Нексиум: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА НЕКСИУМ (NEXIUM®)

Состав:

действующее вещество: эзомепразол;

1 флакон содержит эзомепразола натрия 42,5 мг, что эквивалентно эзомепразолу 40 мг;

вспомогательные вещества: динатрия эдетат, натрия гидроксид.

Лекарственная форма.

Порошок для приготовления раствора для инъекций и инфузий.

Основные физико-химические свойства: пористый кусочек или порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Лекарственные средства, применяемые при нарушениях кислотности. Ингибиторы протонной помпы. Код АТХ A02B C05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эзомепразол является S-изомером омепразола и подавляет секрецию желудочной кислоты благодаря специфическому целенаправленному механизму действия. Он представляет собой специфический ингибитор протонной помпы париетальных клеток. И R-, и S-изомеры омепразола обладают схожей фармакологической активностью.

Место и механизм действия

Эзомепразол — это слабое основание, которое концентрируется и превращается в активную форму в сильно кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток, где ингибирует фермент Н⁺К⁺-АТФ-азу — протонную помпу — и подавляет как базальную, так и стимулированную секрецию кислоты.

Влияние на секрецию желудочного сока

Через 5 дней перорального приёма эзомепразола в дозах 20 мг и 40 мг уровень рН в желудке выше 4 сохранялся в среднем соответственно 13 и 17 часов в течение 24-часового интервала у пациентов с симптоматической ГЭРБ (гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью). Эффект схож независимо от того, применяется ли эзомепразол перорально или внутривенно.

С помощью AUC, как косвенного параметра концентрации препарата в плазме крови, была продемонстрирована зависимость между подавлением секреции кислоты и экспозицией после перорального применения эзомепразола.

При внутривенном введении эзомепразола здоровым добровольцам в дозе 80 мг в виде болюсной инфузии продолжительностью 30 минут с последующим введением препарата в виде непрерывной внутривенной инфузии со скоростью 8 мг/час в течение 23,5 часов уровень рН в желудке выше 4 и выше 6 сохранялся в среднем соответственно 21 час и 11–13 часов в течение 24-часового интервала.

При пероральном применении эзомепразола в дозе 40 мг примерно 78% пациентов с рефлюкс-эзофагитом выздоравливают через 4 недели, 93% — через 8 недель лечения.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании пациентов с эндоскопически подтверждённым кровотечением из пептической язвы классов Ia, Ib, IIa или IIb (9%, 43%, 38% и 10% соответственно) по классификации Forrest пациенты были рандомизированы в группы применения препарата Нексиум, раствора для инфузий (n=375), или плацебо (n=389). После эндоскопического гемостаза пациентам вводили либо эзомепразол в дозе 80 мг в виде внутривенной инфузии продолжительностью 30 минут с последующей непрерывной инфузией со скоростью 8 мг/час, либо плацебо в течение 72 часов. После начального 72-часового периода всех пациентов переводили на пероральный приём препарата Нексиум в дозе 40 мг в течение 27 дней для подавления кислотной секреции. Частота рецидивирующего кровотечения в течение 3 суток составила 5,9 % в группе препарата Нексиум и 10,3% в группе плацебо. Через 30 дней после терапии частота рецидивирующих кровотечений в группе Нексиума и плацебо составила соответственно 7,7% и 13,6%.

В период лечения антисекреторными препаратами уровни гастрина в сыворотке повышаются в ответ на снижение секреции кислоты. Уровень хромогранина А (CgA) также повышается вследствие уменьшения кислотности желудочного сока. Повышение уровня CgA может повлиять на результаты лабораторных исследований, направленных на выявление нейроэндокринных опухолей. Опубликованные данные свидетельствуют о том, что лечение ингибиторами протонной помпы следует прекратить за период от 5 дней до 2 недель до измерения уровня CgA, чтобы уровень CgA нормализовался, поскольку этот показатель может быть ложно повышен после лечения ингибиторами протонной помпы (ИПП).

При длительной терапии эзомепразолом как у детей, так и у взрослых наблюдалось увеличение количества энтерохромафиноподобных клеток (ЕХК), что, возможно, было обусловлено повышением содержания гастрина в сыворотке крови. Эти результаты считаются клинически незначимыми.

На фоне длительного лечения пероральными антисекреторными препаратами отмечалось некоторое увеличение частоты образования желудочных гланулярных кист. Эти изменения являются физиологическим следствием выраженного подавления секреции желудочного сока, они доброкачественны и исчезают после завершения лечения.

Снижение кислотности желудочного сока по любой причине, включая применение ингибиторов протонной помпы, приводит к увеличению количества бактерий в желудке, которые обычно присутствуют в желудочно-кишечном тракте. Лечение ингибиторами протонной помпы может несколько увеличивать риск желудочно-кишечных инфекций, вызванных, например, Salmonella и Campylobacter, а у госпитализированных пациентов — возможно, также Clostridium difficile.

Дети

В плацебо-контролируемом исследовании (98 пациентов в возрасте от 1 до 11 месяцев) оценивались эффективность и безопасность применения препарата у пациентов с признаками и симптомами ГЭРБ. Эзомепразол в дозе 1 мг/кг один раз в сутки вводили перорально в течение 2 недель (открытая фаза), а 80 пациентов были включены в дополнительные 4 недели (двойная слепая фаза отмены лечения). Существенных различий между эзомепразолом и плацебо по достижению первичной конечной точки и прекращению лечения из-за ухудшения симптомов не наблюдалось.

