Небиар® плюс

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА НЕБИАР® ПЛЮС (NEBIAR PLUS)

Состав:

действующие вещества: небиволол, гидрохлортиазид;

1 таблетка содержит небиволола (в форме небиволола гидрохлорида) — 5 мг; гидрохлортиазида — 12,5 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; крахмал кукурузный; кислота лимонная моногидрат; гипромеллоза (Е 15); полисорбат 80; целлюлоза микрокристаллическая (РН 102); диоксид кремния коллоидный безводный; стеарат магния;

смесь для покрытия: Opadry® White 03A580004 (содержит гипромеллозу (Е 464), диоксид титана (Е 171), стеарат полигликоля (макрогола); целлюлозу микрокристаллическую [Е 460(i)]).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, с логотипом «515» с одной стороны и риской — с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Селективные блокаторы бета-адренорецепторов с тиазидными диуретиками. Код АТХ C07B B12.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Лекарственное средство Небиар® Плюс 5/12,5 представляет собой комбинацию небиволола — селективного антагониста бета-рецепторов — и гидрохлортиазида — тиазидного диуретика. Комбинация этих компонентов оказывает аддитивное антигипертензивное действие и снижает артериальное давление в большей степени, чем каждый из компонентов по отдельности.

Небиволол является рацематом, состоящим из двух энантиомеров: SRRR-небиволола
(D-небиволол) и RSSS-небиволола (L-небиволол). Он сочетает в себе два фармакологических свойства:

• является конкурентным и селективным блокатором β1-адренорецепторов: этим эффектом обладает SRRR-энантиомер (D-энантиомер);
• обладает умеренными вазодилатирующими свойствами за счёт взаимодействия с L-аргинином/оксидом азота.

При однократном и повторном применении небиволол снижает частоту сердечных сокращений и артериальное давление в покое и при нагрузке как у пациентов с нормальным артериальным давлением, так и у пациентов с артериальной гипертензией. Антигипертензивный эффект сохраняется при длительном лечении.

В терапевтических дозах небиволол не обладает α-адренергическим антагонизмом.

При краткосрочном и длительном лечении небивололом у пациентов с артериальной гипертензией снижается системное сосудистое сопротивление. Несмотря на снижение частоты сердечных сокращений, уменьшение сердечного выброса в покое и при нагрузке может быть ограничено за счёт увеличения ударного объёма. Клиническое значение этого гемодинамического различия по сравнению с другими блокаторами β1-адренорецепторов пока недостаточно изучено.

У пациентов с артериальной гипертензией небиволол повышает опосредованную монооксидом азота реакцию сосудов на ацетилхолин; у пациентов с дисфункцией эндотелия эта реакция снижена.

In vitro и in vivo на животных показано, что небиволол не обладает собственной симпатомиметической активностью.

In vitro и in vivo на животных показано, что при фармакологических дозах небиволол не обладает мембраностабилизирующей активностью.

У здоровых добровольцев небиволол не оказывает существенного влияния на способность переносить максимальные физические нагрузки или на выносливость.

Гидрохлортиазид — это тиазидный диуретик. Тиазиды влияют на почечные канальцевые механизмы реабсорбции электролитов, непосредственно увеличивая выведение натрия и хлорида в приблизительно равных количествах. Диуретическое действие гидрохлортиазида приводит к уменьшению объёма плазмы крови, повышению активности ренина плазмы крови и увеличению секреции альдостерона, что в дальнейшем вызывает увеличение потерь калия и бикарбоната с мочой и снижение уровня калия в сыворотке крови. Диурез при применении гидрохлортиазида начинается примерно через 2 часа, пик эффекта достигается примерно через 4 часа после приёма препарата, а действие продолжается в течение приблизительно 6–12 часов.

Немеланомный рак кожи (НМРК). Данные эпидемиологических исследований показали связь между суммарной дозой гидрохлортиазида и развитием НМРК. Одно исследование включало 71533 пациентов с базальноклеточной карциномой (БКК) и 8629 пациентов с плоскоклеточной карциномой (ПКК), которые сравнивались с 1430833 и 172462 участниками контрольных групп соответственно. Применение высоких доз гидрохлортиазида (суммарно ≥ 50000 мг) ассоциировалось со скорректированным отношением шансов (ОШ) 1,29 (95 % доверительный интервал (ДИ): 1,23–1,35) для БКК и 3,98 (95 % ДИ: 3,68–4,31) — для ПКК. Чёткая зависимость между суммарной дозой и ответом организма наблюдалась как для БКК, так и для ПКК. Другое исследование показало возможную связь между раком губы (ПКК) и действием гидрохлортиазида: 633 пациента с раком губы сравнивались с 63067 участниками контрольной группы с использованием стратегии отбора с учётом риска. Была продемонстрирована зависимость между суммарной дозой и ответом: скорректированное ОШ составило 2,1 (95 % ДИ: 1,7–2,6), увеличиваясь до ОШ 3,9 (3,0–4,9) при применении высоких доз (~ 25000 мг) и
ОШ 7,7 (5,7–10,5) при самой высокой суммарной дозе (~ 100000 мг) (см. также раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика

Совместное применение небиволола и гидрохлортиазида не влияет на биодоступность каждого из действующих веществ. Комбинированная таблетка биоэквивалентна совместному применению отдельных компонентов.

