metodi clinici standard. Negli studi clinici, la formazione di ACM non ha influenzato l'efficacia clinica (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Se i pazienti non rispondono alla terapia, si può prendere in considerazione l'esecuzione di un test per la ricerca di ACM. Nei pazienti con rischio di reazione allergica o che hanno avuto una reazione anafilattica a una precedente somministrazione di alglucosidasi alfa, può essere indicato un esame immunologico in caso di comparsa di effetti indesiderati, compresa la determinazione di ACM di tipo IgG e IgE.

Per informazioni sul servizio di test di laboratorio del reparto Sanofi Speciality Care, contattare il rappresentante locale Sanofi o il servizio medico Sanofi UE (Sanofi EU Medical Services).

Rischio di insufficienza cardiorespiratoria acuta

È necessaria cautela nella somministrazione del medicinale Nexviadim ai pazienti predisposti al sovraccarico di volume liquido e ai pazienti con malattia respiratoria acuta concomitante o con alterazioni della funzione cardiaca e/o respiratoria, nei quali è indicata la restrizione del consumo di liquidi. Tali pazienti sono a rischio di un grave peggioramento della funzione cardiaca o respiratoria durante l'infusione. Devono essere prontamente disponibili le adeguate misure di assistenza medica e di monitoraggio durante l'infusione del medicinale Nexviadim, e alcuni pazienti potrebbero richiedere un periodo di osservazione più prolungato.

Aritmia cardiaca e morte improvvisa durante anestesia generale per l'inserimento di un catetere venoso centrale

È necessaria cautela nell'esecuzione di anestesia generale per l'inserimento di un catetere venoso centrale o per altri interventi chirurgici in pazienti con IEM con ipertrofia cardiaca.

Sono state riportate aritmie cardiache, inclusa fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare e bradicardia, che hanno portato ad arresto cardiaco o esito fatale o che hanno richiesto rianimazione cardiaca o defibrillazione, in associazione con l'uso di anestesia generale in pazienti con IEM con ipertrofia cardiaca.

Uso durante gravidanza o allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso del medicinale Nexviadim in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti sulla funzione riproduttiva. Un effetto indiretto sul feto nei topi è stato associato a una reazione anafilattica all'alglucosidasi alfa (vedere sezione «Dati preclinici sulla sicurezza» sopra). Il potenziale rischio nell'uomo è sconosciuto. Non è possibile stabilire se il medicinale Nexviadim sia sicuro durante la gravidanza. Nexviadim può essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale per la madre supera il potenziale rischio, anche per il feto.

Allattamento

Non sono disponibili dati sull'escrezione del medicinale Nexviadim nel latte materno umano o sul suo effetto sulla produzione di latte o sul neonato allattato al seno. Non è possibile stabilire se il medicinale Nexviadim sia sicuro durante l'allattamento. Nexviadim può essere usato durante l'allattamento solo se il beneficio potenziale per la madre supera il potenziale rischio, anche per il bambino allattato al seno (vedere sezione «Dati preclinici sulla sicurezza» sopra).

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sull'effetto del medicinale Nexviadim sulla fertilità umana. Gli studi nei topi non hanno evidenziato alterazioni della fertilità nei maschi o nelle femmine (vedere sezione «Dati preclinici sulla sicurezza» sopra).

Effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

Nexviadim può avere un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Effetti indesiderati come capogiri, ipotensione arteriosa e sonnolenza possono influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari nel giorno dell'infusione (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e dosaggio di somministrazione

Nexviadim deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione di pazienti affetti da malattia di Pompe o da altre malattie metaboliche ereditarie o neuromuscolari.

Dosaggio

Ai pazienti può essere somministrata una premédicazione con antistaminici, antipiretici e/o corticosteroidi al fine di prevenire o ridurre le reazioni allergiche.

La dose raccomandata di alglucosidasi alfa è di 20 mg/kg di peso corporeo, somministrata una volta ogni due settimane.

Modificazione del dosaggio per i pazienti con forma infantile della malattia di Pompe

Per i pazienti con forma infantile della malattia di Pompe (FIMP) che non mostrano miglioramenti o che mostrano una risposta inadeguata a livello della funzione cardiaca, respiratoria e/o motoria nonostante il trattamento con 20 mg/kg, si dovrà considerare l’aumento della dose a 40 mg/kg una volta ogni due settimane, in assenza di eventi avversi pericolosi (ad esempio, ipersensibilità grave, reazioni anafilattiche o rischio di sovraccarico di liquidi).