В плацебо-контролируемом исследовании (52 пациента в возрасте <1 месяца) оценивались эффективность и безопасность препарата у пациентов с симптомами ГЭРБ. Эзомепразол в дозе 0,5 мг/кг один раз в сутки вводили перорально в течение не менее 10 дней. Не было существенной разницы между эзомепразолом и плацебо по первичной конечной точке — изменению частоты случаев симптомов ГЭРБ по сравнению с исходным уровнем.

Результаты, полученные в ходе исследований с участием пациентов детского возраста, показывают, что дозы эзомепразола 0,5 мг/кг и 1,0 мг/кг у новорождённых в возрасте <1 месяца и 1–11 месяцев соответственно снижают средний процент времени внутрипищеводного рН < 4,0. Профиль безопасности применения препарата оказался схожим с таковым у взрослых.

В исследовании, проведённом с участием педиатрических пациентов с ГЭРБ (в возрасте от <1 до 17 лет), получавших длительное лечение ингибиторами протонной помпы (ИПП), у 61% детей наблюдалась незначительная гиперплазия ECL-клеток, клиническая значимость которой была неизвестна; развитие атрофического гастрита или карциноидных опухолей не отмечалось.

Фармакокинетика.

Распределение

Очевидный объём распределения при равновесной концентрации у здоровых добровольцев составляет приблизительно 0,22 л/кг массы тела. Эзомепразол на 97 % связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация

Эзомепразол полностью метаболизируется системой цитохрома Р450 (CYP). Основная часть метаболизма эзомепразола зависит от полиморфного CYP2C19, ответственного за образование гидрокси- и десметилметаболитов эзомепразола. Остальная часть метаболизма обеспечивается другой специфической изоформой — CYP3A4, ответственной за образование сульфона эзомепразола, основного метаболита в плазме крови.

Выведение

Параметры, приведённые ниже, отражают в основном фармакокинетику у пациентов с активным ферментом CYP2C19, у которых метаболизм происходит быстро.

Общий плазменный клиренс составляет приблизительно 17 л/час после однократной дозы и около 9 л/час после повторного применения. Период полувыведения препарата из плазмы составляет приблизительно 1,3 часа при повторном применении один раз в сутки.

Эзомепразол полностью выводится из плазмы между приёмами, и тенденции к его накоплению в организме при применении один раз в сутки не наблюдается.

Основные метаболиты эзомепразола не влияют на секрецию желудочного сока. Почти 80% пероральной дозы эзомепразола выводится в виде метаболитов с мочой, остальное — с калом. В моче обнаруживается менее 1 % неизменённого эзомепразола.

Линейность/нелинейность

Общая экспозиция (AUC) увеличивается при повторном применении эзомепразола. Это увеличение зависит от дозы и приводит к образованию нелинейной зависимости между дозой и AUC после повторного применения. Такая зависимость от времени и дозы обусловлена снижением пресистемного метаболизма и системного клиренса, вызванным, вероятно, ингибированием фермента CYP2C19 эзомепразолом и/или его сульфоновым метаболитом.

При повторном применении препарата в дозах 40 мг в виде внутривенных инъекций средняя максимальная концентрация в плазме составляет приблизительно 13,6 мкмоль/л. Средняя максимальная плазменная концентрация после соответствующих пероральных доз составляет приблизительно 4,6 мкмоль/л. Меньшее увеличение (приблизительно на 30%) общей экспозиции отмечается при внутривенном применении по сравнению с пероральным приёмом. Отмечена линейная дозозависимая зависимость экспозиции при введении эзомепразола в виде внутривенной инфузии продолжительностью 30 минут (в дозах 40 мг, 80 мг или 120 мг) с последующим введением в виде непрерывной инфузии (со скоростью 4 мг/час или 8 мг/час) в течение 23,5 часов.

Особые группы пациентов

Медленные метаболизаторы

Приблизительно 2,9 ±1,5% населения не имеют функционального фермента CYP2C19 и называются медленными метаболизаторами. У этих лиц метаболизм эзомепразола, вероятно, катализируется преимущественно CYP3A4. После многократного перорального приёма эзомепразола в дозе 40 мг один раз в сутки средняя общая экспозиция была приблизительно на 100% выше у медленных метаболизаторов, чем у лиц с функциональным ферментом CYP2C19 (быстрых метаболизаторов). Средняя максимальная концентрация в плазме была повышена приблизительно на 60%. Подобные различия наблюдались и при внутривенном введении эзомепразола. Эти данные не требуют изменения дозировки эзомепразола.

Пол

После однократного перорального приёма эзомепразола в дозе 40 мг средняя общая экспозиция у женщин приблизительно на 30% выше, чем у мужчин. Зависимых от пола различий не отмечается при повторном применении препарата один раз в сутки. Подобные различия наблюдались при внутривенном применении эзомепразола. Эти данные не влияют на дозировку эзомепразола.

Нарушения функции печени

Метаболизм эзомепразола у пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции печени может быть нарушен. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени скорость метаболизма снижается, вследствие чего общая экспозиция эзомепразола увеличивается вдвое. Поэтому пациентам с ГЭРБ и тяжёлыми нарушениями функции печени не следует превышать максимальную дозу 20 мг. При язве, сопровождающейся кровотечением, и тяжёлых нарушениях функции печени после введения начальной болюсной дозы 80 мг введение препарата в виде непрерывной внутривенной инфузии со скоростью максимум 4 мг/час в течение 71,5 часов может быть достаточным. Эзомепразол или его основные метаболиты не проявляют тенденции к накоплению при применении один раз в сутки.