Небиволол

Всасывание

После перорального приёма происходит быстрое всасывание обоих энантиомеров небиволола. Пища не влияет на всасывание небиволола, поэтому его можно принимать независимо от приёма пищи.

Биодоступность перорально введённого небиволола составляет в среднем 12 % у пациентов с быстрым метаболизмом и почти полная у пациентов с медленным метаболизмом. В состоянии равновесия и при одинаковом уровне доз пиковая концентрация неизменённого небиволола в плазме крови примерно в 23 раза выше у пациентов с медленным метаболизмом, чем у пациентов с быстрым метаболизмом. Если учитывать неизменённый препарат и активные метаболиты, разница пиковых концентраций в плазме крови составляет 1,3–1,4 раза. Учитывая различие в скорости метаболизма, дозировку небиволола всегда следует устанавливать с учётом индивидуальных потребностей пациента; при этом пациентам с медленным метаболизмом могут потребоваться более низкие дозы.

Концентрация в плазме крови в диапазоне от 1 до 30 мг небиволола пропорциональна дозе. Возраст пациента не влияет на фармакокинетику небиволола.

Распределение

В плазме крови оба энантиомера небиволола преимущественно связываются с альбумином. Связывание с белками плазмы крови составляет 98,1 % для SRRR-небиволола и 97,9 % для RSSS-небиволола.

Биотрансформация

Небиволол значительно метаболизируется, частично — до активных гидроксиметаболитов. Метаболизм небиволола происходит путём алициклического и ароматического гидроксилирования,
N-деалкилирования и глюкуронидации; кроме того, образуются глюкурониды гидроксиметаболитов. Метаболизм небиволола путём ароматического гидроксилирования зависит от генетического окислительного полиморфизма CYP2D6.

Выведение

У пациентов с быстрым метаболизмом период полувыведения энантиомеров небиволола составляет приблизительно 10 часов. У пациентов с медленным метаболизмом он в 3–5 раз дольше. У пациентов с быстрым метаболизмом уровни RSSS-энантиомера в плазме крови несколько выше, чем у SRRR-энантиомера. У пациентов с медленным метаболизмом эта разница увеличивается. У пациентов с быстрым метаболизмом период полувыведения гидроксиметаболитов обоих энантиомеров составляет в среднем 24 часа, а у пациентов с медленным метаболизмом он увеличивается почти вдвое.

Равновесный уровень в плазме крови у большинства пациентов (с быстрым метаболизмом) достигается в течение 24 часов для небиволола и через несколько дней — для гидроксиметаболитов.

Через одну неделю после приёма 38 % дозы выводится с мочой и 48 % — с калом. Выведение неизменённого небиволола с мочой составляет менее 0,5 % от дозы.

Гидрохлортиазид

Всасывание

Гидрохлортиазид хорошо всасывается (от 65 до 75 %) после перорального применения. Концентрация в плазме крови линейно зависит от принятой дозы. Всасывание гидрохлортиазида зависит от времени транзита через кишечник: увеличивается, когда транзит замедлен, например при приёме с пищей. При отслеживании уровня в плазме крови в течение не менее 24 часов период полувыведения из плазмы крови варьировал от 5,6 до 14,8 часов, а пиковая концентрация в плазме крови достигалась в течение 1–5 часов после приёма препарата.

Распределение

Гидрохлортиазид связывается с белками плазмы крови на 68 %, его истинный объём распределения составляет 0,83–1,14 л/кг. Гидрохлортиазид проникает через плаценту, но не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация

Метаболизм гидрохлортиазида очень низок. Почти весь гидрохлортиазид выводится с мочой в неизменённом виде.

Выведение

Гидрохлортиазид выводится преимущественно почками. Через 3–6 часов после перорального приёма более 95 % гидрохлортиазида обнаруживается в моче в неизменённом виде. У пациентов с заболеваниями почек концентрация гидрохлортиазида в плазме крови повышена, а период полувыведения удлиняется.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные по безопасности комбинации небиволола и гидрохлортиазида не выявили особой опасности для человека. Это установлено на основании традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном применении, генотоксичности и канцерогенного потенциала отдельных компонентов.

Клинические характеристики

Показания

Лечение эссенциальной гипертензии.

