Nexium

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE NEXIUM (NEXIUM®)

Composizione:

Principio attivo: esomeprazolo;

1 flaconcino contiene esomeprazolo sodico 42,5 mg, equivalente a esomeprazolo 40 mg;

Eccipienti: edetato disodico, idrossido di sodio.

Forma farmaceutica.

Polvere per soluzione per iniezione e infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: massa porosa o polvere bianca o quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci utilizzati nei disturbi dell'acidità. Inibitori della pompa protonica. Codice ATC A02BC05.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

L’esomeprazolo è l’isomero S dell’omeprazolo e inibisce la secrezione acida del succo gastrico attraverso un meccanismo d’azione specifico e mirato. È un inibitore specifico della pompa acida delle cellule parietali. Sia l’isomero R che l’isomero S dell’omeprazolo presentano un’attività farmacologica simile.

Localizzazione e meccanismo d’azione

L’esomeprazolo è una base debole che si concentra e si trasforma nella sua forma attiva in ambienti fortemente acidi, come i canalicoli secretori delle cellule parietali, dove inibisce l’enzima H+/K+-ATPasi (la pompa protonica), riducendo così sia la secrezione acida basale che quella stimolata.

Effetto sulla secrezione del succo gastrico

Dopo 5 giorni di somministrazione orale di 20 mg e 40 mg di esomeprazolo, nei pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) sintomatica il pH gastrico è rimasto superiore a 4 in media rispettivamente per 13 e 17 ore nell’arco di 24 ore. L’effetto è simile indipendentemente dal fatto che l’esomeprazolo venga somministrato per via orale o endovenosa.

Mediante l’area sotto la curva (AUC) come parametro indiretto della concentrazione plasmatica del farmaco, è stata dimostrata una relazione dose-dipendente tra inibizione della secrezione acida ed esposizione dopo somministrazione orale di esomeprazolo.

Dopo somministrazione endovenosa di esomeprazolo a volontari sani alla dose di 80 mg come infusione bolus di 30 minuti, seguita da infusione endovenosa prolungata alla velocità di 8 mg/ora per 23,5 ore, il pH gastrico è rimasto superiore a 4 e superiore a 6 in media rispettivamente per 21 ore e da 11 a 13 ore nell’arco di 24 ore.

Dopo somministrazione orale di esomeprazolo alla dose di 40 mg, circa il 78% dei pazienti con esofagite da reflusso guarisce entro 4 settimane e il 93% entro 8 settimane di trattamento.

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, su pazienti con emorragia da ulcera peptica di classe Ia, Ib, IIa o IIb (rispettivamente 9%, 43%, 38% e 10%) secondo la classificazione di Forrest, i pazienti sono stati randomizzati ai gruppi di trattamento con il medicinale Nexium, soluzione per infusione (n=375), o placebo (n=389). Dopo l’emostasi endoscopica, ai pazienti è stato somministrato esomeprazolo 80 mg come infusione endovenosa in 30 minuti, seguita da infusione prolungata alla velocità di 8 mg/ora, oppure placebo per 72 ore. Dopo il periodo iniziale di 72 ore, tutti i pazienti sono stati passati alla somministrazione orale del medicinale Nexium 40 mg per 27 giorni per inibire la secrezione acida. L’incidenza di emorragia ricorrente entro 3 giorni è stata del 5,9% nel gruppo Nexium e del 10,3% nel gruppo placebo. A 30 giorni dal trattamento, l’incidenza di emorragia ricorrente è stata rispettivamente del 7,7% nel gruppo Nexium e del 13,6% nel gruppo placebo.

Durante il trattamento con farmaci antisecretori, i livelli sierici di gastrina aumentano in risposta alla riduzione della secrezione acida. Anche i livelli di cromogranina A (CgA) aumentano a causa della ridotta acidità del succo gastrico. L’aumento dei livelli di CgA può influenzare i risultati dei test di laboratorio per il rilevamento di tumori neuroendocrini. Dati pubblicati indicano che il trattamento con inibitori della pompa protonica (IPP) dovrebbe essere interrotto per un periodo compreso tra 5 giorni e 2 settimane prima della misurazione dei livelli di CgA, affinché questi si normalizzino, poiché possono risultare falsamente elevati dopo il trattamento con IPP.

Durante un trattamento prolungato con esomeprazolo, sia nei bambini che negli adulti, è stato osservato un aumento del numero di cellule enterocromaffini (ECL), probabilmente dovuto all’aumento dei livelli di gastrina nel siero. Tali risultati sono considerati clinicamente irrilevanti.

Durante un trattamento prolungato con farmaci antisecretori orali, si è osservato un lieve aumento della frequenza di cisti ghiandolari gastriche. Tali alterazioni sono considerate un effetto fisiologico di un marcato inibizione della secrezione del succo gastrico, sono benigne e regrediscono dopo la sospensione del trattamento.

La riduzione dell’acidità del succo gastrico per qualsiasi motivo, compreso l’uso di inibitori della pompa protonica, determina un aumento della quantità di batteri nello stomaco, normalmente presenti nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con IPP può leggermente aumentare il rischio di infezioni gastrointestinale causate, ad esempio, da Salmonella e Campylobacter, e nei pazienti ospedalizzati, possibilmente anche da Clostridium difficile.

