Nebiar® Plus

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE NEBIAR® PLUS (NEBIAR PLUS)

Composizione:

sostanze attive: nebivololo, idroclorotiazide;

1 compressa contiene nebivololo (in forma di cloridrato di nebivololo) — 5 mg; idroclorotiazide — 12,5 mg;

sostanze eccipienti: lattosio monoidrato; amido di mais; acido citrico monoidrato; idrossipropilmetilcellulosa (E 15); polisorbato 80; cellulosa microcristallina (PH 102); biossido di silicio colloidale anidro; stearato di magnesio;

miscela per rivestimento: Opadry® White 03A580004 (contenente idrossipropilmetilcellulosa (E 464), biossido di titanio (E 171), stearato di polietilenglicole [macrogolo]; cellulosa microcristallina [E 460(i)]).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite con film, di colore bianco o quasi bianco, di forma rotonda, con superficie biconvessa, con il logo «515» su un lato e una linea di frattura sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Bloccanti selettivi dei recettori beta-adrenergici associati a diuretici tiazidici. Codice ATC C07B B12.

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica

Il medicinale Nebiar® Plus 5/12,5 è una combinazione di nebivololo, un antagonista selettivo dei recettori beta, e idroclorotiazide, un diuretico tiazidico. La combinazione di questi ingredienti ha un effetto antipertensivo additivo e riduce la pressione arteriosa in misura maggiore rispetto ai singoli componenti.

Nebivololo è un raccemato costituito da due enantiomeri: SRRR-nebivololo (D-nebivololo) e RSSS-nebivololo (L-nebivololo). Combina due proprietà farmacologiche:

• è un bloccante competitivo e selettivo dei recettori β1-adrenergici: questo effetto è attribuibile all’enantiomero SRRR (D-enantiomero);
• possiede lievi proprietà vasodilatatorie dovute all’interazione con L-arginina/ossido di azoto.

Dopo somministrazione singola e ripetuta, il nebivololo riduce la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa a riposo e sotto sforzo sia nei pazienti con pressione arteriosa normale che in quelli con ipertensione arteriosa. L’effetto antipertensivo si mantiene durante un trattamento prolungato.

Alle dosi terapeutiche, il nebivololo non presenta antagonismo α-adrenergico.

Durante il trattamento a breve e lungo termine con nebivololo in pazienti con ipertensione arteriosa si osserva una riduzione della resistenza vascolare sistemica. Nonostante la riduzione della frequenza cardiaca, la diminuzione della gittata cardiaca a riposo e sotto sforzo può essere limitata da un aumento del volume sistolico. Il significato clinico di questa differenza emodinamica rispetto ad altri bloccanti dei recettori β1-adrenergici non è ancora sufficientemente chiarito.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, il nebivololo aumenta la risposta vascolare all’acetilcolina mediata dal monossido di azoto; nei pazienti con disfunzione endoteliale questa risposta è ridotta.

Studi in vitro e in vivo condotti sugli animali hanno dimostrato che il nebivololo non possiede attività simpaticomimetica intrinseca.

Studi in vitro e in vivo sugli animali hanno dimostrato che, alle dosi farmacologiche, il nebivololo non possiede attività stabilizzante delle membrane.

In volontari sani, il nebivololo non ha un effetto significativo sulla capacità di tollerare sforzi fisici massimali né sulla resistenza.

Idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. I tiazidici agiscono sui meccanismi tubulari renali del riassorbimento degli elettroliti, aumentando direttamente l’escrezione di sodio e cloruro in quantità approssimativamente uguali. L’effetto diuretico dell’idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l’attività renina plasmatica e incrementa la secrezione di aldosterone, con conseguente aumento delle perdite urinarie di potassio e bicarbonato e riduzione dei livelli sierici di potassio. Dopo somministrazione di idroclorotiazide, il diuresi inizia circa 2 ore dopo, il picco dell’effetto si raggiunge circa 4 ore dopo l’assunzione e la durata dell’effetto è di circa 6–12 ore.

Carcinoma non melanoma della pelle (CNMP). I dati epidemiologici disponibili hanno evidenziato un’associazione tra la dose cumulativa di idroclorotiazide e lo sviluppo di CNMP. Uno studio ha coinvolto 71.533 pazienti con carcinoma basocellulare (CBC) e 8.629 con carcinoma a cellule squamose (CCS), confrontati rispettivamente con 1.430.833 e 172.462 partecipanti ai gruppi di controllo. L’uso di alte dosi di idroclorotiazide (dose cumulativa ≥ 50.000 mg) è stato associato a un rapporto di rischio aggiustato (RR) di 1,29 (intervallo di confidenza al 95 % (IC): 1,23–1,35) per CBC e di 3,98 (IC 95 %: 3,68–4,31) per CCS. È stata osservata una chiara relazione dose-risposta sia per CBC che per CCS. Un altro studio ha evidenziato un possibile legame tra carcinoma del labbro (CCS) e l’uso di idroclorotiazide: 633 pazienti con carcinoma del labbro sono stati confrontati con 63.067 partecipanti al gruppo di controllo, utilizzando una strategia di campionamento aggiustata per il rischio. È stata dimostrata una relazione tra dose cumulativa e risposta: il RR aggiustato era di 2,1 (IC 95 %: 1,7–2,6), che aumentava a 3,9 (3,0–4,9) con alte dosi (~ 25.000 mg) e a 7,7 (5,7–10,5) con la dose cumulativa più elevata (~ 100.000 mg) (vedere anche la sezione «Precauzioni per l’uso»).

