Nexium

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU NEXIUM (NEXIUM®)

Skład:

substancja czynna: ezomeprazol;

1 fiolka zawiera 42,5 mg ezomeprazolu sodu, co odpowiada 40 mg ezomeprazolu;

substancje pomocnicze: dinatrium edetyan, sodu hydroksyd.

Postać leku.

Proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań i do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: krucha biała lub prawie biała bryłka lub proszek.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki stosowane w zaburzeniach kwasowości. inhibitory pompy protonowej. Kod ATC A02BC05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Esomeprazol jest S-izomerem omeprazolu, który hamuje wydzielanie kwasu żołądkowego dzięki specyficznemu, skierowanemu mechanizmowi działania. Jest specyficznym inhibitorem pompy protonowej komórek osiowych. Zarówno izomer R-, jak i S-omeprazolu wykazują podobną aktywność farmakologiczną.

Miejsce i mechanizm działania

Esomeprazol jest słabą zasadą, która koncentruje się i przekształca się w formę aktywną w warunkach silnie kwasowego środowiska kanałów sekrecyjnych komórek osiowych, gdzie hamuje enzym H+K+-ATPazę – pompę protonową – oraz tłumi wydzielanie kwasu zarówno podstawowe, jak i stymulowane.

Wpływ na wydzielanie soku żołądkowego

Po 5 dniach doustnego przyjmowania 20 mg i 40 mg esomeprazolu poziom pH w żołądku powyżej 4 trwał średnio odpowiednio 13 godzin i 17 godzin w ciągu 24-godzinnego okresu u pacjentów z objawową chorobą refluksową przełyku (GERD). Efekt jest podobny niezależnie od tego, czy esomeprazol stosuje się doustnie, czy dożylne.

Za pomocą AUC jako pośredniego parametru stężenia leku we krwi wykazano zależność między hamowaniem wydzielania kwasu a ekspozycją po doustnym podaniu esomeprazolu.

Po dożylnej infuzji esomeprazolu w dawce 80 mg w formie bolusu trwającego 30 minut, a następnie kontynuowaniu leczenia w formie długotrwałej infuzji dożylnej z prędkością 8 mg/godz. przez 23,5 godziny u zdrowych ochotników, poziom pH w żołądku powyżej 4 i powyżej 6 trwał średnio odpowiednio 21 godzin i 11–13 godzin w ciągu 24-godzinnego okresu.

Po doustnym podaniu esomeprazolu w dawce 40 mg około 78% pacjentów z przełykiem refluksowym wyzdrowieje po 4 tygodniach, a 93% – po 8 tygodniach leczenia.

W randomizowanym, podwójnie ślepej, kontrolowanej placebo próbie klinicznej pacjentów z potwierdzonym endoskopowo krwawieniem wrzodowym żołądka i dwunastnicy klasy Ia, Ib, IIa lub IIb (9%, 43%, 38% i 10% odpowiednio) według klasyfikacji Forresta, pacjentów podzielono losowo na grupę leczenia lekiem Neksium, roztworem do infuzji (n=375), lub placebo (n=389). Po endoskopowym zatrzymaniu krwawienia pacjentom podawano esomeprazol w dawce 80 mg w formie dożylnej infuzji trwającej 30 minut, a następnie długotrwałą infuzję z prędkością 8 mg/godz. lub placebo przez 72 godziny. Po początkowym 72-godzinnym okresie wszyscy pacjenci przechodzili na doustne leczenie lekiem Neksium w dawce 40 mg przez 27 dni w celu hamowania wydzielania kwasu. Częstość nawrotu krwawienia w ciągu 3 dni wynosiła 5,9% w grupie leczonej lekiem Neksium i 10,3% w grupie placebo. Po 30 dniach od zakończenia terapii częstość nawrotów krwawienia w grupie leczonej lekiem Neksium i w grupie placebo wynosiła odpowiednio 7,7% i 13,6%.

W okresie leczenia lekami antysekrecyjnymi stężenie gastryny w surowicy wzrasta w odpowiedzi na obniżone wydzielanie kwasu. Wzrasta również poziom chromograniny A (CgA) w wyniku obniżonej kwasowości soku żołądkowego. Wzrost stężenia CgA może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych wykrywających nowotwory neuroendokrynne. Opublikowane dane wskazują, że leczenie inhibitorami pompy protonowej (IPP) należy przerwać w okresie od 5 dni do 2 tygodni przed oznaczeniem poziomu CgA, aby umożliwić normalizację tego parametru, ponieważ może on być fałszywie podwyższony po leczeniu IPP.

Podczas długotrwałej terapii esomeprazolem zarówno u dzieci, jak i u dorosłych obserwowano wzrost liczby komórek enterochromafinopodobnych (ECL), co najprawdopodobniej było spowodowane podwyższonym stężeniem gastryny w surowicy krwi. Uważa się, że te wyniki są klinicznie nieistotne.

Podczas długotrwałego leczenia doustnymi lekami antysekrecyjnymi obserwowano nieznaczny wzrost częstości występowania torbieli gruczołów żołądkowych. Te zmiany są fizjologicznym skutkiem wyraźnego hamowania wydzielania soku żołądkowego, są dobroczynne i ustępują po zakończeniu leczenia.

Obniżenie kwasowości soku żołądkowego z dowolnych przyczyn, w tym w wyniku stosowania inhibitorów pompy protonowej, prowadzi do wzrostu liczby bakterii w żołądku, które zwykle występują w przewodzie pokarmowym. Leczenie inhibitorami pompy protonowej może nieco zwiększać ryzyko infekcji przewodu pokarmowego wywołanych np. przez Salmonella i Campylobacter, a u hospitalizowanych pacjentów – prawdopodobnie także przez Clostridium difficile.