Лекарственное средство с фиксированной комбинацией Небиар® Плюс 5/12,5 показано пациентам, у которых артериальное давление адекватно контролируется при совместном применении 5 мг небиволола и 12,5 мг гидрохлоротиазида.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к действующим веществам или к другим компонентам лекарственного средства;
• повышенная чувствительность к другим веществам — производным сульфонамида (поскольку гидрохлоротиазид является производным сульфонамида);
• печеночная недостаточность или нарушение функции печени;
• анурия, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• острая сердечная недостаточность, кардиогенный шок или эпизоды декомпенсации сердечной недостаточности, требующие внутривенного введения действующих веществ с положительным инотропным эффектом;
• резистентная гипокалиемия, гиперкальциемия, гипонатриемия и симптоматическая гиперурикемия.

Кроме того, как и другие β-блокаторы, лекарственное средство Небиар® Плюс противопоказано при:

• синдроме слабости синусового узла, включая синоатриальную блокаду;
• атриовентрикулярной блокаде II и III степени (без имплантированного водителя ритма);
• бронхоспазме и бронхиальной астме в анамнезе;
• нелеченной феохромоцитоме;
• метаболическом ацидозе;
• брадикардии (до начала лечения частота сердечных сокращений менее 60 уд/мин);
• артериальной гипотензии (систолическое артериальное давление менее 90 мм рт. ст.);
• тяжелых нарушениях периферического кровообращения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамические взаимодействия

Небиволол

Нижеуказанные взаимодействия относятся в целом к антагонистам бета-адренергических рецепторов.

Комбинации, которые не рекомендуются

Антиаритмические препараты I класса (хинидин, гидрохинидин, цибензолин, флекаинид, дизопирамид, лидокаин, мексилетин, пропафенон). Может усиливаться влияние на время атриовентрикулярной проводимости и возрастать негативный инотропный эффект (см. раздел «Особенности применения»).

Блокаторы кальциевых каналов типа верапамила/дилтиазема. Негативное влияние на сократимость и атриовентрикулярную проводимость. Внутривенное введение верапамила пациентам, получающим β-блокаторы, может привести к тяжелой гипотензии и атриовентрикулярной блокаде (см. раздел «Особенности применения»).

Антигипертензивные средства центрального действия (клонидин, гуанфацин, моксонидин, метилдопа, рилменидин). Одновременное применение антигипертензивных средств центрального действия может ухудшить сердечную недостаточность за счет снижения центрального симпатического тонуса (уменьшение частоты сердечных сокращений и сердечного выброса, вазодилатация) (см. раздел «Особенности применения»). Резкая отмена, особенно перед прекращением применения бета-блокаторов, повышает риск «рикошетной» гипертензии.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Антиаритмические препараты III класса (амиодарон). Может потенцироваться влияние на время атриовентрикулярной проводимости.

Анестетики — летучие галогены. Одновременное применение бета-блокаторов и анестетиков может ослаблять рефлекторную тахикардию и повышать риск артериальной гипотензии (см. раздел «Особенности применения»). Следует избегать резкой отмены лечения бета-блокаторами. Необходимо информировать анестезиолога, если пациент получает лекарственное средство Небиар® Плюс.

Инсулин и пероральные антидиабетические препараты. Хотя небиволол не влияет на уровень глюкозы, одновременное применение может маскировать некоторые симптомы гипогликемии (учащенное сердцебиение, тахикардия). Одновременное применение бета-блокаторов с производными сульфонилмочевины может повысить риск развития тяжелой гипогликемии (см. раздел «Особенности применения»).

Баклофен (антиспастическое средство), амифостин (вспомогательное средство при лечении противоопухолевыми лекарственными средствами). Одновременное применение с антигипертензивными средствами может значительно снижать артериальное давление, поэтому дозу антигипертензивного средства необходимо соответствующим образом скорректировать.

Комбинации, которые следует учитывать

Гликозиды дигиталиса. Одновременное применение может увеличивать время атриовентрикулярной проводимости. В клинических исследованиях небиволола не было выявлено проявлений взаимодействия. Небиволол не влияет на кинетику дигоксина.

Антагонисты кальция дигидропиридинового типа (амлодипин, фелодипин, лацидипин, нифедипин, никардипин, нимодипин, нитрендипин). Одновременное применение повышает риск артериальной гипотензии; нельзя исключить риск дальнейшего ухудшения насосной функции желудочков у пациентов с сердечной недостаточностью.

Антипсихотические средства, антидепрессанты (трициклические агенты, барбитураты и фенотиазины). Одновременное применение может повышать гипотензивный эффект бета-блокаторов (аддитивный эффект).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Не влияют на антигипертензивное действие небиволола.

Симпатомиметические агенты. Одновременное применение может противодействовать эффекту бета-блокаторов. Бета-адренергические агенты могут приводить к нерезистентной альфа-адренергической активности симпатомиметических агентов как с альфа-, так и с бета-адренергическими эффектами (риск артериальной гипертензии, тяжелой брадикардии и сердечной блокады).