Pediatria

In uno studio controllato con placebo (98 pazienti di età compresa tra 1 e 11 mesi) sono stati valutati efficacia e sicurezza del medicinale in pazienti con segni e sintomi di MRGE. L’esomeprazolo 1 mg/kg una volta al giorno è stato somministrato per via orale per 2 settimane (fase aperta), e 80 pazienti sono stati inclusi per ulteriori 4 settimane (fase doppio cieco di sospensione del trattamento). Non è stata osservata una differenza significativa tra esomeprazolo e placebo riguardo al raggiungimento dell’endpoint primario e all’interruzione del trattamento per peggioramento dei sintomi.

In uno studio controllato con placebo (52 pazienti di età <1 mese) sono stati valutati efficacia e sicurezza del medicinale in pazienti con sintomi di MRGE. L’esomeprazolo 0,5 mg/kg una volta al giorno è stato somministrato per via orale per almeno 10 giorni. Non è stata osservata una differenza significativa tra esomeprazolo e placebo riguardo all’endpoint primario, ovvero la variazione del numero di episodi di sintomi di MRGE rispetto al basale.

I risultati degli studi condotti su pazienti pediatrici indicano che le dosi di esomeprazolo di 0,5 mg/kg e 1,0 mg/kg nei neonati di età <1 mese e 1–11 mesi rispettivamente riducono la percentuale media di tempo con pH esofageo < 4,0. Il profilo di sicurezza del medicinale è risultato simile a quello osservato negli adulti.

In uno studio condotto su pazienti pediatrici con MRGE (età da <1 a 17 anni) sottoposti a trattamento prolungato con inibitori della pompa protonica (IPP), nel 61% dei bambini è stata osservata una lieve iperplasia delle cellule ECL, la cui rilevanza clinica era sconosciuta; non è stata osservata comparsa di gastrite atrofica o tumori carcinoidei.

Farmacocinetica

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione all’equilibrio nei volontari sani è di circa 0,22 l/kg di peso corporeo. L’esomeprazolo è legato alle proteine plasmatiche per il 97%.

Biotrasformazione

L’esomeprazolo è completamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 (CYP). La maggior parte del metabolismo dell’esomeprazolo dipende dal CYP2C19 polimorfico, responsabile della formazione dei metaboliti idrossi e desmetil-esomeprazolo. Il resto del metabolismo è mediato da un’altra isoforma specifica, il CYP3A4, responsabile della formazione del solfone di esomeprazolo, il metabolita principale nel plasma.

Eliminazione

I parametri riportati di seguito riflettono principalmente la farmacocinetica nei pazienti con enzima CYP2C19 attivo (metabolizzatori rapidi).

La clearance plasmatica totale è di circa 17 l/ora dopo una dose singola e di circa 9 l/ora dopo somministrazione ripetuta. L’emivita plasmatica del farmaco è di circa 1,3 ore dopo somministrazione ripetuta una volta al giorno.

L’esomeprazolo viene completamente eliminato dal plasma tra le somministrazioni e non si osserva tendenza all’accumulo con somministrazione una volta al giorno.

I metaboliti principali dell’esomeprazolo non influenzano la secrezione del succo gastrico. Circa l’80% della dose orale di esomeprazolo viene escreto nelle urine sotto forma di metaboliti, il resto nelle feci. Nelle urine è presente meno dell’1% di esomeprazolo invariato.

Linearità/non linearità

L’esposizione totale (AUC) aumenta con la somministrazione ripetuta di esomeprazolo. Questo aumento è dose-dipendente e determina una relazione non lineare tra dose e AUC dopo somministrazione ripetuta. Tale dipendenza da tempo e dose è dovuta alla riduzione del metabolismo presistemico e della clearance sistemica, probabilmente indotta dall’inibizione dell’enzima CYP2C19 da parte dell’esomeprazolo e/o del suo metabolita solfone.

Dopo somministrazione ripetuta del farmaco alla dose di 40 mg per via endovenosa, la concentrazione plasmatica massima media è di circa 13,6 µmol/l. La concentrazione plasmatica massima media dopo somministrazioni orali corrispondenti è di circa 4,6 µmol/l. L’aumento dell’esposizione è minore (circa il 30%) con la somministrazione endovenosa rispetto a quella orale. È stata osservata una relazione lineare dose-dipendente dell’esposizione con l’infusione endovenosa di esomeprazolo della durata di 30 minuti (dosi di 40 mg, 80 mg o 120 mg), seguita da infusione prolungata (a 4 mg/ora o 8 mg/ora) per 23,5 ore.

Gruppi particolari di pazienti

Metabolizzatori lenti

Circa il 2,9 ±1,5% della popolazione non possiede l’enzima CYP2C19 funzionale ed è definita metabolizzatore lento. In questi soggetti, il metabolismo dell’esomeprazolo è probabilmente catalizzato principalmente dal CYP3A4. Dopo somministrazione orale ripetuta di esomeprazolo 40 mg una volta al giorno, l’esposizione totale media è risultata circa il 100% più elevata nei metabolizzatori lenti rispetto ai soggetti con enzima CYP2C19 funzionale (metabolizzatori rapidi). La concentrazione plasmatica massima media è risultata aumentata di circa il 60%. Differenze simili sono state osservate anche dopo somministrazione endovenosa di esomeprazolo. Tali dati non richiedono modifiche al dosaggio dell’esomeprazolo.