Se un paziente non tollera alglucosidasi alfa alla dose di 40 mg/kg una volta ogni due settimane (ad esempio, ipersensibilità grave, reazioni anafilattiche o rischio di sovraccarico di liquidi), si dovrà considerare la riduzione della dose a 20 mg/kg una volta ogni due settimane (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

Nei pazienti di età superiore a 65 anni non è necessaria alcuna modifica del dosaggio.

Disfunzione epatica

La sicurezza ed efficacia di alglucosidasi alfa nei pazienti con compromissione della funzione epatica non sono state valutate e non può essere raccomandato un regime posologico specifico per questi pazienti.

Disfunzione renale

Nei pazienti con compromissione renale di grado moderato non è necessaria alcuna modifica del dosaggio. La sicurezza ed efficacia di alglucosidasi alfa nei pazienti con compromissione renale di grado moderato o grave non sono state valutate e non può essere raccomandato un regime posologico specifico per questi pazienti (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione

I flaconcini di Nexviadim sono destinati all’uso monouso.

Il medicinale deve essere somministrato per infusione endovenosa.

L’infusione deve essere effettuata gradualmente, in base alla reazione e al comfort del paziente.

Si raccomanda di iniziare l’infusione con una velocità iniziale di 1 mg/kg/ora e di aumentare gradualmente la velocità ogni 30 minuti, in assenza di segni di reazioni correlate all’infusione, secondo quanto riportato nella tabella 3. Prima di ogni aumento della velocità di infusione, si dovranno controllare i parametri vitali principali.

Tabella 3

Schema della velocità di infusione

Dose raccomandata		Velocità di infusione (ml/kg/ora)					Durata approssimativa (ore)
		Passo 1	Passo 2	Passo 3	Passo 4	Passo 5
20 mg/kg		1	3	5a	7a	Non applicabile	4–5
40 mg/kg	Procedura in 4 passi	1	3	5	7	Non applicabile	7
	Procedura in 5 passib	1	3	6	8	10b	5

a Per la dose raccomandata di 20 mg/kg nei pazienti con un peso corporeo di 1,25–5 kg può essere applicata una velocità massima di infusione di 4,8 mg/kg/ora.

b Nei pazienti con malattia di Pompe in cui non si osserva un miglioramento clinico, si raccomanda un aumento della dose a 40 mg/kg una volta ogni 2 settimane. Per i pazienti con un peso corporeo di 1,25–5 kg può essere applicata una velocità massima di infusione di 9,6 mg/kg/ora.

In caso di anafilassi, reazione grave di ipersensibilità o gravi reazioni correlate all’infusione, la somministrazione del medicinale Nexviadim deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziato un appropriato trattamento farmacologico. In caso di reazioni di ipersensibilità o reazioni correlate all’infusione di grado moderato o medio, è possibile ridurre la velocità di infusione o sospendere temporaneamente l’infusione e/o iniziare un trattamento appropriato (vedere il paragrafo «Caratteristiche di impiego»).

I sintomi possono persistere nonostante la sospensione temporanea dell’infusione; pertanto il medico deve attendere almeno 30 minuti prima di decidere di interrompere l’infusione per il resto della giornata. Se i sintomi scompaiono, l’infusione deve essere ripresa per 30 minuti a una velocità pari alla metà di quella alla quale si sono verificate le reazioni o a una velocità inferiore, per poi aumentare la velocità di infusione del 50 % nell’arco di 15–30 minuti. Se i sintomi non si ripresentano, la velocità di infusione deve essere aumentata fino alla velocità alla quale si sono verificate le reazioni e si deve considerare la possibilità di aumentare ulteriormente la velocità gradualmente fino al raggiungimento della velocità massima.

Infusione in ambiente domestico

La somministrazione del medicinale Nexviadim in ambiente domestico può essere presa in considerazione per i pazienti che tollerano bene le infusioni e che non hanno avuto reazioni correlate all’infusione di grado medio o grave nei mesi precedenti. La decisione di passare alle infusioni in ambiente domestico deve essere presa dopo una valutazione dello stato del paziente e su raccomandazione del medico. Nella valutazione dell’idoneità del paziente all’infusione in ambiente domestico, devono essere considerate le comorbidità e la capacità del paziente di seguire le istruzioni per l’infusione in ambiente domestico. Devono essere presi in considerazione i seguenti criteri.

