Nebiar® Plus

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LĘKU NEBIAR® PLUS (NEBIAR PLUS)

Skład:

substancje czynne: nebivolol, hydrochlorotiazyd;

1 tabletka zawiera nebivololu (w postaci nebivololu chlorowodoranu) – 5 mg; hydrochlorotiazydu – 12,5 mg;

substancje pomocnicze: laktoza, monohydrat; skrobia kukurydziana; kwas cytrynowy, monohydrat; hydroksypropyloceluloza (E 15); polisorbat 80; celuloza mikrokryształowa (PH 102); dwutlenek krzemu, bezwodny, koloidalny; stearynian magnezu;

mieszanka do powlekania: Opadry® White 03A580004 (zawiera hydroksypropylocelulozę (E 464), dwutlenek tytanu (E 171), stearat poli(etylenoglikolu) (makrogolu); celulozę mikrokryształową [E 460(i)]).

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: tabletki powlekane powłoką filmową, białe lub niemal białe, o kształcie okrągłym, z powierzchnią dwuwypukłą, z oznaczeniem „515” po jednej stronie i podziałką – po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Selektywne blokery receptorów beta-adrenergicznych z diuretykami tiazydowymi. Kod ATC C07B B12.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Lek Nebiar® Plus 5/12,5 to połączenie nebivololu, selektywnego antagonisty receptorów beta, oraz hydrochlorotiazydu, diuretyku tiazydowego. Kombinacja tych składników wykazuje addytywny efekt przeciwciśnieniowy i obniża ciśnienie tętnicze w większym stopniu niż poszczególne składniki.

Nebivolol jest racematem składającym się z dwóch enancjomerów: SRRR-nebivololu (D-nebivolol) oraz RSSS-nebivololu (L-nebivolol). Łączy on dwie właściwości farmakologiczne:

• jest konkurencyjnym i selektywnym blokerem β1-adrenoreceptorów: ten efekt wykazuje enancjomer SRRR (enancjomer D);
• wykazuje łagodne właściwości wazodylatacyjne wynikające z interakcji z L-argininą/tlenkiem azotu.

Po jednorazowym i powtarzanym stosowaniu nebivololu obserwuje się obniżenie częstości skurczów serca oraz ciśnienia tętniczego w stanie spoczynku i pod obciążeniem zarówno u pacjentów z prawidłowym ciśnieniem tętniczym, jak i u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Efekt przeciwciśnieniowy przy długotrwałym leczeniu utrzymuje się.

W dawkach terapeutycznych nebivolol nie wykazuje antagonizmu α-adrenergicznego.

W trakcie krótkotrwałego i długotrwałego leczenia nebivololem u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym obserwuje się obniżenie oporu naczyń obwodowych. Pomimo zmniejszenia częstości skurczów serca, zmniejszenie minutowego rzutu serca w stanie spoczynku i pod obciążeniem może być ograniczone dzięki zwiększeniu objętości uderzeniowej. Kliniczne znaczenie tej różnicy hemodynamicznej w porównaniu z innymi blokerami β1-adrenoreceptorów nie zostało jeszcze w pełni poznane.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nebivolol zwiększa reakcję naczyń na acetylocholinę pośredniczoną przez tlenek azotu; u pacjentów z dysfunkcją śródbłonka reakcja ta jest obniżona.

W badaniach in vitro i in vivo na zwierzętach wykazano, że nebivolol nie wykazuje własnej aktywności sympatymimetycznej.

W badaniach in vitro i in vivo na zwierzętach wykazano, że w dawkach farmakologicznych nebivolol nie wykazuje aktywności stabilizującej błony.

U zdrowych ochotników nebivolol nie wywiera istotnego wpływu na zdolność do tolerowania maksymalnego obciążenia fizycznego ani na wytrzymałość.

Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym. Tiazydy wpływają na nerkowe mechanizmy kanalikowe reabsorpcji elektrolitów, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorków w przybliżnie równych ilościach. Działanie moczopędne hydrochlorotiazydu zmniejsza objętość osocza krwi, zwiększa aktywność reniny osocza krwi i zwiększa wydzielanie aldosteronu, co prowadzi do zwiększenia utraty potasu i wodorowęglanów z moczem oraz do obniżenia stężenia potasu w surowicy krwi. Po podaniu hydrochlorotiazydu diureza pojawia się około 2 godziny po podaniu, a szczytowy efekt osiągany jest około 4 godziny po przyjęciu leku, podczas gdy działanie trwa około 6–12 godzin.

Niemelanoma nowotwór skóry (NNSK). Dane epidemiologiczne wykazały związek między skumulowaną dawką hydrochlorotiazydu a rozwojem niemelanoma nowotworu skóry. Jedno badanie objęło 71533 pacjentów z rakiem podstawokomórkowym (RPK) oraz 8629 pacjentów z rakiem płytkokomórkowym (RPK), porównując ich z 1430833 oraz 172462 uczestnikami grup kontrolnych odpowiednio. Stosowanie wysokich dawek hydrochlorotiazydu (skumulowane ≥ 50000 mg) wiązało się z poprawionym szansami (SS) 1,29 (95 % przedział ufności (PU): 1,23–1,35) dla RPK i 3,98 (95 % PU: 3,68–4,31) dla RPK. Obserwowano wyraźny związek między skumulowaną dawką a odpowiedzią organizmu zarówno dla RPK, jak i dla RPK. Inne badanie wykazało możliwy związek między nowotworem wargi (RPK) a działaniem hydrochlorotiazydu: 633 pacjentów z nowotworem wargi porównano z 63067 uczestnikami grupy kontrolnej przy użyciu strategii doboru z uwzględnieniem ryzyka. Wykazano związek między skumulowaną dawką a odpowiedzią: poprawione SS wynosiło 2,1 (95 % PU: 1,7–2,6), co wzrastało do SS 3,9 (3,0–4,9) przy stosowaniu wysokich dawek (~ 25000 mg) i SS 7,7 (5,7–10,5) przy najwyższej skumulowanej dawce (~ 100000 mg) (zob. również sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Farmakokinetyka

Wspólne stosowanie nebivololu i hydrochlorotiazydu nie wpływa na biodostępność każdej z substancji czynnych. Tablet kombinowany jest bioekwiwalentny stosowaniu oddzielnych składników.