Dzieci

W badaniu kontrolowanym placebo (98 chorych w wieku od 1 do 11 miesięcy) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo leku u pacjentów z objawami i objawami GERD. Esomeprazol w dawce 1 mg/kg raz dziennie podawano doustnie przez 2 tygodnie (faza otwarta), a następnie 80 pacjentów kontynuowało leczenie przez dodatkowe 4 tygodnie (podwójnie ślepa faza odstawiania leku). Nie zaobserwowano istotnej różnicy między esomeprazolem a placebo w osiągnięciu pierwotnego punktu końcowego ani w odstawieniu leczenia z powodu nasilenia objawów.

W badaniu kontrolowanym placebo (52 pacjentów w wieku <1 miesiąca) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo leku u pacjentów z objawami GERD. Esomeprazol w dawce 0,5 mg/kg raz dziennie podawano doustnie przez co najmniej 10 dni. Nie zaobserwowano istotnej różnicy między esomeprazolem a placebo w osiągnięciu pierwotnego punktu końcowego – zmiany liczby przypadków objawów GERD w porównaniu z poziomem wyjściowym.

Wyniki uzyskane w badaniach z udziałem dzieci wykazują, że dawki esomeprazolu 0,5 mg/kg i 1,0 mg/kg u niemowląt w wieku <1 miesiąca i 1–11 miesięcy odpowiednio zmniejszają średni procent czasu wewnętrznej pH przełyku < 4,0. Profil bezpieczeństwa leku był podobny do profilu u dorosłych.

W badaniu przeprowadzonym wśród pacjentów pediatrycznych z GERD (w wieku od <1 do 17 lat), którzy otrzymywali długotrwałe leczenie inhibitorami pompy protonowej (IPP), u 61% dzieci stwierdzono niewielką hiperplazję komórek ECL, której znaczenie kliniczne było nieznane; nie zaobserwowano rozwoju zapalenia żołądka zanikowego ani guzów karcynoidowych.

Farmakokinetyka.

Rozkład

Objętość rozkładu w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników wynosi około 0,22 l/kg masy ciała. Esomeprazol wiąże się z białkami osocza krwi w 97%.

Biotransformacja

Esomeprazol jest całkowicie metabolizowany przez system cytochromu P450 (CYP). Główna część metabolizmu esomeprazolu zależy od polimorficznego CYP2C19, odpowiedzialnego za tworzenie metabolitów hydroksy i desmetylowych esomeprazolu. Pozostała część metabolizmu odbywa się za pośrednictwem innej specyficznej izoformy, CYP3A4, odpowiedzialnej za tworzenie esomeprazolu sulfonu, będącego głównym metabolitem w osoczu krwi.

Eliminacja

Parametry podane poniżej odzwierciedlają głównie charakter farmakokinetyki u pacjentów z aktywnym enzymem CYP2C19, u których metabolizm zachodzi szybko.

Ogólny klirens osocza wynosi około 17 l/godz. po pojedynczej dawce i około 9 l/godz. po wielokrotnym podaniu. Okres półtrwania leku w osoczu wynosi około 1,3 godziny po wielokrotnym podawaniu raz dziennie.

Esomeprazol jest całkowicie usuwany z osocza między dawkami, a nie obserwuje się tendencji do jego akumulacji w organizmie przy podawaniu raz dziennie.

Główne metabolity esomeprazolu nie wpływają na wydzielanie soku żołądkowego. Prawie 80% doustnej dawki esomeprazolu wydala się w postaci metabolitów z moczem, reszta – z kałem. W moczach stwierdza się mniej niż 1% niezmienionego esomeprazolu.

Liniowość/nieliniowość

Ogólna ekspozycja (AUC) wzrasta po wielokrotnym podawaniu esomeprazolu. Wzrost ten zależy od dawki i prowadzi do powstania zależności nieliniowej między dawką a AUC po wielokrotnym podawaniu. Taka zależność od czasu i dawki wynika ze zmniejszenia się metabolizmu przedwchłonnego i klirensu systemowego, spowodowanego prawdopodobnie hamowaniem enzymu CYP2C19 przez esomeprazol i/lub jego metabolit sulfonowy.

Po wielokrotnym podawaniu leku w dawkach 40 mg w postaci wstrzyknięć dożylnych średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosi około 13,6 µmol/l. Średnie maksymalne stężenie osoczowe po odpowiednich dawkach doustnych wynosi około 4,6 µmol/l. Mniejszy wzrost (około 30%) ogólnej ekspozycji obserwuje się po dożylnej podaniu w porównaniu z podaniem doustnym. Zaobserwowano liniowy, zależny od dawki wzrost ekspozycji po podaniu esomeprazolu w formie 30-minutowej infuzji dożylnej (w dawkach 40 mg, 80 mg lub 120 mg), a następnie kontynuowaniu podawania w formie długotrwałej infuzji (z prędkością 4 mg/godz. lub 8 mg/godz.) przez 23,5 godziny.

Grupy specjalne pacjentów

Osoby wolno metabolizujące

Około 2,9 ±1,5% populacji nie posiada funkcjonalnego enzymu CYP2C19 i określa się je jako wolno metabolizujących. U tych osób metabolizm esomeprazolu jest prawdopodobnie katalizowany głównie przez CYP3A4. Po wielokrotnym doustnym przyjmowaniu esomeprazolu w dawce 40 mg raz dziennie średnia ogólna ekspozycja była około 100% wyższa u wolno metabolizujących w porównaniu z osobami z funkcjonalnym enzymem CYP2C19 (szybko metabolizującymi). Średnie maksymalne stężenie w osoczu było podwyższone o około 60%. Podobne różnice obserwowano po dożylnej podaniu esomeprazolu. Dane te nie wymagają zmiany dawkowania esomeprazolu.