Sesso

Dopo una singola dose orale di esomeprazolo 40 mg, l’esposizione totale media nelle donne è circa il 30% più elevata rispetto agli uomini. Non si osservano differenze correlate al sesso dopo somministrazione ripetuta una volta al giorno. Differenze simili sono state osservate con la somministrazione endovenosa di esomeprazolo. Tali dati non influiscono sul dosaggio dell’esomeprazolo.

Alterazioni della funzione epatica

Il metabolismo dell’esomeprazolo può essere alterato nei pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata. Nei pazienti con grave disfunzione epatica, la velocità di metabolismo è ridotta, con conseguente raddoppio dell’esposizione totale all’esomeprazolo. Pertanto, nei pazienti con MRGE e grave disfunzione epatica, la dose massima non deve superare i 20 mg. Nel caso di ulcera emorragica e grave disfunzione epatica, dopo una dose iniziale bolus di 80 mg, un’infusione endovenosa prolungata del farmaco alla velocità massima di 4 mg/ora per 71,5 ore può essere sufficiente. L’esomeprazolo o i suoi principali metaboliti non mostrano tendenza all’accumulo con somministrazione una volta al giorno.

Alterazioni della funzione renale

Non sono stati condotti studi su pazienti con ridotta funzionalità renale. Poiché i reni sono responsabili dell’eliminazione dei metaboliti dell’esomeprazolo, ma non dell’eliminazione della sostanza principale, non ci si aspettano alterazioni del metabolismo nei pazienti con disfunzione renale.

Pazienti anziani

Il metabolismo dell’esomeprazolo è lievemente modificato negli anziani (71–80 anni).

Pediatria

In uno studio internazionale randomizzato, aperto, con dosi multiple, l’esomeprazolo è stato somministrato mediante iniezione in 3 minuti una volta al giorno per 4 giorni. Complessivamente, 59 bambini di età compresa tra 0 e 18 anni sono stati arruolati nello studio, di cui 50 (7 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni) hanno completato lo studio e sono stati valutati per la farmacocinetica dell’esomeprazolo.

La Tabella 1 riporta i risultati dell’impatto sistemico dell’esomeprazolo dopo somministrazione endovenosa mediante iniezione in 3 minuti in pazienti pediatrici e volontari sani adulti. I valori nella Tabella 1 sono espressi come medie geometriche (intervallo). La dose di 20 mg per adulti è stata somministrata mediante infusione di 30 minuti. La concentrazione plasmatica massima allo stato stazionario (Css, max) è stata valutata a 5 minuti dal dosaggio in tutti i gruppi d’età pediatrici, e a 7 minuti dal dosaggio in pazienti adulti dopo somministrazione di 40 mg e al termine dell’infusione di 20 mg.

Tabella 1

* Il gruppo di età da 0 a 1 mese includeva pazienti con età corretta (somma dell'età gestazionale e dell'età postnatale in settimane complete) ≥ 32 settimane complete e < 44 settimane complete. Il gruppo di età da 1 a 11 mesi includeva pazienti con età corretta ≥ 44 settimane complete.

** Due pazienti sono stati esclusi: uno molto probabilmente a causa di una ridotta attività dell'isoenzima CYP2C19, l'altro a causa dell'assunzione concomitante di un inibitore dell'isoenzima CYP3A4.

Secondo il modello costruito, la Css,max dopo somministrazione endovenosa di esomeprazolo mediante infusione della durata di 10, 20 e 30 minuti diminuirebbe in media del 37–49%, 54–66% e 61–72% rispettivamente, in tutti i gruppi di età e di dosaggio, rispetto al valore di Css,max dopo iniezione di 3 minuti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Adulti

• Terapia antisecretoria quando non è possibile utilizzare la via orale, ad esempio:

• malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) in pazienti con esofagite e/o sintomi gravi da reflusso;

• trattamento delle ulcere gastriche associate alla terapia con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS);

• prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali associate alla terapia con FANS, in pazienti a rischio.

• Prevenzione della ricorrenza emorragica in pazienti dopo trattamento endoscopico di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale.

Bambini da 1 a 18 anni

• Terapia antisecretoria quando non è possibile utilizzare la via orale, ad esempio:

• malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) in pazienti con esofagite da reflusso erosiva e/o sintomi gravi da reflusso.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo, ad altri benzimidazoli sostituiti o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».

L’esomeprazolo non deve essere utilizzato in concomitanza con nevirapina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto dell’esomeprazolo sulla farmacocinetica di altri medicinali

Inibitori della proteasi

Sono state osservate interazioni tra omeprazolo e alcuni inibitori della proteasi. L’importanza clinica e i meccanismi di queste interazioni non sono sempre noti. L’aumento del pH del succo gastrico durante la terapia con omeprazolo può alterare l’assorbimento degli inibitori della proteasi. Altri meccanismi di interazione sono possibili a causa dell’inibizione dell’attività del CYP2C19.