Nebivolol

Wchłanianie

Po doustnym podaniu następuje szybkie wchłanianie obu enancjomerów nebivololu. Jedzenie nie wpływa na wchłanianie nebivololu, dlatego nebivolol można przyjmować niezależnie od posiłku.

Biodostępność doustnie podanego nebivololu wynosi średnio 12 % u pacjentów z szybkim metabolizmem i jest niemal pełna u pacjentów z wolnym metabolizmem. W stanie równowagi i przy tej samej dawce stężenie szczytowe niezmienionego nebivololu we krwi jest około 23 razy wyższe u pacjentów z wolnym metabolizmem niż u pacjentów z szybkim metabolizmem. Jeśli jednak uwzględnić niezmieniony lek i aktywne metabolity, różnica stężeń szczytowych we krwi wynosi 1,3–1,4 razy. Ze względu na różnicę w szybkości metabolizmu dawkowanie nebivololu należy zawsze ustalać indywidualnie, przy czym pacjenci z wolnym metabolizmem mogą wymagać niższych dawek.

Stężenie we krwi w zakresie od 1 do 30 mg nebivololu jest proporcjonalne do dawki. Wiek pacjenta nie wpływa na farmakokinetykę nebivololu.

Rozkład

We krwi oba enancjomery nebivololu wiążą się głównie z albuminą. Wiązanie z białkami osocza krwi wynosi 98,1 % dla SRRR-nebivololu i 97,9 % dla RSSS-nebivololu.

Biotransformacja

Nebivolol jest znacznie metabolizowany, częściowo do aktywnych metabolitów hydroksylowych. Metabolizm nebivololu zachodzi poprzez hydroksylację alifatyczną i aromatyczną, N-dealkilację i glukuronidację; ponadto powstają glukuronidy metabolitów hydroksylowych. Metabolizm nebivololu poprzez hydroksylację aromatyczną zależy od genetycznego polimorfizmu utleniającego CYP2D6.

Eliminacja

U pacjentów z szybkim metabolizmem okres półtrwania enancjomerów nebivololu wynosi około 10 godzin. U pacjentów z wolnym metabolizmem jest on 3–5 razy dłuższy. U pacjentów z szybkim metabolizmem stężenia RSSS-enancjomeru we krwi są nieco wyższe niż dla enancjomeru SRRR. U pacjentów z wolnym metabolizmem różnica ta wzrasta. U pacjentów z szybkim metabolizmem okres półtrwania metabolitów hydroksylowych obu enancjomerów wynosi średnio 24 godziny, a u pacjentów z wolnym metabolizmem wydłuża się niemal dwukrotnie.

Równowagowe stężenie we krwi u większości pacjentów (z szybkim metabolizmem) osiągane jest w ciągu 24 godzin dla nebivololu i po kilku dniach dla metabolitów hydroksylowych.

Po jednym tygodniu od podania 38 % dawki wydala się z moczem, a 48 % – z kałem. Wydalanie niezmienionego nebivololu z moczem wynosi mniej niż 0,5 % dawki.

Hydrochlorotiazyd

Wchłanianie

Hydrochlorotiazyd jest dobrze wchłaniany (od 65 do 75 %) po podaniu doustnym. Stężenie we krwi jest liniowo zależne od podanej dawki. Wchłanianie hydrochlorotiazydu zależy od czasu przejścia przez jelita: zwiększa się, gdy czas przejścia jelitowego jest wolniejszy, np. przy podawaniu z posiłkiem. Po monitorowaniu stężenia we krwi przez co najmniej 24 godziny okres półtrwania z osocza krwi wahał się od 5,6 do 14,8 godziny, a stężenie szczytowe we krwi osiągane było w ciągu 1–5 godzin po podaniu leku.

Rozkład

Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza krwi w 68 %, a jego rzeczywisty objętość rozkładu wynosi 0,83–1,14 l/kg. Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko, ale nie przenika przez barierę krew-mózg.

Biotransformacja

Metabolizm hydrochlorotiazydu jest bardzo niski. Prawie cały hydrochlorotiazyd wydala się z moczem w niezmienionej formie.

Eliminacja

Hydrochlorotiazyd wydala się głównie przez nerki. W ciągu 3–6 godzin po podaniu doustnym ponad 95 % hydrochlorotiazydu znajduje się w moczu w niezmienionej formie. U pacjentów z chorobą nerek stężenie hydrochlorotiazydu we krwi jest podwyższone, a okres półtrwania wydłużony.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa kombinacji nebivololu i hydrochlorotiazydu nie wykazały szczególnego ryzyka dla człowieka. Ustalono to na podstawie tradycyjnych badań farmakologicznej bezpieczeństwa, toksyczności przy wielokrotnym podawaniu, genotoksyczności oraz potencjału kancerogennego poszczególnych składników.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

Leczenie nadciśnienia tętniczego.

Lek o stałym składzie Nebiar® Plus 5/12,5 wskazany jest pacjentom, u których ciśnienie tętnicze jest odpowiednio kontrolowane przez jednoczesne stosowanie 5 mg nebivololu i 12,5 mg hydrochlorothiazidu.

Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancje czynne lub na inne składniki leku;
• nadwrażliwość na inne związki – pochodne sulfonamidów (ponieważ hydrochlorothiazid jest pochodną sulfonamidu);
• niewydolność wątroby lub zaburzenia funkcji wątroby;
• anuria, ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min);
• ostra niewydolność serca, wstrząs kardiogenny lub epizody dekompensacji niewydolności serca wymagające wstrzykiwania leków działających wewnętrznie z efektem inotropowym dodatnim;
• oporną hipokaliemię, hiperkalcemię, hiponatremię oraz symptomatyczną hiperurikemię.

Dodatkowo, jak i inne beta-blokery, lek Nebiar® Plus jest przeciwwskazany w przypadku:

• zespołu słabości węzła zatokowego, w tym blokady zatokowo-komorowej;
• blokady przedsionkowo-komorowej II i III stopnia (bez wszczepionego stymulatora serca);
• oskrzelowego kurczu i astmy oskrzelowej w wywiadzie;
• nieleczonych fochromocytomów;
• kwasicy metabolicznej;
• bradykardii (prędkość rytmu serca przed rozpoczęciem leczenia poniżej 60 uderzeń/min);
• hipotensji tętniczej (ciśnienie skurczowe poniżej 90 mmHg);
• ciężkich zaburzeń krążenia obwodowego.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne

Nebivolol

Poniższe interakcje dotyczą ogólnie antagonistów receptorów beta-adrenergicznych.

Kombinacje niezalecane

Leki przeciwarytmiczne klasy I (chinina, hydrochinina, cibenzolina, flekainid, dysopyramid, lidokaina, moksylydyna, propafenon). Może nasilić się wpływ na czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego oraz wzrosnąć negatywny efekt inotropowy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Blokery kanałów wapniowych typu werapamilu/diltiazemu. Negatywny wpływ na kurczliwość mięśnia sercowego i przewodnictwo przedsionkowo-komorowe. Wstrzykiwanie werapamilu dożylne pacjentom leczonym beta-blokerami może prowadzić do ciężkiej hipotensji i blokady przedsionkowo-komorowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki obniżające ciśnienie o działaniu centralnym (klonidyna, guanfacyna, moksonidyna, metyldopa, rylenidyna). Jednoczesne stosowanie leków obniżających ciśnienie o działaniu centralnym może pogorszyć niewydolność serca poprzez obniżenie centralnego tonusu sympatycznego (zmniejszenie częstości skurczów serca i rzutu serca, rozszerzenie naczyń) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Nagłe odstawienie, szczególnie przed zakończeniem stosowania beta-blokerów, zwiększa ryzyko „odskokowej” nadciśnienia.

Kombinacje, które należy stosować z ostrożnością

Leki przeciwarytmiczne klasy III (amiodaron). Może nasilić się wpływ na czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego.

Anestetyki lotne – halogeny. Jednoczesne stosowanie beta-blokerów i środków znieczyniających może osłabić odruchową tachykardię i zwiększyć ryzyko hipotensji tętniczej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Należy unikać nagłego odstawienia leczenia beta-blokerami. Należy poinformować anestezjologa, jeśli pacjent przyjmuje lek Nebiar® Plus.

Insulina i doustne leki przeciwcukrzycowe. Choć nebivolol nie wpływa na poziom glukozy, jednoczesne stosowanie może maskować niektóre objawy hipoglikemii (przyspieszone bicie serca, tachykardię). Jednoczesne stosowanie beta-blokerów z pochodnymi sulfonamidów może zwiększyć ryzyko wystąpienia ciężkiej hipoglikemii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Baklofen (środek przeciwwspangliczny), amifostyna (środek wspomagający leczenie przeciwnowotworowe). Jednoczesne stosowanie z lekami obniżającymi ciśnienie może znacząco obniżyć ciśnienie tętnicze, dlatego dawkę leku obniżającego ciśnienie należy odpowiednio dostosować.

Kombinacje, które należy wziąć pod uwagę

Glikozydy nasierdziowe (digoksyna). Jednoczesne stosowanie może wydłużyć czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych z nebivololem nie stwierdzono żadnych objawów interakcji. Nebivolol nie wpływa na kinetykę digoksyny.

Antagoniści wapnia typu dihydropirydynowego (amlodypina, felodypina, lacidypina, nifedypina, nikardypina, nimodypina, nitrendypina). Jednoczesne stosowanie zwiększa ryzyko hipotensji tętniczej; nie można wykluczyć ryzyka dalszego pogorszenia funkcji pompowej komór u pacjentów z niewydolnością serca.

Leki przeciwpsychotyczne, antydepresanty (trójpierścieniowe, barbiturany i fenytozyny). Jednoczesne stosowanie może nasilić hipotensyjny efekt beta-blokerów (efekt addytywny).

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NLPZ). Nie wpływają na działanie antyhipertensyjne nebivololu.

Sympatomymetyki. Jednoczesne stosowanie może przeciwdziałać działaniu beta-blokerów. Beta-adrenergiczne środki mogą prowadzić do niehamowanej alfa-adrenergicznej aktywności sympatomymetyków o działaniu alfa- i beta-adrenergicznym (ryzyko nadciśnienia tętniczego, ciężkiej bradykardii i blokady serca).

Hydrochlorothiazid

Potencjalne interakcje związane z hydrochlorothiazidem.

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Lit. Tiazydy zmniejszają klirens nerkowy litu, w związku z tym jednoczesne stosowanie z hydrochlorothiazidem zwiększa ryzyko toksyczności litu. Dlatego stosowanie leku Nebiar® Plus w połączeniu z litem nie jest zalecane. Jeśli jednak uznano taką kombinację za konieczną, zaleca się staranne monitorowanie stężenia litu w osoczu.