Гидрохлоротиазид

Потенциальные взаимодействия, касающиеся гидрохлоротиазида.

Одновременное применение не рекомендуется

Литий. Тиазиды уменьшают почечный клиренс лития, таким образом, при одновременном применении с гидрохлоротиазидом риск токсичности лития возрастает. Поэтому применение лекарственного средства Небиар® Плюс в комбинации с литием не рекомендуется. Если же применение такой комбинации признано необходимым, рекомендуется тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке крови.

Лекарственные средства, влияющие на уровень калия. Эффект гидрохлоротиазида, связанный со снижением содержания калия, может усиливаться при совместном применении других лекарственных средств, с которыми связаны потеря калия и гипокалиемия (например, другие калийуретические диуретики, слабительные, кортикостероиды, адренокортикотропный гормон (АКТГ), амфотерицин, карбеноксолон, пенициллин G натрия или производные салициловой кислоты). Поэтому такое совместное применение не рекомендуется.

Совместное применение требует осторожности

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). НПВС (например, ацетилсалициловая кислота (> 3 г/сут), ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС) могут снижать антигипертензивный эффект тиазидных диуретиков.

Соли кальция. Тиазидные диуретики могут повышать уровни кальция сыворотки за счет снижения экскреции. Если необходимо назначить кальциевые добавки, следует контролировать уровень кальция в сыворотке крови и соответствующим образом корректировать его.

Гликозиды дигиталиса. Гипокалиемия или гипомагниемия, обусловленные тиазидами, могут способствовать появлению сердечной аритмии, вызванной дигиталисом.

Лекарственные средства, на которые влияет изменение содержания калия в сыворотке крови. Рекомендуется мониторинг сывороточного калия и ЭКГ, когда лекарственное средство Небиар® Плюс 5/12,5 применяют с лекарственными средствами, на которые влияют изменения содержания калия в сыворотке крови (например, гликозиды дигиталиса и антиаритмические препараты), и с лекарственными средствами, вызывающими torsades de pointes (желудочковая тахикардия) (включая некоторые антиаритмические препараты), поскольку гипокалиемия является фактором риска развития torsades de pointes:

• антиаритмические препараты Ia класса (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические препараты III класса (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• некоторые антипсихотические агенты (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
• другие, например бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин внутривенно, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин внутривенно.

Недеполяризующие релаксанты скелетных мышц (например, тубокурарин). Гидрохлоротиазид может потенцировать эффект недеполяризующих релаксантов скелетных мышц.

Антидиабетические лекарственные средства (пероральные препараты и инсулин). Лечение тиазидом может влиять на толерантность к глюкозе. Может потребоваться коррекция дозировки антидиабетического препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Метформин. Метформин следует применять с осторожностью из-за риска развития лактоацидоза в связи с возможным поражением почек, связанным с применением гидрохлоротиазида.

Бета-блокаторы и диазоксид. Тиазиды могут усиливать гипергликемический эффект бета-блокаторов, отличных от небиволола, и диазоксида.

Прессорные амины (например, норадреналин). Эффект прессорных аминов может снижаться.

Лекарственные средства, применяемые для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон, аллопуринол). Может потребоваться коррекция дозы лекарственных средств, снижающих уровень мочевой кислоты, поскольку гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может потребоваться увеличение дозы пробенецида или сульфинпиразона. Совместное применение тиазида может усиливать реакции повышенной чувствительности к аллопуринолу.

Амантадин. Тиазиды повышают риск побочных реакций, вызванных амантадином.

Салицилаты. При применении высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое воздействие на центральную нервную систему.

Циклоспорин. Совместное лечение с циклоспорином повышает риск гиперурикемии и осложнений типа подагры.

Йодсодержащие контрастные вещества. При дегидратации, вызванной диуретиком, существует повышенный риск острой почечной недостаточности, особенно при высоких дозах препаратов йода. Перед применением необходимо провести регидратацию пациента.

Потенциальные взаимодействия, обусловленные как небивололом, так и гидрохлоротиазидом

Совместное применение, которое необходимо учитывать

Другие антигипертензивные препараты. При совместном применении с другими антигипертензивными препаратами могут возникать аддитивные гипотензивные эффекты или потенцирование их действия.

Антипсихотические средства, трициклические антидепрессанты, барбитураты, наркотические препараты и алкоголь. Совместное применение препарата Небиар® Плюс 5/12,5 с этими лекарственными средствами может усиливать гипотензивный эффект и/или приводить к постуральной гипотензии.

Фармакокинетические взаимодействия

Небиволол

Поскольку в метаболизме небиволола участвует изофермент CYP2D6, совместное применение с веществами, ингибирующими этот фермент, в частности с пароксетином, флуоксетином, тиоридазином и хинидином, может приводить к повышению уровня небиволола в плазме крови при повышенном риске чрезмерной брадикардии и побочных реакций.