Płeć

Po jednorazowym doustnym przyjęciu esomeprazolu w dawce 40 mg średnia ogólna ekspozycja u kobiet była o około 30% wyższa niż u mężczyzn. Różnica zależna od płci nie występuje po wielokrotnym podawaniu leku raz dziennie. Podobne różnice obserwowano po dożylnej podawaniu esomeprazolu. Dane te nie wpływają na dawkowanie esomeprazolu.

Uszkodzenie wątroby

Metabolizm esomeprazolu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby może być zaburzony. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby prędkość metabolizmu jest obniżona, wskutek czego ogólna ekspozycja na esomeprazol wzrasta dwukrotnie. Dlatego pacjentom z GERD i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie należy przekraczać maksymalnej dawki 20 mg. W przypadku wrzodu krwawiącego i ciężkich zaburzeń funkcji wątroby po podaniu początkowej dawki bolusowej 80 mg podawanie leku w formie długotrwałej infuzji dożylnej z prędkością maksymalnie 4 mg/godz. przez 71,5 godziny może być wystarczające. Esomeprazol ani jego główne metabolity nie wykazują tendencji do akumulacji przy podawaniu raz dziennie.

Uszkodzenie nerek

Nie przeprowadzono badań u pacjentów z obniżoną funkcją nerek. Ponieważ nerki odpowiadają za wydalanie metabolitów esomeprazolu, ale nie za wydalanie głównej substancji, nie oczekuje się zmian metabolizmu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Pacjenci starsi

Metabolizm esomeprazolu nieznacznie zmienia się u osób starszych (71–80 lat).

Dzieci

W randomizowanym, otwartym międzynarodowym badaniu wielokrotnej dawki esomeprazol podawano w formie 3-minutowej iniekcji raz dziennie przez 4 dni. W badaniu wzięło udział łącznie 59 dzieci w wieku od 0 do 18 lat, z których 50 (7 dzieci w wieku od 1 do 5 lat) ukończyło badanie i na podstawie których oceniono farmakokinetykę esomeprazolu.

W tabeli 1 przedstawiono wyniki systemowego działania esomeprazolu po dożylnej podaniu w formie 3-minutowej iniekcji u pacjentów pediatrycznych i zdrowych dorosłych ochotników. Wartości w tabeli 1 podano jako średnie geometryczne (zakres). Dawka 20 mg dla dorosłych była podawana w formie infuzji trwającej 30 minut. Maksymalne stężenie równowagowe leku w osoczu (Css,max) oceniano 5 minut po podaniu dawki u dzieci we wszystkich grupach wiekowych, a u dorosłych pacjentów – 7 minut po podaniu dawki 40 mg i po zakończeniu infuzji w dawce 20 mg.

Tabela 1

* Grupa wiekowa od 0 do 1 miesiąca obejmowała pacjentów ze skorygowanym wiekiem (suma wieku wewnątrzmacicznego i wieku po urodzeniu w pełnych tygodniach) ≥ 32 pełne tygodnie i < 44 pełne tygodnie. Grupa wiekowa od 1 do 11 miesięcy obejmowała pacjentów ze skorygowanym wiekiem ≥ 44 pełne tygodnie.

** Wykluczono dwóch pacjentów: jeden najprawdopodobniej z powodu zmniejszonej aktywności izoenzymu CYP2C19, drugi – z powodu współużywania inhibitora izoenzymu CYP3A4.

Zgodnie z opracowanym modelem, średnie stężenie Css,max po wstrzymaniu dożylnym esomeprazolu w formie 10-minutowej, 20-minutowej i 30-minutowej infuzji zmniejszy się odpowiednio o 37–49%, 54–66% i 61–72% we wszystkich grupach wiekowych i dawkowania w porównaniu ze stężeniem Css,max po 3-minutowej iniekcji.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Dorośli

• Terapia antysekrecyjna w przypadkach, gdy nie można stosować drogi doustnej, np.:

• choroba refluksowa przełyku (GERD) u pacjentów z zapaleniem przełyku i/lub ciężkimi objawami refluksu;

• leczenie ran żołądka związanych z terapią niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NSAID);

• zapobieganie powstawaniu ran żołądka i dwunastnicy związanych z terapią NSAID u pacjentów należących do grupy ryzyka.

• Profilaktyka nawrotu krwawienia u pacjentów po endoskopowym leczeniu ostrego krwawienia z przyczyny rany żołądka lub dwunastnicy.

Dzieci w wieku od 1 do 18 roku życia

• Terapia antysekrecyjna w przypadkach, gdy nie można stosować drogi doustnej, np.:

• choroba refluksowa przełyku (GERD) u pacjentów z erozyjnym zapaleniem przełyku refluksowego i/lub ciężkimi objawami refluksu.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną, inne benzimidazole substytuowane lub którykolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”.

Ezomeprazol nie powinien być stosowany jednocześnie z nelfinawirem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Wpływ ezomeprazolu na farmakokinetykę innych leków

Inhibitory proteazy

Zauważono interakcje omeprazolu z niektórymi inhibitorami proteazy. Kliniczne znaczenie i mechanizmy tych interakcji nie są zawsze znane. Podniesienie pH soku żołądkowego w czasie terapii omeprazolem może zmieniać wchłanianie inhibitorów proteazy. Inne mechanizmy interakcji są możliwe poprzez hamowanie aktywności CYP2C19.

