Nexviadim

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU NEXVIADYME (NEXVIADYME)

Skład:

substancja czynna: alfa-awaglukozydaza;

1 fiolka zawiera alfa-awaglukozydazy 100 mg;

po rekonstytucji 1 ml zawiera alfa-awaglukozydazy 10 mg;

substancje pomocnicze: L-histydyna; chlorek L-histydyny monohydrat; glicyna; manitol; polisorbat 80.

Postać leku. Proszek do sporządzenia stężonego roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: produkt stały od białego do bladożółtego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpływające na układ trawienny i procesy metaboliczne. Enzymy. Alfa-awaglukozydaza.

Kod ATC A16AB22.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Avalglukozydaza alfa to ludzka kwaśna α-glukozydaza wytwarzana w komórkach jajnika chomika chińskiego przy użyciu technologii rekombinowanego DNA, a następnie koniugowana z około 7 strukturami heksamanozy (każda zawierająca dwa terminalne fragmenty cząsteczki mannozy-6-fosforanu [M6P]) z utlenionymi resztami kwasu sialowego na cząsteczce, co zwiększa poziom bis-M6P.

Mechanizm działania

Avalglukozydaza alfa to rekombinowana ludzka kwaśna α-glukozydaza (rhGAA), która stanowi egzogenne źródło GAA. Avalglukozydaza alfa jest modyfikacją alglikozydazy alfa, w której około 7 struktur heksamanozy, każda zawierająca 2 terminalne fragmenty cząsteczki mannozy-6-fosforanu (bis-M6P), jest skoniugowanych z utlenionymi resztami kwasu sialowego na alglikozydazie alfa. Avalglukozydaza alfa zawiera 15 razy więcej cząsteczek mannozy-6-fosforanu (M6P) w porównaniu z alglikozydazą alfa. Wykazano, że wiązanie z receptorami M6P na powierzchni komórki odbywa się poprzez grupy węglowodanowe w cząsteczce GAA, po czym jest ona internalizowana i transportowana do lizosomów, gdzie ulega proteolitycznemu rozszczepieniu, co prowadzi do zwiększenia aktywności enzymatycznej niezbędnego do rozkładu glikogenu.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Badania kliniczne z udziałem pacjentów z późno rozwijającą się chorobą Pompe (LOPD). Badanie 1, EFC14028/COMET, było wielonarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym badaniem, w którym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leku Nexviadim i alglikozydazy alfa u 100 pacjentów z późno rozwijającą się chorobą Pompe w wieku od 16 do 78 lat w momencie rozpoczęcia leczenia. Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 według wyjściowego wyniku przewidywanej pojemności życiowej płuc (FVC), płci, wieku i kraju, aby otrzymać 20 mg/kg leku Nexviadim lub alglikozydazy alfa raz na 2 tygodnie przez 12 miesięcy (49 tygodni).

Badanie 1 obejmowało otwarty okres przedłużenia leczenia, w którym wszyscy pacjenci z grupy otrzymującej alglikozydazę alfa zostali przełączeni na lek Nexviadim i kontynuowali leczenie co najmniej do 145. tygodnia. Ogółem 95 pacjentów weszło do okresu otwartego (51 z grupy leku Nexviadim i 44 z grupy alglikozydazy alfa). Dodatkowo jeden pacjent w wieku dziecięcym został włączony bezpośrednio do okresu przedłużonego stosowania leku Nexviadim.

Pierwotnym punktem końcowym badania 1 była zmiana procentu przewidywanej FVC w pozycji pionowej od wartości wyjściowej do 12 miesięcy (49. tydzień). W 49. tygodniu zmiana średniej wartości obliczona metodą najmniejszych kwadratów (LS) (standardowy błąd [SE]) procentu przewidywanej FVC u pacjentów otrzymujących Nexviadim i alglikozydazę alfa wynosiła odpowiednio 2,89% (0,88) i 0,46% (0,93). Klinicznie istotna różnica średnich wartości metodą LS procentu przewidywanej FVC wynosząca 2,43% (95% CI: –0,13; 4,99) pomiędzy lekiem Nexviadim a alglikozydazą alfa przekroczyła wcześniej ustaloną granicę nie-inferiorności –1,1 i osiągnęła statystyczną nie-inferiorność (p = 0,0074). W badaniu nie wykazano istotności statystycznej przewagi (p = 0,0626), a testowanie wtórnych punktów końcowych przeprowadzono bez uwzględnienia wielokrotności porównań.

Wyniki dotyczące pierwotnego punktu końcowego przedstawiono w tabeli 1.

U pacjentów przełączonych z leczenia alglikozydazą alfa na lek Nexviadim po 49. tygodniu, zmiana średnich wartości metodą LS procentu przewidywanej FVC od 49. do 145. tygodnia wyniosła 0,81 (1,08) (95% CI: –1,32; 2,95). Stabilizacja procentu przewidywanej FVC utrzymywała się po przejściu na lek Nexviadim w grupie alglikozydazy alfa, przy wartościach podobnych do tych w grupie leku Nexviadim w 145. tygodniu. U pacjentów kontynuujących leczenie lekiem Nexviadim utrzymywało się poprawa procentu przewidywanej FVC w porównaniu z wartością wyjściową.

Tabela 1

Zmiana od wartości wyjściowej do 49. tygodnia średnich wartości metodą LS procentu przewidywanej FVC w pozycji pionowej

MMPW — mieszany model pomiarów powtarzanych.

a Na podstawie MMPW; model obejmuje odsetek przewidywanej FVC na poziomie wyjściowym (jako ciągły), płeć, wiek (w latach na poziomie wyjściowym), grupę leczenia, wizytę, efekt interakcji między grupą leczenia a wizytą jako efekty stałe.

b Granica nieprzewyższenia skuteczności –1,1 %.

c Nie osiągnięto przewagi.

Głównym wtórnym punktem końcowym badania 1 była zmiana od poziomu wyjściowego do 12 miesięcy (49. tydzień) całkowitej odległości przebytej w ciągu 6 minut (test sześciominutowego chodzenia — 6MWT). W 49. tygodniu zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym (ŚW) średnich wartości według metody ŚW wyniku 6MWT u pacjentów otrzymujących lek Nexviadim i alglukozydazę alfa wynosiła odpowiednio 32,21 m (9,93) i 2,19 m (10,40). Różnica średnich wartości według metody ŚW wynosząca 30,01 m (95 % CI: 1,33, 58,69) wskazywała na wyraźną poprawę liczbową przy stosowaniu leku Nexviadim w porównaniu z alglukozydazą alfa. Wyniki 6MWT przedstawiono w tabeli 2.

U pacjentów, którzy po 49. tygodniu przeszli z leczenia alglukozydazą alfa na lek Nexviadim, zmiana od 49. do 145. tygodnia średniej wartości według metody ŚW wyniku 6MWT (przebyta odległość w metrach) wynosiła –2,3 m (10,6), 95 % CI: –23,2, 18,7. W 145. tygodniu zaobserwowano stabilizację wyniku 6MWT po przejściu z grupy alglukozydazy alfa do grupy leku Nexviadim. U uczestników z grupy leku Nexviadim zaobserwowano trwałą poprawę w porównaniu z poziomem wyjściowym.