Одновременное применение циметидина повышает уровень небиволола в плазме крови без изменения клинического эффекта. Совместное применение ранитидина не влияет на фармакокинетику небиволола. Если лекарственное средство Небиар® Плюс 5/12,5 принимают с едой, а антацид — между приемами пищи, можно назначать оба препарата.

Комбинирование небиволола с никардипином несколько повышает уровень обоих препаратов в плазме крови без изменения клинического эффекта. Совместное применение алкоголя, фуросемида или гидрохлоротиазида не влияет на фармакокинетику небиволола. Небиволол не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина.

Гидрохлоротиазид

Всасывание гидрохлоротиазида нарушается при наличии аннионных ионообменных смол (например, смол холестирамина и холестипола).

Цитотоксические агенты. При совместном применении гидрохлоротиазида и цитотоксических агентов (например, циклофосфамида, фторурацила, метотрексата) следует ожидать повышения токсичности по отношению к костному мозгу (в частности, развития гранулоцитопении).

Особенности применения

Все предостережения, касающиеся каждого компонента в отдельности, указанные ниже, должны также применяться и к лекарственному средству с фиксированной комбинацией Небиар® Плюс. См. также раздел «Побочные реакции».

Небиволол

Нижеуказанные предостережения в целом относятся к бета-адреноблокаторам.

Анестезия. Продолжение бета-блокады снижает риск аритмии при индукции наркоза и интубации. Если в ходе подготовки к операции бета-блокаду отменяют, применение бета-адреноблокатора следует прекратить как минимум за 24 часа до этого.

Следует соблюдать осторожность при применении некоторых анестетиков, вызывающих депрессию миокарда.

Пациента можно защитить от вагусных реакций путем внутривенного введения атропина.

Сердечно-сосудистые нарушения. В целом бета-адреноблокаторы не следует применять пациентам с не леченной застойной сердечной недостаточностью, если их состояние не было стабилизировано.

Пациентам с ишемической болезнью сердца лечение бета-адреноблокаторами следует прекращать постепенно, в течение 1–2 недель. При необходимости одновременно следует начать заместительную терапию, чтобы предотвратить обострение стенокардии.

Антагонисты бета-адренергических рецепторов могут вызывать брадикардию; если частота пульса падает ниже 50–55 уд/мин в покое и/или у пациента имеются симптомы, указывающие на брадикардию, дозу следует уменьшить.

Антагонисты бета-адренергических рецепторов необходимо применять с осторожностью:

• пациентам с нарушениями периферического кровообращения (болезнь Рейно или синдром перемежающейся хромоты), поскольку может возникнуть обострение этих нарушений;
• пациентам с атриовентрикулярной (АВ) блокадой I степени из-за негативного влияния бета-блокаторов на время АВ-проводимости;
• пациентам со стенокардией Принцметала из-за спазма коронарных артерий, обусловленного активацией альфа-рецепторов на фоне блокады бета-рецепторов: бета-адреноблокаторы могут увеличивать количество и продолжительность приступов стенокардии.

В целом не рекомендуется комбинация небиволола с блокаторами кальциевых каналов типа верапамила и дилтиазема, с антиаритмическими препаратами I класса и с антигипертензивными средствами центрального действия; подробную информацию см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Метаболические/эндокринные нарушения. Небиволол не влияет на уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом. Однако пациентам с диабетом следует быть осторожными, поскольку небиволол может маскировать некоторые симптомы гипогликемии (тахикардия, учащенное сердцебиение). Бета-блокаторы могут дополнительно повышать риск тяжелой гипогликемии при одновременном применении с производными сульфонилмочевины. Пациентам, страдающим сахарным диабетом, следует рекомендовать тщательно контролировать уровень глюкозы в крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Респираторные нарушения. Пациентам с хроническими обструктивными заболеваниями легких антагонисты бета-адренергических рецепторов следует назначать с осторожностью, поскольку обструкция дыхательных путей может усугубиться.

Другие. Пациенты с анамнезом псориаза должны применять антагонисты бета-адренергических рецепторов только после тщательной оценки целесообразности.

Антагонисты бета-адренергических рецепторов могут усиливать чувствительность к аллергенам и тяжесть анафилактических реакций.

Гидрохлортиазид

Почки. Максимального эффекта от применения тиазидных диуретиков можно ожидать только при отсутствии нарушений функции почек. У пациентов с дисфункцией почек тиазиды могут усиливать азотемию. У пациентов с нарушениями функции почек могут развиваться кумулятивные эффекты активного вещества. При очевидном прогрессировании нарушений функции почек, проявляющихся в росте некротического азота, необходима тщательная переоценка терапии с целью отмены диуретика.

Метаболические и эндокринные эффекты. Терапия тиазидами может нарушать толерантность к глюкозе. Может потребоваться коррекция дозы инсулина или пероральных гипогликемических препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В ходе терапии тиазидом может проявиться латентный сахарный диабет.