• Il paziente non deve avere comorbidità che, secondo il giudizio del medico, potrebbero influire sulla capacità di tollerare le infusioni.
• Lo stato del paziente deve essere considerato clinicamente stabile. Deve essere completata una valutazione clinica completa prima dell’inizio delle infusioni in ambiente domestico.
• Per diversi mesi, le infusioni del medicinale Nexviadim devono essere state somministrate al paziente sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della malattia di Pompe, in ospedale o in un’altra struttura ambulatoriale adeguata. Una condizione obbligatoria per iniziare l’infusione domiciliare è la documentazione che le infusioni sono state ben tollerate, senza reazioni correlate all’infusione o con reazioni di grado moderato controllate mediante premedicazione.
• Il paziente deve dimostrare volontà e capacità di seguire le istruzioni per l’infusione in ambiente domestico.
• Per il personale sanitario devono essere disponibili attrezzature, risorse e procedure per l’infusione in ambiente domestico, compresa la formazione. Il personale sanitario deve essere presente per tutta la durata dell’infusione in ambiente domestico e per un certo periodo dopo l’infusione, in base alla tollerabilità osservata durante le infusioni in ambiente ospedaliero.

Se durante l’infusione in ambiente domestico si verificano reazioni avverse, l’infusione deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziato un appropriato trattamento farmacologico (vedere il paragrafo «Caratteristiche di impiego»).

Le infusioni successive devono essere effettuate in ospedale o in un’adeguata struttura ambulatoriale finché tali reazioni avverse non scompaiono. La dose e la velocità di infusione non devono essere modificate senza consultare il medico responsabile.

Istruzioni per la ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione

I flaconi sono destinati all’uso monouso.

Ricostituzione

Durante la ricostituzione devono essere seguite le norme di asepsi.

1. Determinare il numero di flaconi da ricostituire in base al peso corporeo del paziente e alla dose raccomandata di 20 mg/kg o 40 mg/kg.

Peso corporeo del paziente (kg) × dose (mg/kg) = dose per il paziente (mg).

Dose per il paziente (mg), divisa per 100 mg/flacone = numero di flaconi da ricostituire. Se il numero ottenuto è decimale, deve essere arrotondato per eccesso al numero intero successivo. Esempio 1:

peso corporeo del paziente (16 kg) × dose (20 mg/kg) = dose per il paziente (320 mg).

320 mg diviso 100 mg/flacone = 3,2 flaconi; pertanto, devono essere ricostituiti 4 flaconi.

Esempio 2:

peso corporeo del paziente (16 kg) × dose (40 mg/kg) = dose per il paziente (640 mg).

640 mg diviso 100 mg/flacone = 6,4 flaconi; pertanto, devono essere ricostituiti 7 flaconi.

1. Il numero necessario di flaconi deve essere estratto dal frigorifero e lasciato a temperatura ambiente per circa 30 minuti.
2. Il contenuto di ciascun flacone deve essere ricostituito aggiungendo lentamente 10,0 ml di acqua per preparazioni iniettabili in ogni flacone. Ogni flacone conterrà 100 mg / 10 ml (10 mg/ml) di alglucosidase alfa. Si deve evitare di far cadere l’acqua per preparazioni iniettabili direttamente sulle polvere liofilizzata e di formare schiuma. Ciò si ottiene aggiungendo lentamente l’acqua per preparazioni iniettabili, goccia a goccia, facendola scorrere lungo la parete del flacone e non direttamente sulla polvere liofilizzata. Per sciogliere la polvere liofilizzata, il flacone deve essere inclinato delicatamente da un lato all’altro e ruotato con cautela. Non deve essere capovolto, agitato o scosso.
3. Il contenuto ricostituito dei flaconi deve essere immediatamente ispezionato per verificare la presenza di particelle solide e cambiamenti di colore. Se durante l’ispezione si osservano particelle o cambiamenti di colore, il medicinale ricostituito non deve essere utilizzato.

La soluzione ottenuta deve essere diluita.

Dopo la ricostituzione, è stata dimostrata stabilità chimica, fisica e microbiologica della soluzione per 24 ore a una temperatura di 2–8 °C.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale ricostituito deve essere utilizzato immediatamente.

Se il medicinale non viene immediatamente utilizzato per la diluizione, l’utente è responsabile del tempo e delle condizioni di conservazione prima della diluizione – generalmente il tempo di conservazione non deve superare le 24 ore a una temperatura di 2–8 °C.