Farmacocinetica

L’assunzione concomitante di nebivololo e idroclorotiazide non influenza la biodisponibilità di ciascuna delle sostanze attive. La compressa combinata è bioequivalente all’assunzione concomitante dei singoli componenti.

Nebivololo

Assorbimento

Dopo somministrazione orale avviene un rapido assorbimento di entrambi gli enantiomeri del nebivololo. L’assunzione di cibo non influenza l’assorbimento del nebivololo; pertanto, il nebivololo può essere assunto indipendentemente dai pasti.

La biodisponibilità del nebivololo somministrato per via orale è mediamente del 12 % nei pazienti con metabolismo rapido ed è quasi completa nei pazienti con metabolismo lento. A stato stazionario e a parità di dose, la concentrazione plasmatica massima di nebivololo inalterato è circa 23 volte più elevata nei pazienti con metabolismo lento rispetto a quelli con metabolismo rapido. Tuttavia, considerando il farmaco inalterato e i metaboliti attivi, la differenza tra le concentrazioni massime plasmatiche è di 1,3–1,4 volte. A causa delle differenze nella velocità di metabolismo, il dosaggio del nebivololo deve sempre essere stabilito in base alle esigenze individuali del paziente; in particolare, i pazienti con metabolismo lento potrebbero richiedere dosi più basse.

La concentrazione plasmatica, compresa tra 1 e 30 mg di nebivololo, è proporzionale alla dose. L’età del paziente non influenza la farmacocinetica del nebivololo.

Distribuzione

Nel plasma, entrambi gli enantiomeri del nebivololo si legano principalmente all’albumina. Il legame alle proteine plasmatiche è del 98,1 % per SRRR-nebivololo e del 97,9 % per RSSS-nebivololo.

Biotrasformazione

Il nebivololo è ampiamente metabolizzato, in parte in metaboliti idrossilati attivi. Il metabolismo avviene attraverso idrossilazione alifatica e aromatica, N-dealchilazione e glucuronidazione; inoltre, si formano i glucuronidi dei metaboliti idrossilati. Il metabolismo del nebivololo tramite idrossilazione aromatica dipende dal polimorfismo genetico ossidativo CYP2D6.

Eliminazione

Nei pazienti con metabolismo rapido, l’emivita degli enantiomeri del nebivololo è di circa 10 ore. Nei pazienti con metabolismo lento, è da 3 a 5 volte più lunga. Nei pazienti con metabolismo rapido, i livelli plasmatici di RSSS-enantiomero sono leggermente superiori a quelli di SRRR-enantiomero. Tale differenza aumenta nei pazienti con metabolismo lento. Nei pazienti con metabolismo rapido, l’emivita dei metaboliti idrossilati di entrambi gli enantiomeri è mediamente di 24 ore, mentre nei pazienti con metabolismo lento è quasi raddoppiata.

Il livello stazionario nel plasma viene raggiunto entro 24 ore per il nebivololo e in alcuni giorni per i metaboliti idrossilati nella maggior parte dei pazienti (con metabolismo rapido).

Entro una settimana dall’assunzione, il 38 % della dose viene eliminato con le urine e il 48 % con le feci. L’eliminazione di nebivololo inalterato con le urine è inferiore allo 0,5 % della dose.

Idroclorotiazide

Assorbimento

L’idroclorotiazide viene ben assorbito (dal 65 al 75 %) dopo somministrazione orale. La concentrazione plasmatica è linearmente proporzionale alla dose assunta. L’assorbimento dell’idroclorotiazide dipende dal tempo di transito intestinale: aumenta quando il transito è lento, ad esempio in seguito all’assunzione con cibo. Monitorando i livelli plasmatici per almeno 24 ore, l’emivita plasmatica varia da 5,6 a 14,8 ore e la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 1–5 ore dall’assunzione.

Distribuzione

L’idroclorotiazide si lega alle proteine plasmatiche per il 68 % e il suo volume di distribuzione apparente è compreso tra 0,83 e 1,14 l/kg. L’idroclorotiazide attraversa la placenta, ma non la barriera ematoencefalica.

Biotrasformazione

Il metabolismo dell’idroclorotiazide è molto basso. Quasi tutta l’idroclorotiazide viene eliminata invariata con le urine.

Eliminazione

L’idroclorotiazide viene eliminata principalmente attraverso i reni. Entro 3–6 ore dall’assunzione orale, oltre il 95 % dell’idroclorotiazide viene ritrovata invariata nelle urine. Nei pazienti con malattia renale, la concentrazione plasmatica di idroclorotiazide è aumentata e l’emivita è prolungata.

Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici di sicurezza sulla combinazione di nebivololo e idroclorotiazide non hanno evidenziato rischi particolari per l’uomo, sulla base di studi tradizionali di sicurezza farmacologica, tossicità da somministrazione ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno dei singoli componenti.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Trattamento dell'ipertensione essenziale.