При применении тиазидных диуретиков отмечается повышение уровня холестерина и триглицеридов. Терапия тиазидами у некоторых пациентов может усиливать гиперурикемию и/или подагру.

Нарушения баланса электролитов. У любого пациента, получающего терапию диуретиками, следует с соответствующей периодичностью определять уровень электролитов в сыворотке крови.

Тиазиды, включая гидрохлортиазид, могут вызывать нарушения баланса жидкости или электролитов (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз). Признаками нарушения баланса жидкости или электролитов являются сухость во рту, жажда, слабость, летаргия, головокружение, возбуждение, боль или судороги мышц, мышечная утомляемость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и желудочно-кишечные нарушения, такие как тошнота или рвота.

Риск гипокалиемии наиболее высок у пациентов с циррозом печени, у пациентов с быстрым диурезом, при неадекватном пероральном поступлении электролитов и у пациентов, получающих одновременную терапию кортикостероидами или АКТГ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Особенно высокий риск гипокалиемии существует у пациентов с синдромом удлинения QT, врожденным или ятрогенным. Гипокалиемия усиливает кардиотоксичность гликозидов дигиталиса и риск сердечной аритмии. Пациентам с риском гипокалиемии показан более частый контроль уровня калия в плазме крови, начиная через неделю после начала терапии.

В жаркую погоду у пациентов, склонных к отекам, может возникать слабая гипонатриемия. Дефицит хлора обычно является слабым и не требует лечения.

Тиазиды могут уменьшать выведение кальция с мочой и могут вызывать периодическое слабое повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии установленных нарушений метаболизма кальция. Значительная гиперкальциемия может быть проявлением скрытого гиперпаратиреоза. Перед проведением анализа паратиреоидной функции применение тиазидов следует прекратить.

Установлено, что тиазиды повышают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

Острая респираторная токсичность

После приема гидрохлортиазида сообщалось о крайне редких тяжелых случаях острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлортиазида. На начальной стадии заболевания симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение легочной функции и гипотензию. При подозрении на ОРДС прием гидрохлортиазида следует прекратить и провести соответствующее лечение. Гидрохлортиазид не следует назначать пациентам, ранее перенесшим ОРДС после приема гидрохлортиазида.

Красная волчанка. Сообщалось, что при применении тиазидов происходит обострение или активация системной красной волчанки.

Антидопинговый тест. Гидрохлортиазид, содержащийся в этом лекарственном средстве, может вызывать положительный результат антидопингового теста.

Другое. У пациентов с аллергией или бронхиальной астмой в анамнезе или без таковых могут возникать реакции чувствительности.

Редко при применении тиазидных диуретиков сообщали о реакциях фоточувствительности. При возникновении реакций фоточувствительности в ходе лечения рекомендуется прекратить терапию. Если признано необходимым возобновить лечение, рекомендуется защищать соответствующие поверхности от солнечного или искусственного УФ-излучения.

Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома. Сульфонамиды или производные сульфаниламида могут вызывать идиосинкратическую реакцию, приводящую к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазах и, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель после начала приема препарата. Не леченная острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения.

Основное лечение заключается в максимально быстром прекращении приема препарата. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться неотложное медикаментозное или хирургическое лечение. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут включать аллергию на сульфонамиды или пенициллин в анамнезе.

Йод, связанный с белком. Тиазиды могут уменьшать уровень йода, связанного с белком, без признаков нарушения со стороны щитовидной железы.

Немеланомный рак кожи

Результаты фармакоэпидемиологических исследований показали сопутствующую дозозависимую связь между применением гидрохлортиазида и возникновением базальноклеточного рака и плоскоклеточного рака. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлортиазида может быть причиной развития таких патологий. Пациентов, принимающих гидрохлортиазид отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами, следует проинформировать о риске возникновения немеланомного рака кожи и рекомендовать им регулярно проверять кожу на предмет новых очагов поражения, а также изменений в уже имеющихся, и сообщать о любых подозрительных поражениях кожи.

Подозрительные поражения кожи подлежат гистологическому исследованию с помощью биопсии.

Пациентам следует рекомендовать ограничить пребывание под солнечными лучами и УФ-лучами и использовать надлежащую защиту при пребывании под солнечными лучами и УФ-лучами с целью минимизации риска рака кожи.

Целесообразность применения гидрохлортиазида также следует тщательно пересмотреть для пациентов, имеющих рак кожи в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»).

Комбинация небиволол/гидрохлортиазид

Помимо предостережений, касающихся монокомпонентов, нижеследующее утверждение относится непосредственно к препарату Небиар® Плюс 5/12,5.