Dodatkowymi wtórnymi punktami końcowymi badania były maksymalne ciśnienie wdechowe, maksymalne ciśnienie wydechowe, łączny wynik pomiaru siły mięśni rąk za pomocą dynamometru, łączny wynik szybkiego testu funkcji motorycznej oraz wyniki ankiety SF-12 (kwestionariusz jakości życia związanej ze zdrowiem, obejmujący zarówno składnik fizyczny, jak i psychiczny). Wyniki dotyczące tych punktów końcowych przedstawiono w tabeli 2.

U pacjentów z chorobą Pompe późnego początku w wieku od 16 do 78 lat, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia i u których rozpoczęto stosowanie leku Nexviadim w dawce 20 mg/kg co 2 tygodnie, zmiana od poziomu wyjściowego do 49. tygodnia średniego odsetka (ŚW) heksozowych tetrasacharydów w moczu wynosiła –53,90 % (24,03) i utrzymywała się na poziomie –53,35 % (72,73) w 145. tygodniu u pacjentów kontynuujących leczenie lekiem Nexviadim. U pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie alglukozydazą alfa w dawce 20 mg/kg co 2 tygodnie, zmiana od poziomu wyjściowego do 49. tygodnia średniego odsetka (ŚW) heksozowych tetrasacharydów w moczu wynosiła –10,8 % (32,33), a następnie wynik ten spadł do –48,04 % (41,97) w 145. tygodniu po przejściu z leczenia alglukozydazą alfa na lek Nexviadim.

Tabela 2

Zmiana od poziomu wyjściowego do 49. tygodnia średnich wartości według metody ŚW dodatkowych wtórnych punktów końcowych

a Model regresji liniowej uwzględniającej wartość FEV1% przewidywaną, wynik 6MWT (przebyty dystans w metrach), wiek (w latach na poziomie wyjściowym), płeć, grupę leczenia, wizytę oraz interakcję „leczenie — wizyta” jako efekty stałe.

b Zmiana średniej wartości metodą LS (SE) od poziomu wyjściowego w 13., 25. i 37. tygodniu wynosiła odpowiednio 18,02 (8,79), 27,26 (9,98) i 28,43 (9,06) w grupie avalglukozydazy alfa oraz 15,11 (9,16), 9,58 (10,41) i 15,49 (9,48) w grupie alglukozydazy alfa.

c Analiza czułości a posteriori bez uwzględnienia 4 pacjentów (po 2 w każdej grupie leczenia) z suprafizjologicznymi wartościami wyjściowymi maksymalnego ciśnienia wdechowego i maksymalnego ciśnienia wydechowego.

d Skala składowej fizycznej.

e Skala składowej psychicznej.

W otwartym, niekontrolowanym badaniu z udziałem pacjentów z późną formą choroby Pompe, wartość FEV1% przewidywana oraz wynik 6MWT wskazywały na utrzymanie efektu podczas długotrwałego leczenia avalglukozydazą alfa w dawce 20 mg/kg co 2 tygodnie przez okres do 6 lat.

Badanie kliniczne z udziałem pacjentów z niemowlęcą formą choroby Pompe (IFPD). Badanie 2, ACT14132/mini-COMET, było wieloetapowym, otwartym, wieloośrodkowym, wielonarodowym badaniem kohortowym fazy 2 z zastosowaniem powtarzanych wzrastających dawek leku Nexviadim u dzieci (1–12 lat) z IFPD, u których występowało pogorszenie kliniczne lub suboptymalna odpowiedź kliniczna na leczenie alglukozydazą alfa. Do badania włączono łącznie 22 pacjentów; kohortę 1 stanowiło 6 pacjentów z pogorszeniem klinicznym, którzy otrzymywali 20 mg/kg co 2 tygodnie przez 25 tygodni, kohortę 2 — 5 pacjentów z pogorszeniem klinicznym, którzy otrzymywali 40 mg/kg co 2 tygodnie przez 25 tygodni, kohortę 3 — 11 pacjentów z suboptymalną odpowiedzią, którzy otrzymywali albo Nexviadim w dawce 40 mg/kg co 2 tygodnie przez 25 tygodni (5 pacjentów), albo alglukozydazę alfa w ustabilizowanej dawce stosowanej przed rozpoczęciem badania (w zakresie od 20 mg/kg co 2 tygodnie do 40 mg/kg co tydzień) przez 25 tygodni (6 pacjentów).

Głównym celem badania 2 było ocena bezpieczeństwa i tolerancji leku Nexviadim. Celem wtórnym była ocena skuteczności leku Nexviadim. Dane wykazały ustabilizowanie lub poprawę wyników skuteczności w skali oceny funkcji motorycznej ogólnych (GMFM-88), w teście szybkiej oceny funkcji motorycznej (QMFT), w pediatrycznej skali oceny niepełnosprawności w chorobie Pompe (Pompe-PEDI), w wartości Z masy lewej komory serca oraz w ocenie pozycji powiek u pacjentów, u których wcześniej obserwowano pogorszenie lub niewystarczający efekt leczenia alglukozydazą alfa. Efekt leczenia był bardziej wyrażony przy dawce 40 mg/kg co 2 tygodnie w porównaniu z 20 mg/kg co 2 tygodnie. U dwóch z sześciu pacjentów otrzymujących Nexviadim w dawce 20 mg/kg co 2 tygodnie (kohorta 1) zaobserwowano dalsze pogorszenie kliniczne i dawkę zwiększono z 20 do 40 mg/kg co 2 tygodnie odpowiednio w 55. i 61. tygodniu. Wszystkim pacjentom otrzymującym 40 mg/kg co 2 tygodnie utrzymywano tę dawkę przez cały okres badania bez dalszego pogorszenia klinicznego.

U dzieci (< 18 lat) otrzymujących Nexviadim w dawce 40 mg/kg co 2 tygodnie i wykazujących pogorszenie kliniczne (kohorta 2) lub suboptymalną odpowiedź kliniczną (kohorta 3) na tle leczenia alglukozydazą alfa, po 6 miesiącach zmiana średniego procentu (SE) heksozowych tetrasacharydów w moczu w porównaniu z poziomem wyjściowym wynosiła odpowiednio –40,97 % (16,72) i –37,48 % (17,16). U pacjentów, u których wcześniej obserwowano pogorszenie i którzy otrzymywali lek Nexviadim w dawce 20 mg/kg co 2 tygodnie, zmiana średniego procentu (SE) wynosiła 0,34 % (42,09).

Długoterminowe efekty leku Nexviadim oceniano u 10 pacjentów w 49. tygodniu, u 8 pacjentów w 73. tygodniu oraz u 3 pacjentów w 97. tygodniu. U pacjentów z IFPD, u których obserwowano pogorszenie podczas leczenia alglukozydazą alfa, skuteczność w odniesieniu do specyficznych parametrów pogorszenia, w szczególności funkcji motorycznej, masy lewej komory serca oraz oceny pozycji powiek, utrzymywała się do 2 lat.

Populacja pediatryczna

Lek Nexviadim stosowano dziewiętnastu dzieciom w wieku od 1 do 12 lat z IFPD, którzy wcześniej otrzymywali terapię alglukozydazą alfa (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”), a także dwóm pacjentom w wieku 9 i 16 lat z chorobą Pompe z późnym początkiem.

