Nebiar® Plus

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO NEBIAR® PLUS (NEBIAR PLUS)

Composición:

Principios activos: nebivolol, hidroclorotiazida;

1 tableta contiene nebivolol (en forma de clorhidrato de nebivolol) — 5 mg; hidroclorotiazida — 12,5 mg;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato; almidón de maíz; ácido cítrico monohidrato; hipromelosa (E 15); polisorbato 80; celulosa microcristalina (PH 102); dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio;

mezcla para recubrimiento: Opadry® White 03A580004 (contiene hipromelosa (E 464), dióxido de titanio (E 171), estearato de polietilenglicol (macrogol); celulosa microcristalina [E 460(i)]).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas recubiertas con película, de color blanco o casi blanco, forma redonda, superficie biconvexa, con el logotipo «515» en un lado y una raya en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Bloqueadores selectivos de receptores beta-adrenérgicos combinados con diuréticos tiacídicos. Código ATC C07B B12.

Propiedades farmacodinámicas

El medicamento Nebiar® Plus 5/12,5 es una combinación de nebivolol, un antagonista selectivo de los receptores beta, e hidroclorotiazida, un diurético tiazídico. La combinación de estos ingredientes tiene un efecto antihipertensivo aditivo y reduce la presión arterial en mayor grado que cada componente por separado.

Nebivolol es un racemato que consta de dos enantiómeros: nebivolol SRRR (D-nebivolol) y nebivolol RSSS (L-nebivolol). Combina dos propiedades farmacológicas:

• es un bloqueador competitivo y selectivo de los receptores β1-adrenérgicos: este efecto lo presenta el enantiómero SRRR (enantiómero D);
• tiene propiedades vasodilatadoras suaves mediadas por la interacción con la L-arginina/óxido nítrico.

Tras la administración única y repetida de nebivolol, se reduce la frecuencia cardíaca y la presión arterial en reposo y durante el ejercicio, tanto en pacientes con presión arterial normal como en pacientes con hipertensión arterial. El efecto antihipertensivo se mantiene durante el tratamiento prolongado.

En dosis terapéuticas, nebivolol carece de antagonismo α-adrenérgico.

Durante el tratamiento a corto y largo plazo con nebivolol en pacientes con hipertensión arterial, disminuye la resistencia vascular sistémica. A pesar de la reducción de la frecuencia cardíaca, la disminución del gasto cardíaco en reposo y durante el ejercicio puede estar limitada por el aumento del volumen sistólico. El significado clínico de esta diferencia hemodinámica en comparación con la observada con otros bloqueadores de los receptores β1-adrenérgicos aún no está suficientemente estudiado.

En pacientes con hipertensión arterial, nebivolol mejora la respuesta vascular al acetilcolina mediada por el óxido nítrico, que en pacientes con disfunción endotelial está reducida.

En experimentos in vitro y in vivo en animales, se ha demostrado que nebivolol carece de actividad simpaticomimética intrínseca.

En experimentos in vitro e in vivo en animales, se ha demostrado que, en dosis farmacológicas, nebivolol carece de actividad estabilizadora de membranas.

En voluntarios sanos, nebivolol no tiene un efecto significativo sobre la capacidad de tolerar esfuerzos físicos máximos ni sobre la resistencia.

Hidroclorotiazida es un diurético tiazídico. Los tiazídicos afectan a los mecanismos tubulares renales de reabsorción de electrolitos, aumentando directamente la excreción de sodio y cloruro en cantidades aproximadamente iguales. La acción diurética de la hidroclorotiazida reduce el volumen del plasma sanguíneo, aumenta la actividad de la renina plasmática y estimula la secreción de aldosterona, lo que conduce a un aumento en la pérdida urinaria de potasio y bicarbonato y a una disminución del nivel sérico de potasio. Tras la administración de hidroclorotiazida, el diuresis comienza aproximadamente a las 2 horas, el pico del efecto se alcanza aproximadamente a las 4 horas después de la ingestión y la duración del efecto es de aproximadamente 6–12 horas.

Cáncer de piel no melanoma (CPNM). Los datos disponibles de estudios epidemiológicos han mostrado una relación entre la dosis acumulada de hidroclorotiazida y el desarrollo de CPNM. Un estudio incluyó a 71.533 pacientes con carcinoma basocelular (CBC) y 8.629 pacientes con carcinoma de células escamosas (CCE), comparados con 1.430.833 y 172.462 participantes en los grupos control, respectivamente. El uso de altas dosis de hidroclorotiazida (dosis acumulada ≥ 50.000 mg) se asoció con una odds ratio ajustada (ORa) de 1,29 (intervalo de confianza del 95 % [IC 95 %]: 1,23–1,35) para CBC y de 3,98 (IC 95 %: 3,68–4,31) para CCE. Se observó una relación clara entre la dosis acumulada y la respuesta tanto para CBC como para CCE. Otro estudio mostró una posible relación entre el cáncer del labio (CCE) y el uso de hidroclorotiazida: 633 pacientes con cáncer del labio se compararon con 63.067 participantes del grupo control mediante una estrategia de muestreo ajustada por riesgo. Se demostró una relación entre la dosis acumulada y la respuesta: la ORa fue de 2,1 (IC 95 %: 1,7–2,6), que aumentó a una ORa de 3,9 (3,0–4,9) con dosis altas (~25.000 mg) y a una ORa de 7,7 (5,7–10,5) con la dosis acumulada más alta (~100.000 mg) (véase también la sección «Precauciones de uso»).