Donoszono o obniżeniu stężenia atazanawiru i nelfinawiru w osoczu podczas współlekowania z omeprazolem, dlatego ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Współlekowanie omeprazolu (40 mg raz dziennie) z atazanawirem 300 mg/rytonawirem 100 mg u zdrowych ochotników powodowało istotne zmniejszenie ekspozycji na atazanawir (zmniejszenie AUC, Cmax i Cmin o około 75%). Zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg nie kompensowało wpływu omeprazolu na ekspozycję atazanawiru. Współlekowanie omeprazolu (20 mg dziennie) z atazanawirem 400 mg/rytonawirem 100 mg u zdrowych ochotników obniżało ekspozycję atazanawiru o około 30% w porównaniu z ekspozycją stwierdzoną przy stosowaniu atazanawiru 300 mg/rytonawiru 100 mg raz dziennie bez omeprazolu w dawce 20 mg dziennie. Współlekowanie omeprazolu (40 mg dziennie) zmniejszało średnie wartości AUC, Cmax i Cmin nelfinawiru o 36–39%, a średnie wartości AUC, Cmax i Cmin farmakologicznie aktywnego metabolitu M8 o 75–92%.

Ze względu na podobieństwo farmakodynamicznych efektów i farmakokinetycznych właściwości omeprazolu i ezomeprazolu nie zaleca się stosowania ezomeprazolu jednocześnie z atazanawirem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”); współlekowanie ezomeprazolu z nelfinawirem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Zwiększenie stężenia sakwinawiru (stosowanego jednocześnie z rytonawirem) w osoczu (80–100%) obserwowano przy współlekowaniu omeprazolu (w dawce 40 mg dziennie). Omeprazol w dawce 20 mg dziennie nie wpływał na ekspozycję darunawiru (stosowanego jednocześnie z rytonawirem) i amprenawiru (w połączeniu z rytonawirem). Ezomeprazol w dawce 20 mg dziennie nie wpływał na ekspozycję amprenawiru (w połączeniu z rytonawirem lub samodzielnie). Stosowanie omeprazolu w dawce 40 mg/dzień nie zmieniało ekspozycji lopinawiru (w połączeniu z rytonawirem).

Metotreksat

Podczas stosowania metotreksatu razem z IPP stężenia metotreksatu wzrastały u niektórych pacjentów. Przy przepisywaniu metotreksatu w wysokich dawkach należy rozważyć tymczasowe odstawienie ezomeprazolu.

Takrolimus

Podczas jednoczesnego stosowania ezomeprazolu donoszono o zwiększeniu stężenia takrolimusu w osoczu. Należy prowadzić wzmocnioną kontrolę stężenia takrolimusu oraz funkcji nerek (klirens kreatyniny); w razie potrzeby należy skorygować dawkowanie takrolimusu.

Leki, których wchłanianie zależy od pH

Zmniejszenie kwasowości soku żołądkowego podczas leczenia ezomeprazolem i innymi IPP (inhibitorami pompy protonowej) może zmniejszać lub zwiększać absorpcję leków, których wchłanianie zależy od poziomu pH soku żołądkowego. Tak jak przy stosowaniu innych leków zmniejszających kwasowość soku żołądkowego, wchłanianie takich leków jak ketokonazol, itrakonazol i erlotynib może być osłabione, a wchłanianie dygoksyny – wzmocnione w okresie stosowania ezomeprazolu. Podczas współlekowania omeprazolu (20 mg dziennie) i dygoksyny u zdrowych ochotników biodostępność dygoksyny wzrastała o 10% (do 30% u dwóch z dziesięciu uczestników). Objawy toksyczności dygoksyny pojawiały się rzadko. Należy jednak zachować ostrożność przy stosowaniu wysokich dawek ezomeprazolu u pacjentów w podeszłym wieku. Należy wzmocnić kontrolę stężenia dygoksyny we krwi pacjenta.

Leki metabolizowane przez CYP2C19

Ezomeprazol hamuje CYP2C19 – główny enzym metabolizujący ezomeprazol. Dlatego przy łączeniu ezomeprazolu z lekami, które metabolizują się przez CYP2C19, takimi jak diazepam, cytalopram, imipramina, klozapina, fenytoina itp., stężenia tych leków w osoczu mogą wzrastać i może być konieczne zmniejszenie ich dawek. Badania interakcji in vivo z zastosowaniem formy leku do wstrzykiwania dożylnego w wysokich dawkach (80 mg + 8 mg/godz.) nie były prowadzone. Wpływ ezomeprazolu na leki metabolizowane przez CYP2C19 w trakcie takiego trybu leczenia może być bardziej wyraźny, i należy dokładnie obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia niepożądanych zjawisk w ciągu 3-dniowego okresu wstrzykiwania dożylnego.

Diazepam

Współlekowanie doustne 30 mg ezomeprazolu prowadziło do zmniejszenia klirensu substratu CYP2C19 diazepamu o 45%.

Fenytoina

Podczas współlekowania doustnego 40 mg ezomeprazolu i fenytoiny minimalne stężenia fenytoiny w osoczu u pacjentów z padaczką wzrastały o 13%. Zaleca się kontrolę stężenia fenytoiny w osoczu na początku terapii ezomeprazolem i po jej zakończeniu.

Worykonazol

Stosowanie omeprazolu (40 mg raz dziennie) powodowało wzrost Cmax i AUCτ worykonazolu (substratu CYP2C19) odpowiednio o 15% i 41%.

Cylostazol

Omeprazol, podobnie jak ezomeprazol, jest inhibitorem CYP2C19. U zdrowych ochotników w badaniu krzyżowym stosowanie omeprazolu w dawce 40 mg prowadziło do wzrostu Cmax i AUC cylostazolu odpowiednio o 18% i 26%, a jednego z jego aktywnych metabolitów – o 29% i 69%.