Leki wpływające na poziom potasu. Efekt obniżający zawartość potasu, charakterystyczny dla hydrochlorothiazidu, może być nasilony przy jednoczesnym stosowaniu innych leków, które powodują utratę potasu i hipokaliemię (np. inne moczopędne wydzielające potas, środki przeczyszczające, kortykosteroidy, hormon adrenokortykotropowy (ACTH), amfoterycyna, karbenoksolon, penicylina G sodowa lub pochodne kwasu salicylowego). Dlatego takie jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.

Wspólne stosowanie wymaga ostrożności

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NLPZ). NLPZ (np. kwas acetylosalicylowy (> 3 g/dzień), inhibitory COX-2 i nieselektywne NLPZ) mogą zmniejszać działanie antyhipertensyjne tiazydowych diuretyków.

Sole wapnia. Diuretyki tiazydowe mogą podnosić stężenie wapnia w osoczu poprzez zmniejszenie jego wydalenia. Jeśli konieczne jest podanie suplementów wapnia, należy monitorować poziom wapnia w osoczu i odpowiednio go dostosować.

Glikozydy nasierdziowe (digoksyna). Hipokaliemia lub hipomagnezemia spowodowane przez tiazydy mogą sprzyjać wystąpieniu arytmii serca wywołanej przez digoksynę.

Leki, na które wpływa zmiana stężenia potasu w osoczu. Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu i EKG, gdy lek Nebiar® Plus 5/12,5 stosuje się razem z lekami, na które wpływają zmiany stężenia potasu w osoczu (np. glikozydy nasierdziowe i leki przeciwarytmiczne), oraz z lekami, które powodują torsades de pointes (tachykardię komorową) (w tym niektóre leki przeciwarytmiczne), ponieważ hipokaliemia jest czynnikiem ryzyka rozwoju torsades de pointes:

• leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinina, hydrochinina, dysopyramid);
• leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutilid);
• niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluoperyzyna, cyamemazyna, sulpiryda, sultopiryda, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperidol, droperydol);
• inne, np. beprydydyl, cyzapyrydyna, difemanil, erytromycyna dożylne, halofantryna, mizolastyna, pentamidyna, sparfloksacyna, terfenadyna, winokamin dożylne.

Niedepolaryzujące relaksanty mięśni szkieletowych (np. tubokuraryna). Hydrochlorothiazid może nasilać działanie niedepolaryzujących relaksantów mięśni szkieletowych.

Leki przeciwcukrzycowe (doustne i insulina). Leczenie tiazydem może wpływać na tolerancję glukozy. Może być konieczna korekta dawki leku przeciwcukrzycowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Metformina. Metforminę należy stosować z ostrożnością ze względu na ryzyko wystąpienia kwasicy mlekowej związanego z możliwym uszkodzeniem nerek spowodowanym przez hydrochlorothiazid.

Beta-blokery i diazoksyd. Tiazydy mogą nasilać efekt hiperglikemizujący beta-blokerów innych niż nebivolol oraz diazoksydu.

Amyny presorowe (np. noradrenalina). Działanie amyn presorowych może być osłabione.

Leki stosowane w leczeniu podagry (probencydyna, sulfinpirazon, allopurinol). Może być konieczna korekta dawki leków obniżających poziom kwasu moczowego, ponieważ hydrochlorothiazid może podnosić poziom kwasu moczowego w osoczu. Może być konieczne zwiększenie dawki probencydyny lub sulfinpirazonu. Wspólne stosowanie tiazydu może nasilać reakcje nadwrażliwości na allopurinol.

Amantadyna. Tiazydy zwiększają ryzyko reakcji niepożądanych wywołanych przez amantadynę.

Salicylany. W przypadku stosowania wysokich dawek salicylanów hydrochlorothiazid może nasilać ich toksyczny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy.

Cyklosporyna. Wspólne leczenie z cyklosporyną zwiększa ryzyko hiperurikemii i powikłań typu podagra.

Jodowe środki kontrastowe. W przypadku odwodnienia wywołanego przez moczopędne istnieje zwiększony ryzyko ostrej niewydolności nerek, szczególnie przy wysokich dawkach preparatów jodu. Przed podaniem należy przeprowadzić rehydratację pacjenta.

Potencjalne interakcje spowodowane zarówno przez nebivolol, jak i hydrochlorothiazid

Wspólne stosowanie, które należy wziąć pod uwagę

Inne leki obniżające ciśnienie. Przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami obniżającymi ciśnienie mogą wystąpić addytywne efekty hipotensyjne lub wzajemne nasilenie działania.

Leki przeciwpsychotyczne, trójpierścieniowe antydepresanty, barbiturany, leki narkotyczne i alkohol. Wspólne stosowanie leku Nebiar® Plus 5/12,5 z tymi lekami może nasilać działanie hipotensyjne i/lub prowadzić do hipotensji ortostatycznej.

Interakcje farmakokinetyczne

Nebivolol

Ponieważ w metabolizmie nebivololu zaangażowany jest izoenzym CYP2D6, jednoczesne stosowanie z substancjami hamującymi ten enzym, w szczególności z paroksetyną, fluoksetyną, tiorydazyną i chininą, może prowadzić do podwyższenia stężenia nebivololu w osoczu krwi przy zwiększonym ryzyku nadmiernej bradykardii i reakcji niepożądanych.

Jednoczesne stosowanie cykloimidyny zwiększa stężenie nebivololu w osoczu bez zmiany działania klinicznego. Wspólne stosowanie ranitydyny nie wpływa na farmakokinetykę nebivololu. Jeśli lek Nebiar® Plus 5/12,5 przyjmuje się z posiłkiem, a lek przeciwwskazany między posiłkami, można przepisać oba leki.

Połączenie nebivololu z nikardypinem nieco zwiększa stężenie obu leków w osoczu bez zmiany działania klinicznego. Wspólne stosowanie alkoholu, furosemidu lub hydrochlorothiazidu nie wpływa na farmakokinetykę nebivololu. Nebivolol nie wpływa na farmakokinetykę i farmakodynamikę warfaryny.