Propiedades farmacocinéticas

La administración conjunta de nebivolol e hidroclorotiazida no afecta la biodisponibilidad de cada uno de los principios activos. La tableta combinada es bioequivalente a la administración conjunta de los componentes individuales.

Nebivolol

Absorción

Tras la administración oral, ambos enantiómeros de nebivolol se absorben rápidamente. La comida no influye en la absorción de nebivolol, por lo que este puede administrarse independientemente de las comidas.

La biodisponibilidad oral de nebivolol es en promedio del 12 % en pacientes con metabolismo rápido y es casi completa en pacientes con metabolismo lento. En estado de equilibrio y a dosis equivalentes, la concentración máxima de nebivolol inalterado en plasma es aproximadamente 23 veces mayor en pacientes con metabolismo lento que en pacientes con metabolismo rápido. Sin embargo, si se considera el fármaco inalterado y sus metabolitos activos, la diferencia en las concentraciones máximas en plasma es de 1,3–1,4 veces. Debido a la diferencia en la velocidad del metabolismo, la dosificación de nebivolol debe establecerse siempre según las necesidades individuales del paciente, por lo que los pacientes con metabolismo lento pueden requerir dosis más bajas.

La concentración en plasma, entre 1 y 30 mg de nebivolol, es proporcional a la dosis. La edad del paciente no influye en la farmacocinética de nebivolol.

Reparto

En plasma, ambos enantiómeros de nebivolol se unen principalmente a la albúmina. El grado de unión a las proteínas plasmáticas es del 98,1 % para el nebivolol SRRR y del 97,9 % para el nebivolol RSSS.

Biometabolismo

Nebivolol se metaboliza ampliamente, en parte a metabolitos hidroxilados activos. El metabolismo de nebivolol incluye hidroxilación alifática y aromática, N-dealquilación y glucuronidación, además de la formación de glucurónidos de los metabolitos hidroxilados. El metabolismo de nebivolol mediante hidroxilación aromática depende del polimorfismo oxidativo genético CYP2D6.

Eliminación

En pacientes con metabolismo rápido, el periodo de semieliminación de los enantiómeros de nebivolol es de aproximadamente 10 horas. En pacientes con metabolismo lento, es 3–5 veces más largo. En pacientes con metabolismo rápido, los niveles plasmáticos del enantiómero RSSS son ligeramente más altos que los del enantiómero SRRR. Esta diferencia aumenta en pacientes con metabolismo lento. En pacientes con metabolismo rápido, el periodo de semieliminación de los metabolitos hidroxilados de ambos enantiómeros es de aproximadamente 24 horas, y en pacientes con metabolismo lento se prolonga casi al doble.

El estado de equilibrio en plasma se alcanza en la mayoría de los pacientes (con metabolismo rápido) en 24 horas para nebivolol y en varios días para los metabolitos hidroxilados.

Aproximadamente una semana después de la administración, se excreta el 38 % de la dosis por orina y el 48 % por heces. La excreción de nebivolol inalterado por orina es inferior al 0,5 % de la dosis.

Hidroclorotiazida

Absorción

Hidroclorotiazida se absorbe bien (65–75 %) tras la administración oral. La concentración en plasma es linealmente proporcional a la dosis administrada. La absorción de hidroclorotiazida depende del tiempo de tránsito intestinal: aumenta cuando el tránsito es lento, por ejemplo, cuando se administra con alimentos. Tras el seguimiento de los niveles plasmáticos durante al menos 24 horas, el periodo de semieliminación en plasma varió entre 5,6 y 14,8 horas, y la concentración máxima en plasma se alcanzó entre 1 y 5 horas tras la ingestión.

Reparto

Hidroclorotiazida se une a las proteínas plasmáticas en un 68 %, y su volumen aparente de distribución es de 0,83–1,14 l/kg. Hidroclorotiazida atraviesa la placenta, pero no la barrera hematoencefálica.

Biometabolismo

El metabolismo de hidroclorotiazida es muy bajo. Casi toda la hidroclorotiazida se excreta inalterada por orina.

Eliminación

Hidroclorotiazida se elimina principalmente por los riñones. Entre 3 y 6 horas tras la administración oral, más del 95 % de la hidroclorotiazida se encuentra inalterada en la orina. En pacientes con enfermedad renal, la concentración plasmática de hidroclorotiazida está elevada y el periodo de semieliminación se prolonga.

Datos preclínicos de seguridad

Los datos preclínicos de seguridad de la combinación de nebivolol e hidroclorotiazida no han revelado riesgos especiales para el ser humano, basados en estudios tradicionales de seguridad farmacológica, toxicidad tras administración repetida, genotoxicidad y potencial carcinogénico de los componentes individuales.