Cizapryda

Współlekowanie doustne 40 mg ezomeprazolu i cizaprydy u zdrowych ochotników prowadziło do zwiększenia pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) o 32% i czasu półtrwania (t1/2) o 31%, ale nie zaobserwowano istotnego wzrostu maksymalnego stężenia cizaprydy w osoczu. Nie zaobserwowano również niewielkiego wydłużenia interwału QTc, które występowało przy monoterapii cizaprydą, podczas stosowania cizaprydy w połączeniu z ezomeprazolem.

Warfaryna

W badaniu klinicznym wykazano, że przy współlekowaniu doustnym ezomeprazolu w dawce 40 mg u pacjentów leczonych warfaryną czas krzepnięcia pozostawał w dopuszczalnych granicach. Jednak w okresie postmarketingowym pojawiały się pojedyncze przypadki klinicznie istotnego wzrostu INR (międzynarodowego znormalizowanego stosunku) przy współlekowaniu tych leków. Zaleca się prowadzenie kontroli na początku i na końcu współlekowania ezomeprazolu i warfaryny lub innych pochodnych kumaryny.

Klopidogrel

Wyniki oceny farmakokinetycznej (FK)/farmakodynamicznej (FD) interakcji między klopidogrelem (dawka ładunkowa 300 mg/dawka utrzymująca 75 mg dziennie) i ezomeprazolem (doustnie 40 mg dziennie), uzyskane w badaniach z udziałem zdrowych ochotników, wykazały zmniejszenie ekspozycji na aktywny metabolit klopidogrelu średnio o 40% i zmniejszenie maksymalnego wskaźnika inhibicji (indukowanej ADP) agregacji płytek krwi średnio o 14%.

Podczas badania z udziałem zdrowych ochotników, w którym klopidogrel był stosowany razem z ezomeprazolem i kwasem acetylosalicylowym (ASA) w ustalonej kombinacji dawek (20 mg + 81 mg odpowiednio) w porównaniu z monoterapią klopidogrelem, zaobserwowano zmniejszenie ekspozycji na aktywny metabolit klopidogrelu o prawie 40%. Jednak maksymalne poziomy inhibicji (indukowanej ADP) agregacji płytek krwi u tych osób były takie same w grupie stosowania klopidogrelu jako monoterapii i w grupie stosowania klopidogrelu razem z ezomeprazolem i ASA. W obserwacyjnych i klinicznych badaniach uzyskano sprzeczne dane dotyczące klinicznych aspektów FK/FD interakcji ezomeprazolu w odniesieniu do dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Jako środek zapobiegawczy należy unikać jednoczesnego stosowania ezomeprazolu i klopidogrelu.

Leki badane bez klinicznie istotnej interakcji

Amoksycylina lub chinidyna

Wykazano, że ezomeprazol nie wpływa klinicznie istotnie na farmakokinetykę amoksycyliny lub chinidyny.

Naproxen lub rofekoksib

Podczas krótkotrwałych badań współlekowania ezomeprazolu z naproxenem lub rofekoksybem nie zaobserwowano żadnej interakcji farmakokinetycznej.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę ezomeprazolu

Leki indukujące aktywność CYP2C19 i/lub CYP3A4

Ezomeprazol metabolizuje się przez CYP2C19 i CYP3A4. Współlekowanie doustne ezomeprazolu i inhibitora CYP3A4 klaritromycyny (500 mg dwa razy dziennie) prowadziło do podwojenia ekspozycji (AUC) ezomeprazolu. Współlekowanie ezomeprazolu i inhibitora CYP2C19 i CYP3A4 może prowadzić do wzrostu ekspozycji ezomeprazolu ponad dwukrotnie. Inhibitor CYP2C19 i CYP3A4 worykonazol zwiększał AUCτ omeprazolu o 280%. Korekta dawki ezomeprazolu nie zawsze jest konieczna w takich sytuacjach. Może jednak być konieczna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby i w przypadkach, gdy wskazane jest długotrwałe leczenie.

Leki indukujące aktywność CYP2C19 i/lub CYP3A4

Leki (takie jak ryfampicyna i ziele św. Jana), które mogą stymulować CYP2C19 lub CYP3A4 lub oba te enzymy, mogą obniżać stężenie ezomeprazolu w osoczu krwi poprzez zwiększenie jego metabolizmu.

Dzieci

Badania interakcji lekowych przeprowadzono wyłącznie z udziałem dorosłych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

W przypadku wystąpienia jakichkolwiek alarmujących objawów (takich jak znaczna, nieprzewidywalna utrata masy ciała, okresowe wymioty, dysfagia, hematemesis lub melena) oraz w przypadku podejrzenia lub stwierdzenia wrzodu żołądka należy wykluczyć chorobę nowotworową, ponieważ lek NEXIUM może maskować objawy i opóźniać postawienie diagnozy.

Infekcje przewodu pokarmowego

Terapia inhibitorami pompy protonowej może nieco zwiększać ryzyko infekcji przewodu pokarmowego, takich jak infekcje wywołane przez Salmonella i Campylobacter (patrz dział „Farmakodynamika”).

Wchłanianie witaminy B12

Esomeprazol, podobnie jak wszystkie leki hamujące wydzielanie kwasu, może hamować wchłanianie witaminy B12 (cyjanokobalaminy) w wyniku hipochlorhydrii lub achlorhydrii. Należy brać to pod uwagę u pacjentów z obniżonymi zapasami witaminy w organizmie lub z czynnikami ryzyka zaburzonego wchłaniania witaminy B12 w przypadku długotrwałej terapii.