Вспомогательные вещества

Непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа, синдром сниженного всасывания глюкозы-галактозы. Этот лекарственный препарат содержит лактозу. Пациенты с редкими врожденными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом сниженного всасывания глюкозы-галактозы не должны применять этот лекарственный препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Отсутствуют достаточные данные о применении препарата Небиар® Плюс 5/12,5 у беременных женщин. Исследования на животных двух отдельных компонентов недостаточны для установления влияния комбинации небиволола и гидрохлортиазида на репродуктивную функцию (см. доклинические данные по безопасности).

Небиволол

Для выявления потенциального негативного влияния небиволола отсутствуют достаточные данные о его применении у беременных женщин. Однако небиволол обладает фармакологическими эффектами, которые могут оказывать опасное влияние на беременность и/или плод/новорожденного.

В целом, β-адреноблокаторы уменьшают кровообращение в плаценте, что связано с задержкой роста, внутриутробной смертью, выкидышем и преждевременными родами. Побочные эффекты (например, гипогликемия и брадикардия) могут возникнуть у плода и новорожденного. Если лечение β-блокаторами необходимо, предпочтение следует отдавать β1-селективным β-адреноблокаторам.

Небиволол нельзя применять в период беременности, только если в этом есть несомненная необходимость.

Если лечение небивололом признано необходимым, следует контролировать маточно-плацентарный кровоток и рост плода. При возникновении угрожающих влияний на течение беременности или плод необходимо применять альтернативное лечение. Следует проводить тщательный мониторинг состояния новорожденного. Симптомы гипогликемии и брадикардии, как правило, следует ожидать в первые 3 дня.

Гидрохлортиазид

Опыт применения гидрохлортиазида у беременных ограничен, особенно в отношении применения в первом триместре. Исследования на животных недостаточны.

Гидрохлортиазид проникает через плаценту. Исходя из механизма фармакологического действия, его применение во втором и третьем триместрах может ухудшать фетоплацентарную перфузию и вызывать у плода и новорожденного такие эффекты, как желтуха, нарушение баланса электролитов и тромбоцитопения.

Гидрохлортиазид не следует применять при гестационных отеках, гестационной гипертензии или позднем токсикозе беременных из-за риска уменьшения объема плазмы крови и плацентарной гипоперфузии без полезного влияния на течение заболевания.

Гидрохлортиазид не следует применять при эссенциальной гипертензии у беременных, за исключением редких ситуаций, когда невозможно применение другого лечения.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли небиволол в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что небиволол выделяется в грудное молоко. Большинство бета-блокаторов, особенно липофильные соединения типа небиволола, проникают в грудное молоко, хотя и в разной степени.

Гидрохлортиазид проникает в грудное молоко человека в небольших количествах. Большие дозы тиазидов, вызывающие интенсивный диурез, могут подавлять выработку молока.

Применять лекарственное средство Небиар® Плюс 5/12,5 в период кормления грудью не рекомендуется.

Если Небиар® Плюс 5/12,5 применяют во время кормления грудью, доза должна быть минимальной.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследования влияния на способность управлять автотранспортом и работать с другими техническими средствами не проводились. Однако при управлении автотранспортом и работе с техническими средствами следует учитывать, что при антигипертензивной терапии иногда могут возникать головокружение и утомляемость.

Способ применения и дозы

Режим дозирования

Взрослые. Лекарственное средство Небиар® Плюс 5/12,5 показано пациентам, у которых артериальное давление адекватно контролируется при совместном применении 5 мг небиволола и 12,5 мг гидрохлортиазида.

Доза составляет одну таблетку (5 мг/12,5 мг) в сутки, желательно в одно и то же время суток.

Пациенты с нарушением функции почек. Лекарственное средство Небиар® Плюс 5/12,5 противопоказано пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. также разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациенты с нарушением функции печени. Опыт применения препарата пациентам с печеночной недостаточностью или нарушением функции печени ограничен, поэтому применение лекарственного средства Небиар® Плюс 5/12,5 у таких пациентов противопоказано.

Пожилые пациенты. В связи с ограниченным опытом применения препарата у пациентов в возрасте от 75 лет и старше, его применение требует осторожности и тщательного контроля.

Способ применения

Применять перорально.

Таблетки можно принимать во время еды.

Дети

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Небиар® Плюс 5/12,5 у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не изучались. Данные отсутствуют. Следовательно, применение детям и подросткам не рекомендуется.

Передозировка

Симптомы

Отсутствуют данные о передозировке небивололом. Симптомы передозировки бета-блокаторов: брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм и острая сердечная недостаточность.

Передозировка гидрохлортиазида может привести к электролитному истощению (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратации вследствие чрезмерного диуреза. Наиболее распространенными симптомами передозировки гидрохлортиазида являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может вызывать мышечные спазмы и/или нарушения сердечного ритма, особенно при одновременном применении сердечных гликозидов или соответствующих антиаритмических препаратов.