Нарушения функции почек

Исследования с участием пациентов со сниженной функцией почек не проводились. Поскольку почки отвечают за выведение метаболитов эзомепразола, но не за выведение основного соединения, изменений метаболизма не ожидается у пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты пожилого возраста

Метаболизм эзомепразола незначительно изменяется у пожилых лиц (71–80 лет).

Дети

В рандомизированном открытом международном исследовании многократных доз эзомепразол применяли путём 3-минутной инъекции один раз в сутки в течение 4 дней. В исследование было включено всего 59 детей в возрасте от 0 до 18 лет, 50 из которых (7 детей в возрасте от 1 до 5 лет) завершили исследование и по результатам которых была оценена фармакокинетика эзомепразола.

В таблице 1 представлены результаты системного воздействия эзомепразола после внутривенного применения путём инъекции продолжительностью 3 минуты у педиатрических пациентов и здоровых взрослых добровольцев. Значения в таблице 1 представлены в виде геометрических средних (диапазон). Доза 20 мг для взрослых применялась путём инфузии продолжительностью 30 минут. Максимальная равновесная концентрация препарата в плазме крови (С_{ss, max}) оценивалась через 5 минут после введения дозы у детей во всех возрастных группах, а у взрослых пациентов — через 7 минут после введения дозы 40 мг и по окончании инфузии в дозе 20 мг.

Таблица 1

Возрастная группа	Дозовая группа	*AUC (мкмольч/л)**	Css, max (мкмоль/л)
0–1 месяц*	0,5 мг/кг (n = 6)	7,5 (4,5–20,5)	3,7 (2,7–5,8)
1–11 месяцев*	1,0 мг/кг (n = 6)	10,5 (4,5–22,5)	8,7 (4,5–14,0)
1–5 лет	10 мг (n = 7)	7,9 (2,9–16,6)	9,4 (4,4–17,2)
6–11 лет	10 мг (n = 8)	6,9 (3,5–10,9)	5,6 (3,1–13,2)
	20 мг (n = 8)	14,4 (7,2–42,3)	8,8 (3,4–29,4)
	20 мг (n = 6)**	10,1 (7,2–13,7)	8,1 (3,4–29,4)
12–17 лет	20 мг (n = 6)	8,1 (4,7–15,9)	7,1 (4,8–9,0)
12–17 лет	40 мг (n = 8)	17,6 (13,1–19,8)	10,5 (7,8–14,2)
Взрослые	20 мг (n = 22)	5,1 (1,5–11,8)	3,9 (1,5–6,7)
Взрослые	40 мг (n = 41)	12,6 (4,8–21,7)	8,5 (5,4–17,9)

* Возрастная группа от 0 до 1 месяца включала пациентов со скорректированным возрастом (сумма внутриутробного возраста и возраста после рождения в полных неделях) ≥ 32 полных недель и < 44 полных недель. Возрастная группа от 1 до 11 месяцев включала пациентов со скорректированным возрастом ≥ 44 полных недель.

** Два пациента были исключены: один, вероятнее всего, в связи со сниженной активностью изофермента CYP2C19, второй — в связи с одновременным применением ингибитора изофермента CYP3A4.

Согласно построенной модели, Css,max после внутривенного введения эзомепразола путем 10-минутной, 20-минутной и 30-минутной инфузии снизится в среднем на 37–49%, 54–66% и 61–72% соответственно во всех возрастных группах и группах дозирования по сравнению со значением Css,max после 3-минутной инъекции.

Клинические характеристики.

Показания.

Взрослые

Антисекреторная терапия в случаях, когда невозможно применение перорального пути введения, например:
гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) у пациентов с эзофагитом и/или тяжелыми симптомами рефлюкса;
лечение язв желудка, связанных с терапией нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС);
профилактика язв желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с терапией НПВС, у пациентов, входящих в группу риска.
Профилактика рецидивов кровотечения у пациентов после эндоскопического лечения острого кровотечения вследствие язвы желудка или двенадцатиперстной кишки.

Дети в возрасте от 1 до 18 лет

Антисекреторная терапия в случаях, когда невозможно применение перорального пути введения, например:
гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) у пациентов с эрозивным рефлюксным эзофагитом и/или тяжелыми симптомами рефлюкса.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу, другим замещённым бензимидазолам или любой из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав».

Эзомепразол не следует применять одновременно с нелфинавиром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние эзомепразола на фармакокинетику других лекарственных средств

Ингибиторы протеазы

Отмечена взаимодействие омепразола с некоторыми ингибиторами протеазы. Клиническая значимость и механизмы этих взаимодействий не всегда известны. Повышение уровня рН желудочного сока в период терапии омепразолом может изменять всасывание ингибиторов протеазы. Другие механизмы взаимодействия возможны за счёт подавления активности CYP2C19.