Il medicinale con associazione fissa Nebiar® Plus 5/12,5 è indicato nei pazienti in cui la pressione arteriosa è adeguatamente controllata con la somministrazione concomitante di 5 mg di nebivololo e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Controindicazioni

• Ipersensibilità ai principi attivi o ad altri componenti del medicinale;
• ipersensibilità ad altre sostanze derivate dai sulfonamidi (poiché l'idroclorotiazide è una sostanza derivata dai sulfonamidi);
• insufficienza epatica o alterazioni della funzionalità epatica;
• anuria, insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min);
• insufficienza cardiaca acuta, shock cardiogeno o episodi di scompenso cardiaco che richiedono somministrazione endovenosa di principi attivi con effetto inotropo positivo;
• ipokaliemia resistente, ipercalcemia, iponatriemia e iperuricemia sintomatica.

Inoltre, come tutti i beta-bloccanti, il medicinale Nebiar® Plus è controindicato in caso di:

• sindrome da bradicardia sinusale, inclusa blocco seno-atriale;
• blocco atrioventricolare di secondo e terzo grado (senza pacemaker impiantato);
• broncospasmo e asma bronchiale in anamnesi;
• feocromocitoma non trattato;
• acidosi metabolica;
• bradicardia (frequenza cardiaca inferiore a 60 bpm prima dell'inizio del trattamento);
• ipotensione arteriosa (pressione arteriosa sistolica inferiore a 90 mmHg);

gravi disturbi della circolazione periferica.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni farmacodinamiche

Nebivololo

Le interazioni riportate di seguito riguardano in generale gli antagonisti dei recettori beta-adrenergici.

Combinazioni non raccomandate

Farmaci antiaritmici di classe I (chinidina, idrochinidina, cibenzolina, flecainide, disopiramide, lidocaina, mexiletina, propafenone). Possibile potenziamento dell'effetto sul tempo di conduzione atrioventricolare e aumento dell'effetto inotropo negativo (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Calcio antagonisti di tipo verapamil/diltiazem. Effetto negativo sulla contrattilità e sulla conduzione atrioventricolare. La somministrazione endovenosa di verapamil in pazienti in trattamento con beta-bloccanti può causare ipotensione grave e blocco atrioventricolare (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Farmaci antipertensivi ad azione centrale (clonidina, guanfacina, moxonidina, metildopa, rilmenidina). La somministrazione concomitante di farmaci antipertensivi ad azione centrale può peggiorare l'insufficienza cardiaca a causa della riduzione del tono simpatico centrale (riduzione della frequenza cardiaca e della gittata cardiaca, vasodilatazione) (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). L'interruzione improvvisa, specialmente prima della sospensione del trattamento con beta-bloccanti, aumenta il rischio di ipertensione da rimbalzo.

Combinazioni da usare con cautela

Farmaci antiaritmici di classe III (amiodarone). Possibile potenziamento dell'effetto sul tempo di conduzione atrioventricolare.

Anestetici volatili alogenati. La somministrazione concomitante di beta-bloccanti e anestetici può attenuare la tachicardia riflessa e aumentare il rischio di ipotensione arteriosa (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). Si deve evitare l'interruzione improvvisa del trattamento con beta-bloccanti. È necessario informare l'anestesista se il paziente sta assumendo il medicinale Nebiar® Plus.

Insulina e farmaci antidiabetici orali. Sebbene il nebivololo non influisca sui livelli di glucosio, la somministrazione concomitante può mascherare alcuni sintomi di ipoglicemia (palpitazioni, tachicardia). La somministrazione concomitante di beta-bloccanti e derivati delle sulfoniluree può aumentare il rischio di ipoglicemia grave (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Baclofene (farmaco antispastico), amifostina (farmaco adiuvante nel trattamento antineoplastico). La somministrazione concomitante con farmaci antipertensivi può ridurre in modo significativo la pressione arteriosa; pertanto la dose del farmaco antipertensivo deve essere adeguatamente aggiustata.

Combinazioni da prendere in considerazione

Digitossine. La somministrazione concomitante può aumentare il tempo di conduzione atrioventricolare. Negli studi clinici sul nebivololo non è stata osservata alcuna interazione. Il nebivololo non influenza la cinetica del digossina.

Calcio antagonisti di tipo diidropiridinico (amlodipina, felodipina, lacidipina, nifedipina, nicardipina, nimodipina, nitrendipina). La somministrazione concomitante aumenta il rischio di ipotensione arteriosa; non può essere escluso il rischio di ulteriore peggioramento della funzione di pompa ventricolare in pazienti con insufficienza cardiaca.

Farmaci antipsicotici, antidepressivi (agenti triciclici, barbiturici e fenotiazine). La somministrazione concomitante può aumentare l'effetto ipotensivo dei beta-bloccanti (effetto additivo).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). Non influiscono sull'effetto antipertensivo del nebivololo.

Agenti simpaticomimetici. La somministrazione concomitante può contrastare l'effetto dei beta-bloccanti. Gli agenti beta-adrenergici possono causare un'attività alfa-adrenergica non controllata degli agenti simpaticomimetici con effetti sia alfa- che beta-adrenergici (rischio di ipertensione arteriosa, bradicardia grave e blocco cardiaco).

Idroclorotiazide

Possibili interazioni relative all'idroclorotiazide.