Hydrochlorothiazid

Wchłanianie hydrochlorothiazidu jest zaburzone w obecności jonowymiennych żywic anionowych (np. żywice cholestryminy i cholestypolu).

Agenty cytotoksyczne. Przy jednoczesnym stosowaniu hydrochlorothiazidu i środków cytotoksycznych (np. cyklofosfamid, fluorouracyl, metotreksat) należy spodziewać się zwiększenia toksyczności wobec szpiku kostnego (w szczególności rozwoju granulocytopenii).

Особливости stosowania

Wszystkie ostrzeżenia dotyczące każdego składnika oddzielnie, wymienione poniżej, powinny również dotyczyć leku o stałej kombinacji Nibiar® Plus. Zobacz również sekcję „Działania niepożądane”.

Nebivolol

Poniższe ostrzeżenia dotyczą ogólnie beta-blokera.

Znieczulenie. Kontynuowanie blokady beta zmniejsza ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca podczas indukcji znieczulenia i intubacji. Jeśli blokadę beta należy przerwać w trakcie przygotowania do operacji, lek beta-adrenoblokujący należy odstawić co najmniej 24 godziny wcześniej.

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu niektórych znieczulających, które powodują depresję mięśnia sercowego.

Ochronę przed reakcjami przywodnymi można zapewnić przez wstrzyknięcie atropiny dożylnie.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe. Ogólnie beta-adrenoblokery nie powinny być stosowane u pacjentów z niewyleczoną niewydolnością serca, chyba że ich stan został wcześniej ustabilizowany.

Leczenie beta-adrenoblokerami u pacjentów z niedokrwieniem serca należy przerywać stopniowo, tj. w ciągu 1–2 tygodni. W razie potrzeby należy jednocześnie rozpocząć terapię zastępczą, aby zapobiec nasileniu się dławicy piersiowej.

Antagoniści receptorów beta-adrenergicznych mogą powodować bradykardię; jeśli częstość tętna spada poniżej 50–55 uderzeń/min w spoczynku i/lub występują objawy wskazujące na bradykardię, należy zmniejszyć dawkę.

Antagoniści receptorów beta-adrenergicznych należy stosować z ostrożnością:

• u pacjentów z zaburzeniami krążenia obwodowego (choroba Raynauda lub zespół przemijającego kulawienia), ponieważ może dojść do nasilenia tych zaburzeń;
• u pacjentów z blokadą przedsionkowo-komorową (AV) I stopnia z powodu negatywnego wpływu beta-blokerów na czas przewodzenia AV;
• u pacjentów z dławicą Prinzmetala z powodu skurczu tętnic wieńcowych spowodowanego aktywacją receptorów alfa na tle blokady receptorów beta: beta-adrenoblokery mogą zwiększać liczbę i czas trwania napadów dławicy piersiowej.

Ogólnie nie zaleca się łączenia nebivololu z blokerami kanałów wapniowych typu werapamil i dyltiazem, z lekami przeciwarytmicznymi klasy I oraz z lekami obniżającymi ciśnienie o działaniu centralnym; szczegółowe informacje zawiera sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Zaburzenia metaboliczne/内分泌owe. Nebivolol nie wpływa na poziom glukozy u pacjentów z cukrzycą. Jednak pacjenci z cukrzycą powinni zachować ostrożność, ponieważ nebivolol może maskować niektóre objawy hipoglikemii (tachykardię, uczucie przyspieszonego bicia serca). Beta-blokery mogą dodatkowo zwiększać ryzyko ciężkiej hipoglikemii przy jednoczesnym stosowaniu pochodnych sulfonilomocznika. Pacjentom z cukrzycą należy zalecić dokładne monitorowanie poziomu glukozy we krwi (zobacz sekcję „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zaburzenia oddechowe. Antagonistów receptorów beta-adrenergicznych należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z przewlekłymi obturacyjnymi chorobami płuc, ponieważ może dojść do nasilenia się obturacji dróg oddechowych.

Inne. Pacjenci z wywiadem łuszczycy powinni stosować antagoniści receptorów beta-adrenergicznych dopiero po dokładnej ocenie wskazania.

Antagoniści receptorów beta-adrenergicznych mogą nasilać wrażliwość na alergeny i nasilenie reakcji anafilaktycznych.

Chlortiazid

Zaburzenia nerek. Maksymalny efekt stosowania diuretyków tiazydowych można oczekiwać tylko przy braku zaburzeń funkcji nerek. U pacjentów z dysfunkcją nerek tiazydy mogą nasilać azotemię. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek może dojść do efektów kumulacyjnych substancji czynnej. W przypadku widocznego postępującego zaburzenia funkcji nerek, objawiającego się wzrostem azotu niemocznego, konieczna jest dokładna ponowna ocena terapii w celu odstawienia diuretyku.

Efekty metaboliczne i内分泌owe. Terapia tiazydami może zaburzać tolerancję glukozy. Może być konieczna regulacja dawki insuliny lub doustnych leków hipoglikemizujących (zobacz sekcję „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Podczas terapii tiazydem może ujawnić się utajona cukrzyca.

Z terapią tiazydową wiąże się wzrost poziomu cholesterolu i trójglicerydów. Terapia tiazydami może u niektórych pacjentów nasilać hiperurykemię i/lub podagrę.

Zaburzenia równowagi elektrolitów. U każdego pacjenta leczonego diuretykami należy okresowo kontrolować poziom elektrolitów w osoczu.