È stato riportato che l’associazione con omeprazolo riduce i livelli ematici di atazanavir e di nevirapina; pertanto, l’uso concomitante non è raccomandato. L’assunzione concomitante di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha causato una riduzione significativa dell’esposizione ad atazanavir (riduzione dell’AUC, Cmax e Cmin di circa il 75%). L’aumento della dose di atazanavir a 400 mg non ha compensato l’effetto dell’omeprazolo sull’esposizione ad atazanavir. L’assunzione concomitante di omeprazolo (20 mg al giorno) con atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha ridotto l’esposizione ad atazanavir di circa il 30% rispetto all’esposizione osservata con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno senza omeprazolo 20 mg al giorno. L’assunzione concomitante di omeprazolo (40 mg al giorno) ha ridotto i valori medi di AUC, Cmax e Cmin di nevirapina del 36–39%, e i valori medi di AUC, Cmax e Cmin del metabolita farmacologicamente attivo M8 del 75–92%.

A causa della similitudine degli effetti farmacodinamici e delle proprietà farmacocinetiche di omeprazolo ed esomeprazolo, non è raccomandato l’uso concomitante di esomeprazolo con atazanavir (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); l’associazione di esomeprazolo con nevirapina è controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»).

Un aumento della concentrazione ematica di saquinavir (assunto concomitantemente con ritonavir) dell’80–100% è stato osservato con l’assunzione concomitante di omeprazolo (40 mg al giorno). Omeprazolo alla dose di 20 mg al giorno non ha influenzato l’esposizione a darunavir (assunto concomitantemente con ritonavir) e ad amprenavir (in associazione con ritonavir). Esomeprazolo alla dose di 20 mg al giorno non ha influenzato l’esposizione ad amprenavir (assunto con o senza ritonavir). L’assunzione di omeprazolo alla dose di 40 mg/giorno non ha modificato l’esposizione a lopinavir (in associazione con ritonavir).

Metotrexato

Durante l’assunzione concomitante di metotrexato con IPP, in alcuni pazienti sono stati osservati aumenti dei livelli ematici di metotrexato. Quando si somministra metotrexato ad alte dosi, si deve considerare la sospensione temporanea di esomeprazolo.

Tacrolimus

Durante l’assunzione concomitante di esomeprazolo sono stati riportati aumenti dei livelli ematici di tacrolimus. È necessario effettuare un monitoraggio intensificato della concentrazione di tacrolimus e della funzionalità renale (clearance della creatinina); se necessario, si deve aggiustare il dosaggio di tacrolimus.

Farmaci il cui assorbimento dipende dal pH

La riduzione dell’acidità del succo gastrico durante il trattamento con esomeprazolo e altri IPP (inibitori della pompa protonica) può ridurre o aumentare l’assorbimento di farmaci il cui assorbimento dipende dal pH gastrico. Come con altri farmaci che riducono l’acidità gastrica, l’assorbimento di farmaci come ketoconazolo, itraconazolo ed erlotinib può essere ridotto, mentre l’assorbimento di digossina può essere aumentato durante il trattamento con esomeprazolo. Nell’assunzione concomitante di omeprazolo (20 mg al giorno) e digossina in volontari sani, la biodisponibilità di digossina è aumentata del 10% (fino al 30% in due su dieci partecipanti). Gli effetti tossici di digossina sono stati raramente riportati. Tuttavia, si deve prestare cautela nell’uso di alte dosi di esomeprazolo in pazienti anziani. Si raccomanda un monitoraggio intensificato della concentrazione ematica di digossina.

Farmaci metabolizzati dal CYP2C19

L’esomeprazolo inibisce il CYP2C19, l’enzima principale responsabile del suo metabolismo. Pertanto, quando esomeprazolo viene somministrato in associazione con farmaci metabolizzati dal CYP2C19, come diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina, fenitoina, ecc., le concentrazioni plasmatiche di questi farmaci possono aumentare e potrebbe rendersi necessaria una riduzione del dosaggio. Studi di interazione in vivo con la formulazione per somministrazione endovenosa in dosi elevate (80 mg + 8 mg/ora) non sono stati condotti. L’effetto di esomeprazolo su farmaci metabolizzati dal CYP2C19 in questo regime terapeutico potrebbe essere più marcato, e i pazienti devono essere attentamente monitorati per effetti indesiderati durante il periodo di 3 giorni di somministrazione endovenosa.

Diazepam

L’assunzione concomitante orale di 30 mg di esomeprazolo ha determinato una riduzione del 45% del clearance del substrato CYP2C19 diazepam.

Fenitoina

L’assunzione concomitante orale di 40 mg di esomeprazolo e fenitoina ha determinato un aumento del 13% delle concentrazioni minime di fenitoina nel plasma di pazienti con epilessia. Si raccomanda di monitorare le concentrazioni plasmatiche di fenitoina all’inizio e alla sospensione della terapia con esomeprazolo.

Voriconazolo

L’assunzione di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha determinato un aumento della Cmax e dell’AUCτ di voriconazolo (substrato del CYP2C19) rispettivamente del 15% e del 41%.

Cilostazolo

Omeprazolo, come esomeprazolo, è un inibitore del CYP2C19. In volontari sani, in uno studio incrociato, l’assunzione di omeprazolo alla dose di 40 mg ha determinato un aumento della Cmax e dell’AUC di cilostazolo rispettivamente del 18% e del 26%, e di uno dei suoi metaboliti attivi del 29% e del 69%.