Europejska Agencja Leków odmówiła obowiązku przedstawienia wyników badań leku Nexviadim w leczeniu choroby Pompe w jednej lub kilku podgrupach populacji pediatrycznej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” dotycząca stosowania u dzieci).

Rejestr pacjentów z chorobą Pompe

Lekarzy i innych pracowników ochrony zdrowia zachęca się do rejestracji pacjentów zdiagnozowanych z chorobą Pompe na stronie internetowej www.registrynxt.com. W tym rejestrze anonimowo gromadzone są dane pacjentów. Celem „Rejestru pacjentów z chorobą Pompe” jest poprawa zrozumienia choroby Pompe, monitorowanie stanu pacjentów i ich odpowiedzi na terapię zastępczą enzymem w czasie i ostatecznie poprawa wyników klinicznych dla tych pacjentów.

Farmakokinetyka

Pacjenci z chorobą Pompe z późnym początkiem (LOPD)

Farmakokinetykę avalglukozydazy alfa oceniano w analizie populacyjnej danych 75 pacjentów z chorobą Pompe z późnym początkiem w wieku od 16 do 78 lat, którzy otrzymywali od 5 do 20 mg/kg avalglukozydazy alfa co 2 tygodnie.

Pacjenci z niemowlęcą formą choroby Pompe (IFPD)

Farmakokinetyka avalglukozydazy alfa została scharakteryzowana u 16 pacjentów w wieku od 1 do 12 lat, leczonych avalglukozydazą alfa: 6 pacjentów otrzymujących 20 mg/kg oraz 10 pacjentów otrzymujących 40 mg/kg co 2 tygodnie. Wszyscy pacjenci wcześniej otrzymywali leczenie.

Wchłanianie

U pacjentów z LOPD po 4-godzinnej dożylnej infuzji 20 mg/kg co 2 tygodnie średnie wartości maksymalnej stężenia (Cmax) oraz pola pod krzywą „stężenie — czas” w ciągu 2 tygodni (AUC2t) wynosiły odpowiednio 273 μg/ml (24 %) i 1220 μg∙h/ml (29 %).

U pacjentów z IFPD po 4-godzinnej dożylnej infuzji 20 mg/kg co 2 tygodnie oraz 7-godzinnej dożylnej infuzji 40 mg/kg co 2 tygodnie średnie Cmax wynosiły od 175 do 189 μg/ml dla dawki 20 mg/kg oraz od 205 do 403 μg/ml dla dawki 40 mg/kg. Średnie wartości AUC2t wynosiły od 805 do 923 μg∙h/ml dla dawki 20 mg/kg oraz od 1720 do 2630 μg∙h/ml dla dawki 40 mg/kg.

Rozkład

U pacjentów z LOPD zgodnie z typowym modelem populacyjnym farmakokinetyki przewidywany objętość rozkładu avalglukozydazy alfa w centralnym kompartmentcie wynosiła 3,4 l.

U pacjentów z IFPD, którzy otrzymywali avalglukozydazę alfa w dawce 20 mg/kg i 40 mg/kg co 2 tygodnie, średni objętość rozkładu w stanie równowagi wynosiła od 3,5 do 5,4 l.

Eliminacja

U pacjentów z LOPD zgodnie z typowym modelem populacyjnym farmakokinetyki przewidywany klirens liniowy wynosił 0,87 l/h. Po podaniu 20 mg/kg co 2 tygodnie średni okres półtrwania w osoczu wynosił 1,55 godziny.

U pacjentów z IFPD, którzy otrzymywali avalglukozydazę alfa w dawce 20 mg/kg i 40 mg/kg co 2 tygodnie, średni klirens osocza wynosił od 0,53 do 0,70 l/h, a średni okres półtrwania z osocza — od 0,60 do 1,19 godziny.

Liniowość/nieliniowość

Eksposycja na avalglukozydazę alfa wzrastała proporcjonalnie do dawki od 5 do 20 mg/kg u pacjentów z LOPD oraz od 20 do 40 mg/kg u pacjentów z IFPD. Po podaniu leku co 2 tygodnie nie obserwowano kumulacji.

Imunogenność

W badaniu 1, EFC14028/COMET, u 95,2 % (59 z 62 pacjentów) pacjentów otrzymujących Nexviadim, podczas leczenia wytworzyły się przeciwciała przeciw lekowi (APL). Z uwagi na zmienność powstawania APL, u pacjentów nie zaobserwowano wyraźnej tendencji dotyczącej szczytowego miana APL oraz wpływu na farmakokinetykę w 49. tygodniu.

Grupy specjalne pacjentów

Analizy populacyjne farmakokinetyczne danych pacjentów z chorobą Pompe z późnym początkiem wykazały, że masa ciała, wiek i płeć nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę avalglukozydazy alfa.

Zaburzenia funkcji wątroby. Farmakokinetyki avalglukozydazy alfa u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby nie badano.

Zaburzenia funkcji nerek. Formalnego badania wpływu zaburzeń funkcji nerek na farmakokinetykę avalglukozydazy alfa nie przeprowadzono. Zgodnie z analizą populacyjną farmakokinetyczną danych 75 pacjentów z chorobą Pompe z późnym początkiem, którzy otrzymywali 20 mg/kg, w tym 6 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji nerek (przepływ kłębuszkowy na poziomie wyjściowym od 60 do 89 ml/min), zaburzenia funkcji nerek nie miały istotnego wpływu na ekspozycję na avalglukozydazę alfa.

Dane dokliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Dane dokliniczne nie wykazały szczególnego ryzyka dla człowieka na podstawie standardowych badań toksyczności przy wielokrotnych podaniach, w tym punktów końcowych farmakologii bezpieczeństwa.

Avalglukozydaza alfa nie powodowała efektów niepożądanych w połączonym badaniu płodności samców i samic myszy przy podawaniu do 50 mg/kg dożylne co drugi dzień (9,4 razy wyższe wartości AUC w stanie równowagi u człowieka przy zalecanej dawce 20 mg/kg co 2 tygodnie u pacjentów z LOPD) (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

W badaniu toksyczności embrionalno-płodowej u myszy, podanie avalglukozydazy w najwyższej dawce 50 mg/kg/dzień (17 razy wyższe wartości AUC w stanie równowagi u człowieka przy zalecanej dawce 20 mg/kg co 2 tygodnie u pacjentów z LOPD) prowadziło do zwiększenia strat po implantacji oraz średniej liczby późnych resorpcji płodów. Przy dawce 20 mg/kg/dzień (4,8 razy wyższe wartości AUC w stanie równowagi u człowieka przy zalecanej dawce 20 mg/kg co 2 tygodnie u pacjentów z LOPD) nie obserwowano efektów niepożądanych. Avalglukozydaza alfa nie przenika przez łożysko u myszy, co pozwala założyć, że wpływ na zarodek i płód przy dawce 50 mg/kg/dzień był związany z toksycznością dla matki wynikającą z odpowiedzi immunologicznej. Nie obserwowano żadnych wad rozwojowych ani odchyleń w rozwoju.

W badaniu toksyczności embrionalno-płodowej u królików, którym podawano avalglukozydazę alfa w dawce do 100 mg/kg/dzień dożylne (91 razy wyższe wartości AUC w stanie równowagi u człowieka przy zalecanej dawce 20 mg/kg co 2 tygodnie u pacjentów z LOPD), nie obserwowano efektów niepożądanych.