Diluizione

1. Diluire la soluzione ricostituita con soluzione glucosata al 5 % in acqua fino a una concentrazione finale compresa tra 0,5 mg/ml e 4 mg/ml. Nella Tabella 4 è indicato il volume totale raccomandato dell’infusione in base al peso corporeo del paziente.
2. Prelevare lentamente dal flacone il volume necessario di soluzione ricostituita (calcolato in base al peso corporeo del paziente).
3. Aggiungere lentamente la soluzione ricostituita direttamente alla soluzione glucosata al 5 %. Evitare la formazione di schiuma o agitazione nel sacchetto per infusione. Evitare l’introduzione di aria nel sacchetto per infusione.
4. Per mescolare la soluzione nel sacchetto per infusione, capovolgere o premere delicatamente il sacchetto. Non agitare.
5. Per evitare l’introduzione di particelle estranee insieme al medicinale, si raccomanda l’uso di un filtro integrato con bassa capacità di legame alle proteine e con pori di dimensione di 0,2 μm.

Al termine dell’infusione, il sistema per somministrazione endovenosa deve essere risciacquato con soluzione glucosata al 5 % in acqua.

1. Nexviadim non deve essere somministrato attraverso lo stesso catetere endovenoso utilizzato per altri medicinali.

Tabella 4

Volumi calcolati delle infusioni endovenose del medicinale Nexviadim in base al peso corporeo del paziente alle dosi di 20 e 40 mg/kg

Intervallo di peso corporeo del paziente (kg)	Volume totale dell'infusione per una dose di 20 mg/kg (ml)	Volume totale dell'infusione per una dose di 40 mg/kg (ml)
1,25 – 5	50	50
5,1 – 10	50	100
10,1 – 20	100	200
20,1 – 30	150	300
30,1 – 35	200	400
35,1 – 50	250	500
50,1 – 60	300	600
60,1 – 100	500	1000
100,1 – 120	600	1200
120,1 – 140	700	1400
140,1 – 160	800	1600
160,1 – 180	900	1800
180,1 – 200	1000	2000

Dopo la ricostituzione, la stabilità chimica, fisica e microbiologica della soluzione è stata dimostrata in un intervallo di concentrazioni da 0,5 mg/ml a 4 mg/ml per 24 ore a una temperatura di 2–8 °C e successivamente per ulteriori 9 ore a temperatura ambiente (fino a 25 °C), consentendo così l’infusione.

Rispettare le norme di asepsi.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, l’utente è responsabile del tempo e delle condizioni di conservazione, che in genere non devono superare le 24 ore a 2–8 °C e successivamente ulteriori 9 ore a temperatura ambiente (fino a 25 °C), al fine di consentire l’infusione.

Tutti i residui non utilizzati del medicinale o i rifiuti devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.

Bambini

La sicurezza e l’efficacia dell’uso di alglucosidasi alfa nei bambini di età inferiore a 6 mesi non sono state stabilite. Non sono disponibili dati sull’uso nei pazienti di età inferiore a 6 mesi.

Sovradosaggio

Una velocità eccessiva di infusione del medicinale Nexviadim può causare vampate di calore. In uno studio clinico, pazienti pediatrici hanno ricevuto dosi fino a 40 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 2 settimane, senza che si manifestassero segni o sintomi specifici dopo l’applicazione di dosi più elevate. Per il trattamento delle reazioni avverse, vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Reazioni avverse».

Effetti indesiderati

Descrizione sintetica del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati gravi osservati nei pazienti trattati con il medicinale Nexviadim sono stati: distress respiratorio e brividi (1,4% dei pazienti); cefalea, dispnea, ipossia, edema linguale, nausea, prurito, orticaria, cambiamento del colore della pelle, senso di costrizione toracica, piressia, aumento o diminuzione della pressione arteriosa, aumento della temperatura corporea, tachicardia e riduzione della saturazione di ossigeno (0,7% dei pazienti). Reazioni di ipersensibilità sono state osservate nel 60,6% dei pazienti, anafilassi nel 2,8% e reazioni correlate all'infusione nel 39,4% dei pazienti. Complessivamente, il 4,9% dei pazienti trattati con Nexviadim negli studi clinici ha interrotto definitivamente il trattamento; il 2,8% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di eventi considerati correlati all’uso di Nexviadim: distress respiratorio, senso di costrizione toracica, capogiri, tosse, nausea, vampate, iperemia oculare, orticaria ed eritema.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati (EI) riportati più frequentemente (> 5%) con il medicinale sono stati: prurito (13,4%), nausea (12%), cefalea (10,6%), eruzione cutanea (10,6%), orticaria (8,5%), brividi (7,7%), affaticamento (7,7%) ed eritema (5,6%).