Características clínicas

Indicaciones

Tratamiento de la hipertensión esencial.

El medicamento de combinación fija Nebiar® Plus 5/12,5 está indicado en pacientes cuya presión arterial esté adecuadamente controlada con la administración conjunta de 5 mg de nebivolol y 12,5 mg de hidroclorotiazida.

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• hipersensibilidad a otras sustancias derivadas de sulfonamidas (ya que la hidroclorotiazida es una sustancia derivada de sulfonamida);
• insuficiencia hepática o alteración de la función hepática;
• anuria, insuficiencia renal grave (clearance de creatinina inferior a 30 ml/min);
• insuficiencia cardíaca aguda, shock cardiogénico o episodios de descompensación de insuficiencia cardíaca que requieran administración intravenosa de principios activos con efecto inotrópico positivo;
• hipopotasemia resistente, hipercalcemia, hiponatremia e hiperuricemia sintomática.

Además, como otros betabloqueantes, el medicamento Nebiar® Plus está contraindicado en:

• Síndrome de debilidad del nódulo sinusal, incluyendo bloqueo sinoauricular;
• bloqueo auriculoventricular de segundo y tercer grado (sin marcapasos implantado);
• broncoespasmo y asma bronquial en antecedentes;
• feocromocitoma no tratado;
• acidosis metabólica;
• bradicardia (frecuencia cardíaca inferior a 60 latidos/min antes del inicio del tratamiento);
• hipotensión arterial (presión arterial sistólica inferior a 90 mm Hg);
• alteraciones graves de la circulación periférica.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas

Nebivolol

Las interacciones siguientes se refieren en general a los antagonistas de los receptores adrenérgicos beta.

Combinaciones no recomendadas

Antiarrítmicos de clase I (quinidina, hidroquinidina, cibenzolina, flecainida, disopiramida, lidocaína, mexiletina, propafenona). Puede potenciarse el efecto sobre el tiempo de conducción auriculoventricular y aumentar el efecto inotrópico negativo (ver sección «Precauciones de uso»).

Bloqueadores de canales de calcio tipo verapamilo/diltiazem. Efecto negativo sobre la contractilidad y la conducción auriculoventricular. La administración intravenosa de verapamilo en pacientes tratados con betabloqueantes puede provocar hipotensión grave y bloqueo auriculoventricular (ver sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos antihipertensivos de acción central (clonidina, guanfacina, moxonidina, metildopa, rilmenidina). La administración concomitante de antihipertensivos de acción central puede empeorar la insuficiencia cardíaca debido a la reducción del tono simpático central (disminución de la frecuencia cardíaca y del gasto cardíaco, vasodilatación) (ver sección «Precauciones de uso»). La interrupción repentina, especialmente antes de suspender los betabloqueantes, aumenta el riesgo de hipertensión «rebote».

Combinaciones que deben emplearse con precaución

Antiarrítmicos de clase III (amiodarona). Puede potenciarse el efecto sobre el tiempo de conducción auriculoventricular.

Anestésicos volátiles halogenados. La administración concomitante de betabloqueantes y anestésicos puede suprimir la taquicardia refleja y aumentar el riesgo de hipotensión arterial (ver sección «Precauciones de uso»). Se debe evitar la interrupción repentina del tratamiento con betabloqueantes. Es necesario informar al anestesista si el paciente está recibiendo Nebiar® Plus.

Insulina y antidiabéticos orales. Aunque el nebivolol no afecta al nivel de glucosa, la administración concomitante puede enmascarar ciertos síntomas de hipoglucemia (palpitaciones, taquicardia). La administración concomitante de betabloqueantes con derivados de sulfonilurea puede aumentar el riesgo de hipoglucemia grave (ver sección «Precauciones de uso»).

Baclofeno (medicamento antiespástico), amifostina (medicamento adyuvante en el tratamiento oncológico). La administración concomitante con antihipertensivos puede reducir significativamente la presión arterial, por lo que la dosis del antihipertensivo debe ajustarse adecuadamente.

Combinaciones que deben considerarse

Glucósidos digitálicos. La administración concomitante puede aumentar el tiempo de conducción auriculoventricular. En estudios clínicos con nebivolol no se ha observado ninguna interacción. El nebivolol no afecta a la cinética de la digoxina.

Antagonistas del calcio de tipo dihidropiridínico (amlodipino, felodipino, lacidipino, nifedipino, nicardipino, nimodipino, nitrendipino). La administración concomitante aumenta el riesgo de hipotensión arterial; no puede descartarse el riesgo de empeoramiento adicional de la función de bombeo ventricular en pacientes con insuficiencia cardíaca.

Medicamentos antipsicóticos, antidepresivos (agentes tricíclicos, barbitúricos y fenotiazinas). La administración concomitante puede aumentar el efecto hipotensor de los betabloqueantes (efecto aditivo).

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). No afectan a la acción antihipertensiva del nebivolol.