W badaniu toksyczności rozwoju prenatalnego i postnatalnego u myszy nie wykazano efektów niepożądanych po podawaniu avalglukozydazy alfa co drugi dzień. Poziom dawki nie powodujący widocznych efektów niepożądanych dla funkcji rozrodczej samic oraz dla przeżycia i wzrostu potomstwa wynosił 50 mg/kg co drugi dzień dożylne.

Po zastosowaniu u dorastających myszy avalglukozydaza alfa była ogólnie dobrze tolerowana po podaniu przez 9 tygodni w dawkach do 100 mg/kg co 2 tygodnie dożylne (około 2–5 razy wyższe wartości AUC w stanie równowagi u człowieka przy zalecanej dawce 40 mg/kg co 2 tygodnie u pacjentów z IFPD). Jednak najwyższa dawka badana u dorastających zwierząt jest niewystarczająca, aby wykluczyć potencjalne ryzyko dla pacjentów z IFPD przy stosowaniu dawki 40 mg/kg, biorąc pod uwagę granice ekspozycji.

Właściwości kliniczne

Wskazania. Nexviadim (avalglukozydaza alfa) jest wskazany do długoterminowej enzymatycznej terapii zastępczej u pacjentów z chorobą Pompe (niedobór kwasowej α-glukozydazy).

Przeciwwskazania. Zagrażająca życiu nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”, gdy ponowne stosowanie się nie powiodło (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Niedzielne działania”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji nie były prowadzone. Ponieważ avalglukozydaza alfa jest rekombinowanym białkiem ludzkim, mało prawdopodobne są interakcje z innymi lekami pośredniczone przez cytochrom P450.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Śledzenie

W celu poprawy śledzenia leków biologicznych należy dokładnie odnotować nazwę handlową i numer serii podanego leku w dokumentacji medycznej pacjenta.

Reakcje nadwrażliwości (w tym anafilaksja)

Zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję, u pacjentów otrzymujących lek Nexviadim (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Podczas podawania leku Nexviadim należy mieć gotowe środki wspomagające leczenie, w tym sprzęt do resuscytacji krążeniowo-oddechowej, szczególnie u pacjentów z przerostem serca oraz u pacjentów z istotnym zaburzeniem czynności oddechowej.

W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwości lub anafilaksji należy natychmiast przerwać podawanie leku Nexviadim i rozpocząć odpowiednie leczenie farmakologiczne. Należy rozważyć ryzyko i korzyści związane z ponownym podaniem leku Nexviadim po anafilaksji lub ciężkiej reakcji nadwrażliwości. Niektórym pacjentom ponownie podawano lek z mniejszą szybkością infuzji i w dawce niższej niż zalecana. U pacjentów z ciężką nadwrażliwością może być wskazane przeprowadzenie procedury dezynfuzyjnej w odniesieniu do leku Nexviadim. W przypadku podjęcia decyzji o ponownym podaniu leku konieczna jest szczególna ostrożność oraz dostępność odpowiednich środków reanimacyjnych. Jeżeli pacjent dobrze toleruje infuzję, dawkę można zwiększyć, aby osiągnąć zalecaną dawkę.

W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu można zmniejszyć szybkość infuzji lub tymczasowo ją wstrzymać.

Reakcje związane z infuzją

W trakcie badań klinicznych reakcje związane z infuzją występowały w dowolnym momencie podczas lub w ciągu kilku godzin po podaniu leku Nexviadim, częściej przy wyższej szybkości infuzji (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Pacjenci z ciężką chorobą współistniejącą w momencie podania leku Nexviadim mają zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji związanych z infuzją. U pacjentów z późną postacią choroby Pompego mogą występować zaburzenia czynności serca i układu oddechowego, co zwiększa ryzyko ciężkich powikłań związanych z reakcjami infuzyjnymi.

Można podać leki przeciwhistaminowe, przeciwgorączkowe i/lub kortykosteroidy w celu zapobiegania reakcjom związanych z infuzją lub ich złagodzenia. Niemniej jednak reakcje związane z infuzją mogą nadal występować u pacjentów, którzy otrzymali leczenie wspomagające.

W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji związanych z infuzją może być konieczne natychmiastowe przerwanie podawania leku Nexviadim oraz odpowiednie leczenie farmakologiczne. Należy rozważyć korzyści i ryzyko ponownego podania leku Nexviadim po ciężkich reakcjach związanych z infuzją. Niektórym pacjentom ponownie podawano lek z mniejszą szybkością infuzji i w dawce niższej niż zalecana. Jeżeli pacjent dobrze toleruje infuzję, dawkę można zwiększyć, aby osiągnąć zalecaną dawkę. Jeżeli występują reakcje związane z infuzją o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu mimo leczenia wspomagającego, zmniejszenie szybkości infuzji lub tymczasowe wstrzymanie infuzji może złagodzić objawy (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Immunogenność

Zgłaszano powstawanie przeciwciał przeciwko lekowi (APL) podczas leczenia zarówno u pacjentów wcześniej nieleczonych (95%), jak i u pacjentów wcześniej leczonych (62%) (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Reakcje związane z infuzją oraz reakcje nadwrażliwości mogą występować niezależnie od powstawania APL. Większość reakcji związanych z infuzją i reakcji nadwrażliwości miała charakter łagodny lub umiarkowany i była leczona standardowymi metodami klinicznymi. W badaniach klinicznych powstawanie APL nie wpływało na skuteczność kliniczną (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

W przypadku braku odpowiedzi na terapię można rozważyć wykonanie badań na obecność APL. U pacjentów z ryzykiem wystąpienia reakcji alergicznej lub u których zaobserwowano reakcję anafilaktyczną po wcześniejszym podaniu alglukozydazy alfa, może być wskazane przeprowadzenie badań immunologicznych w przypadku wystąpienia działań niepożądanych, w tym oznaczenie przeciwciał IgG i IgE.

Aby uzyskać informacje dotyczące usługi badawczej działu opieki specjalistycznej firmy Sanofi (Sanofi Speciality Care), należy skontaktować się z lokalnym przedstawicielem firmy Sanofi lub z działem medycznym firmy Sanofi w UE (Sanofi EU Medical Services).

Ryzyko ostrej niewydolności sercowo-oddechowej

Należy zachować ostrożność podczas podawania leku Nexviadim pacjentom predysponowanym do przeciążenia objętością płynów oraz pacjentom z ostrą współistniejącą chorobą oddechową lub zaburzeniami czynności serca i/lub układu oddechowego, u których wskazane jest ograniczenie podania płynów. Pacjenci ci mają zwiększone ryzyko znaczącego pogorszenia czynności serca lub układu oddechowego podczas infuzji. Podczas podawania leku Nexviadim należy mieć gotowe odpowiednie środki medyczne i monitorowanie, a niektórzy pacjenci mogą wymagać dłuższej obserwacji.

Arystmia serca i nagła śmierć podczas znieczulenia ogólnego podczas zakładania cewnika dożylnego centralnego

Należy zachować ostrożność podczas stosowania znieczulenia ogólnego w celu założenia cewnika dożylnego centralnego lub innych zabiegów chirurgicznych u pacjentów z IFCH z przerostem serca.