Сообщалось, что при одновременном применении с омепразолом уровни атазанавира и нелфинавира в сыворотке крови снижались, поэтому их одновременное применение не рекомендуется. Совместное применение омепразола (40 мг один раз в сутки) с атазанавиром 300 мг/ритонавиром 100 мг у здоровых добровольцев приводило к значительному снижению экспозиции атазанавира (снижение AUC, Cmax и Cmin примерно на 75%). Увеличение дозы атазанавира до 400 мг не компенсировало влияния омепразола на экспозицию атазанавира. Совместное применение омепразола (20 мг в сутки) с атазанавиром 400 мг/ритонавиром 100 мг у здоровых добровольцев снижало экспозицию атазанавира примерно на 30 % по сравнению с экспозицией, отмеченной при применении атазанавира 300 мг/ритонавира 100 мг один раз в сутки без применения омепразола в дозе 20 мг в сутки. Совместное применение омепразола (40 мг в сутки) снижало средние значения AUC, Cmax и Cmin нелфинавира на 36–39%, а средние значения AUC, Cmax и Cmin фармакологически активного метаболита М8 — на 75–92%.

В связи со схожестью фармакодинамических эффектов и фармакокинетических свойств омепразола и эзомепразола не рекомендуется применять эзомепразол одновременно с атазанавиром (см. раздел «Особенности применения»); совместное применение эзомепразола с нелфинавиром противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Повышение концентрации саквинавира (применявшегося одновременно с ритонавиром) в сыворотке (80–100%) наблюдалось при совместном применении омепразола (в дозе 40 мг в сутки). Омепразол в дозе 20 мг в сутки не влиял на экспозицию дарунавира (применявшегося одновременно с ритонавиром) и ампренавира (в комбинации с ритонавиром). Эзомепразол в дозе 20 мг в сутки не влиял на экспозицию ампренавира (в комбинации с ритонавиром или отдельно). Применение омепразола в дозе 40 мг/сутки не изменяло экспозицию лопинавира (в комбинации с ритонавиром).

Метотрексат

При применении метотрексата вместе с ИПП его уровни повышались у некоторых пациентов. При назначении метотрексата в высоких дозах следует рассмотреть возможность временного отмены эзомепразола.

Такролимус

При одновременном применении эзомепразола сообщалось о повышении уровня такролимуса в сыворотке крови. Необходимо проводить усиленный мониторинг концентрации такролимуса, а также функции почек (клиренс креатинина); при необходимости — скорректировать дозировку такролимуса.

Лекарственные средства, всасывание которых зависит от рН

Снижение кислотности желудочного сока во время лечения эзомепразолом и другими ИПП (ингибиторами протонной помпы) может снижать или повышать абсорбцию лекарственных средств, всасывание которых зависит от уровня рН желудочного сока. Как и при применении других лекарственных средств, уменьшающих кислотность желудочного сока, всасывание таких лекарственных средств, как кетоконазол, итраконазол и эрлотиниб, может ослабляться, а всасывание дигоксина — усиливаться в период применения эзомепразола. При совместном применении омепразола (20 мг в сутки) и дигоксина у здоровых добровольцев биодоступность дигоксина возрастала на 10% (до 30% у двух из десяти участников). Токсические эффекты дигоксина отмечались редко. Однако следует соблюдать осторожность при применении высоких доз эзомепразола пациентам пожилого возраста. Следует усилить мониторинг концентрации дигоксина в крови пациента.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C19

Эзомепразол подавляет CYP2C19 — основной фермент, метаболизирующий эзомепразол. Поэтому при сочетании эзомепразола с лекарственными средствами, метаболизирующимися CYP2C19, такими как диазепам, циталопрам, имипрамин, кломипрамин, фенитоин и др., концентрации этих лекарственных средств в плазме могут возрастать, и может потребоваться снижение их доз. Исследования взаимодействия in vivo с применением формы лекарственного средства для внутривенного введения в высоких дозах (80 мг + 8 мг/час) не проводились. Влияние эзомепразола на лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C19, при таком режиме лечения может быть более выраженным, и за пациентами в течение 3-дневного периода внутривенного введения лекарственного средства следует тщательно наблюдать на предмет развития нежелательных явлений.

Диазепам

Совместный пероральный приём 30 мг эзомепразола приводил к снижению клиренса субстрата CYP2C19 диазепама на 45%.

Фенитоин

При совместном пероральном применении 40 мг эзомепразола и фенитоина минимальные концентрации фенитоина в плазме крови пациентов с эпилепсией возрастали на 13%. Рекомендуется контролировать концентрации фенитоина в плазме в начале терапии эзомепразолом и при её прекращении.

Вориконазол

Применение омепразола (40 мг один раз в сутки) приводило к увеличению Cmax и AUCτ вориконазола (субстрата CYP2C19) соответственно на 15% и 41%.

Цилостазол

Омепразол, как и эзомепразол, является ингибитором CYP2C19. У здоровых добровольцев в ходе перекрёстного исследования применение омепразола в дозе 40 мг приводило к увеличению Cmax и AUC цилостазола соответственно на 18% и 26%, а одного из его активных метаболитов — на 29% и 69%.

Цизаприд

Совместный пероральный приём 40 мг эзомепразола и цизаприда у здоровых добровольцев приводил к увеличению площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) на 32%, а периода полувыведения (t1/2) — на 31%, но значительного повышения максимальной концентрации цизаприда в плазме крови отмечено не было. Незначительного удлинения интервала QTc, которое наблюдалось при монотерапии цизапридом, при применении цизаприда в комбинации с эзомепразолом не отмечалось.