La somministrazione concomitante non è raccomandata

Litio. I tiazidici riducono la clearance renale del litio; pertanto, con la somministrazione concomitante con idroclorotiazide aumenta il rischio di tossicità del litio. L'uso del medicinale Nebiar® Plus in combinazione con litio non è raccomandato. Se l'uso di tale combinazione è considerato necessario, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di litio nel siero.

Farmaci che influenzano i livelli di potassio. L'effetto ipokaliemizzante dell'idroclorotiazide può essere potenziato dalla somministrazione concomitante di altri farmaci associati a perdita di potassio e ipokaliemia (ad esempio, altri diuretici ipokaliemizzanti, lassativi, corticosteroidi, ormone adrenocorticotropo (ACTH), anfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica o derivati dell'acido salicilico). Pertanto, tale associazione non è raccomandata.

La somministrazione concomitante richiede cautela

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). I FANS (ad esempio, acido acetilsalicilico (> 3 g/giorno), inibitori della COX-2 e FANS non selettivi) possono ridurre l'effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici.

Saline di calcio. I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli di calcio nel siero riducendo l'escrezione. Se necessario somministrare integratori di calcio, si deve monitorare il livello di calcio nel siero e correggerlo di conseguenza.

Digitossine. L'ipokaliemia o l'ipomagnesiemia indotte dai tiazidici possono favorire l'insorgenza di aritmie cardiache indotte dalla digitale.

Farmaci influenzati dalle variazioni dei livelli di potassio nel siero. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico e dell'ECG quando il medicinale Nebiar® Plus 5/12,5 viene somministrato con farmaci influenzati dalle variazioni dei livelli di potassio nel siero (ad esempio, digitossine e farmaci antiaritmici) e con farmaci che possono causare torsades de pointes (tachicardia ventricolare) (inclusi alcuni farmaci antiaritmici), poiché l'ipokaliemia è un fattore di rischio per lo sviluppo di torsades de pointes:

• farmaci antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
• alcuni antipsicotici (ad esempio tiotixene, clorpromazina, levomepromazina, trifluperazina, ciameperazina, sulpiride, sulpiride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo);
• altri, ad esempio bepridil, cizapride, difemanile, eritromicina endovenosa, halofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincaamina endovenosa.

Rilassanti non depolarizzanti dei muscoli scheletrici (ad esempio, tubocurarina).* L'idroclorotiazide può potenziare l'effetto dei rilassanti non depolarizzanti dei muscoli scheletrici.

Farmaci antidiabetici (farmaci orali e insulina). Il trattamento con tiazidici può influire sulla tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessaria una correzione della dose del farmaco antidiabetico (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Metformina. La metformina deve essere somministrata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica in relazione a possibili alterazioni renali legate all'uso di idroclorotiazide.

Beta-bloccanti e diazossido. I tiazidici possono potenziare l'effetto iperglicemizzante di beta-bloccanti diversi dal nebivololo e del diazossido.

Amine pressorie (ad esempio, noradrenalina). L'effetto delle amine pressorie può essere ridotto.

Farmaci utilizzati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfipirazone, allopurinolo). Potrebbe essere necessaria una correzione della dose dei farmaci che riducono i livelli di acido urico, poiché l'idroclorotiazide può aumentare i livelli di acido urico nel siero. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di probenecid o sulfipirazone. La somministrazione concomitante di tiazidici può potenziare le reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.

Amantadina. I tiazidici aumentano il rischio di reazioni avverse indotte dall'amantadina.

Salicilati. In caso di somministrazione di alte dosi di salicilati, l'idroclorotiazide può potenziare il loro effetto tossico sul sistema nervoso centrale.

Ciclosporina. La terapia concomitante con ciclosporina aumenta il rischio di iperuricemia e complicanze di tipo gotta.

Sostanze di contrasto contenenti iodio. In caso di disidratazione indotta dal diuretico, esiste un rischio aumentato di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi di preparati a base di iodio. Prima della somministrazione è necessario effettuare una reidratazione del paziente.

Potenziali interazioni dovute sia al nebivololo che all'idroclorotiazide

La somministrazione concomitante da prendere in considerazione

Altri farmaci antipertensivi. La somministrazione concomitante con altri farmaci antipertensivi può causare effetti ipotensivi additivi o potenziamento dell'azione.

Farmaci antipsicotici, antidepressivi triciclici, barbiturici, farmaci oppiacei e alcol. La somministrazione concomitante del medicinale Nebiar® Plus 5/12,5 con questi farmaci può potenziare l'effetto ipotensivo e/o causare ipotensione ortostatica.

Interazioni farmacocinetiche

Nebivololo

Poiché nel metabolismo del nebivololo è coinvolto l'isoenzima CYP2D6, la somministrazione concomitante con sostanze che inibiscono questo enzima, in particolare paroxetina, fluoxetina, tiotixene e chinidina, può portare a un aumento dei livelli plasmatici di nebivololo con conseguente rischio aumentato di bradicardia eccessiva e reazioni avverse.

La somministrazione concomitante di cimetidina aumenta i livelli plasmatici di nebivololo senza modificare l'effetto clinico. La somministrazione concomitante di ranitidina non influenza la farmacocinetica del nebivololo. Se il medicinale Nebiar® Plus 5/12,5 viene assunto con i pasti e gli antiacidi tra i pasti, entrambi i farmaci possono essere somministrati.