Zaobserwowano arytmię serca, w tym migotanie komór, tachykardię komorową i bradykardię, prowadzące do zatrzymania akcji serca, zgonu lub wymagające resuscytacji serca lub defibrylacji, związane ze stosowaniem znieczulenia ogólnego u pacjentów z IFCH z przerostem serca.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania leku Nexviadim u ciężarnych kobiet. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na funkcję rozrodczą. Pośredni wpływ na płód u myszy wiązano z reakcją anafilaktyczną na alglukozydazę alfa (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa” powyżej). Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Nie można stwierdzić, czy lek Nexviadim jest bezpieczny w czasie ciąży. Lek Nexviadim można stosować w czasie ciąży wyłącznie wtedy, gdy potencjalna korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko, w tym dla płodu.

Karmienie piersią

Brak dostępnych danych dotyczących przenikania leku Nexviadim do mleka matki ani jego wpływu na produkcję mleka lub na niemowlę karmione piersią. Nie można stwierdzić, czy lek Nexviadim jest bezpieczny w okresie karmienia piersią. Lek Nexviadim można stosować w okresie karmienia piersią wyłącznie wtedy, gdy potencjalna korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko, w tym dla dziecka karmionego piersią (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa” powyżej).

Plodność

Brak danych klinicznych dotyczących wpływu leku Nexviadim na płodność człowieka. Badania na myszach nie wykazały zaburzeń płodności u samców ani samic (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa” powyżej).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn

Nexviadim może mieć nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Takie działania niepożądane jak zawroty głowy, hipotensja tętnicza i senność mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn w dniu infuzji (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki

Nexviadim należy stosować pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z chorobą Pompe lub innymi wrodzonymi chorobami metabolicznymi lub chorobami neuromięśniowymi.

Dawkowanie

Pacjentom można podać leki przedlekowe, takie jak antyhistaminowe, leki przeciwgorączkowe i/lub kortykosteroidy, w celu zapobiegania reakcjom alergicznym lub ich złagodzenia.

Zalecana dawka awalglukozydazy alfa wynosi 20 mg/kg masy ciała, podawana co 2 tygodnie.

Zmiana dawki u pacjentów z niemowlęcą formą choroby Pompe

U pacjentów z niemowlęcą formą choroby Pompe (NFCP), u których nie obserwuje się poprawy lub obserwuje się niewystarczającą odpowiedź ze strony funkcji serca, układu oddechowego i/lub ruchowego mimo podawania dawki 20 mg/kg, należy rozważyć zwiększenie dawki do 40 mg/kg co 2 tygodnie, o ile nie występują niepożądane zjawiska (np. ciężka nadwrażliwość, reakcje anafilaktyczne lub ryzyko przeciążenia płynami).

Jeśli pacjent nie toleruje awalglukozydazy alfa w dawce 40 mg/kg co 2 tygodnie (np. ciężka nadwrażliwość, reakcje anafilaktyczne lub ryzyko przeciążenia płynami), należy rozważyć zmniejszenie dawki do 20 mg/kg co 2 tygodnie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest wymagana korekta dawki.

Naruszenia funkcji wątroby

Bezpieczeństwa i skuteczności stosowania awalglukozydazy alfa u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby nie oceniano i nie można zalecić specyficznego schematu dawkowania dla tych pacjentów.

Naruszenia funkcji nerek

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki. Bezpieczeństwa i skuteczności stosowania awalglukozydazy alfa u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek nie oceniano i nie można zalecić specyficznego schematu dawkowania dla tych pacjentów (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania

Fiolki z lekiem Nexviadim przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użytku.

Lek należy podawać w formie dożylnej infuzji.

Infuzję należy przeprowadzać stopniowo, w zależności od reakcji i komfortu pacjenta.

Zaleca się rozpoczęcie infuzji z początkową szybkością 1 mg/kg/godz. i stopniowe zwiększanie tej szybkości co 30 minut w przypadku braku objawów reakcji związanych z infuzją, zgodnie z tabelą 3. Przed każdym zwiększeniem szybkości infuzji należy monitorować podstawowe parametry życiowe.

Tabela 3

Schemat szybkości infuzji

a W przypadku zalecanej dawki 20 mg/kg u pacjentów o masie ciała od 1,25 do 5 kg można zastosować maksymalną prędkość infuzji wynoszącą 4,8 mg/kg/godz.

b U pacjentów z chorobą Pompe, u których nie obserwuje się poprawy stanu, zaleca się zwiększenie dawki do 40 mg/kg raz na 2 tygodnie. U pacjentów o masie ciała od 1,25 do 5 kg można zastosować maksymalną prędkość infuzji wynoszącą 9,6 mg/kg/godz.

W przypadku wystąpienia anafilaksji, ciężkiej reakcji nadwrażliwości lub ciężkich reakcji związanych z infuzją należy natychmiast przerwać podawanie leku Nexviadim i rozpocząć odpowiednie leczenie farmakologiczne. W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości lub reakcji związanych z infuzją o umiarkowanym lub średnim nasileniu można zmniejszyć prędkość infuzji lub tymczasowo ją wstrzymać oraz/lub rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz dział „Szczególne wskazania stosowania”).

Objawy mogą utrzymywać się pomimo tymczasowego wstrzymania infuzji, dlatego lekarz powinien odczekać co najmniej 30 minut przed podjęciem decyzji o całkowitym przerwaniu infuzji na dany dzień. Jeśli objawy ustępują, infuzję należy wznowić na 30 minut z prędkością stanowiącą połowę prędkości, przy której wystąpiły reakcje, lub niższą, a następnie zwiększyć prędkość infuzji o 50% w ciągu 15–30 minut. Jeśli objawy nie powracają, prędkość infuzji można zwiększyć do wartości, przy której wystąpiły reakcje, i rozważyć możliwość dalszego stopniowego zwiększania prędkości aż do osiągnięcia maksymalnej prędkości.

Infuzje w warunkach domowych

Możliwość przeprowadzania infuzji leku Nexviadim w warunkach domowych można rozważyć u pacjentów, którzy dobrze tolerują infuzje i nie mieli w wywiadzie umiarkowanych ani ciężkich reakcji związanych z infuzją przez kilka ostatnich miesięcy. Decyzję o przełożeniu pacjenta na infuzje w warunkach domowych należy podjąć po ocenie stanu pacjenta i na podstawie rekomendacji lekarza. Przy ocenie możliwości przeprowadzenia infuzji w warunkach domowych należy wziąć pod uwagę współistniejące choroby pacjenta oraz jego zdolność do przestrzegania zasad przeprowadzania infuzji w warunkach domowych. Należy uwzględnić poniższe kryteria.