Agentes simpaticomiméticos. La administración concomitante puede antagonizar el efecto de los betabloqueantes. Los agentes beta-adrenérgicos pueden provocar una actividad alfa-adrenérgica no contrarrestada de los agentes simpaticomiméticos, tanto con efectos alfa como beta (riesgo de hipertensión arterial, bradicardia grave y bloqueo cardíaco).

Hidroclorotiazida

Interacciones potenciales relacionadas con la hidroclorotiazida.

La administración concomitante no se recomienda

Litio. Los tiazidas reducen la depuración renal del litio, por lo que el riesgo de toxicidad del litio aumenta con la administración concomitante de hidroclorotiazida. Por tanto, no se recomienda el uso de Nebiar® Plus en combinación con litio. Si se considera necesario el uso de esta combinación, se recomienda un control riguroso de la concentración sérica de litio.

Medicamentos que afectan al nivel de potasio. El efecto de la hidroclorotiazida de reducir el contenido de potasio puede intensificarse con la administración concomitante de otros medicamentos asociados con pérdida de potasio e hipopotasemia (por ejemplo, otros diuréticos potásicos, laxantes, corticosteroides, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica o derivados del ácido salicílico). Por tanto, esta administración concomitante no se recomienda.

La administración concomitante requiere precaución

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Los AINE (por ejemplo, ácido acetilsalicílico (> 3 g/día), inhibidores de la COX-2 y AINE no selectivos) pueden reducir el efecto antihipertensivo de los diuréticos tiazídicos.

Sales de calcio. Los diuréticos tiazídicos pueden aumentar los niveles séricos de calcio debido a la reducción de la excreción. Si es necesario administrar suplementos de calcio, se debe controlar el nivel sérico de calcio y ajustarlo adecuadamente.

Glucósidos digitálicos. La hipopotasemia o hipomagnesemia inducida por tiazidas puede favorecer la aparición de arritmias cardíacas provocadas por digitálicos.

Medicamentos que se ven afectados por cambios en el contenido sérico de potasio. Se recomienda el control del potasio sérico y del ECG cuando Nebiar® Plus 5/12,5 se administra junto con medicamentos que se ven afectados por cambios en el contenido sérico de potasio (por ejemplo, glucósidos digitálicos y antiarrítmicos) y con medicamentos que provocan torsades de pointes (taquicardia ventricular) (incluyendo algunos antiarrítmicos), ya que la hipopotasemia es un factor de riesgo para el desarrollo de torsades de pointes:

• antiarrítmicos de clase Ia (por ejemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida);
• antiarrítmicos de clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida);
• algunos antipsicóticos (por ejemplo, tiotixeno, clorpromacina, levomepromacina, trifluperacina, ciamemacina, sulpirida, sulperida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol);
• otros, por ejemplo bepridil, cisaprida, difemanil, eritromicina intravenosa, halofantrina, mizolastina, pentamidina, esparfloxacina, terfenadina, vincamina intravenosa.

Relajantes musculares no despolarizantes (por ejemplo, tubocurarina). La hidroclorotiazida puede potenciar el efecto de los relajantes musculares no despolarizantes.

Medicamentos antidiabéticos (orales e insulina). El tratamiento con tiazidas puede afectar a la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesaria una corrección de la dosis del medicamento antidiabético (ver sección «Precauciones de uso»).

Metformina. Debe administrarse con precaución debido al riesgo de acidosis láctica asociado con posibles alteraciones renales relacionadas con el uso de hidroclorotiazida.

Betabloqueantes y diazóxido. Las tiazidas pueden potenciar el efecto hiperglucemiante de los betabloqueantes distintos del nebivolol y del diazóxido.

Aminas presoras (por ejemplo, noradrenalina). El efecto de las aminas presoras puede reducirse.

Medicamentos utilizados para el tratamiento de la gota (probenecida, sulfipirazona, alopurinol). Puede ser necesaria la corrección de la dosis de medicamentos que reducen el nivel de ácido úrico, ya que la hidroclorotiazida puede aumentar el nivel sérico de ácido úrico. Puede requerirse un aumento de la dosis de probenecida o sulfipirazona. La administración concomitante de tiazidas puede potenciar las reacciones de hipersensibilidad al alopurinol.

Amantadina. Las tiazidas aumentan el riesgo de reacciones adversas provocadas por la amantadina.

Salicilatos. En caso de administración de dosis altas de salicilatos, la hidroclorotiazida puede potenciar su efecto tóxico sobre el sistema nervioso central.

Ciclosporina. El tratamiento combinado con ciclosporina aumenta el riesgo de hiperuricemia y complicaciones tipo gota.

Sustancias de contraste yodadas. En caso de deshidratación provocada por el diurético, existe un riesgo aumentado de insuficiencia renal aguda, especialmente con dosis altas de preparados de yodo. Antes de la administración, debe realizarse una rehidratación adecuada del paciente.