La combinazione di nebivololo con nicardipina aumenta leggermente i livelli plasmatici di entrambi i farmaci senza modificare l'effetto clinico. La somministrazione concomitante di alcol, furosemide o idroclorotiazide non influenza la farmacocinetica del nebivololo. Il nebivololo non influenza la farmacocinetica e la farmacodinamica del warfarin.

Idroclorotiazide

L'assorbimento dell'idroclorotiazide è alterato in presenza di resine scambiatrici di ioni anionici (ad esempio, resine colestiramina e colestipolo).

Agenti citotossici. Con la somministrazione concomitante di idroclorotiazide e agenti citotossici (ad esempio, ciclofosfamide, fluorouracile, metotrexato) si deve prevedere un aumento della tossicità a carico del midollo osseo (in particolare sviluppo di granulocitopenia).

Caratteristiche particolari di impiego

Tutte le precauzioni relative a ciascun componente singolarmente, come indicato di seguito, si applicano anche al medicinale con associazione fissa Nebiar® Plus. Vedere anche la sezione «Effetti indesiderati».

Nebivololo

Le precauzioni riportate di seguito riguardano in generale i beta-bloccanti.

Anestesia. Il mantenimento del blocco beta riduce il rischio di aritmie durante l'induzione anestetica e l'intubazione. Se il blocco beta viene sospeso in preparazione a un intervento chirurgico, il beta-bloccante deve essere sospeso almeno 24 ore prima.

È necessario prestare cautela nell'uso di alcuni anestetici che causano depressione miocardica.

Le reazioni vagali possono essere prevenute mediante somministrazione endovenosa di atropina.

Disturbi cardiovascolari. In generale, i beta-bloccanti non devono essere somministrati a pazienti con insufficienza cardiaca congestizia non trattata, a meno che il loro stato non sia stato stabilizzato.

Nei pazienti con ischemia cardiaca, il trattamento con beta-bloccanti deve essere sospeso gradualmente, cioè nell'arco di 1-2 settimane. Se necessario, deve essere contemporaneamente iniziata una terapia sostitutiva per prevenire l'aggravamento dell'angina.

Gli antagonisti dei recettori beta-adrenergici possono causare bradicardia; se la frequenza cardiaca scende al di sotto di 50-55 battiti/min a riposo e/o se il paziente presenta sintomi di bradicardia, la dose deve essere ridotta.

Gli antagonisti dei recettori beta-adrenergici devono essere usati con cautela:

• nei pazienti con disturbi della circolazione periferica (malattia di Raynaud o sindrome della claudicatio intermittens), poiché possono verificarsi peggioramenti di tali condizioni;
• nei pazienti con blocco atrioventricolare (AV) di primo grado, a causa dell'effetto negativo dei beta-bloccanti sul tempo di conduzione AV;
• nei pazienti con angina di Prinzmetal, a causa dello spasmo delle arterie coronariche indotto dall'attivazione dei recettori alfa in seguito al blocco dei recettori beta: i beta-bloccanti possono aumentare la frequenza e la durata degli episodi anginosi.

In generale, non è raccomandata la combinazione di nebivololo con bloccanti dei canali del calcio di tipo verapamil e diltiazem, con farmaci antiaritmici di classe I e con agenti antipertensivi ad azione centrale; per informazioni dettagliate, vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Disturbi metabolici/endocrini. Il nebivololo non influenza i livelli di glucosio nei pazienti con diabete mellito. Tuttavia, i pazienti diabetici devono essere cauti poiché il nebivololo può mascherare alcuni sintomi di ipoglicemia (tachicardia, palpitazioni). I beta-bloccanti possono inoltre aumentare il rischio di ipoglicemia grave quando somministrati contemporaneamente a derivati delle sulfoniluree. Ai pazienti con diabete mellito deve essere raccomandato un rigoroso controllo della glicemia (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Disturbi respiratori. Nei pazienti con malattie polmonari ostruttive croniche, gli antagonisti dei recettori beta-adrenergici devono essere somministrati con cautela poiché l'ostilità delle vie aeree può peggiorare.

Altri. I pazienti con anamnesi di psoriasi devono assumere gli antagonisti dei recettori beta-adrenergici solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.

Gli antagonisti dei recettori beta-adrenergici possono aumentare la sensibilità agli allergeni e la gravità delle reazioni anafilattiche.

Idroclorotiazide

Disturbi renali. L'effetto massimo dei diuretici tiazidici può essere ottenuto solo in assenza di alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con disfunzione renale, le tiazidi possono aggravare l'azotemia. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale possono verificarsi effetti cumulativi della sostanza attiva. In caso di peggioramento evidente della funzionalità renale, caratterizzato da aumento dell'azotemia, è necessaria una rivalutazione accurata della terapia con eventuale sospensione del diuretico.

Effetti metabolici ed endocrini. La terapia con tiazidi può alterare la tolleranza al glucosio. Può essere necessario regolare la dose di insulina o di ipoglicemizzanti orali (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). La terapia con tiazidi può rivelare un diabete mellito latente.

L'uso di diuretici tiazidici è associato ad un aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi. La terapia con tiazidi può, in alcuni pazienti, accentuare l'iperuricemia e/o la gotta.

Disturbi dell'equilibrio elettrolitico. In ogni paziente in trattamento con diuretici, è necessario determinare periodicamente i livelli degli elettroliti nel siero.