Hipomagnezemia

Przypadki ciężkiej hipomagnezemii odnotowano u pacjentów przyjmujących inhibitory pompy protonowej (IPP), takie jak esomeprazol, przez co najmniej trzy miesiące, a w większości przypadków – przez rok. Hipomagnezemia może prowadzić do poważnych objawów, takich jak zmęczenie, tężyczka, delirium, drgawki, zawroty głowy i arytmia komorowa, a jej rozwój może być stopniowy i pozostawać niezauważony. U większości pacjentów z hipomagnezemią stan poprawił się po podaniu magnezu i przerwaniu terapii IPP.

Pacjentom, u których przewiduje się długotrwałą terapię lub którzy przyjmują IPP w połączeniu z digitalis lub lekami mogą powodować hipomagnezemię (np. z diuretykami), zaleca się pomiar stężenia magnezu przed rozpoczęciem terapii IPP oraz okresowo w trakcie leczenia.

Ryzyko złamań

Inhibitory pompy protonowej, szczególnie w dawkach wysokich i przy długotrwałym stosowaniu (>1 rok), mogą nieco zwiększać ryzyko złamań kości udowej, nadgarstka i kręgosłupa, szczególnie u osób starszych lub z innymi czynnikami ryzyka. Wyniki badań przeglądowych wskazują, że inhibitory pompy protonowej mogą zwiększać ogólne ryzyko złamań o 10–40%. To zwiększenie ryzyka może częściowo wynikać z innych czynników ryzyka. Pacjentów z ryzykiem osteoporozy należy leczyć zgodnie z obowiązującymi wytycznymi klinicznymi; powinni oni również otrzymywać odpowiednią ilość witaminy D i wapnia.

Podostre układowe zapalenie skóry

Stosowanie inhibitorów pompy protonowej wiąże się z bardzo rzadkimi przypadkami rozwoju podostrego układowego zapalenia skóry. W przypadku wystąpienia zmian skórnych, szczególnie w miejscach narażonych na działanie światła słonecznego, towarzyszących bólom stawów, pacjent powinien natychmiast skonsultować się z lekarzem, który rozważy konieczność przerwania leczenia lekiem NEXIUM. Wcześniejsze wystąpienie podostrego układowego zapalenia skóry u pacjentów podczas terapii inhibitorami pompy protonowej może zwiększać ryzyko jego rozwoju podczas stosowania innych inhibitorów pompy protonowej.

Łączenie z innymi lekami

Nie zaleca się stosowania esomeprazolu jednocześnie z atazanawirem (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jeśli nie można uniknąć połączenia atazanawiru z inhibitorem pompy protonowej, zaleca się dokładne monitorowanie stanu klinicznego pacjentów oraz zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg w połączeniu z 100 mg rytonawiru; dawkę esomeprazolu nie należy przekraczać 20 mg.

Esomeprazol jest inhibitorem CYP2C19. Na początku i na końcu terapii esomeprazolem należy uwzględnić możliwość interakcji z lekami metabolizowanymi przez CYP2C19. Zaobserwowano interakcję między klopidogrelem a omeprazolem (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest dokładnie określone. Z powodu środków ostrożności nie zaleca się jednoczesnego stosowania esomeprazolu i klopidogrelu.

Ciężkie reakcje skórne (SCARs)

W związku z leczeniem esomeprazolem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkich reakcji skórnych (SCARs), w tym erupcji wielopostaciowej (EM), zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), toksycznego nerczycy epidermalnego (TEN) oraz reakcji na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu.

Pacjenci powinni być poinformowani o możliwych objawach i objawach ciężkich reakcji skórnych EM/SJS/TEN/DRESS i powinni natychmiast skonsultować się z lekarzem w przypadku wystąpienia jakichkolwiek charakterystycznych objawów lub objawów.

W przypadku pojawienia się objawów ciężkich reakcji skórnych należy natychmiast przerwać przyjmowanie esomeprazolu i zapewnić dodatkową pomoc medyczną / dokładne monitorowanie stanu pacjenta.

Nie należy ponownie przepisywać leku pacjentom z EM/SJS/TEN/DRESS.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Ze względu na podwyższone stężenie chromograniny A (CgA) możliwe jest wpływanie na wyniki badań laboratoryjnych wykrywających nowotwory neuroendokrynne. Aby temu zapobiec, należy tymczasowo przerwać stosowanie esomeprazolu co najmniej pięć dni przed pomiarem stężenia CgA. Jeśli stężenia CgA i gastryny nie wróciły do normy po wstępnym pomiarze, należy przeprowadzić ponowne pomiary po 14 dniach od przerwania leczenia inhibitorami pompy protonowej.

Każdy fiolka leku NEXIUM zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 40 mg, co oznacza, że można go uznać za lek pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania leku NEXIUM w okresie ciąży są ograniczone. Większa ilość danych z badań epidemiologicznych dotyczących stosowania racemicznej mieszaniny omeprazolu w okresie ciąży wskazuje na brak ryzyka wad wrodzonych i toksycznego wpływu leku na płód. Badania esomeprazolu na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu leku na rozwój embrionu/płodu.

Badania racemicznej mieszaniny na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, porodu i rozwój poporodowy. Kobiety w ciąży powinny otrzymywać lek NEXIUM z ostrożnością.

Umiarkowana ilość danych dotyczących stosowania leku u kobiet w ciąży (od 300 do 1000 przypadków ciąży) wskazuje na brak ryzyka wad wrodzonych lub toksycznego wpływu esomeprazolu na rozwój płodu/zdrowie noworodka.