L’analisi pooled dei dati di sicurezza di 4 studi clinici (EFC14028/COMET, ACT14132/mini-COMET, TDR12857/NEO e LTS13769/NEO-EXT) comprende complessivamente i dati di 142 pazienti [118 adulti e 24 bambini (1 bambino incluso direttamente nel periodo aperto di estensione dello studio 1)] trattati con il medicinale Nexviadim. Gli effetti indesiderati riportati nell’analisi pooled degli studi clinici sono riportati nella Tabella 5.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi. La frequenza è definita secondo le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Considerata la piccola dimensione della popolazione di pazienti, un effetto indesiderato osservato in 2 pazienti è classificato come comune.

All’interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 5

Effetti indesiderati osservati nei pazienti trattati con il medicinale Nexviadim, secondo l’analisi pooled degli studi clinici (N = 142)

Organismi	Frequenza	Reazioni avverse
Infezioni e infestazioni	Non comune	Congiuntivite
Alterazioni del sistema immunitario	Molto comune	Ipersensibilità
	Comune	Anafilassi
Alterazioni del sistema nervoso	Molto comune	Cefalea
	Comune	Capogiri
	Comune	Tremore
	Comune	Sonnolenza
	Comune	Sensazione di bruciore
	Non comune	Pararestesia
Alterazioni dell'occhio	Comune	Emolia oculare
	Comune	Emolia della congiuntiva
	Comune	Prurito oculare
	Comune	Edema delle palpebre
	Non comune	Lacrimazione intensificata
Alterazioni cardiache	Comune	Tachicardia
	Non comune	Extrasistoli ventricolari
Alterazioni del sistema vascolare	Comune	Ipertensione arteriosa
	Comune	Pallore
	Comune	Ipotensione arteriosa
	Comune	Cianosi
	Comune	Ondate di calore
	Comune	Pallore
Alterazioni dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino	Comune	Tosse
	Comune	Dispnea
	Comune	Distress respiratorio
	Comune	Irritazione della gola
	Comune	Dolore orofaringeo
	Non comune	Tachipnea
	Non comune	Edema della laringe
Alterazioni del sistema gastrointestinale	Molto comune	Nausea
	Comune	Diarrhea
	Comune	Vomito
	Comune	Edema delle labbra
	Comune	Lingua gonfia
	Comune	Dolore addominale
	Comune	Dolore nella parte superiore dell'addome
	Comune	Dispepsia
	Non comune	Ipostesia orale
	Non comune	Pararestesia orale
	Non comune	Disfagia
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Prurito
	Molto comune	Eruzione cutanea
	Comune	Orticaria
	Comune	Eritema
	Comune	Eritema palmare
	Comune	Iperidrosi
	Comune	Eruzione eritematosa
	Comune	Eruzione pruriginosa
	Comune	Placche cutanee
	Non comune	Edema angioneurotico
	Non comune	Modifica del colore della pelle
Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune	Crampi muscolari
	Comune	Mialgia
	Comune	Dolore agli arti
	Comune	Dolore laterale
Alterazioni sistemiche e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione	Comune	Stanchezza
	Comune	Brividi
	Comune	Disagio toracico
	Comune	Dolore
	Comune	Malattia simil-influenzale
	Comune	Dolore nel sito di infusione
	Comune	Piressia
	Comune	Astenia
	Comune	Edema facciale
	Comune	Sensazione di freddo
	Comune	Sensazione di calore
	Comune	Debolezza
	Non comune	Dolore al viso
	Non comune	Ipertermia
	Non comune	Extravasazione nel sito di somministrazione
	Non comune	Dolore articolare nel sito di somministrazione
	Non comune	Eruzione cutanea nel sito di somministrazione
	Non comune	Reazione nel sito di somministrazione
	Non comune	Orticaria nel sito di somministrazione
	Non comune	Edema localizzato
	Non comune	Edema periferico
Esami diagnostici	Comune	Aumento della pressione arteriosa
	Comune	Diminuzione della saturazione dell'ossigeno
	Comune	Aumento della temperatura corporea
	Non comune	Aumento della frequenza cardiaca
	Non comune	Rumori respiratori patologici
	Non comune	Aumento della concentrazione del fattore del complemento
	Non comune	Aumento dei livelli di complessi immunitari

Nella tabella 5 sono riportati gli effetti indesiderati correlati al trattamento considerati biologicamente plausibilmente associati all'avalglucosidasi alfa, in base al foglio illustrativo dell'alglucosidasi alfa.