Варфарин

В клиническом исследовании было показано, что при совместном пероральном применении эзомепразола в дозе 40 мг у пациентов на фоне терапии варфарином время коагуляции оставалось в допустимых пределах. Однако в постмаркетинговый период на фоне применения перорального эзомепразола были отмечены несколько отдельных случаев клинически значимого повышения МНО (международное нормализованное отношение) при совместном применении этих лекарственных средств. Рекомендуется проводить мониторинг в начале и в конце совместного применения эзомепразола и варфарина или других кумариновых производных.

Клопидогрель

Результаты оценки фармакокинетического (ФК)/фармакодинамического (ФД) взаимодействия между клопидогрелем (нагрузочная доза 300 мг/поддерживающая доза 75 мг в сутки) и эзомепразолом (перорально 40 мг в сутки), полученные в ходе исследований с участием здоровых добровольцев, показали снижение экспозиции активного метаболита клопидогреля в среднем на 40% и снижение максимального показателя ингибирования (индуцированной АДФ) агрегации тромбоцитов в среднем на 14%.

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев, когда клопидогрель применялся вместе с эзомепразолом и ацетилсалициловой кислотой (АСК) в фиксированной комбинации доз (20 мг + 81 мг соответственно) по сравнению с применением клопидогреля в виде монотерапии, отмечалось снижение экспозиции активного метаболита клопидогреля почти на 40 %. Однако максимальные уровни ингибирования (индуцированной АДФ) агрегации тромбоцитов у этих лиц были одинаковыми в группе применения клопидогреля как монотерапии и в группе применения клопидогреля вместе с эзомепразолом и АСК. В обсервационных и клинических исследованиях получены противоречивые данные о клинических аспектах ФК/ФД взаимодействия эзомепразола относительно крупных сердечно-сосудистых событий. В качестве меры предосторожности необходимо избегать одновременного применения эзомепразола и клопидогреля.

Исследованные лекарственные средства без клинически значимого взаимодействия

Амоксициллин или хинидин

Было показано, что эзомепразол клинически значимо не влиял на фармакокинетику амоксициллина или хинидина.

Напроксен или рофекоксиб

Во время краткосрочных исследований совместного применения эзомепразола с напроксеном или рофекоксибом никакого фармакокинетического взаимодействия замечено не было.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику эзомепразола

Лекарственные средства, индуцирующие активность CYP2C19 и/или CYP3A4

Эзомепразол метаболизируется CYP2C19 и CYP3A4. Совместное пероральное применение эзомепразола и ингибитора CYP3А4 кларитромицина (500 мг дважды в сутки) приводило к удвоению экспозиции (AUC) эзомепразола. Совместное применение эзомепразола и комбинированного ингибитора CYP2C19 и CYP3А4 может приводить к росту экспозиции эзомепразола более чем вдвое. Ингибитор CYP2C19 и CYP3А4 вориконазол увеличивал AUCτ омепразола на 280%. Коррекция дозы эзомепразола не всегда необходима в таких ситуациях. Однако она может быть необходима у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и в случаях, когда показано длительное лечение.

Лекарственные средства, индуцирующие активность CYP2C19 и/или CYP3A4

Лекарственные средства (такие как рифампицин и зверобой), способные стимулировать CYP2C19 или CYP3А4 или оба этих фермента, могут снижать концентрацию эзомепразола в сыворотке крови за счёт усиления его метаболизма.

Дети

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Особенности применения.

При наличии любых тревожных симптомов (например, значительное непредсказуемое снижение массы тела, периодическая рвота, дисфагия, гематемезис или мелена), а также при подозрении на язву желудка или её наличии следует исключить злокачественное заболевание, поскольку лекарственное средство Нексиум может маскировать симптомы и задерживать постановку диагноза.

Желудочно-кишечные инфекции

Терапия ингибиторами протонной помпы может несколько увеличивать риск желудочно-кишечных инфекций, таких как инфекции, вызванные Salmonella и Cаmpylobacter (см. раздел «Фармакодинамика»).

Всасывание витамина В12

Эзомепразол, как и все лекарственные средства, блокирующие секрецию кислоты, может подавлять всасывание витамина В12 (цианокобаламина) вследствие гипо- или ахлоргидрии. Это следует учитывать у пациентов с низким запасом витамина в организме или факторами риска нарушения всасывания витамина В12 при длительной терапии.

Гипомагниемия

Случаи тяжелой гипомагниемии отмечались у пациентов, принимавших ингибиторы протонной помпы (ИПП), такие как эзомепразол, в течение не менее трех месяцев, а в большинстве случаев — в течение года. Гипомагниемия может иметь серьезные проявления, такие как утомляемость, тетания, делирий, судороги, головокружение и желудочковая аритмия, но её развитие может быть постепенным и оставаться незамеченным. У большинства пациентов с гипомагниемией состояние улучшалось после заместительной терапии магнием и прекращения применения ИПП.

Пациентам, которым предполагается длительный курс лечения, или тем, кто принимает ИПП совместно с дигоксином или лекарственными средствами, способными вызывать гипомагниемию (например, с диуретиками), может быть целесообразно измерение уровня магния до начала терапии ИПП и периодически в ходе лечения.

Риск возникновения переломов

Ингибиторы протонной помпы, особенно при применении в высоких дозах и в течение длительного периода (>1 года), могут несколько повышать риск переломов бедра, запястья и позвоночника, преимущественно у пожилых пациентов или с другими факторами риска. Результаты обзорных исследований свидетельствуют, что ингибиторы протонной помпы могут повышать общий риск переломов на 10–40%. В некоторой степени это повышение может быть обусловлено другими факторами риска. Пациентов, у которых существует риск остеопороза, следует лечить в соответствии с действующими клиническими рекомендациями; им также следует получать соответствующее количество витамина D и кальция.