Interacciones potenciales debidas tanto al nebivolol como a la hidroclorotiazida

La administración concomitante debe considerarse

Otros medicamentos antihipertensivos. La administración concomitante con otros antihipertensivos puede provocar efectos hipotensores aditivos o potenciación de su acción.

Medicamentos antipsicóticos, antidepresivos tricíclicos, barbitúricos, narcóticos y alcohol. La administración concomitante de Nebiar® Plus 5/12,5 con estos medicamentos puede potenciar el efecto hipotensor y/o provocar hipotensión postural.

Interacciones farmacocinéticas

Nebivolol

Dado que el isoenzima CYP2D6 participa en el metabolismo del nebivolol, la administración concomitante con sustancias que inhiben este enzima, especialmente con paroxetina, fluoxetina, tiotixeno y quinidina, puede provocar un aumento de la concentración plasmática de nebivolol con un mayor riesgo de bradicardia excesiva y reacciones adversas.

La administración concomitante de cimetidina aumenta la concentración de nebivolol en plasma sin cambio en el efecto clínico. La administración concomitante de ranitidina no afecta a la farmacocinética del nebivolol. Si Nebiar® Plus 5/12,5 se toma con alimentos y un antiácido entre comidas, ambos medicamentos pueden administrarse.

La combinación de nebivolol con nicardipino aumenta ligeramente la concentración de ambos fármacos en plasma sin cambio en el efecto clínico. La administración concomitante de alcohol, furosemida o hidroclorotiazida no afecta a la farmacocinética del nebivolol. El nebivolol no afecta a la farmacocinética ni a la farmacodinámica de la warfarina.

Hidroclorotiazida

La absorción de hidroclorotiazida se ve alterada en presencia de resinas aniónicas de intercambio iónico (por ejemplo, resinas colestiramina y colestipol).

Agentes citotóxicos. Al administrar hidroclorotiazida junto con agentes citotóxicos (por ejemplo, ciclofosfamida, fluorouracilo, metotrexato), debe esperarse un aumento de la toxicidad sobre la médula ósea (especialmente el desarrollo de granulocitopenia).

Características de uso

Todas las precauciones relativas a cada componente por separado, indicadas a continuación, también deben aplicarse al medicamento con combinación fija Nebiar® Plus. Véase también la sección «Reacciones adversas».

Nebivolol

Las advertencias siguientes se refieren en general a los betabloqueantes.

Anestesia. La continuación del bloqueo beta reduce el riesgo de arritmias durante la inducción anestésica y la intubación. Si el bloqueo beta se interrumpe en la preparación para cirugía, la administración del betabloqueante debe suspenderse al menos 24 horas antes.

Debe tenerse precaución al usar ciertos anestésicos que causan depresión miocárdica.

Las reacciones vagales pueden prevenirse mediante la administración intravenosa de atropina.

Alteraciones cardiovasculares. En general, los betabloqueantes no deben administrarse a pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva no tratada, a menos que su estado haya sido estabilizado previamente.

En pacientes con isquemia cardíaca, el tratamiento con betabloqueantes debe suspenderse gradualmente, es decir, durante un período de 1 a 2 semanas. Si es necesario, debe iniciarse simultáneamente un tratamiento sustitutivo para prevenir la exacerbación de la angina de pecho.

Los antagonistas de los receptores beta-adrenérgicos pueden causar bradicardia; si la frecuencia cardíaca desciende por debajo de 50–55 latidos por minuto en reposo y/o si el paciente presenta síntomas indicativos de bradicardia, debe reducirse la dosis.

Los antagonistas de los receptores beta-adrenérgicos deben usarse con precaución:

• en pacientes con trastornos de la circulación periférica (enfermedad de Raynaud o síndrome de claudicación intermitente), ya que pueden empeorar estas afecciones;
• en pacientes con bloqueo auriculoventricular (AV) de primer grado, debido al efecto negativo de los betabloqueantes sobre el tiempo de conducción AV;
• en pacientes con angina de Prinzmetal, debido al espasmo de las arterias coronarias provocado por la activación de los receptores alfa tras el bloqueo de los receptores beta: los betabloqueantes pueden aumentar la frecuencia y duración de los episodios de angina.

En general, no se recomienda la combinación de nebivolol con bloqueadores del canal de calcio tipo verapamilo y diltiazem, con antiarrítmicos de clase I ni con antihhipertensivos de acción central. Para información detallada, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Alteraciones metabólicas/endocrinas. El nebivolol no afecta los niveles de glucosa en pacientes con diabetes mellitus. Sin embargo, debe tenerse precaución en pacientes diabéticos, ya que el nebivolol puede enmascarar ciertos síntomas de hipoglucemia (taquicardia, palpitaciones). Los betabloqueantes pueden aumentar adicionalmente el riesgo de hipoglucemia grave cuando se usan conjuntamente con derivados de las sulfonilureas. A los pacientes con diabetes mellitus se les debe recomendar un control riguroso de los niveles de glucosa en sangre (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Alteraciones respiratorias. Los antagonistas de los receptores beta-adrenérgicos deben administrarse con precaución a pacientes con enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, ya que puede empeorar la obstrucción de las vías respiratorias.