Nello studio comparativo EFC14028/COMET, 100 pazienti con malattia di Pompe ad esordio tardivo (MPEt) di età compresa tra 16 e 78 anni, precedentemente non trattati con terapia enzimatica sostitutiva, sono stati trattati con 20 mg/kg del medicinale Nexviadim (n = 51) oppure con 20 mg/kg di alglucosidasi alfa (n = 49). Durante il periodo in doppio cieco con controllo attivo della durata di 49 settimane, reazioni avverse gravi sono state riportate nel 2% dei pazienti trattati con Nexviadim e nel 6,1% dei pazienti trattati con alglucosidasi alfa. Nel complesso, l'8,2% dei pazienti trattati con alglucosidasi alfa nello studio ha interrotto definitivamente il trattamento a causa di reazioni avverse; nessun paziente nel gruppo trattato con Nexviadim ha interrotto definitivamente il trattamento. Le reazioni avverse più frequentemente riportate (> 5%) dai pazienti trattati con Nexviadim sono state cefalea, nausea, prurito, orticaria e affaticamento.

Tra i 95 pazienti che hanno proseguito nello studio aperto di estensione EFC14028/COMET, 51 pazienti hanno continuato il trattamento con il medicinale Nexviadim e 44 pazienti sono passati da alglucosidasi alfa a Nexviadim.

Durante il periodo aperto di estensione dello studio, reazioni avverse gravi sono state riportate da 3 (5,8%) pazienti che hanno continuato il trattamento con il medicinale Nexviadim per tutta la durata dello studio e da 3 (6,8%) pazienti che sono passati al trattamento con il medicinale Nexviadim. Le reazioni avverse più frequentemente riportate (> 5%) dai pazienti che hanno continuato il trattamento con il medicinale Nexviadim per tutta la durata dello studio sono state nausea, brividi, eritema, prurito e orticaria. Le reazioni avverse più frequentemente riportate (> 5%) dai pazienti che sono passati al trattamento con il medicinale Nexviadim sono state prurito, eruzione cutanea, cefalea, nausea, brividi, affaticamento e orticaria.

In un paziente pediatrico arruolato direttamente nel periodo aperto di estensione dello studio, non sono state osservate reazioni avverse né reazioni correlate all'infusione.

Descrizione di singole reazioni avverse

Ipersensibilità (inclusa anafilassi)

Nell'analisi aggregata sulla sicurezza, reazioni di ipersensibilità sono state osservate in 86/142 (60,6%) pazienti, compresi 7/142 (4,9%) pazienti che hanno riportato reazioni di ipersensibilità gravi e 4/142 (2,8%) pazienti nei quali è stata osservata anafilassi. Alcune delle reazioni di ipersensibilità erano IgE-mediate. Tra i segni e i sintomi di anafilassi vi erano: edema della lingua, ipotensione arteriosa, ipossia, distress respiratorio, senso di oppressione al torace, edema generalizzato, vampate generalizzate, sensazione di calore, tosse, capogiri, disartria, sensazione di costrizione alla gola, disfagia, nausea, arrossamento delle palme, edema del labbro inferiore, riduzione dei rumori respiratori, arrossamento delle piante dei piedi, edema della lingua, prurito delle palme e delle piante dei piedi e riduzione della saturazione ematica dell'ossigeno (desaturazione). I sintomi delle reazioni gravi di ipersensibilità includevano: edema della lingua, insufficienza respiratoria, distress respiratorio, edema generalizzato, eritema, orticaria ed eruzione cutanea.