Подострый кожный красный волчанка

Применение ингибиторов протонной помпы связано с очень редкими случаями развития подострого кожного красного волчанки. При появлении поражений, особенно на участках, подвергающихся воздействию солнечного света, и при наличии артралгии пациенту необходимо немедленно обратиться к врачу, который рассмотрит необходимость прекращения применения лекарственного средства Нексиум. Возникновение подострого кожного красного волчанки у пациентов во время предыдущей терапии ингибиторами протонной помпы может повысить риск его развития при применении других ингибиторов протонной помпы.

Комбинация с другими лекарственными средствами

Не рекомендуется применять эзомепразол одновременно с атазанавиром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если избежать комбинации атазанавира с ингибитором протонной помпы невозможно, рекомендуется тщательно контролировать клиническое состояние пациентов, а также увеличить дозу атазанавира до 400 мг в сочетании с 100 мг ритонавира; дозу эзомепразола превышать 20 мг не следует.

Эзомепразол — ингибитор CYP2C19. В начале и в конце терапии эзомепразолом следует учитывать возможность взаимодействия с лекарственными средствами, метаболизирующимися CYP2C19. Отмечено взаимодействие между клопидогрелем и омепразолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Клиническая значимость этого взаимодействия точно не определена. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременное применение эзомепразола и клопидогреля.

Тяжелые кожные побочные реакции (SCARs)

При лечении эзомепразолом сообщалось о очень редких случаях тяжелых кожных побочных реакций (SCARs), включая многоформную эритему (EM), синдром Стивенса – Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) и реакцию на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут угрожать жизни.

Пациенты должны быть информированы о возможных признаках и симптомах тяжелых кожных побочных реакций EM/SJS/TEN/DRESS и должны немедленно обращаться за консультацией к врачу при появлении любых характерных признаков или симптомов.

При появлении признаков и симптомов тяжелых кожных реакций необходимо немедленно прекратить прием эзомепразола и оказать дополнительную медицинскую помощь / обеспечить тщательный контроль состояния пациента.

Не следует повторно назначать лекарственное средство пациентам с EM/SJS/TEN/DRESS.

Влияние на результаты лабораторных анализов

Из-за повышения уровня хромогранина А (CgA) возможен вклад на результаты лабораторных исследований по выявлению нейроэндокринных опухолей. Чтобы избежать этого, следует временно прекратить применение эзомепразола не менее чем за пять дней до измерения уровня CgA. Если уровни CgA и гастрина не нормализовались после первоначального измерения, следует провести повторные измерения через 14 дней после отмены лечения ингибиторами протонной помпы.

Каждый флакон с лекарственным средством Нексиум содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 40 мг, то есть его можно считать не содержащим натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данные о применении лекарственного средства Нексиум в период беременности ограничены. Несколько больший объем данных эпидемиологических исследований применения рацемической смеси омепразола в период беременности свидетельствует об отсутствии риска врожденных пороков развития и токсического влияния лекарственного средства на плод. В исследованиях эзомепразола на животных не было выявлено прямого или опосредованного вредного влияния лекарственного средства на развитие эмбриона/плода.

В исследованиях рацемической смеси на животных не было выявлено прямого или опосредованного вредного влияния на течение беременности, родов и постнатального развития. Беременным женщинам лекарственное средство Нексиум следует назначать с осторожностью.

Умеренное количество данных о применении лекарственного средства беременными (от 300 до 1000 случаев беременности) указывает на отсутствие риска врожденных пороков развития или токсического влияния эзомепразола на состояние плода/здоровье новорожденного ребенка.

Результаты исследований на животных свидетельствуют об отсутствии прямого или опосредованного вредного действия лекарственного средства на репродуктивную функцию за счет его токсического влияния.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли эзомепразол в грудное молоко. Информация о влиянии эзомепразола на новорожденных/младенцев недостаточна. Эзомепразол не следует применять в период кормления грудью.

Фертильность

Результаты исследований рацемической смеси омепразола на животных указывают на отсутствие влияния омепразола на фертильность при пероральном применении лекарственного средства.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Эзомепразол оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Сообщается о таких побочных реакциях, как головокружение (нечасто) и нечеткость зрения (нечасто) (см. раздел «Побочные реакции»). Если такие нарушения наблюдаются, пациентам не следует управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Взрослые

Антисекреторная терапия в случае, когда невозможно применение перорального пути введения Пациентам, которые не могут принимать лекарственное средство перорально, препарат можно вводить парентерально в дозе 20–40 мг один раз в сутки. Доза для пациентов с рефлюксным эзофагитом составляет 40 мг один раз в сутки. Доза для пациентов, получающих симптоматическое лечение рефлюксной болезни, составляет 20 мг один раз в сутки.

При лечении язв желудка, вызванных применением НПВС, обычная доза составляет 20 мг один раз в сутки. Для профилактики язв желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных терапией НПВС, пациентам из группы риска назначают лекарственное средство в дозе 20 мг один раз в сутки.

Как правило, лечение с помощью лекарственного средства для внутривенного введения является кратковременным; пациентов следует как можно скорее переводить на пероральное применение лекарственного средства.