Otros. Los pacientes con antecedentes de psoriasis deben usar antagonistas de los receptores beta-adrenérgicos solo tras una evaluación cuidadosa de su conveniencia.

Los antagonistas de los receptores beta-adrenérgicos pueden aumentar la sensibilidad a alérgenos y la gravedad de las reacciones anafilácticas.

Hidroclorotiazida

Alteraciones renales. El efecto máximo de los diuréticos tiazídicos solo puede esperarse en ausencia de alteraciones de la función renal. En pacientes con disfunción renal, las tiazidas pueden agravar la azotemia. En pacientes con alteraciones de la función renal pueden desarrollarse efectos acumulativos de la sustancia activa. Si hay un empeoramiento evidente de la función renal, manifestado por un aumento del nitrógeno no proteico, es necesaria una reevaluación cuidadosa del tratamiento para considerar la suspensión del diurético.

Efectos metabólicos y endocrinos. El tratamiento con tiazidas puede alterar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario ajustar la dosis de insulina o de agentes hipoglucemiantes orales (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Durante el tratamiento con tiazidas puede manifestarse una diabetes mellitus latente.

El uso de diuréticos tiazídicos se asocia con un aumento en los niveles de colesterol y triglicéridos. El tratamiento con tiazidas puede agravar la hiperuricemia y/o la gota en algunos pacientes.

Alteraciones del equilibrio electrolítico. En cualquier paciente que reciba tratamiento con diuréticos, debe determinarse periódicamente el nivel de electrolitos en suero.

Las tiazidas, incluida la hidroclorotiazida, pueden causar alteraciones del equilibrio hídrico o electrolítico (hipokalemia, hiponatremia e hipocloremia alcalótica). Los signos de alteración del equilibrio hídrico o electrolítico incluyen sequedad bucal, sed, debilidad, letargo, mareo, excitabilidad, dolor o calambres musculares, fatiga muscular, hipotensión arterial, oliguria, taquicardia y trastornos gastrointestinales como náuseas o vómitos.

El riesgo de hipokalemia es mayor en pacientes con cirrosis hepática, en aquellos con diuresis rápida, en caso de ingesta oral inadecuada de electrolitos y en pacientes que reciben tratamiento concomitante con corticosteroides o ACTH (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). El riesgo de hipokalemia es especialmente alto en pacientes con síndrome de QT prolongado, congénito o inducido. La hipokalemia aumenta la cardiotoxicidad de los glucósidos digitálicos y el riesgo de arritmias cardíacas. En pacientes con riesgo de hipokalemia se recomienda un control más frecuente de los niveles de potasio en plasma, comenzando una semana después del inicio del tratamiento.

En condiciones climáticas cálidas, en pacientes propensos a edemas puede ocurrir una hiponatremia leve. La deficiencia de cloro suele ser leve y no requiere tratamiento.

Las tiazidas pueden reducir la excreción urinaria de calcio y pueden causar un aumento leve y transitorio de los niveles séricos de calcio en ausencia de alteraciones metabólicas del calcio confirmadas. Una hipercalcemia significativa puede indicar hipoparatiroidismo encubierto. Antes de realizar análisis de función paratiroidea, debe suspenderse el uso de tiazidas.

Se ha demostrado que las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia.

Toxicidad respiratoria aguda

Tras la administración de hidroclorotiazida se han notificado casos muy raros y graves de toxicidad respiratoria aguda, incluyendo el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). El edema pulmonar generalmente se desarrolla en cuestión de minutos u horas tras la ingesta de hidroclorotiazida. Al inicio, los síntomas incluyen disnea, fiebre, deterioro de la función pulmonar e hipotensión. Si se sospecha SDRA, debe suspenderse inmediatamente la hidroclorotiazida y se debe iniciar el tratamiento adecuado. No debe administrarse hidroclorotiazida a pacientes que previamente hayan presentado SDRA tras su ingesta.

Lupus eritematoso sistémico. Se han notificado casos de empeoramiento o activación del lupus eritematoso sistémico con el uso de tiazidas.

Pruebas antidopaje. La hidroclorotiazida contenida en este medicamento puede provocar un resultado positivo en pruebas antidopaje.

Otros. En pacientes con antecedentes de alergia o asma bronquial, o sin ellos, pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad.

Raramente, con el uso de diuréticos tiazídicos se han notificado reacciones de fotosensibilidad. Si durante el tratamiento aparecen reacciones de fotosensibilidad, se recomienda suspender la terapia. Si se considera necesario reanudar el tratamiento, se recomienda proteger las áreas afectadas de la exposición solar o a la radiación UV artificial.

Efusión coroidea, miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado secundario. Los sulfonamidas o derivados de las sulfanilamidas pueden provocar una reacción idiosincrásica que causa efusión coroidea con defecto del campo visual, miopía transitoria y glaucoma de ángulo cerrado agudo. Los síntomas incluyen inicio agudo de pérdida de agudeza visual o dolor ocular, y generalmente aparecen en cuestión de horas o semanas tras el inicio del tratamiento. El glaucoma de ángulo cerrado agudo no tratado puede conducir a pérdida permanente de la visión.