• U pacjenta nie powinno występować chorób współistniejących, które według lekarza mogą wpływać na jego zdolność do tolerowania infuzji.
• Stan pacjenta powinien być klinicznie stabilny. Kompleksowe badanie należy zakończyć przed rozpoczęciem infuzji w warunkach domowych.
• Infuzje leku Nexviadim należy przeprowadzać u pacjenta pod opieką lekarza z doświadczeniem w leczeniu choroby Pompe w szpitalu lub innym odpowiednim ośrodku ambulatoryjnym przez kilka miesięcy. Warunkiem koniecznym do rozpoczęcia domowych infuzji jest dokumentacyjne potwierdzenie, że infuzje były dobrze tolerowane bez reakcji związanych z infuzją lub z reakcjami o umiarkowanym nasileniu, które można było kontrolować za pomocą premedykacji.
• Pacjent powinien wyrazić chęć i mieć zdolność do przestrzegania wymagań dotyczących przeprowadzania infuzji w warunkach domowych.
• Dla personelu medycznego muszą być dostępne wyposażenie, zasoby i procedury dotyczące przeprowadzania infuzji w warunkach domowych, w tym szkolenie. Personel medyczny musi być obecny przez cały czas trwania infuzji w warunkach domowych oraz przez określony czas po jej zakończeniu, w zależności od tolerancji, jaka była obserwowana u pacjenta podczas infuzji w warunkach szpitalnych.

Jeśli podczas infuzji w warunkach domowych u pacjenta wystąpią działania niepożądane, należy natychmiast przerwać infuzję i rozpocząć odpowiednie leczenie farmakologiczne (patrz dział „Szczególne wskazania stosowania”).

Kolejne infuzje należy przeprowadzać w szpitalu lub odpowiednim ośrodku opieki ambulatoryjnej, aż do ustąpienia działań niepożądanych. Dawki i prędkości infuzji nie wolno zmieniać bez konsultacji z lekarzem odpowiedzialnym.

Wskazówki dotyczące rekonstytucji i rozcieńczenia leku przed podaniem

Butelki przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użytku.

Rekonstytucja

Podczas rekonstytucji należy przestrzegać zasad aseptyki.

1. Określić liczbę butelek do rekonstytucji na podstawie masy ciała pacjenta oraz zalecanej dawki 20 mg/kg lub 40 mg/kg.

Masa ciała pacjenta (kg) × dawka (mg/kg) = dawka dla pacjenta (mg).

Dawkę dla pacjenta (mg) podzielić przez 100 mg/butelkę = liczba butelek do rekonstytucji. Jeśli otrzymana liczba jest ułamkowa, należy ją zaokrąglić w górę do pełnej liczby.

Przykład 1:

masa ciała pacjenta (16 kg) × dawka (20 mg/kg) = dawka dla pacjenta (320 mg).

320 mg podzielić przez 100 mg/butelkę = 3,2 butelki; należy zatem rekonstytuować zawartość 4 butelek.

Przykład 2:

masa ciała pacjenta (16 kg) × dawka (40 mg/kg) = dawka dla pacjenta (640 mg).

640 mg podzielić przez 100 mg/butelkę = 6,4 butelki; należy zatem rekonstytuować zawartość 7 butelek.

1. Wyciągnąć wymaganą liczbę butelek z lodówki i odstawić na około 30 minut, aby osiągnęły temperaturę pokojową.
2. Zawartość każdej butelki należy rekonstytuować, powoli wprowadzając 10,0 ml wody do wstrzykiwań do każdej butelki. W jednej butelce będzie zawarte 100 mg / 10 ml (10 mg/ml) awalglukozydazy alfa. Należy unikać silnego strumienia wody do wstrzykiwań na proszek oraz powstawania piany. Osiąga się to poprzez powolne dodawanie wody do wstrzykiwań kroplami, tak aby spływała po ścianie butelki, a nie bezpośrednio na liofilizowany proszek. Aby rozpuścić liofilizowany proszek, należy delikatnie przechylać butelkę z boku na bok i ostrożnie obracać. Nie wolno odwracać butelki do góry dnem, wstrząsać ani mieszać.
3. Odtworzony roztwór należy natychmiast sprawdzić pod kątem obecności cząstek stałych i zmiany koloru. Jeśli podczas kontroli stwierdza się obecność cząstek lub zmianę koloru roztworu, odtworzonego leku nie wolno stosować.

Otrzymany roztwór należy rozcieńczyć.

Po rekonstytucji wykazano chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną stabilność roztworu przez 24 godziny w temperaturze 2–8 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia odtworzony lek należy stosować natychmiast.

Jeśli lek nie został natychmiast użyty do rozcieńczenia, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed rozcieńczeniem ponosi użytkownik – zazwyczaj czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C.

Rozcieńczanie

1. Odtworzony roztwór należy rozcieńczyć roztworem glukozy 5% w wodzie do końcowej stężenia od 0,5 mg/ml do 4 mg/ml. W tabeli 4 przedstawiono zalecany całkowity objęt infuzji w zależności od masy ciała pacjenta.
2. Powoli pobrać wymagany objęt odtworzonego roztworu z każdej butelki (obliczony na podstawie masy ciała pacjenta).
3. Powoli dodać odtworzony roztwór bezpośrednio do roztworu glukozy 5%. Należy unikać powstawania piany lub mieszania w worku do infuzji. Należy unikać wprowadzania powietrza do worka do infuzji.
4. Aby wymieszać roztwór w worku do infuzji, należy ostrożnie przekładać lub uciskać worek. Nie należy go wstrząsać.
5. Aby uniknąć podania razem z lekiem obcych cząstek, zaleca się stosowanie wbudowanego filtra o niskim poziomie wiązania białek o wielkości por 0,2 μm.

Po zakończeniu infuzji układ do wstrzykiwań dożylnych należy przepłukać roztworem glukozy 5% w wodzie.

1. Leku Nexviadim nie należy podawać przez ten sam układ dożylny jednocześnie z innymi lekami.

Tabela 4

Obliczone objęty infuzji dożylnych leku Nexviadim w zależności od masy ciała pacjenta przy dawkach 20 i 40 mg/kg

Po rozcieńczeniu stwierdzono stabilność chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną roztworu w zakresie stężeń od 0,5 mg/ml do 4 mg/ml przez 24 godziny w temperaturze 2–8 °C, a następnie przez kolejne 9 godzin w temperaturze pokojowej (do 25 °C), co umożliwia przeprowadzenie infuzji.

Przestrzegaj zasad aseptyki.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy zastosować natychmiast. Jeżeli lek nie został zastosowany natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania — zazwyczaj czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, a następnie 9 godzin w temperaturze pokojowej (do 25 °C), aby umożliwić przeprowadzenie infuzji.

Wszystkie nieużywane pozostałości leku lub odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Dzieci

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania alfa-awalglukozydazy u dzieci poniżej 6. miesiąca życia. Brak danych dotyczących stosowania u pacjentów poniżej 6. miesiąca życia.

Przedawkowanie

Zbyt szybkie wlewanie leku Nexviadim może spowodować napoty ciepła. W badaniu klinicznym pacjenci w wieku dziecięcym otrzymywali dawki do 40 mg/kg masy ciała raz na 2 tygodnie i nie stwierdzono żadnych specyficznych objawów i objawów po podaniu wyższych dawek. Informacje dotyczące leczenia działań niepożądanych znajdują się w sekcjach „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Działania niepożądane”.