Reazioni correlate all'infusione

Secondo l'analisi aggregata sulla sicurezza, reazioni correlate all'infusione si sono verificate in circa 56/142 (39,4%) pazienti trattati con avalglucosidasi alfa negli studi clinici. In 6/142 (4,2%) pazienti sono state osservate reazioni gravi correlate all'infusione, compresi sintomi di distress respiratorio, ipossia, disagio toracico, edema generalizzato, edema della lingua, disfagia, nausea, eritema, orticaria ed eruzione cutanea. Le reazioni correlate all'infusione osservate in più di un paziente includevano distress respiratorio, disagio toracico, dispnea, tosse, riduzione della saturazione dell'ossigeno, irritazione alla gola, dispepsia, nausea, vomito, diarrea, gonfiore delle labbra, edema della lingua, eritema, eritema delle palme, eruzione cutanea, eruzione eritematosa, prurito, orticaria, iperidrosi, lesioni cutanee, iperemia oculare, edema delle palpebre, edema del volto, aumento o diminuzione della pressione arteriosa, tachicardia, cefalea, capogiri, tremore, sensazione di bruciore, dolore (in particolare dolore agli arti, dolore nell'area superiore dell'addome, dolore orofaringeo e dolore al fianco), sonnolenza, letargia, affaticamento, piressia, sintomi influenzali, brividi, vampate, sensazione di calore o freddo, cianosi e pallore. La maggior parte delle reazioni correlate all'infusione è stata valutata come di lieve o moderata gravità.

Nello studio comparativo EFC14028/COMET, un numero minore di pazienti con malattia di Pompe ad esordio tardivo nel gruppo avalglucosidasi alfa ha riportato almeno una reazione correlata all'infusione (13/51 [25,5%]) rispetto al gruppo alglucosidasi alfa (16/49 [32,7%]). Reazioni gravi correlate all'infusione non sono state osservate nei pazienti del gruppo avalglucosidasi alfa, mentre sono state osservate in 2 pazienti del gruppo alglucosidasi alfa (capogiri, disturbi visivi, ipotensione arteriosa, dispnea, sudore freddo e brividi). Le reazioni correlate all'infusione più frequenti che si sono verificate durante il trattamento (> 2 pazienti) nel gruppo avalglucosidasi alfa sono state prurito (7,8%) e orticaria (5,9%), mentre nel gruppo alglucosidasi alfa sono state nausea (8,2%), prurito (8,2%) e vampate (6,1%). La maggior parte delle reazioni correlate all'infusione osservate in 7 (13,7%) pazienti nel gruppo avalglucosidasi alfa e in 10 (20,4%) pazienti nel gruppo alglucosidasi alfa erano di lieve gravità.

Durante il periodo aperto di estensione del trattamento, reazioni correlate all'infusione sono state osservate in 12 (23,5%) pazienti che hanno continuato il trattamento con il medicinale Nexviadim per tutta la durata dello studio; le reazioni correlate all'infusione osservate in più di un paziente includevano: nausea, brividi, eritema, prurito, piressia, orticaria, eruzione cutanea e iperemia oculare. Reazioni correlate all'infusione sono state osservate in 22 (50%) pazienti che sono passati al trattamento con il medicinale Nexviadim; le reazioni correlate all'infusione osservate in più di un paziente includevano: prurito, cefalea, eruzione cutanea, nausea, brividi, affaticamento, orticaria, distress respiratorio, sensazione di freddo, disagio toracico, eritema, eruzione eritematosa, eruzione pruriginosa, lesioni cutanee, sensazione di bruciore, edema delle labbra e della lingua. Il numero di reazioni correlate all'infusione in entrambi i gruppi è diminuito nel tempo.

Immunogenicità

La frequenza di formazione di anticorpi contro l'avalglucosidasi alfa nei pazienti con malattia di Pompe trattati con Nexviadim è riportata nella tabella 6. La mediana del tempo alla sieroconversione è stata di 8,3 settimane.

Nei pazienti adulti precedentemente non trattati, l'insorgenza di reazioni correlate all'infusione è stata osservata sia nei pazienti con status positivo per anticorpi verso il medicinale (ALZ) sia in quelli con status negativo. Un aumento della frequenza di reazioni correlate all'infusione e di ipersensibilità è stato osservato con titoli più elevati di ALZ di tipo IgG. Nei pazienti precedentemente non trattati, si è osservata una tendenza all'aumento della frequenza delle reazioni correlate all'infusione con l'aumentare dei titoli di ALZ, con la frequenza più alta di reazioni correlate all'infusione (69,2%) registrata nel range di titoli di ALZ elevati ≥ 12 800, rispetto a una frequenza del 33,3% nei pazienti con titolo medio di anticorpi di 1 600–6 400, del 14,3% nei pazienti con titolo basso di anticorpi di 100–800 e del 33,3% nei pazienti ALZ-negativi. Nei pazienti adulti precedentemente trattati con terapia enzimatica sostitutiva (TES), la frequenza di insorgenza di reazioni correlate all'infusione e di ipersensibilità è stata più alta nei pazienti nei quali si sono formati anticorpi durante il trattamento, rispetto ai pazienti ALZ-negativi. In un paziente precedentemente non trattato e in due pazienti precedentemente trattati si è sviluppata anafilassi. La frequenza di insorgenza di reazioni correlate all'infusione è stata simile nei pazienti pediatrici con status ALZ positivo e negativo. In un paziente pediatrico precedentemente trattato si è sviluppata anafilassi (vedere sezione «Informazioni importanti»).