Wyniki badań na zwierzętach wskazują na brak bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu leku na funkcję rozrodczą ze względu na jego toksyczny wpływ.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy esomeprazol przenika do mleka matki. Brakuje informacji o wpływie esomeprazolu na noworodków/niemowląt. Esomeprazolu nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

Plodność

Wyniki badań racemicznej mieszaniny omeprazolu na zwierzętach wskazują na brak wpływu omeprazolu na płodność przy doustnym stosowaniu leku.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Esomeprazol ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami. Zgłaszane są skutki uboczne, takie jak zawroty głowy (rzadko) i nieostrość widzenia (rzadko) (patrz dział „Skutki uboczne”). Jeśli wystąpią takie zaburzenia, pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani pracować z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki

Dozowanie

Dorośli

Terapia antysekretoryjna w przypadku, gdy niemożliwe jest stosowanie drogi doustnej Pacjentom, którzy nie mogą przyjmować leku doustnie, można podawać lek dożylnie w dawce 20–40 mg raz na dobę. Dawkę dla pacjentów z zapaleniem przełyku spowodowanym refluksją ustala się na 40 mg raz na dobę. Dawkę dla pacjentów otrzymujących leczenie objawowe choroby refluksowej ustala się na 20 mg raz na dobę.

W leczeniu wrzodów żołądka spowodowanych stosowaniem leków przeciwbólowych niesteroidowych (NLPZ), dawką zwykłą jest 20 mg raz na dobę. W zapobieganiu wrzodom żołądka i dwunastnicy spowodowanym terapią NLPZ, pacjentom z grupy ryzyka przepisuje się lek w dawce 20 mg raz na dobę.

Zwykle leczenie lekiem do wstrzykiwań dożylnych ma charakter krótkotrwały; pacjentów należy możliwie szybko przełożyć na doustne stosowanie leku.

Profilaktyka nawrotu krwawienia u pacjentów po leczeniu endoskopowym ostrego krwawienia z wrzodu żołądka lub dwunastnicy

Po terapeutycznej endoskopii ostrego krwawienia z wrzodu żołądka lub dwunastnicy podaje się 80 mg leku w postaci dożylnej infuzji bolusowej trwającej 30 minut, a następnie kontynuuje podawanie leku w postaci długotrwałej infuzji dożylnej z prędkością 8 mg/godz. przez 3 dni (72 godziny).

Po leczeniu parenteralnym terapię należy kontynuować za pomocą środków doustnych hamujących sekrecję kwasu.

Sposób stosowania

Instrukcje przygotowania roztworu po rekonstytucji podano poniżej w niniejszym rozdziale, patrz sekcja „Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i postępowania z niewykorzystanym lekiem”.

Wstrzykiwania

Dawka 40 mg

5 ml roztworu po rekonstytucji (8 mg/ml) podaje się w formie wstrzyknięcia dożylnego trwającego co najmniej 3 minuty.

Dawka 20 mg

2,5 ml lub połowę roztworu po rekonstytucji (8 mg/ml) podaje się w formie wstrzyknięcia dożylnego trwającego co najmniej 3 minuty. Niewykorzystany roztwór należy zniszczyć.

Infuzje

Dawka 40 mg

Roztwór po rekonstytucji podaje się w formie infuzji dożylnej trwającej 10–30 minut.

Dawka 20 mg

Połowę roztworu po rekonstytucji podaje się w formie infuzji dożylnej trwającej 10–30 minut. Niewykorzystany roztwór należy zniszczyć.

Dawka bolusowa 80 mg

Roztwór po rekonstytucji podaje się w formie długotrwałej infuzji dożylnej trwającej 30 minut.

Dawka 8 mg/godz.

Roztwór po rekonstytucji podaje się w formie długotrwałej infuzji dożylnej przez 71,5 godziny (obliczona prędkość infuzji 8 mg/godz.; termin przydatności roztworu po rekonstytucji podano w sekcji „Okres ważności”).

Pacjenci z grup szczególnych

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki. Ze względu na ograniczone doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, należy leczyć tych pacjentów z ostrożnością (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji wątroby

ZPR: u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim lub umiarkowanym nasileniu nie jest wymagana korekta dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie należy przekraczać maksymalnej dawki leku Nexium, która wynosi 20 mg (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Wrzody krwawiące: u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki; u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby po podaniu początkowej dawki bolusowej leku Nexium do infuzji 80 mg, dalsze podawanie leku w formie długotrwałej infuzji dożylnej z prędkością 4 mg/godz. przez 71,5 godziny może być wystarczające (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie jest wymagana korekta dawki.

Dzieci

Dozowanie

Dzieci w wieku 1–18 lat

Terapia antysekretoryjna w przypadku, gdy niemożliwe jest stosowanie drogi doustnej

Pacjentom, którzy nie mogą przyjmować leku doustnie, w ramach pełnego cyklu leczenia ZPR można podawać lek parenteralnie raz na dobę (dawki podano w tabeli 2).

Zwykle leczenie lekiem do wstrzykiwań dożylnych powinno mieć charakter krótkotrwały; pacjentów należy możliwie szybko przełożyć na doustne przyjmowanie leku.

Tabela 2

Zalecane dawki esomeprazolu do wstrzykiwań dożylnych

Sposób stosowania

Instrukcje przygotowania roztworu do wstrzykiwania podano w niniejszym rozdziale poniżej, patrz sekcja „Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i postępowania z niewykorzystanym lekiem”.

Wstrzykiwania

Dawka 40 mg

5 ml roztworu do wstrzykiwania (8 mg/ml) podaje się w formie wstrzyknięcia dożylnego trwającego co najmniej 3 minuty.

Dawka 20 mg

2,5 ml lub połowę roztworu do wstrzykiwania (8 mg/ml) podaje się w formie wstrzyknięcia dożylnego trwającego co najmniej 3 minuty. Niewykorzystany roztwór należy zniszczyć.

Dawka 10 mg

1,25 ml roztworu do wstrzykiwania (8 mg/ml) podaje się w formie wstrzyknięcia dożylnego trwającego co najmniej 3 minuty. Niewykorzystany roztwór należy zniszczyć.