Niepożądane reakcje

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Poważnymi niepożądanymi reakcjami zanotowanymi u pacjentów otrzymujących lek Nexviadim były: niewydolność oddechowa i dreszcze – u 1,4 % pacjentów; ból głowy, duszność, hipoksja, obrzęk języka, nudności, świąd, pokrzywka, zmiana koloru skóry, dyskomfort w klatce piersiowej, gorączka, podwyższone lub obniżone ciśnienie tętnicze, podwyższenie temperatury ciała, zwiększenie częstości akcji serca oraz obniżenie nasycenia tlenu – u 0,7 % pacjentów. Reakcje nadwrażliwości wystąpiły u 60,6 % pacjentów, anafilaksja – u 2,8 %, a reakcje związane z infuzją – u 39,4 % pacjentów. Ogółem u 4,9 % pacjentów leczonych lekiem Nexviadim w badaniach klinicznych leczenie zostało ostatecznie zakończone; u 2,8 % pacjentów leczenie zostało przerwane z powodu zjawisk uznawanych za związane z zastosowaniem leku Nexviadim: niewydolność oddechowa, dyskomfort w klatce piersiowej, zawroty głowy, kaszel, nudności, napływy gorąca, zaczerwienienie oczu, pokrzywka oraz rumień.

Lista niepożądanych reakcji

Najczęściej zgłaszanymi niepożądanymi reakcjami (NP) na lek (występującymi > 5 %) były: świąd (13,4 %), nudności (12 %), ból głowy (10,6 %), wysypka (10,6 %), pokrzywka (8,5 %), dreszcze (7,7 %), zmęczenie (7,7 %) oraz rumień (5,6 %).

Zestawcza analiza danych dotyczących bezpieczeństwa z 4 badań klinicznych (EFC14028/COMET, ACT14132/mini-COMET, TDR12857/NEO oraz LTS13769/NEO-EXT) obejmowała łącznie dane 142 pacjentów [118 dorosłych i 24 dzieci (1 dziecko włączone bezpośrednio do otwartego okresu przedłużonego badania 1)], którzy otrzymywali lek Nexviadim. Niepożądane reakcje wynikające z zestawczej analizy badań klinicznych przedstawiono w tabeli 5.

Niepożądane reakcje zostały pogrupowane według układów narządów. Częstość występowania określono według następujących kategorii: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Ze względu na małą liczbę pacjentów niepożądane reakcje zaobserwowane u 2 pacjentów sklasyfikowano jako często występujące.

W każdej grupie częstości niepożądane reakcje wymieniono w kolejności malejącej według nasilenia.

Tabela 5

Niepożądane reakcje występujące u pacjentów otrzymujących lek Nexviadim, wynikające z zestawczej analizy badań klinicznych (N = 142)

W tabeli 5 przedstawiono działania niepożądane związane z leczeniem, które uznaje się za biologicznie prawdopodobnie powiązane z awaglukozydazą alfa, zgodnie z instrukcją medycznego stosowania alglukozydazy alfa.

W ramach porównawczego badania EFC14028/COMET 100 pacjentów z późnym objawieniem się choroby Pompe (LOPD) w wieku od 16 do 78 lat, którzy wcześniej nie otrzymywali enzymoterapii zastępczej, leczono albo lekiem Nexviadim w dawce 20 mg/kg (n = 51), albo alglukozydazą alfa w dawce 20 mg/kg (n = 49). W okresie 49 tygodni podwójnie ślepej fazy z aktywnym kontrolowaniem zaobserwowano poważne działania niepożądane u 2% pacjentów otrzymujących lek Nexviadim i u 6,1% pacjentów otrzymujących alglukozydazę alfa. Ogółem 8,2% pacjentów, którzy otrzymywali alglukozydazę alfa w trakcie badania, ostatecznie przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych; żaden pacjent z grupy leku Nexviadim nie przerwał leczenia ostatecznie. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (> 5%) u pacjentów otrzymujących lek Nexviadim były ból głowy, nudności, swędzenie, pokrzywka i zmęczenie.

Spośród 95 pacjentów, którzy weszli w otwarty okres kontynuacji badania EFC14028/COMET, 51 pacjentów kontynuowało leczenie lekiem Nexviadim, a 44 pacjentów przeszło z alglukozydazy alfa na lek Nexviadim.

W trakcie otwartego okresu kontynuacji badania o poważnych działaniach niepożądanych zgłosiło 3 (5,8%) pacjentów kontynuujących leczenie lekiem Nexviadim przez cały okres badania oraz 3 (6,8%) pacjentów, którzy przeszli na leczenie lekiem Nexviadim. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (> 5%) u pacjentów kontynuujących leczenie lekiem Nexviadim przez cały okres badania były nudności, dreszcze, zaczerwienienie, swędzenie i pokrzywka. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (> 5%) u pacjentów, którzy przeszli na leczenie lekiem Nexviadim, były swędzenie, wysypka, ból głowy, nudności, dreszcze, zmęczenie i pokrzywka.

U pacjenta w wieku dziecięcym, który został dodatkowo włączony bezpośrednio do otwartego okresu kontynuacji badania, nie odnotowano żadnych działań niepożądanych ani reakcji związanych z infuzją.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Zjawiska nadwrażliwości (w tym anafilaksja)

W zsumowanej analizie bezpieczeństwa reakcje nadwrażliwości zaobserwowano u 86/142 (60,6%) pacjentów, w tym u 7/142 (4,9%) pacjentów, którzy zgłosili ciężkie reakcje nadwrażliwości, oraz u 4/142 (2,8%) pacjentów, u których wystąpiła anafilaksja. Niektóre z reakcji nadwrażliwości były IgE-zależne. Objawy i symptomy anafilaksji obejmowały obrzęk języka, hipotensję tętniczą, hipoksję, niewydolność oddechową, ucisk w klatce piersiowej, obrzęk ogólny, uogólnione napływy, uczucie gorąca, kaszel, zawroty głowy, dysartrię, uczucie ściskania w gardle, dysfagię, nudności, zaczerwienienie dłoni, obrzęk dolnej wargi, osłabienie szmerów oddechowych, zaczerwienienie stóp, obrzęk języka, swędzenie dłoni i stóp oraz obniżenie nasycenia krwi tlenem (desaturację). Objawy ciężkich reakcji nadwrażliwości obejmowały obrzęk języka, niewydolność oddechową, niewydolność oddechową, obrzęk ogólny, zaczerwienienie, pokrzywkę i wysypkę.

Reakcje związane z infuzją

Zgodnie z zsumowaną analizą bezpieczeństwa reakcje związane z infuzją występowały u około 56/142 (39,4%) pacjentów otrzymujących leczenie awaglukozydazą alfa w badaniach klinicznych. U 6/142 (4,2%) pacjentów odnotowano ciężkie reakcje związane z infuzją, w tym objawy niewydolności oddechowej, hipoksję, dyskomfort w klatce piersiowej, obrzęk ogólny, obrzęk języka, dysfagię, nudności, zaczerwienienie, pokrzywkę i wysypkę oraz podwyższenie lub obniżenie ciśnienia tętniczego. Reakcje związane z infuzją odnotowane u więcej niż jednego pacjenta obejmowały niewydolność oddechową, dyskomfort w klatce piersiowej, duszność, kaszel, obniżenie nasycenia tlenem, podrażnienie gardła, niestrawność, nudności, wymioty, biegunkę, obrzęk warg, obrzęk języka, zaczerwienienie, zaczerwienienie dłoni, wysypkę, wysypkę rumieniową, swędzenie, pokrzywkę, hiperhidrozę, plamy na skórze, zaczerwienienie oczu, obrzęk powiek, obrzęk twarzy, podwyższenie lub obniżenie ciśnienia tętniczego, tachykardię, ból głowy, zawroty głowy, drżenie, uczucie pieczenia, ból (w tym ból kończyn, ból w górnej części brzucha, ból w obrębie gardła i ból w boku), senność, osłabienie, zmęczenie, gorączkę, objawy grypopodobne, dreszcze, napływy, uczucie gorąca lub zimna, cyjanozę i bladość. Ciężkość większości reakcji związanych z infuzją oceniano jako lekką lub umiarkowaną.