Cisapride

L’assunzione orale concomitante di 40 mg di esomeprazolo e cisapride in volontari sani ha determinato un aumento dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del 32% e del tempo di dimezzamento (t1/2) del 31%, ma non è stato osservato un aumento significativo della concentrazione massima di cisapride nel plasma. Non è stato osservato un prolungamento significativo dell’intervallo QTc, che si verifica con la monoterapia con cisapride, quando cisapride è stato somministrato in combinazione con esomeprazolo.

Warfarin

In uno studio clinico, è stato dimostrato che l’assunzione concomitante orale di esomeprazolo 40 mg in pazienti in terapia con warfarin ha mantenuto il tempo di coagulazione entro limiti accettabili. Tuttavia, nel periodo post-marketing, sono stati riportati alcuni casi isolati di aumento clinicamente significativo dell’INR (rapporto normalizzato internazionale) con l’uso concomitante di esomeprazolo orale e warfarin. Si raccomanda il monitoraggio all’inizio e alla fine dell’assunzione concomitante di esomeprazolo e warfarin o di altri derivati delle cumarine.

Clopidogrel

I risultati della valutazione dell’interazione farmacocinetica (FK)/farmacodinamica (FD) tra clopidogrel (dose di carico 300 mg/dose di mantenimento 75 mg al giorno) ed esomeprazolo (40 mg al giorno per via orale), ottenuti in studi con volontari sani, hanno mostrato una riduzione media dell’esposizione al metabolita attivo di clopidogrel del 40% e una riduzione media del massimo indice di inibizione (indotta da ADP) dell’aggregazione piastrinica del 14%.

In uno studio con volontari sani, in cui clopidogrel è stato somministrato con esomeprazolo e acido acetilsalicilico (AAS) in combinazione fissa (20 mg + 81 mg rispettivamente), rispetto alla monoterapia con clopidogrel, è stata osservata una riduzione dell’esposizione al metabolita attivo di clopidogrel di quasi il 40%. Tuttavia, i livelli massimi di inibizione (indotta da ADP) dell’aggregazione piastrinica in questi soggetti sono stati simili nel gruppo con clopidogrel come monoterapia e nel gruppo con clopidogrel in associazione con esomeprazolo e AAS. Negli studi osservazionali e clinici sono stati ottenuti dati contrastanti riguardo agli aspetti clinici dell’interazione FK/FD tra esomeprazolo e eventi cardiovascolari maggiori. Come misura precauzionale, si deve evitare l’uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel.

Medicinali studiati senza interazione clinicamente significativa

Amoxicillina o chinidina

È stato dimostrato che esomeprazolo non ha effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di amoxicillina o chinidina.

Naprossene o rofecoxib

In studi a breve termine sull’assunzione concomitante di esomeprazolo con naprossene o rofecoxib, non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica.

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di esomeprazolo

Farmaci che inducono l’attività del CYP2C19 e/o del CYP3A4

L’esomeprazolo è metabolizzato dal CYP2C19 e dal CYP3A4. L’assunzione orale concomitante di esomeprazolo e claritromicina (inibitore del CYP3A4, 500 mg due volte al giorno) ha determinato un raddoppio dell’esposizione (AUC) di esomeprazolo. L’assunzione concomitante di esomeprazolo con un inibitore combinato del CYP2C19 e del CYP3A4 può determinare un aumento dell’esposizione a esomeprazolo superiore al doppio. L’inibitore del CYP2C19 e del CYP3A4 voriconazolo ha aumentato l’AUCτ di omeprazolo del 280%. La correzione della dose di esomeprazolo non è sempre necessaria in queste situazioni. Tuttavia, potrebbe essere necessaria in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica e nei casi in cui è indicato un trattamento a lungo termine.

Farmaci che inducono l’attività del CYP2C19 e/o del CYP3A4

Farmaci (come rifampicina ed estratto di erba di San Giovanni) in grado di stimolare il CYP2C19 o il CYP3A4 o entrambi gli enzimi possono ridurre la concentrazione ematica di esomeprazolo aumentandone il metabolismo.

Bambini

Gli studi sull’interazione farmacologica sono stati condotti solo su adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

In caso di qualsiasi sintomo preoccupante (ad esempio perdita di peso significativa e imprevedibile, vomito intermittente, disfagia, ematemisi o melena) o in caso di sospetta o accertata ulcera gastrica, va esclusa una patologia maligna, poiché il medicinale Nexium può mascherare i sintomi e ritardare la diagnosi.

Infezioni gastrointestinali

La terapia con inibitori della pompa protonica può aumentare leggermente il rischio di infezioni gastrointestinali, come quelle causate da Salmonella e Campylobacter (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Assorbimento della vitamina B12

L'esomeprazolo, come tutti i medicinali che bloccano la secrezione acida, può inibire l'assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa di ipo- o acloridria. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti con riserve ridotte di vitamina B12 o con fattori di rischio di ridotto assorbimento della vitamina B12 durante un trattamento prolungato.

Ipermagnesemia

Sono stati riportati casi di grave ipomagnesemia in pazienti trattati con inibitori della pompa protonica (IPP), come l'esomeprazolo, per almeno tre mesi, e nella maggior parte dei casi per un anno. L'ipomagnesemia può manifestarsi con sintomi gravi come affaticamento, tetania, delirio, convulsioni, capogiri e aritmia ventricolare; il suo sviluppo può essere graduale e passare inosservato. Nella maggior parte dei pazienti con ipomagnesemia, le condizioni sono migliorate con la terapia sostitutiva di magnesio e l'interruzione degli IPP.