Tiazydy, w tym chlortiazid, mogą powodować zaburzenia równowagi płynów lub elektrolitów (hipokaliemia, hiponatremia i alkaloza hipochloremiczna). Objawy zaburzeń równowagi płynów lub elektrolitów to suchość w ustach, pragnienie, osłabienie, letargia, zawroty głowy, pobudzenie, ból lub skurcze mięśni, zmęczenie mięśni, hipotensja tętnicza, oliguria, tachykardia oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności lub wymioty.

Ryzyko hipokaliemii jest najwyższe u pacjentów z marskością wątroby, u pacjentów z szybkim moczowaniem, przy niewystarczającym doustnym przyjmowaniu elektrolitów oraz u pacjentów otrzymujących jednoczesną terapię kortykosteroidami lub ACTH (zobacz sekcję „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Szczególnie wysokie ryzyko hipokaliemii istnieje u pacjentów z zespołem przedłużonego QT, wrodzonym lub iatrogennym. Hipokaliemia zwiększa kardiotoksyczność glikozydów nasercowych i ryzyko zaburzeń rytmu serca. U pacjentów z ryzykiem hipokaliemii zaleca się częstsze monitorowanie poziomu potasu we krwi, począwszy od tygodnia po rozpoczęciu terapii.

W upalną pogodę u pacjentów skłonnych do obrzęków może wystąpić łagodna hiponatremia. Niedobór chloru jest zazwyczaj niewielki i nie wymaga leczenia.

Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i mogą powodować okresowe, łagodne podwyższenie poziomu wapnia w osoczu przy braku ustalonych zaburzeń metabolizmu wapnia. Znaczna hiperwapniemia może być objawem utajonego nadczynności przytarczyc. Przed wykonaniem analizy funkcji przytarczyc należy odstawić tiazydy.

Wykazano, że tiazydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii.

Ostra toksyczność oddechowa

Po przyjęciu chlortiazidu zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkiej ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut lub godzin po przyjęciu chlortiazidu. Na początku choroby objawy obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie funkcji płuc i hipotensję. W przypadku podejrzenia ARDS należy natychmiast odstawić chlortiazid i rozpocząć odpowiednie leczenie. Chlortiazid nie powinien być przepisywany pacjentom, którzy wcześniej doświadczyli ARDS po przyjęciu chlortiazidu.

Czerwony lupus. Zgłaszano nasilenie się lub aktywację układowego czerwonego lupusa podczas stosowania tiazydów.

Test antydopingowy. Chlortiazid zawarty w tym leku może powodować pozytywny wynik testu antydopingowego.

Inne. U pacjentów z alergią lub astmą oskrzelową w wywiadzie lub bez takiego wywiadu mogą wystąpić reakcje uczuleniowe.

Rzadko podczas stosowania diuretyków tiazydowych zgłaszano reakcje fotouczuleniowe. W przypadku wystąpienia reakcji fotouczuleniowych zaleca się przerwanie terapii. Jeśli uznano za konieczne wznowienie leczenia, zaleca się ochronę odpowiednich powierzchni przed działaniem promieni słonecznych lub sztucznego światła UV.

Wypływ w choroidzie, ostre krótkowzroczność i wtórna jaskra kątowa zamknięta. Leki sulfonamidowe lub pochodne sulfanilamidu mogą powodować reakcję idiosynkratyczną prowadzącą do wypływu w choroidzie, z wadą pola widzenia, przejściową krótkowzrocznością i ostrą jaskrą kątową zamkniętą. Objawy obejmują nagłe wystąpienie pogorszenia ostrości wzroku lub ból oczu i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin lub tygodni po rozpoczęciu leczenia. Nieleczone ostre jaskra kątowa zamknięta może prowadzić do trwałej utraty wzroku.

Główne leczenie polega na jak najszybszym odstawieniu leku. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, może być konieczne natychmiastowe leczenie lekowe lub chirurgiczne. Czynniki ryzyka rozwoju ostrej jaskry kątowej zamkniętej mogą obejmować uczulenie na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.

Jod związany z białkiem. Tiazydy mogą zmniejszać poziom jodu związanego z białkiem bez objawów zaburzeń tarczycy.

Rak skóry nieczerniakowy

Wyniki badań farmakoepidemiologicznych wykazały współwystępowanie zależne od dawki między stosowaniem chlortiazidu a występowaniem raka podstawoczaszkowego i raka płytkokomórkowego. Działanie fotosensybilizujące chlortiazidu może być przyczyną rozwoju tych chorób. Pacjentów przyjmujących chlortiazid samodzielnie lub w kombinacji z innymi lekami należy poinformować o ryzyku wystąpienia raka skóry nieczerniakowego i zalecić regularne sprawdzanie skóry pod kątem nowych zmian oraz zmian w istniejących zmianach i zgłaszanie wszelkich podejrzanych zmian skóry.

Podejrzane zmiany skóry należy poddać badaniu histologicznemu metodą biopsji.

Pacjentom należy zalecić ograniczenie przebywania na słońcu i promieniach UV oraz stosowanie odpowiedniej ochrony podczas przebywania na słońcu i promieniach UV w celu zminimalizowania ryzyka raka skóry.

Wskazanie do stosowania chlortiazidu należy również dokładnie przeanalizować u pacjentów z wywiadem raka skóry (zobacz sekcję „Działania niepożądane”).

Kombinacja nebivolol/chlortiazid

Oprócz ostrzeżeń dotyczących pojedynczych składników, poniższe stwierdzenie dotyczy bezpośrednio leku Nibiar® Plus 5/12,5.

Substancje pomocnicze

Nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy Lapp, zespół niewłaściwego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten lek zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi wrodzonymi problemami z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy Lapp lub zespołem niewłaściwego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania leku Nibiar® Plus 5/12,5 u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dwóch oddzielnych składników są niewystarczające do ustalenia wpływu kombinacji nebivololu i chlortiazidu na funkcję rozrodczą (zobacz dane doksyczyniczne dotyczące bezpieczeństwa).