Лечение

В случае передозировки или повышенной чувствительности пациент нуждается в интенсивной терапии и тщательном наблюдении. Необходимо контролировать уровень глюкозы. Следует проводить мониторинг сывороточных электролитов и креатинина. Всасывание остатков препарата, оставшихся в желудочно-кишечном тракте, можно предотвратить путем промывания желудка, применения активированного угля и слабительного средства. Может потребоваться искусственная вентиляция легких. Брадикардию или выраженные вагусные реакции следует лечить введением атропина или метилатропина.

Артериальную гипотензию и шок следует лечить введением плазмы крови/заменителей плазмы, а при необходимости — катехоламинов. Необходимо корригировать нарушения электролитного баланса. Влияние бета-блокаторов можно нейтрализовать путем медленного внутривенного введения гидрохлорида изопреналина, начиная с дозы 5 мкг/мин, или добутамина, начиная с дозы 2,5 мкг/мин, до достижения желаемого эффекта. В тяжелых случаях, устойчивых к лечению, изопреналин следует сочетать с допамином. Если и это не дает желаемого эффекта, следует рассмотреть целесообразность внутривенного введения 50–100 мкг/кг глюкагона. При необходимости инъекцию следует повторить в течение часа, а затем (при необходимости) провести внутривенную инфузию глюкагона в дозе 70 мкг/кг/ч. В крайне тяжелых случаях брадикардии, резистентной к лечению, можно установить искусственный водитель ритма.

Побочные реакции

Побочные реакции приведены отдельно для каждого активного вещества.

Небиволол

Побочные реакции после монотерапии небивололом, о которых сообщалось, в большинстве случаев были от слабой до умеренной степени выраженности. Они приведены в таблице ниже и классифицированы по органам и системам органов и частоте возникновения.

Кроме этого, сообщалось о следующих побочных реакциях, вызванных некоторыми β-адреноблокаторами: галлюцинации, психозы, спутанность сознания, похолодание/цианоз конечностей, синдром Рейно, сухость глаз и токсичность по типу пропранолола.

Гидрохлортиазид

При применении гидрохлортиазида в качестве монотерапии сообщали о нижеперечисленных побочных реакциях.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, угнетение костного мозга.

Нарушения иммунной системы: анафилактическая реакция.

Нарушения обмена веществ и пищеварения: анорексия, дегидратация, подагра, сахарный диабет, метаболический алкалоз, гиперурикемия, нарушения баланса электролитов (включая гипокалиемию, гипонатриемию, гипомагниемию, гипохлоремию, гиперкальциемию), гипергликемия, гиперамилаземия.

Психические нарушения: апатия, состояние дезориентации, депрессия, нервозность, возбуждение, нарушения сна.

Нарушения нервной системы: судороги, снижение уровня сознания, кома, головная боль, головокружение, парестезия, парез.

Нарушения со стороны органов зрения: частота неизвестна: хориоидальный выпот, острая миопия, острая закрытоугольная глаукома. Ксантопсия, нечеткость зрения, миопия (обострение), снижение слезоотделения.

Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта: вертиго.

Сердечные нарушения: сердечная аритмия, учащенное сердцебиение.

Сосудистые нарушения: ортостатическая гипотензия, тромбоз, эмболия, шок.

Респираторные, торакальные и средостенные нарушения: респираторный дистресс-синдром, пневмония, интерстициальное легочное заболевание, отек легких; очень редко: острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (см. раздел «Особенности применения»).

Желудочно-кишечные нарушения: сухость во рту, тошнота, рвота, дискомфорт в желудке, диарея, запор, боль в животе, паралитическая непроходимость кишечника, метеоризм, сиалоаденит, панкреатит.

Печеночно-желчные нарушения: холестатическая желтуха, холецистит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, пурпура, крапивница, реакция фоточувствительности, сыпь, кожный красный волчанка, некротизирующий васкулит, токсический эпидермальный некролиз.

Мышечно-скелетные нарушения, нарушения со стороны соединительной ткани и костей: мышечные спазмы, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы: нарушения функции почек, острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, гликозурия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нарушение эректильной функции.

Общие нарушения: астения, пирексия, утомляемость, жажда.

Лабораторные показатели: изменения на кардиограмме, повышение уровня холестерина в крови, повышение уровня триглицеридов в крови.

Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования (включая кисты и полипы): частота неизвестна: немеланомный рак кожи (НРК) (базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак).

Немеланомный рак кожи: по данным эпидемиологических исследований наблюдается зависимость возникновения немеланомного рака кожи от суммарной дозы гидрохлортиазида (суммарный доза-эффект) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года с даты изготовления in bulk.

Условия хранения

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере, 3 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ПАО «Киевмедпрепарат» (производство (фасовка) из продукции in bulk фирмы-производителя Файн Фудс энд Фармасьютикалс Н.Т.М. С.П.А., Италия).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.

Заявитель. ООО «АРТЕРИУМ ЛТД».

Местонахождение заявителя. Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.