Nei pazienti che richiedono un trattamento prolungato o che assumono IPP insieme a digossina o ad altri medicinali che possono causare ipomagnesemia (ad esempio diuretici), può essere utile misurare i livelli di magnesio prima dell'inizio della terapia con IPP e periodicamente durante il trattamento.

Rischio di fratture

Gli inibitori della pompa protonica, specialmente se utilizzati ad alte dosi e per periodi prolungati (>1 anno), possono aumentare leggermente il rischio di fratture del femore, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto negli anziani o in pazienti con altri fattori di rischio. I risultati degli studi indicano che gli IPP possono aumentare il rischio complessivo di fratture dal 10% al 40%. In parte, questo aumento può essere attribuito ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono essere trattati in conformità con le raccomandazioni cliniche vigenti e devono assumere adeguati quantitativi di vitamina D e calcio.

Lupus eritematoso subacuto

L'uso degli inibitori della pompa protonica è stato associato a casi molto rari di lupus eritematoso subacuto. Se si manifestano lesioni cutanee, specialmente nelle aree esposte alla luce solare, associate ad artralgie, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico, che valuterà la necessità di interrompere il trattamento con Nexium. L'insorgenza di lupus eritematoso subacuto in pazienti precedentemente trattati con IPP può aumentare il rischio di sviluppare tale patologia con l'uso di altri inibitori della pompa protonica.

Combinazione con altri medicinali

Non è raccomandato l'uso concomitante di esomeprazolo e atazanavir (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se non è possibile evitare la combinazione di atazanavir con un inibitore della pompa protonica, si raccomanda un attento monitoraggio clinico dei pazienti e l'aumento della dose di atazanavir a 400 mg in associazione con 100 mg di ritonavir; la dose di esomeprazolo non deve superare i 20 mg.

L'esomeprazolo è un inibitore del CYP2C19. All'inizio e alla fine del trattamento con esomeprazolo, va considerata la possibilità di interazioni con medicinali metabolizzati dal CYP2C19. È stata osservata un'interazione tra clopidogrel e omeprazolo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'importanza clinica di questa interazione non è stata definita con precisione. Come misura precauzionale, non è raccomandato l'uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel.

Reazioni avverse cutanee gravi (SCARs)

Durante il trattamento con esomeprazolo sono stati riportati casi molto rari di reazioni avverse cutanee gravi (SCARs), inclusa eritema multiforme (EM), sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono mettere in pericolo la vita.

I pazienti devono essere informati sui possibili segni e sintomi di reazioni cutanee gravi (EM/SJS/TEN/DRESS) e devono rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di qualsiasi sintomo caratteristico.

In caso di comparsa di segni e sintomi di reazioni cutanee gravi, il trattamento con esomeprazolo deve essere interrotto immediatamente e deve essere fornita assistenza medica aggiuntiva / deve essere effettuato un rigoroso monitoraggio del paziente.

Il medicinale non deve essere riassunto nei pazienti con EM/SJS/TEN/DRESS.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio

A causa dell'aumento del livello di cromogranina A (CgA), è possibile un effetto sui risultati degli esami di laboratorio per la rilevazione di tumori neuroendocrini. Per evitarlo, l'assunzione di esomeprazolo deve essere sospesa temporaneamente almeno cinque giorni prima della misurazione del livello di CgA. Se i livelli di CgA e gastrina non si normalizzano dopo la prima misurazione, si raccomanda di ripetere la misurazione dopo 14 giorni dall'interruzione del trattamento con inibitori della pompa protonica.

Ogni flaconcino di Nexium contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 40 mg, pertanto può essere considerato praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

I dati sull'uso del medicinale Nexium durante la gravidanza sono limitati. Un numero maggiore di dati provenienti da studi epidemiologici sull'uso della miscela racemica di omeprazolo durante la gravidanza suggerisce l'assenza di rischio di malformazioni congenite o di effetti tossici sul feto. Negli studi sull'esomeprazolo condotti sugli animali non è stato osservato alcun effetto dannoso diretto o indiretto sullo sviluppo dell'embrione/feto.

Negli studi effettuati sugli animali con la miscela racemica non sono stati osservati effetti dannosi diretti o indiretti sul decorso della gravidanza, sul parto o sullo sviluppo postnatale. Il medicinale Nexium deve essere somministrato alle donne in gravidanza con cautela.

Un numero moderato di dati sull'uso del medicinale in donne in gravidanza (da 300 a 1000 casi di gravidanza) indica l'assenza di rischio di malformazioni congenite o di effetti tossici dell'esomeprazolo sul feto o sulla salute del neonato.

I risultati degli studi sugli animali indicano l'assenza di effetti dannosi diretti o indiretti del medicinale sulla funzione riproduttiva dovuti al suo effetto tossico.