Infuzje

Dawka 40 mg

Przygotowany roztwór podaje się w formie infuzji dożylnej trwającej od 10 do 30 minut.

Dawka 20 mg

Połowę przygotowanego roztworu podaje się w formie infuzji dożylnej trwającej od 10 do 30 minut. Niewykorzystany roztwór należy zniszczyć.

Dawka 10 mg

Ćwierć przygotowanego roztworu podaje się w formie infuzji dożylnej trwającej od 10 do 30 minut. Niewykorzystany roztwór należy zniszczyć.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i postępowania z niewykorzystanym lekiem

Przed podaniem należy wizualnie sprawdzić roztwór pod kątem obecności zanieczyszczeń mechanicznych oraz zmiany barwy. Należy stosować wyłącznie przezroczysty roztwór. Roztwór przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia.

Jeśli nie potrzeba całego zawartości odtworzonego fiolki, niewykorzystany roztwór należy zniszczyć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Roztwór do wstrzykiwań 40 mg

Przygotowuje się roztwór do wstrzykiwań (8 mg/ml), dodając 5 ml 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań do fiolki zawierającej 40 mg ezomeprazolu.

Odtworzony roztwór do wstrzykiwań jest przezroczysty, bezbarwny lub lekko żółtawy.

Roztwór do infuzji 40 mg

Przygotowuje się roztwór do infuzji, rozpuszczając zawartość jednej fiolki ezomeprazolu 40 mg w 100 ml 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań.

Roztwór do infuzji 80 mg

Przygotowuje się roztwór do infuzji, rozpuszczając zawartość dwóch fiolki ezomeprazolu po 40 mg w 100 ml 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań.

Odtworzony roztwór do infuzji jest przezroczysty, bezbarwny lub lekko żółtawy.

Dzieci.

Lek stosuje się u dzieci od ukończonego 1. roku życia jako środek wspomagający terapię antysekrecyjną, gdy nie można zastosować drogi doustnej.

Przedawkowanie.

Doświadczenie dotyczące celowego przedawkowania jest obecnie bardzo ograniczone. Objawy występujące po przyjęciu doustnym dawki 280 mg obejmowały zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego i osłabienie. Jednorazowe przyjęcie doustne 80 mg ezomeprazolu oraz podanie dożylnie 308 mg ezomeprazolu w ciągu 24 godzin nie wywołało żadnych skutków. Nie zna się specyficznego przeciwdziałka. Ezomeprazol w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza krwi i dlatego słabo usuwany jest za pomocą dializy. Jak w przypadku każdego przedawkowania, należy podjąć leczenie objawowe oraz ogólne środki wspomagające.

Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Spośród działań niepożądanych najczęściej obserwowanych podczas badań klinicznych (a także w okresie po rejestracji leku) występują ból głowy, ból brzucha, biegunka i nudności. Ponadto profil bezpieczeństwa stosowania leku jest taki sam dla różnych postaci leku, wskazań terapeutycznych, grup wiekowych oraz populacji pacjentów. Nie stwierdzono działań niepożądanych zależnych od dawki.

Wykaz działań niepożądanych w formie tabeli

Poniżej wymienione działania niepożądane związane z lekiem zostały wykryte lub podejrzewane w programie badań klinicznych esomeprazolu podawanego doustnie lub dożylnie, a także podczas obserwacji pogwarancyjnej po zastosowaniu leku doustnie. Reakcje sklasyfikowano zgodnie z częstością ich występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 – <1/10); rzadko (≥1/1000 – <1/100); niezbyt często (≥1/10000 – <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3

*Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obserwowano głównie w badaniu z zastosowaniem wysokich dawek przez 3 dni (72 godziny).

Nieodwracalne zaburzenia wzroku odnotowano w pojedynczych przypadkach u pacjentów w stanie ciężkim, którzy otrzymywali omeprazol (racymik) w formie wstrzyknięcia dożylnego, szczególnie w wysokich dawkach, jednak związek przyczynowo-skutkowy nie został potwierdzony.

Wykazywanie niepożądanych reakcji

Istotne jest wykazywanie podejrzewanych niepożądanych reakcji w okresie pozarejestracyjnym stosowania leku. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem leku. Osoby pracujące w ochronie zdrowia są zobowiązane do zgłaszania wszelkich przypadków podejrzewanych niepożądanych reakcji poprzez krajowy system raportowania.

Populacja pediatryczna

Przeprowadzono randomizowane, otwarte badanie międzynarodowe w celu oceny farmakokinetyki wielokrotnego dożycelowego stosowania esomeprazolu przez 4 dni, z podawaniem raz na dobę u dzieci w wieku od 0 do 18 lat (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Do oceny bezpieczeństwa leku włączono łącznie 57 pacjentów (w tym 8 dzieci w wieku 1–5 lat). Dane dotyczące bezpieczeństwa leku są zgodne z znanym profilem bezpieczeństwa esomeprazolu, a nowych zagrożeń dla bezpieczeństwa pacjentów nie wykryto.

Okres ważności.

2 lata.

Okres przechowywania po przygotowaniu roztworu: wykazano stabilność chemiczną i fizyczną w warunkach użytkowania przez 12 godzin w temperaturze 30 °C. Z punktu widzenia mikrobiologii produkt należy stosować natychmiast.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci i chronionym przed światłem w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Niezgodność.

Niniejszy lek nie powinien być stosowany łącznie z innymi lekami, z wyjątkiem tych, które są wymienione w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

10 szklanych fiolki z proszkiem w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

AstraZeneca AB/AstraZeneca AB

Miejsce pochodzenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Gertunavägen, Södertälje, 152 57, Szwecja / Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Sweden