Nebivolol

Brakuje wystarczających danych dotyczących potencjalnego negatywnego wpływu nebivololu i jego stosowania u kobiet w ciąży. Jednak nebivolol wykazuje działanie farmakologiczne, które może wywierać niebezpieczny wpływ na ciążę i/lub płód/narodzonego.

Ogólnie beta-adrenoblokery zmniejszają przepływ krwi przez łożysko, co wiąże się z opóźnieniem wzrostu, śmiercią wewnątrzmaciczną, poronieniami i porodami przedwczesnymi. Działania niepożądane (np. hipoglikemia i bradykardia) mogą wystąpić u płodu i noworodka. Jeśli leczenie beta-blokerami jest konieczne, lepiej jest preferować beta1-selektywne beta-adrenoblokery.

Nebivolol nie powinien być stosowany w czasie ciąży, chyba że istnieje bezwzględna konieczność.

Jeśli leczenie nebivololem zostanie uznane za konieczne, należy monitorować przepływ krwi maciczno-łożyskowy i wzrost płodu. W przypadku niepokojących wpływu na przebieg ciąży lub płód należy zastosować leczenie alternatywne. Należy dokładnie monitorować stan noworodka. Objawy hipoglikemii i bradykardii należy przewidywać w pierwszych 3 dniach.

Chlortiazid

Doświadczenie ze stosowaniem chlortiazidu u kobiet w ciąży jest ograniczone, szczególnie w pierwszym trymestrze. Badania na zwierzętach są niewystarczające.

Chlortiazid przenika przez łożysko. Z uwagi na mechanizm działania farmakologicznego jego stosowanie w drugim i trzecim trymestrze może pogarszać przepływ krwi przez łożysko i powodować u płodu i niemowlęcia takie efekty jak żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitów i trombocytopenia.

Chlortiazid nie powinien być stosowany przy obrzękach ciążowych, nadciśnieniu ciążowym lub późnym zatruciu ciążowym ze względu na ryzyko zmniejszenia objętości osocza i hipoperfuzji łożyskowej bez korzystnego wpływu na przebieg choroby.

Chlortiazid nie powinien być stosowany przy nadciśnieniu pierwotnym u kobiet w ciąży, z wyjątkiem rzadkich sytuacji, gdy nie można zastosować innej terapii.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy nebivolol przenika do mleka matki. Badania na zwierzętach wykazały, że nebivolol wydzielany jest z mlekiem matki. Większość beta-blokerów, szczególnie lipofilne związki takie jak nebivolol, przenika do mleka matki, choć w różnym stopniu.

Chlortiazid przenika do mleka matki w niewielkich ilościach. Duże dawki tiazydów, powodujące intensywny efekt moczopędny, mogą hamować produkcję mleka.

Stosowanie leku Nibiar® Plus 5/12,5 w czasie karmienia piersią nie jest zalecane.

Jeśli Nibiar® Plus 5/12,5 jest stosowany w czasie karmienia piersią, dawka powinna być jak najniższa.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń

Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi urządzeniami technicznymi. Jednak przy prowadzeniu pojazdów i pracy z urządzeniami technicznymi należy wziąć pod uwagę, że podczas leczenia przeciwnadciśnieniowego mogą czasem wystąpić zawroty głowy i zmęczenie.

Sposób stosowania i dawki

Reżim dawkowania

Dorośli. Lek Nibiar® Plus 5/12,5 wskazany jest pacjentom, u których ciśnienie tętnicze jest odpowiednio kontrolowane przez jednoczesne stosowanie 5 mg nebivololu i 12,5 mg hydrochlorothiazidu.

Dawkowanie wynosi jedną tabletkę (5 mg/12,5 mg) dziennie, najlepiej o tym samym czasie dnia.

Pacjenci z niewydolnością nerek. Lek Nibiar® Plus 5/12,5 jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (patrz również sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów z niewydolnością wątroby lub zaburzeniami funkcji wątroby jest ograniczone, dlatego stosowanie leku Nibiar® Plus 5/12,5 u tych pacjentów jest przeciwwskazane.

Pacjenci w wieku podeszłym. Ze względu na ograniczone doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów w wieku powyżej 75 lat, należy zachować ostrożność i stosować dokładny nadzór.

Sposób stosowania

Stosować doustnie.

Tabletki można przyjmować podczas posiłku.

Dzieci

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku Nibiar® Plus 5/12,5 u dzieci i młodzieży (do 18. roku życia) nie były badane. Dane są niedostępne. W związku z tym stosowanie u dzieci i młodzieży nie jest zalecane.

Przedawkowanie

Objawy

Brak danych dotyczących przedawkowania nebivololu. Objawy przedawkowania leków blokujących receptory β to: bradykardia, hipotensja tętnicza, skurcz oskrzeli oraz ostra niewydolność serca.

Przedawkowanie hydrochlorothiazidu może prowadzić do wyczerpania elektrolitów (hipokaliemia, hipochloremia, hiponatremia) oraz odwodnienia w wyniku nadmiernego działania moczopędnego. Najczęstszymi objawami przedawkowania hydrochlorothiazidu są nudności i senność. Hipokaliemia może powodować skurcze mięśni i/lub zaburzenia rytmu serca, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu glikozydów nasierdziowych lub odpowiednich leków przeciwarytmicznych.

Leczenie

W przypadku przedawkowania lub podwyższonej wrażliwości pacjent wymaga intensywnej terapii i bieżącego monitorowania. Należy kontrolować poziom glukozy. Należy monitorować stężenie elektrolitów i kreatyniny w surowicy. Wchłanianie resztek leku pozostałych w przewodzie pokarmowym można zapobiegać poprzez przepłukanie żołądka oraz podanie węgla aktywnego i środka przeczyszczającego. Może być konieczna wentylacja mechaniczna. Bradykardię lub nasilone reakcje wazowe należy leczyć podając atropinę lub metylatropinę.