Le tiazidi, compresa l'idroclorotiazide, possono causare squilibri idrici o elettrolitici (ipokaliemia, iponatriemia e alcalosi ipoclorémica). I segni di squilibrio idrico o elettrolitico includono secchezza della bocca, sete, debolezza, letargia, vertigini, eccitazione, crampi muscolari, affaticamento muscolare, ipotensione arteriosa, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea o vomito.

Il rischio di ipokaliemia è maggiore nei pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti con diuresi rapida, in caso di insufficiente assunzione orale di elettroliti e nei pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Il rischio di ipokaliemia è particolarmente elevato nei pazienti con sindrome di allungamento del QT, congenita o indotta. L'ipokaliemia aumenta la cardiotoxicità dei glicosidi digitalici e il rischio di aritmie cardiache. Nei pazienti a rischio di ipokaliemia è indicato un controllo più frequente dei livelli plasmatici di potassio, a partire da una settimana dopo l'inizio della terapia.

In condizioni climatiche calde, nei pazienti predisposti all'edema, può verificarsi una lieve iponatriemia. La carenza di cloro è di solito lieve e non richiede trattamento.

Le tiazidi possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e possono causare un lieve aumento transitorio dei livelli sierici di calcio in assenza di alterazioni note del metabolismo del calcio. Una marcata ipercalcemia può essere un segno di iperparatiroidismo occulto. Prima di effettuare test sulla funzionalità paratiroidea, l'uso di tiazidi deve essere sospeso.

È stato dimostrato che le tiazidi aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, il che può portare a ipomagnesiemia.

Tossicità respiratoria acuta

Sono stati riportati casi molto rari ma gravi di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), dopo assunzione di idroclorotiazide. L'edema polmonare si sviluppa di solito entro pochi minuti o ore dall'assunzione di idroclorotiazide. All'inizio della malattia, i sintomi includono dispnea, febbre, peggioramento della funzione polmonare e ipotensione. In caso di sospetto di ARDS, l'assunzione di idroclorotiazide deve essere interrotta e deve essere avviato un trattamento appropriato. L'idroclorotiazide non deve essere somministrata a pazienti che in precedenza hanno avuto ARDS dopo assunzione di idroclorotiazide.

Lupus eritematoso sistemico. È stato riportato che l'uso di tiazidi può causare l'aggravamento o l'attivazione del lupus eritematoso sistemico.

Test antidoping. L'idroclorotiazide contenuta in questo medicinale può causare un risultato positivo nei test antidoping.

Altro. Nei pazienti con anamnesi di allergia o asma bronchiale, o senza tale anamnesi, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità.

Raramente, durante l'uso di diuretici tiazidici, sono state riportate reazioni di fotosensibilità. Se durante il trattamento si verificano reazioni di fotosensibilità, si raccomanda di interrompere la terapia. Se si ritiene necessario riprendere il trattamento, si raccomanda di proteggere le aree interessate dall'esposizione alla luce solare o artificiale UV.

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso. I sulfonamidi o derivati del gruppo sulfonilamidico possono causare una reazione idiosincratica che determina effusione coroideale con difetto del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono insorgenza acuta di riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e si manifestano generalmente entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso, se non trattato, può portare a perdita permanente della vista.

La terapia principale consiste nell'interruzione immediata del farmaco. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, può essere necessario un trattamento farmacologico o chirurgico d'urgenza. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere allergia anamnestica ai sulfamidici o alla penicillina.

Iodio legato alle proteine. Le tiazidi possono ridurre il livello di iodio legato alle proteine senza segni di alterazione della tiroide.

Carcinoma non melanoma della pelle

I risultati degli studi farmacoepidemiologici hanno mostrato un'associazione dose-dipendente tra l'uso di idroclorotiazide e l'insorgenza di carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose. L'azione fotosensibilizzante dell'idroclorotiazide potrebbe essere alla base dello sviluppo di queste patologie. I pazienti che assumono idroclorotiazide, sia singolarmente che in combinazione con altri medicinali, devono essere informati del rischio di sviluppare tumori cutanei non melanoma e devono essere incoraggiati a controllare regolarmente la pelle per nuove lesioni o modifiche di lesioni preesistenti e a riferire qualsiasi lesione sospetta.

Le lesioni cutanee sospette devono essere sottoposte a esame istologico mediante biopsia.

Ai pazienti deve essere raccomandato di limitare l'esposizione ai raggi solari e UV e di utilizzare adeguate protezioni durante l'esposizione ai raggi solari e UV, al fine di minimizzare il rischio di tumori cutanei.

L'opportunità di utilizzare idroclorotiazide deve essere attentamente rivalutata nei pazienti con anamnesi di tumori cutanei (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Associazione nebivololo/idroclorotiazide

Oltre alle precauzioni relative ai singoli componenti, la seguente affermazione riguarda direttamente il medicinale Nebiar® Plus 5/12,5.

Eccipienti

Intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp, sindrome da malassorbimento glucosio-galattosio. Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o sindrome da malassorbimento glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati sufficienti sull'uso del medicinale Nebiar® Plus 5/12,5 in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali sui due singoli componenti non sono sufficienti per stabilire l'effetto dell'associazione di nebivololo e idroclorotiazide sulla funzione riproduttiva (vedere dati preclinici sulla sicurezza).