El tratamiento principal consiste en suspender inmediatamente el medicamento. Si la presión intraocular permanece sin control, puede requerirse tratamiento médico o quirúrgico de emergencia. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma de ángulo cerrado agudo pueden incluir antecedentes de alergia a sulfonamidas o penicilina.

Yodo ligado a proteínas. Las tiazidas pueden reducir los niveles de yodo ligado a proteínas sin signos de alteración tiroidea.

Cáncer de piel no melanoma

Los resultados de estudios farmacoepidemiológicos han mostrado una asociación dosis-dependiente entre el uso de hidroclorotiazida y el desarrollo de carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas. La acción fotosensibilizante de la hidroclorotiazida puede ser la causa de estas patologías. Los pacientes que toman hidroclorotiazida sola o en combinación con otros medicamentos deben informarse sobre el riesgo de cáncer de piel no melanoma y se les debe recomendar examinar regularmente la piel en busca de nuevas lesiones o cambios en lesiones existentes, y notificar cualquier lesión sospechosa.

Las lesiones cutáneas sospechosas deben someterse a estudio histológico mediante biopsia.

Se debe recomendar a los pacientes limitar la exposición a la luz solar y a la radiación UV, y usar protección adecuada cuando estén expuestos a la luz solar o a la radiación UV, con el fin de minimizar el riesgo de cáncer de piel.

La conveniencia del uso de hidroclorotiazida también debe evaluarse cuidadosamente en pacientes con antecedentes de cáncer de piel (véase la sección «Reacciones adversas»).

Combinación nebivolol/hidroclorotiazida

Además de las advertencias relativas a los componentes individuales, lo siguiente se aplica directamente al medicamento Nebiar® Plus 5/12,5.

Sustancias auxiliares

Intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp, síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa. Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas congénitos raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa no deben usar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

No existen datos suficientes sobre el uso del medicamento Nebiar® Plus 5/12,5 en mujeres embarazadas. Los estudios en animales con los dos componentes individuales son insuficientes para determinar el efecto de la combinación de nebivolol e hidroclorotiazida sobre la función reproductiva (véase datos preclínicos de seguridad).

Nebivolol

No existen datos suficientes sobre el uso de nebivolol en mujeres embarazadas para evaluar su posible efecto negativo. Sin embargo, el nebivolol tiene efectos farmacológicos que podrían tener consecuencias peligrosas sobre el embarazo y/o el feto/recién nacido.

En general, los betabloqueantes reducen el flujo sanguíneo placentario, lo que se asocia con retardo del crecimiento fetal, muerte fetal intrauterina, aborto y parto prematuro. Pueden ocurrir efectos adversos (por ejemplo, hipoglucemia y bradicardia) en el feto y en el recién nacido. Si el tratamiento con betabloqueantes es necesario, es preferible usar betabloqueantes β1-selectivos.

El nebivolol no debe usarse durante el embarazo, salvo que exista una necesidad absoluta.

Si se considera necesario el tratamiento con nebivolol, debe controlarse el flujo uteroplacentario y el crecimiento fetal. Si se observan efectos adversos sobre el embarazo o el feto, debe considerarse un tratamiento alternativo. Debe realizarse un monitoreo cuidadoso del recién nacido. Se espera que los síntomas de hipoglucemia y bradicardia aparezcan generalmente en los primeros 3 días.

Hidroclorotiazida

La experiencia con el uso de hidroclorotiazida en embarazadas es limitada, especialmente durante el primer trimestre. Los estudios en animales son insuficientes.

La hidroclorotiazida atraviesa la placenta. Debido a su mecanismo farmacológico, su uso durante el segundo y tercer trimestre puede empeorar la perfusión fetoplacentaria y provocar efectos en el feto y en el recién nacido, como ictericia, alteraciones del equilibrio electrolítico y trombocitopenia.

No debe usarse hidroclorotiazida para tratar edemas gestacionales, hipertensión gestacional o preeclampsia tardía, debido al riesgo de reducción del volumen plasmático e hipoperfusión placentaria sin beneficio terapéutico sobre la enfermedad.

La hidroclorotiazida no debe usarse en hipertensión esencial durante el embarazo, excepto en situaciones excepcionales en las que no puedan usarse otros tratamientos.

Periodo de lactancia

No se sabe si el nebivolol se excreta en la leche materna humana. Estudios en animales han mostrado que el nebivolol se excreta en la leche materna. La mayoría de los betabloqueantes, especialmente compuestos lipofílicos como el nebivolol, atraviesan la leche materna, aunque en diferente grado.

La hidroclorotiazida se excreta en la leche materna humana en cantidades pequeñas. Dosis altas de tiazidas que causan diuresis intensa pueden suprimir la producción de leche.

No se recomienda el uso del medicamento Nebiar® Plus 5/12,5 durante la lactancia.