Hipotensję tętniczą i wstrząs należy leczyć podając osocze krwi/zamienniki osocza, a w razie potrzeby – katecholaminy. Należy korygować zaburzenia równowagi elektrolitów. Wpływ leków blokujących receptory β można przeciwdziałać poprzez powolne dożylne podawanie izoprenaliny hydrochloranu, rozpoczynając od dawki 5 μg/min, lub dobutaminy, rozpoczynając od dawki 2,5 μg/min, aż do uzyskania pożądanego efektu. W ciężkich przypadkach trudnych do wyleczenia, izoprenalina powinna być połączona z dopaminą. Jeśli i to nie przynosi pożądanego efektu, należy rozważyć możliwość dożylnej podania 50–100 μg/kg glukagonu. W razie potrzeby wstrzyknięcie należy powtórzyć w ciągu godziny, a następnie (jeśli konieczne) przeprowadzić dożylne wlewanie glukagonu w dawce 70 μg/kg/godz. W skrajnych przypadkach bradykardii opornej na leczenie można rozważyć wszczepienie sztucznego stymulatora serca.

Efekty uboczne

Efekty uboczne podano osobno dla każdej substancji czynnej.

Nebivolol

Efekty uboczne po monoterapii nebivololem, o których zgłaszano, w większości przypadków były łagodne do umiarkowanych. Przedstawiono je w poniższej tabeli i sklasyfikowano według układów narządów oraz częstości występowania.

Oprócz tego zgłaszano następujące działania niepożądane wywołane przez niektóre leki β-adrenoblokujące: halucynacje, psychozy, dezorientacja, zimno/cyanosis kończyn, zespół Raynauda, suchość oczu oraz toksyczność typu propranololowego.

Chlortiazid

Podczas stosowania chlortiazidu jako monoterapii zgłaszano następujące działania niepożądane.

Zaburzenia układu krwi i chłoniaków: leukopenia, neutropenia, agranulocytoza, trombocytopenia, anemia aplastyczna, anemia hemolityczna, supresja szpiku kostnego.

Zaburzenia układu immunologicznego: reakcja anafilaktyczna.

Zaburzenia metabolizmu i trawienia: anoreksja, odwodnienie, podagra, cukrzyca, alkaloza metaboliczna, hiperurkemia, zaburzenia równowagi elektrolitów (w tym hipokaliemia, hiponatremia, hipomagnezemia, hipochloremia, hiperkalcemia), hiperglikemia, hiperamylazemia.

Zaburzenia psychiczne: apatia, stan dezorientacji, depresja, nerwowość, pobudzenie, zaburzenia snu.

Zaburzenia układu nerwowego: drgawki, obniżenie poziomu świadomości, śpiączka, ból głowy, zawroty głowy, parestezje, paraliż.

Zaburzenia narządu wzroku: częstość nieznana: wypot ciało ciliarnego, ostre krótkowzroczność, ostre zamkniętokątowe jaskra. Ksantopsja, nieostrość widzenia, krótkowzroczność (nasilenie), zmniejszenie wydzielania łez.

Zaburzenia narządu słuchu i labiryntu: zawroty głowy.

Zaburzenia serca: arytmia serca, tachykardia.

Zaburzenia naczyniowe: hipotensja ortostatyczna, zakrzepica, zatorowość, wstrząs.

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia: zespół ostrej niewydolności oddechowej, zapalenie płuc, choroba płucna międzybłonkowa, obrzęk płuc; bardzo rzadko: zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia przewodu pokarmowego: suchość w ustach, nudności, wymioty, dyskomfort w żołądku, biegunka, zaparcia, ból brzucha, niedrożność jelit paralityczna, wzdęcia, sialoadenit, zapalenie trzustki.

Zaburzenia wątrobowo-pęcherzykowe: żółtaczka cholestatyczna, zapalenie pęcherzyka żółciowego.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych: świąd, purpura, pokrzywka, reakcja fotouczulenia, wysypka, toczeń rumieniowaty skórny, nekrotyzujący zapalenie naczyń, toksyczny epidermalny nekroliz.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości: skurcze mięśni, mi algia.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: zaburzenia nerek, ostra niewydolność nerek, zapalenie nerek międzybłoniowych, glikozuria.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: zaburzenia funkcji erektilnej.

Ogólne zaburzenia: osłabienie, gorączka, zmęczenie, pragnienie.

Badania laboratoryjne: zmiany w zapisie EKG, podwyższenie poziomu cholesterolu we krwi, podwyższenie poziomu trójglicerydów we krwi.

Nowotwory łagodne, złośliwe i niezidentyfikowane (w tym cysty i polipy): częstość nieznana: niemelanomowy rak skóry (NMSC) (rak komórek podstawnych i rak płytkokomórkowy).

Niemelanomowy rak skóry: wyniki badań epidemiologicznych wskazują na zależność występowania niemelanomowego raka skóry od dawki skumulowanej chlortiazidu (zależność dawka-skutek) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakodynamika”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich uprawnieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Termin ważności. 3 lata od daty produkcji in bulk.

Warunki przechowywania

W oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blistrze, 3 blistery w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. SPÓŁKA AKCYJNA „Kijewmedpreparat” (produkcja (frakcjonowanie) produktu in bulk firmy producenta Fine Foods and Pharmaceuticals N.T.M. S.P.A., Włochy).

Miejsce produkcji i adres działalności

Ukraina, 01032, miasto Kijów, ul. Saksaganskiego, 139.

Wnioskodawca. SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ „ARTERIUM LTD”.

Adres wnioskodawcy. Ukraina, 01032, miasto Kijów, ul. Saksaganskiego, 139.