Nello studio clinico EFC14028/COMET, in 81 su 96 (84,4%) pazienti è stata osservata la formazione di ALZ durante il trattamento. Nei più pazienti i titoli di ALZ erano compresi tra valori bassi e medi, mentre in 7 pazienti sono stati rilevati titoli elevati e persistenti di anticorpi contro il medicinale Nexviadim. La valutazione della reattività crociata degli ALZ alla settimana 49 ha mostrato che in 3 (5,9%) pazienti si formano anticorpi che sono crocioreattivi verso alglucosidasi alfa e verso il medicinale Nexviadim. Nei pazienti con titoli elevati si è osservato un impatto variabile sui parametri di farmacocinetica, farmacodinamica ed efficacia, tuttavia nella maggior parte dei pazienti non si è osservato un impatto clinicamente rilevante degli anticorpi verso il medicinale sull'efficacia (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Tabella 6

Frequenza di formazione di ALZ durante il trattamento in pazienti con malattia di Pompe ad esordio tardivo e in pazienti con forma infantile della malattia di Pompe

	Nexviadim
	Pazienti precedentemente non trattati con alglucosidasi alfa	Pazienti precedentemente trattati con alglucosidasi alfa
	Adulti 20 mg/kg ogni 2 settimane	Adulti 20 mg/kg ogni 2 settimane	Bambini 20 mg/kg ogni 2 settimane	Bambini 40 mg/kg ogni 2 settimane
	(N = 62) N (%)	(N = 58) N (%)	(N = 6) N (%)	(N = 16) N (%)
Anticorpi anti-alglucosidasi alfa al basale	2 (3,3)	43 (74,1)	1 (16,7)	2 (12,5)
Anticorpi anti-alglucosidasi alfa sviluppati durante il trattamento	59 (95,2)	36 (62,1)	1 (16,6)	9 (56,3)
Anticorpi neutralizzanti
Entrambi i tipi di anticorpi neutralizzanti	14 (22,6)	5 (8,6)	0	0
Solo inibizione dell'attività enzimatica	5 (8,1)	6 (10,3)	0	0
Solo inibizione del uptake enzimatico	12 (19,4)	15 (25,9)	0	2 (12,5 %)

a Tra questi, due pazienti erano in età pediatrica.

b I pazienti precedentemente trattati avevano ricevuto alglucosidase alfa prima o durante lo studio clinico: da 0,9 a 9,9 anni per i pazienti adulti e da 0,6 a 11,8 anni per i pazienti in età pediatrica.

c Non determinato

Popolazione pediatrica

Le reazioni avverse al farmaco osservate negli studi clinici nella popolazione pediatrica (19 bambini di età compresa tra 1 e 12 anni con forma infantile della malattia di Pompe (età media di 6,8 anni) e 2 bambini (9 e 16 anni) con forma della malattia di Pompe ad insorgenza tardiva) sono state simili a quelle osservate negli adulti.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del farmaco è di grande importanza, poiché consente un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio dell'uso di questo medicinale. I professionisti del settore medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di reazioni avverse sospette e di mancata efficacia del farmaco attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità

Flaconi chiusi: 4 anni.

Farmaco ricostituito: entro 24 ore a una temperatura di 2–8 °C.

Farmaco diluito: entro 24 ore a una temperatura di 2–8 °C e successivamente entro 9 ore a temperatura ambiente (fino a 25°C).

Condizioni di conservazione. Conservare in frigorifero (a una temperatura di 2–8 °C). Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità. Poiché non sono stati effettuati studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere mescolato con altri farmaci.

Confezione. N. 1: 100 mg di polvere per concentrato per soluzione per infusione in un flacone; 1 flacone in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. Genzyme Ireland Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa. IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Irlanda.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio. Sanofi B.V.

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio. Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Paesi Bassi.