Nebivololo

Non vi sono dati sufficienti sull'uso del nebivololo in donne in gravidanza per identificare un potenziale effetto negativo. Tuttavia, il nebivololo ha effetti farmacologici che possono avere un impatto pericoloso sulla gravidanza e/o sul feto/neonato.

In generale, i beta-bloccanti riducono la perfusione placentare, con conseguente ritardo della crescita, morte fetale intrauterina, aborto e parto pretermine. Effetti indesiderati (ad esempio ipoglicemia e bradicardia) possono verificarsi nel feto e nel neonato. Se il trattamento con beta-bloccanti è necessario, è preferibile utilizzare beta-bloccanti selettivi di tipo β1.

Il nebivololo non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che non vi sia un'indubbia necessità.

Se il trattamento con nebivololo è considerato necessario, devono essere monitorati il flusso sanguigno uteroplacentare e la crescita fetale. In caso di effetti avversi sulla gravidanza o sul feto, deve essere considerato un trattamento alternativo. È necessario un rigoroso monitoraggio del neonato. I sintomi di ipoglicemia e bradicardia devono generalmente essere attesi nei primi 3 giorni di vita.

Idroclorotiazide

L'esperienza sull'uso di idroclorotiazide in gravidanza è limitata, specialmente nel primo trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti.

L'idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al meccanismo d'azione farmacologico, il suo uso nel secondo e terzo trimestre può peggiorare la perfusione fetoplacentare e causare nel feto e nel neonato effetti come ittero, squilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

L'idroclorotiazide non deve essere usata per edema gestazionale, ipertensione gestazionale o tossicosi tardiva della gravidanza, a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare, senza effetti benefici sulla malattia.

L'idroclorotiazide non deve essere usata nell'ipertensione essenziale in gravidanza, eccetto in rare situazioni in cui non è possibile usare altre terapie.

Periodo di allattamento

Non è noto se il nebivololo passi nel latte materno umano. Studi sugli animali hanno mostrato che il nebivololo viene escreto nel latte materno. La maggior parte dei beta-bloccanti, specialmente composti lipofili come il nebivololo, passa nel latte materno, sebbene in misura variabile.

L'idroclorotiazide passa nel latte materno umano in piccole quantità. Dosi elevate di tiazidi che causano un'intensa diuresi possono inibire la produzione di latte.

Non è raccomandato l'uso del medicinale Nebiar® Plus 5/12,5 durante l'allattamento.

Se Nebiar® Plus 5/12,5 viene usato durante l'allattamento, la dose deve essere la più bassa possibile.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari

Non sono stati condotti studi sull'effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, nella guida di veicoli e nell'uso di macchinari, si deve considerare che durante la terapia antipertensiva possono occasionalmente verificarsi capogiri e affaticamento.

Modalità di somministrazione e posologia

Schema posologico

Adulti. Il medicinale Nebiar® Plus 5/12,5 è indicato nei pazienti in cui la pressione arteriosa è adeguatamente controllata con la somministrazione concomitante di 5 mg di nebivololo e 12,5 mg di idroclorotiazide.

La posologia è di una compressa (5 mg/12,5 mg) al giorno, preferibilmente alla stessa ora ogni giorno.

Pazienti con insufficienza renale. Il medicinale Nebiar® Plus 5/12,5 è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (vedere anche le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Pazienti con insufficienza epatica. L'esperienza nell'uso del medicinale in pazienti con insufficienza epatica o compromissione della funzionalità epatica è limitata; pertanto, l'uso di Nebiar® Plus 5/12,5 in questi pazienti è controindicato.

Pazienti anziani. A causa dell'esperienza limitata nell'uso del medicinale nei pazienti di età superiore ai 75 anni, l'uso richiede cautela e un attento monitoraggio.

Modalità di somministrazione

Da assumere per via orale.

Le compresse possono essere assunte durante i pasti.

Bambini

L'efficacia e la sicurezza del medicinale Nebiar® Plus 5/12,5 nei bambini e negli adolescenti (di età inferiore ai 18 anni) non sono state studiate. I dati non sono disponibili. Pertanto, l'uso nei bambini e negli adolescenti non è raccomandato.

Sovradosaggio

Sintomi

Non ci sono dati disponibili riguardo al sovradosaggio con nebivololo. I sintomi da sovradosaggio con beta-bloccanti includono bradicardia, ipotensione arteriosa, broncospasmo e insufficienza cardiaca acuta.

Il sovradosaggio con idroclorotiazide può causare deplezione elettrolitica (ipokaliemia, ipocloremia, iponatriemia) e disidratazione dovuta a diuresi eccessiva. I sintomi più comuni da sovradosaggio con idroclorotiazide sono nausea e sonnolenza. L'ipokaliemia può causare crampi muscolari e/o aritmie cardiache, specialmente in caso di trattamento concomitante con glicosidi digitalici o con appropriati farmaci antiaritmici.

Trattamento

In caso di sovradosaggio o di ipersensibilità, il paziente richiede un trattamento intensivo e un attento monitoraggio. È necessario controllare il livello di glucosio. Si raccomanda il monitoraggio degli elettroliti sierici e della creatinina. L'assorbimento residuo del farmaco ancora presente nel tratto gastrointestinale può essere prevenuto mediante lavanda gastrica e somministrazione di carbone attivo e un agente purgante. Potrebbe rendersi necessaria la ventilazione artificiale. La bradicardia o le reazioni vagali massicce devono essere trattate con somministrazione di atropina o metilatropina.