W porównawczym badaniu EFC14028/COMET mniejsza liczba pacjentów z późnym objawieniem się choroby Pompe w grupie awaglukozydazy alfa zgłosiła co najmniej jedną reakcję związaną z infuzją (13/51 [25,5%]) w porównaniu z grupą alglukozydazy alfa (16/49 [32,7%]). Ciężkie reakcje związane z infuzją nie zostały zarejestrowane u pacjentów z grupy awaglukozydazy alfa, natomiast u dwóch pacjentów z grupy alglukozydazy alfa (zawroty głowy, zaburzenia widzenia, hipotensja tętnicza, duszność, zimny pot i dreszcze). Najczęściej występującymi reakcjami związanymi z infuzją, które pojawiły się podczas leczenia (> 2 pacjentów), w grupie awaglukozydazy alfa były swędzenie (7,8%) i pokrzywka (5,9%), a w grupie alglukozydazy alfa – nudności (8,2%), swędzenie (8,2%) i napływy (6,1%). Większość reakcji związanych z infuzją, które odnotowano u 7 (13,7%) pacjentów w grupie awaglukozydazy alfa i u 10 (20,4%) pacjentów w grupie alglukozydazy alfa, miała charakter lekkiego nasilenia.

W trakcie otwartego okresu kontynuacji leczenia reakcje związane z infuzją odnotowano u 12 (23,5%) pacjentów kontynuujących leczenie lekiem Nexviadim przez cały okres badania; reakcje związane z infuzją, które wystąpiły u więcej niż jednego pacjenta, obejmowały: nudności, dreszcze, zaczerwienienie, swędzenie, gorączkę, pokrzywkę, wysypkę i zaczerwienienie oczu. Reakcje związane z infuzją odnotowano u 22 (50%) pacjentów, którzy przeszli na leczenie lekiem Nexviadim; reakcje związane z infuzją, które wystąpiły u więcej niż jednego pacjenta, obejmowały: swędzenie, ból głowy, wysypkę, nudności, dreszcze, zmęczenie, pokrzywkę, niewydolność oddechową, uczucie zimna, dyskomfort w klatce piersiowej, zaczerwienienie, wysypkę rumieniową, swędzącą wysypkę, plamy na skórze, uczucie pieczenia, obrzęk warg i języka. Liczba reakcji związanych z infuzją w obu grupach zmniejszała się w czasie.

Immunogenność

Częstość powstawania przeciwciał wobec awaglukozydazy alfa u pacjentów z chorobą Pompe, którzy otrzymywali lek Nexviadim, przedstawiono w tabeli 6. Mediana czasu do serokonwersji wynosiła 8,3 tygodnia.

U dorosłych pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia, występowanie reakcji związanych z infuzją obserwowano zarówno u pacjentów z dodatnim statusem przeciwciał wobec leku (PLA), jak i u pacjentów z ujemnym statusem przeciwciał. Zwiększenie częstości występowania reakcji związanych z infuzją i nadwrażliwości obserwowano przy wyższych mianach PLA typu IgG. U pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia, zaobserwowano tendencję do wzrostu częstości reakcji związanych z infuzją wraz ze wzrostem miana PLA, przy czym najwyższa częstość reakcji związanych z infuzją (69,2%) odnotowano w zakresie wysokich szczytowych mian PLA ≥ 12 800, w porównaniu z częstością 33,3% u pacjentów ze średnim mianem przeciwciał 1 600–6 400, częstością 14,3% u pacjentów z niskim mianem przeciwciał 100–800 oraz częstością 33,3% u pacjentów PLA-ujemnych. U dorosłych pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali terapię zastępczą enzymatyczną (ERT), częstość występowania reakcji związanych z infuzją i nadwrażliwości była wyższa u pacjentów, u których podczas leczenia tworzyły się przeciwciała, w porównaniu z pacjentami PLA-ujemnymi. U jednego pacjenta, który wcześniej nie otrzymywał leczenia, oraz u dwóch wcześniej leczonych pacjentów rozwinęła się anafilaksja. Częstość występowania reakcji związanych z infuzją była podobna u pacjentów w wieku dziecięcym z dodatnim i ujemnym statusem PLA. U jednego pacjenta w wieku dziecięcym, który wcześniej otrzymywał leczenie, rozwinęła się anafilaksja (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

W trakcie badania klinicznego EFC14028/COMET u 81 z 96 (84,4%) pacjentów obserwowano powstawanie PLA podczas leczenia. U większości pacjentów miana PLA były w zakresie od niskich do średnich, natomiast u 7 pacjentów stwierdzono wysokie, trwałe miana przeciwciał wobec leku Nexviadim. Ocena reaktywności krzyżowej PLA w 49. tygodniu wykazała, że u 3 (5,9%) pacjentów powstają przeciwciała, które są reaktywne krzyżowo wobec alglukozydazy alfa i leku Nexviadim. U pacjentów z wysokimi mianami zaobserwowano różny wpływ na parametry farmakokinetyki, farmakodynamiki i skuteczności, jednak u większości pacjentów nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu przeciwciał wobec leku na skuteczność (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Tabela 6

Częstość powstawania PLA podczas leczenia u pacjentów z późnym objawieniem się choroby Pompe oraz u pacjentów z postacią niemowlęcą choroby Pompe

a Wśród nich byli dwaj pacjenci w wieku dziecięcym.

b Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali leczenie, otrzymywali alglukozydazę alfa przed lub w trakcie badania klinicznego: w okresie od 0,9 do 9,9 roku – dorośli pacjenci oraz od 0,6 do 11,8 roku – pacjenci w wieku dziecięcym.

c Nie określono

Populacja dziecięca

Efekty niepożądane leku zaobserwowane w badaniach klinicznych u populacji dziecięcej (19 dzieci w wieku od 1 do 12 lat z niemowlęcą formą choroby Pompe (średni wiek 6,8 roku) oraz 2 dzieci (9 i 16 lat) z późną formą choroby Pompe) były podobne do tych, które zaobserwowano u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem zautomatyzowanego systemu informacyjnego nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności

Zamknięte fiolki: 4 lata.

Lek odtworzony: przez 24 godziny w temperaturze 2–8 °C.

Lek rozcieńczony: przez 24 godziny w temperaturze 2–8 °C, a następnie przez 9 godzin w temperaturze pokojowej (do 25°C).

Warunki przechowywania. Przechowywać w lodówce (w temperaturze 2–8 °C). Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność. Ze względu na brak przeprowadzonych badań zgodności, niniejszego leku nie należy mieszać z innymi lekami.

Opakowanie. Nr 1: po 100 mg proszku do sporządzenia stężonego roztworu do wlewu dożylnego w fiolce; po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Genzyme Ireland Limited.

Miejsce produkcji i adres siedziby. IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Irlandia.

Wnioskodawca. Sanofi B.V.

Adres siedziby wnioskodawcy. Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Holandia.