Allattamento

Non è noto se l'esomeprazolo passi nel latte materno. Le informazioni sull'effetto dell'esomeprazolo sui neonati/lattanti sono insufficienti. L'esomeprazolo non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Fertilità

I risultati degli studi sugli animali con la miscela racemica di omeprazolo indicano l'assenza di effetti dell'omeprazolo sulla fertilità dopo somministrazione orale del medicinale.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

L'esomeprazolo ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Sono state riportate reazioni avverse come vertigini (non comune) e disturbi visivi (non comune) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Se tali disturbi si manifestano, i pazienti non devono guidare veicoli né usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione

Dosaggio

Adulti

Terapia antisecretoria quando non è possibile la somministrazione orale
Ai pazienti che non possono assumere il medicinale per via orale, può essere somministrato per via parenterale in dosi da 20–40 mg una volta al giorno. La dose per i pazienti con esofagite da reflusso è di 40 mg una volta al giorno. La dose per i pazienti sottoposti a trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo è di 20 mg una volta al giorno.

Nel trattamento delle ulcere gastriche indotte da FANS, la dose abituale è di 20 mg una volta al giorno. Per la prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali indotte dalla terapia con FANS, ai pazienti a rischio viene prescritto il medicinale in dose di 20 mg una volta al giorno.

Di norma, il trattamento con il medicinale per somministrazione endovenosa è di breve durata; i pazienti devono essere passati al trattamento orale il più rapidamente possibile.

Prevenzione della recidiva emorragica nei pazienti dopo trattamento endoscopico di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale
Dopo terapia endoscopica di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale, somministrare 80 mg di medicinale come infusione in bolo della durata di 30 minuti, seguita da infusione endovenosa continua a una velocità di 8 mg/ora per 3 giorni (72 ore).

Dopo il trattamento parenterale, la terapia deve proseguire con farmaci orali inibitori della secrezione acida.

Modalità di somministrazione

Le istruzioni per la preparazione della soluzione ricostituita sono riportate più avanti in questa sezione; vedere il paragrafo «Misure precauzionali speciali per lo smaltimento e la manipolazione del medicinale non utilizzato».

Iniezioni

Dosaggio da 40 mg
5 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) devono essere somministrati per via endovenosa in almeno 3 minuti.

Dosaggio da 20 mg
2,5 ml, ovvero metà della soluzione ricostituita (8 mg/ml), devono essere somministrati per via endovenosa in almeno 3 minuti. Il medicinale non utilizzato deve essere smaltito.

Infusioni

Dosaggio da 40 mg
La soluzione ricostituita deve essere somministrata per infusione endovenosa della durata di 10–30 minuti.

Dosaggio da 20 mg
Metà della soluzione ricostituita deve essere somministrata per infusione endovenosa della durata di 10–30 minuti. Il medicinale non utilizzato deve essere smaltito.

Dosaggio in bolo da 80 mg
La soluzione ricostituita deve essere somministrata per infusione endovenosa prolungata della durata di 30 minuti.

Dosaggio da 8 mg/ora
La soluzione ricostituita deve essere somministrata per infusione endovenosa prolungata per 71,5 ore (velocità di infusione calcolata di 8 mg/ora; la durata di conservazione della soluzione ricostituita è indicata nel paragrafo «Periodo di validità»).

Pazienti appartenenti a gruppi particolari

Compromissione renale
Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio nei pazienti con compromissione renale. Poiché l'esperienza nell'uso del medicinale nei pazienti con grave insufficienza renale è limitata, questi pazienti devono essere trattati con cautela (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Compromissione epatica
MRGE: nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione del dosaggio. Nei pazienti con grave compromissione epatica non si deve superare la dose massima di Nexium pari a 20 mg (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Ulcere emorragiche: nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione del dosaggio; nei pazienti con grave compromissione epatica, dopo la somministrazione della dose iniziale in bolo di Nexium 80 mg, la successiva infusione endovenosa prolungata del medicinale a una velocità di 4 mg/ora per 71,5 ore può essere sufficiente (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Anziani
Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio.

Popolazione pediatrica

Dosaggio

Bambini da 1 a 18 anni

Terapia antisecretoria quando non è possibile la somministrazione orale
Ai pazienti che non possono assumere il medicinale per via orale, durante il periodo completo di trattamento della MRGE, il medicinale può essere somministrato per via parenterale una volta al giorno (le dosi sono riportate nella Tabella 2).

Di norma, il trattamento con il medicinale per somministrazione endovenosa deve essere di breve durata; i pazienti devono essere passati al trattamento orale il più rapidamente possibile.

Tabella 2

Dosi raccomandate di esomeprazolo per somministrazione endovenosa

Modalità di somministrazione

Le istruzioni per la preparazione della soluzione ricostituita sono riportate in questa sezione più avanti; vedere la sezione «Misure precauzionali speciali per lo smaltimento e la manipolazione del medicinale non utilizzato».

Iniezioni

Dosaggio 40 mg

5 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) vengono somministrati come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti.

Dosaggio 20 mg

2,5 ml oppure metà della soluzione ricostituita (8 mg/ml) vengono somministrati come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti. Il medicinale non utilizzato deve essere smaltito.

Dosaggio 10 mg

1,25 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) vengono somministrati come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti. Il medicinale non utilizzato deve essere smaltito.

Infusioni

Dosaggio 40 mg

La soluzione ricostituita viene somministrata come infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti.

Dosaggio 20 mg

Metà della soluzione ricostituita viene somministrata come infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti. Il medicinale non utilizzato deve essere smaltito.