L'ipotensione arteriosa e lo shock devono essere trattati con somministrazione di plasma o sostituti del plasma e, se necessario, con catecolammine. È necessario correggere i disturbi dell'equilibrio elettrolitico. Gli effetti dei beta-bloccanti possono essere contrastati mediante somministrazione lenta endovenosa di cloridrato di isoprenalina, a partire da una dose di 5 µg/min, o di dobutamina, a partire da una dose di 2,5 µg/min, fino al raggiungimento dell'effetto desiderato. Nei casi gravi difficili da trattare, l'isoprenalina deve essere associata alla dopamina. Se anche questo non produce l'effetto desiderato, si deve considerare l'opportunità di somministrare per via endovenosa 50–100 µg/kg di glucagone. Se necessario, l'iniezione deve essere ripetuta entro un'ora, e successivamente (se necessario) deve essere effettuata un'infusione endovenosa di 70 µg/kg/ora di glucagone. Nei casi estremamente gravi di bradicardia resistente al trattamento, può essere necessario impiantare un pacemaker artificiale.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono riportati separatamente per ciascun principio attivo.

Nebivololo

Gli effetti indesiderati segnalati dopo terapia con monoterapia a base di nebivololo sono stati nella maggior parte dei casi da lievi a moderati. Sono riportati nella tabella seguente e classificati per sistemi e organi e per frequenza di comparsa.

Oltre a ciò, sono state riportate le seguenti reazioni avverse causate da alcuni β-bloccanti: allucinazioni, psicosi, confusione mentale, freddolosità/cianosi degli arti, sindrome di Raynaud, secchezza oculare e tossicità di tipo propranololo.

Idroclorotiazide

Nell’uso dell’idroclorotiazide come monoterapia sono state riportate le seguenti reazioni avverse.

Disturbi del sistema ematico e linfatico: leucopenia, neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia, anemia aplastica, anemia emolitica, depressione del midollo osseo.

Disturbi del sistema immunitario: reazione anafilattica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: anoressia, disidratazione, gotta, diabete mellito, alcalosi metabolica, iperuricemia, squilibrio elettrolitico (inclusa ipokaliemia, iponatriemia, ipomagnesiemia, ipocloremia, ipercalcemia), iperglicemia, iperamilasemia.

Disturbi psichiatrici: apatia, stato di disorientamento, depressione, nervosismo, eccitabilità, disturbi del sonno.

Disturbi del sistema nervoso: crampi, riduzione del livello di coscienza, coma, cefalea, capogiri, pararestesia, paresi.

Disturbi della vista: frequenza sconosciuta: essudato coroideale, miopia acuta, glaucoma acuto ad angolo chiuso. Xantopsia, visione offuscata, miopia (peggioramento), riduzione della secrezione lacrimale.

Disturbi dell’orecchio e del labirinto: vertigini.

Disturbi cardiaci: aritmia cardiaca, palpitazioni.

Disturbi vascolari: ipotensione ortostatica, trombosi, embolia, shock.

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici: sindrome da distress respiratorio, polmonite, malattia polmonare interstiziale, edema polmonare; molto raramente: sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere la sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Disturbi gastrointestinali: secchezza della bocca, nausea, vomito, malessere gastrico, diarrea, stitichezza, dolore addominale, ostruzione intestinale paralitica, meteorismo, sialoadenite, pancreatite.

Disturbi epatobiliari: ittero colestatico, colecistite.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: prurito, porpora, orticaria, reazione di fotosensibilità, eruzioni cutanee, lupus eritematoso cutaneo, vasculite necrotizzante, necrolisi epidermica tossica.

Disturbi muscoloscheletrici, del tessuto connettivo e delle ossa: crampi muscolari, mialgia.

Disturbi renali e urinari: alterazioni renali, insufficienza renale acuta, nefrite interstiziale, glicosuria.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: disfunzione erettile.

Disturbi generali: astenia, piressia, affaticamento, sete.

Esami di laboratorio: alterazioni nell’elettrocardiogramma, aumento del colesterolo ematico, aumento dei trigliceridi ematici.

Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi): frequenza sconosciuta: cancro non melanoma della pelle (CNMP) (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose).

Cancro non melanoma della pelle: dati epidemiologici indicano una relazione dose-dipendente cumulativa tra l’idroclorotiazide e l’insorgenza del cancro non melanoma della pelle (effetto dose-dipendente cumulativo) (vedere le sezioni «Proprietà particolari di impiego» e «Farmacodinamica»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni dalla data di produzione in bulk.

Condizioni di conservazione

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezione. 10 compresse in blister, 3 blister in confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. PJSC «Kievmedpreparat» (produzione (confezionamento) del prodotto in bulk della società produttrice Fine Foods and Pharmaceuticals N.T.M. S.P.A., Italia).

Indirizzo del produttore e sede operativa

Ucraina, 01032, Kiev, via Saksaganskogo, 139.

Richiedente. SRL «ARTERIUM LTD».

Indirizzo del richiedente. Ucraina, 01032, Kiev, via Saksaganskogo, 139.