Профилактика повторного кровотечения у пациентов после эндоскопического лечения острого кровотечения вследствие язвы желудка или двенадцатиперстной кишки

После терапевтической эндоскопии острого кровотечения язвы желудка или двенадцатиперстной кишки вводят 80 мг лекарственного средства в виде болюсной инфузии продолжительностью 30 минут, после чего продолжают введение лекарственного средства в виде непрерывной внутривенной инфузии со скоростью 8 мг/час в течение 3 дней (72 часа).

После парентерального лечения терапию следует продолжить с помощью пероральных средств, подавляющих кислотную секрецию.

Способ применения

Инструкции по приготовлению восстановленного раствора приведены в данном разделе ниже, см. раздел «Специальные меры предосторожности при утилизации и обращении с неиспользованным лекарственным средством».

Инъекции

Доза 40 мг

5 мл восстановленного раствора (8 мг/мл) вводят в виде внутривенной инъекции продолжительностью не менее 3 минут.

Доза 20 мг

2,5 мл или половину восстановленного раствора (8 мг/мл) вводят в виде внутривенной инъекции продолжительностью не менее 3 минут. Неиспользованный раствор утилизируют.

Инфузии

Доза 40 мг

Восстановленный раствор вводят в виде внутривенной инфузии продолжительностью 10–30 минут.

Доза 20 мг

Половину восстановленного раствора вводят в виде внутривенной инфузии продолжительностью 10–30 минут. Неиспользованный раствор утилизируют.

Болюсная доза 80 мг

Восстановленный раствор вводят в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 30 минут.

Доза 8 мг/час

Восстановленный раствор вводят в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 71,5 часа (рассчитанная скорость инфузии 8 мг/час; срок годности восстановленного раствора указан в разделе «Срок годности»).

Пациенты из особых групп

Нарушения функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Поскольку опыт применения препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ограничен, таких пациентов следует лечить с осторожностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушения функции печени

ГЭРБ: пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует превышать максимальную дозу лекарственного средства Нексиум, составляющую 20 мг (см. раздел «Фармакокинетика»).

Кровоточащие язвы: пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется; пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени после введения начальной болюсной дозы лекарственного средства Нексиум для инфузий 80 мг дальнейшее введение лекарственного средства в виде непрерывной внутривенной инфузии со скоростью 4 мг/час в течение 71,5 часа может быть достаточным (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пожилые пациенты

Коррекция дозы не требуется.

Дети

Дозировка

Дети в возрасте 1–18 лет

Антисекреторная терапия в случае, когда невозможно применение перорального пути введения

Пациентам, которые не могут принимать лекарственное средство перорально, в рамках полного курса лечения ГЭРБ можно вводить лекарственное средство парентерально один раз в сутки (дозы указаны в таблице 2).

Как правило, лечение с помощью лекарственного средства для внутривенного введения должно быть кратковременным; пациентов следует как можно скорее переводить на пероральный прием лекарственного средства.

Таблица 2

Рекомендуемые дозы эзомепразола для внутривенного введения

Возрастная группа

Лечение эрозивного рефлюксного эзофагита

Симптоматическое лечение ГЭРБ

1–11 лет

Масса тела <20 кг: 10 мг один раз в сутки

Масса тела ≥20 кг: 10 или 20 мг один раз в сутки

10 мг один раз в сутки

12–18 лет

40 мг один раз в сутки

20 мг один раз в сутки

Способ применения

Инструкции по приготовлению восстановленного раствора приведены в данном разделе ниже, см. раздел «Специальные меры безопасности при утилизации и обращении с неиспользованным лекарственным средством».

Инъекции

Доза 40 мг

Доза 20 мг

Доза 10 мг

1,25 мл восстановленного раствора (8 мг/мл) вводят в виде внутривенной инъекции продолжительностью не менее 3 минут. Неиспользованный раствор утилизируют.

Инфузии

Доза 40 мг

Восстановленный раствор вводят в виде внутривенной инфузии продолжительностью 10–30 минут.

Доза 20 мг

Доза 10 мг

Четверть восстановленного раствора вводят в виде внутривенной инфузии продолжительностью 10–30 минут. Неиспользованный раствор утилизируют.

Специальные меры безопасности при утилизации и обращении с неиспользованным лекарственным средством

Восстановленный раствор необходимо визуально проверить на наличие механических включений и изменение цвета перед его введением. Следует использовать только прозрачный раствор. Раствор предназначен только для однократного применения.

Если не требуется весь восстановленный содержимое флакона, неиспользованный раствор следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Раствор для инъекций по 40 мг

Готовят раствор для инъекций (8 мг/мл), добавляя 5 мл 0,9% натрия хлорида для внутривенного применения к флакону эзомепразола 40 мг.

Восстановленный раствор для инъекций прозрачный и бесцветный или слегка желтоватого цвета.

Раствор для инфузий по 40 мг

Готовят раствор для инфузий, растворяя содержимое одного флакона эзомепразола 40 мг в 100 мл 0,9% хлорида натрия для внутривенного применения.

Раствор для инфузий по 80 мг

Готовят раствор для инфузий, растворяя содержимое двух флаконов эзомепразола по 40 мг в 100 мл 0,9% хлорида натрия для внутривенного применения.

Восстановленный раствор для инфузий прозрачный и бесцветный или слегка желтоватого цвета.

Дети.

Применяют детям в возрасте от 1 года как средство для антисекреторной терапии в случае, когда невозможно применение перорального пути введения.

Передозировка.