Dosaggio 10 mg

Un quarto della soluzione ricostituita viene somministrato come infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti. Il medicinale non utilizzato deve essere smaltito.

Misure precauzionali speciali per lo smaltimento e la manipolazione del medicinale non utilizzato

La soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle estranee e variazioni di colore prima della somministrazione. Deve essere utilizzata solo una soluzione limpida. La soluzione è destinata esclusivamente all'uso monouso.

Qualora non sia necessario l'intero contenuto ricostituito della fiala, il medicinale non utilizzato deve essere smaltito in conformità con i requisiti locali.

Soluzione per iniezione da 40 mg

Si prepara una soluzione per iniezione (8 mg/ml) aggiungendo 5 ml di cloruro di sodio 0,9% per uso endovenoso alla fiala contenente 40 mg di esomeprazolo.

La soluzione ricostituita per iniezione è limpida, incolore o leggermente giallastra.

Soluzione per infusione da 40 mg

Si prepara una soluzione per infusione sciogliendo il contenuto di una fiala da 40 mg di esomeprazolo in 100 ml di cloruro di sodio 0,9% per uso endovenoso.

Soluzione per infusione da 80 mg

Si prepara una soluzione per infusione sciogliendo il contenuto di due fiale da 40 mg di esomeprazolo in 100 ml di cloruro di sodio 0,9% per uso endovenoso.

La soluzione ricostituita per infusione è limpida, incolore o leggermente giallastra.

Popolazione pediatrica

Il medicinale può essere utilizzato nei bambini a partire da 1 anno di età come trattamento antisecretoire quando non è possibile la somministrazione per via orale.

Sovradosaggio

L'esperienza attuale riguardo a sovradosaggi intenzionali è molto limitata. I sintomi osservati dopo assunzione orale di una dose di 280 mg sono stati disturbi gastrointestinali e debolezza. L'assunzione orale singola di 80 mg di esomeprazolo e la somministrazione endovenosa di 308 mg di esomeprazolo nell'arco di 24 ore non hanno causato conseguenze. Non esiste un antidoto specifico. L'esomeprazolo è fortemente legato alle proteine plasmatiche e pertanto è scarsamente eliminabile mediante dialisi. Come in ogni caso di sovradosaggio, si raccomanda un trattamento sintomatico e misure di supporto generali.

Effetti indesiderati.

Riassunto del profilo di sicurezza

Tra gli effetti indesiderati riportati più frequentemente durante gli studi clinici (e anche nel periodo successivo alla commercializzazione del medicinale) vi sono cefalea, dolore addominale, diarrea e nausea. Inoltre, il profilo di sicurezza dell'uso del medicinale è risultato coerente per le diverse forme farmaceutiche, le indicazioni terapeutiche, le fasce d'età e le popolazioni di pazienti. Non sono state osservate reazioni avverse dipendenti dalla dose.

Elenco degli effetti indesiderati in forma tabellare

Le reazioni avverse al medicinale riportate qui di seguito sono state osservate o sospettate durante i programmi di studi clinici con esomeprazolo, somministrato per via orale o endovenosa, nonché durante la sorveglianza post-commercializzazione con somministrazione orale del medicinale. Le reazioni sono classificate in base alla frequenza di occorrenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 - <1/10); non comune (≥1/1000 - <1/100); rara (≥1/10000 - <1/1000); molto rara (<1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3

*Le reazioni nel sito di somministrazione sono state osservate principalmente nello studio con l'uso di alte dosi per 3 giorni (72 ore).

Alterazioni irreversibili della vista sono state riportate in singoli casi in pazienti gravemente malati che ricevevano omeprazolo (razemato) come iniezione endovenosa, specialmente ad alte dosi, tuttavia non è stato stabilito un rapporto di causalità.

Segnalazione delle reazioni avverse sospettate

È importante segnalare le reazioni avverse sospette durante il periodo successivo alla registrazione del medicinale. Ciò consente un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi caso di reazioni avverse sospette attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Popolazione pediatrica

Uno studio internazionale randomizzato in aperto è stato condotto per valutare la farmacocinetica dell'esomeprazolo somministrato per via endovenosa in regime ripetuto per 4 giorni con somministrazione una volta al giorno in bambini di età compresa tra 0 e 18 anni (vedere sezione «Farmacocinetica»). Un totale di 57 pazienti (8 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni) sono stati inclusi nella valutazione della sicurezza del prodotto. I dati sulla sicurezza del medicinale sono coerenti con il noto profilo di sicurezza dell'esomeprazolo e non sono emerse nuove preoccupazioni per la sicurezza dei pazienti.

Periodo di validità.

2 anni.

Periodo di conservazione dopo la preparazione della soluzione: è stata dimostrata stabilità chimica e fisica in condizioni di utilizzo per 12 ore a 30 °C. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.

Condizioni di conservazione.

Conservare al riparo dalla luce e fuori dalla portata dei bambini, a una temperatura non superiore a 30 °C.

Incompatibilità.

Questo medicinale non deve essere usato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità e via di somministrazione».

Confezione.

10 flaconi di vetro con polvere in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

AstraZeneca AB/AstraZeneca AB

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Gertunavägen, Södertälje, 152 57, Svezia / Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Sweden