Опыт преднамеренной передозировки на данный момент очень ограничен. Симптомами, возникавшими после перорального приема дозы 280 мг, были проявления со стороны желудочно-кишечного тракта и слабость. Однократный пероральный прием 80 мг эзомепразола и внутривенное введение 308 мг эзомепразола в течение 24 часов последствий не вызывали. Специфический антидот неизвестен. Эзомепразол значительно связывается с белками плазмы крови и поэтому плохо выводится при помощи диализа. Как и при любой передозировке, следует оказать симптоматическое лечение и принять общие поддерживающие меры.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Среди побочных реакций, наиболее часто отмечавшихся в ходе клинических исследований (а также в период после регистрации препарата), — головная боль, боль в животе, диарея и тошнота. Кроме того, профиль безопасности применения препарата является одинаковым для различных лекарственных форм, показаний к назначению терапии, возрастных групп и популяций пациентов. Побочные реакции, зависящие от дозы, выявлены не были.

Перечень побочных реакций в виде таблицы

Ниже перечислены побочные реакции на препарат, выявленные или подозревавшиеся в ходе программы клинических исследований эзомепразола при его пероральном или внутривенном применении, а также в ходе послерегистрационного наблюдения за пероральным применением препарата. Реакции классифицированы в соответствии с частотой их возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 — <1/10); нечасто (≥1/1000 — <1/100); редко (≥1/10 000 — <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Таблица 3

Класс органов и систем	Частота	Побочные реакции
Со стороны крови и лимфатической системы	Редко	Лейкопения, тромбоцитопения
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень редко	Агранулоцитоз, панцитопения
Со стороны иммунной системы	Редко	Реакции гиперчувствительности, например, лихорадка, ангионевротический отек и анафилактические реакции/шок
Со стороны обмена веществ и питания	Нечасто	Периферические отеки
	Редко	Гипонатриемия
	Частота неизвестна	Гипомагниемия (см. раздел «Особенности применения»); тяжелая форма гипомагниемии может коррелировать с гипокальциемией. Гипомагниемия также может быть связана с гипокалиемией.
Психические расстройства	Нечасто	Бессонница
	Редко	Возбуждение, спутанность сознания, депрессия
	Очень редко	Агрессия, галлюцинации
Со стороны нервной системы	Часто	Головная боль
	Нечасто	Головокружение, парестезия, сонливость
	Редко	Нарушение вкуса
Со стороны органов зрения	Нечасто	Нечеткость зрения
Со стороны органов слуха и равновесия	Нечасто	Вертиго
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Редко	Бронхоспазм
Со стороны пищеварительной системы	Часто	Боль в животе, запор, диарея, метеоризм, тошнота/рвота, желудочные полипы (доброкачественные)
	Нечасто	Сухость во рту
	Редко	Стоматит, кандидоз желудочно-кишечного тракта
	Частота неизвестна	Микроскопический колит
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Нечасто	Повышение уровня печеночных ферментов
	Редко	Гепатит, с желтухой или без нее
	Очень редко	Печеночная недостаточность, энцефалопатия у пациентов с ранее существовавшим заболеванием печени
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Часто	Реакции в месте введения*
	Нечасто	Дерматит, зуд, сыпь, крапивница
	Редко	Алопеция, фоточувствительность
	Очень редко	Многоформная эритема (EM), синдром Стивенса – Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN), реакция на лекарственный препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)
	Частота неизвестна	Подострый кожный красный волчанка (см. раздел «Особенности применения»)
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Нечасто	Перелом бедра, запястья или позвоночника (см. раздел «Особенности применения»).
	Редко	Артралгия, миалгия
	Очень редко	Мышечная слабость
Со стороны почек и мочевыводящей системы	Очень редко	Интерстициальный нефрит (у некоторых пациентов одновременно сообщалось о почечной недостаточности).
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Очень редко	Гинекомастия
Общие расстройства и реакции в месте введения	Редко	Недомогание, повышенное потоотделение

*Реакции в месте введения наблюдались преимущественно в исследовании с применением высоких доз в течение 3 дней (72 часа).

Необратимые нарушения зрения отмечались в отдельных случаях у тяжелобольных пациентов, получавших омепразол (рацемат) в виде внутривенной инъекции, особенно в высоких дозах, однако причинно-следственная связь не установлена.

Сообщение о побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях в пострегистрационный период применения лекарственного средства. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск при применении лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых случаях подозреваемых побочных реакций через национальную систему отчетности.

Педиатрическая популяция

Было проведено рандомизированное открытое международное исследование с целью оценки фармакокинетики многократного внутривенного применения эзомепразола в течение 4 дней при введении один раз в сутки у детей в возрасте от 0 до 18 лет (см. раздел «Фармакокинетика»). Всего для оценки безопасности средства было включено 57 пациентов (8 детей в возрасте 1–5 лет). Данные по безопасности средства согласуются с известным профилем безопасности эзомепразола, и новых угроз для безопасности пациентов выявлено не было.

Срок годности.

2 года.

Срок хранения после приготовления раствора: была продемонстрирована химическая и физическая стабильность в условиях применения в течение 12 часов при 30 °С. С точки зрения микробиологии, препарат следует применять немедленно.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей и защищенном от света месте при температуре не выше 30 °C.

Несовместимость.

Данное лекарственное средство не следует применять совместно с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 10 стеклянных флаконов с порошком в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АстраЗенека АБ/AstraZeneca AB

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Гертуневеген, Содерталье, 152 57, Швеция/ Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Sweden