Si Nebiar® Plus 5/12,5 se usa durante la lactancia, la dosis debe ser la mínima posible.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, al conducir vehículos o trabajar con maquinaria debe tenerse en cuenta que durante el tratamiento antihipertensivo pueden presentarse ocasionalmente mareos y fatiga.

Vía de administración y dosis

Esquema posológico

Adultos. El medicamento Nebiar® Plus 5/12,5 está indicado en pacientes cuya presión arterial está adecuadamente controlada con la combinación de 5 mg de nebivolol y 12,5 mg de hidroclorotiazida.

La dosis recomendada es de un comprimido (5 mg/12,5 mg) una vez al día, preferiblemente a la misma hora cada día.

Pacientes con insuficiencia renal. El medicamento Nebiar® Plus 5/12,5 está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (ver también las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Pacientes con insuficiencia hepática. La experiencia con el uso del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática o alteración de la función hepática es limitada; por lo tanto, el uso de Nebiar® Plus 5/12,5 está contraindicado en estos pacientes.

Pacientes de edad avanzada. Debido a la experiencia limitada con el medicamento en pacientes de 75 años o más, su uso requiere precaución y un control riguroso.

Vía de administración

Vía oral.

Los comprimidos pueden tomarse con las comidas.

Niños

La eficacia y seguridad del medicamento Nebiar® Plus 5/12,5 en niños y adolescentes (menores de 18 años) no han sido estudiadas. No hay datos disponibles. Por lo tanto, no se recomienda su uso en niños y adolescentes.

Sobredosis

Síntomas

No hay datos disponibles sobre la sobredosis con nebivolol. Los síntomas de sobredosis con betabloqueantes incluyen bradicardia, hipotensión arterial, broncoespasmo e insuficiencia cardíaca aguda.

La sobredosis con hidroclorotiazida puede provocar agotamiento electrolítico (hipokalemia, hipocloremia, hiponatremia) y deshidratación debido a un exceso de diuresis. Los síntomas más comunes de sobredosis con hidroclorotiazida son náuseas y somnolencia. La hipokalemia puede provocar calambres musculares y/o arritmias cardíacas, especialmente si se están tomando digitálicos o antiarrítmicos concomitantes.

Tratamiento

En caso de sobredosis o hipersensibilidad, el paciente requiere tratamiento intensivo y vigilancia estrecha. Se debe controlar el nivel de glucosa. Es necesario monitorear los electrolitos séricos y la creatinina. La absorción del medicamento que aún permanece en el tracto gastrointestinal puede prevenirse mediante lavado gástrico, administración de carbón activado y un agente purgante. Puede ser necesaria ventilación artificial. La bradicardia o reacciones vagales masivas deben tratarse con la administración de atropina o metilatropina.

La hipotensión arterial y el shock deben tratarse con la administración de plasma sanguíneo o sustitutos del plasma, y, si es necesario, con catecolaminas. Debe corregirse cualquier alteración del equilibrio electrolítico. Los efectos de los betabloqueantes pueden contrarrestarse mediante la administración intravenosa lenta de clorhidrato de isoproterenol, comenzando con una dosis de 5 mcg/min, o de dobutamina, comenzando con una dosis de 2,5 mcg/min, hasta alcanzar el efecto deseado. En casos graves resistentes al tratamiento, el isoproterenol debe combinarse con dopamina. Si tampoco se logra el efecto deseado, debe considerarse la administración intravenosa de 50–100 mcg/kg de glucagón. Si es necesario, la inyección debe repetirse durante la primera hora, y posteriormente (si es necesario) se puede iniciar una infusión intravenosa de glucagón a 70 mcg/kg/hora. En casos extremadamente graves de bradicardia resistente al tratamiento, puede considerarse la implantación de un marcapasos artificial.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas se indican por separado para cada sustancia activa.

Nebivolol

Las reacciones adversas observadas tras la monoterapia con nebivolol, que han sido notificadas, fueron en su mayoría de intensidad leve a moderada. Se indican en la tabla siguiente y clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición.

Además, se han notificado las siguientes reacciones adversas provocadas por algunos β-bloqueadores: alucinaciones, psicosis, confusión, enfriamiento/cianosis de las extremidades, síndrome de Raynaud, sequedad ocular y toxicidad del tipo provocada por el propranolol.

Hidroclorotiazida

Con el uso de hidroclorotiazida como monoterapia se han notificado las siguientes reacciones adversas.

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático: leucopenia, neutropenia, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica, anemia hemolítica, supresión de la médula ósea.

Alteraciones del sistema inmunitario: reacción anafiláctica.

Alteraciones del metabolismo y de la nutrición: anorexia, deshidratación, gota, diabetes mellitus, alcalosis metabólica, hiperuricemia, alteraciones del equilibrio electrolítico (incluyendo hipopotasemia, hiponatremia, hipomagnesemia, hipocloremia, hipercalcemia), hiperglucemia, hiperamilasemia.

Trastornos psiquiátricos: apatía, estado de desorientación, depresión, nerviosismo, excitación, alteraciones del sueño.

Alteraciones del sistema nervioso: convulsiones, disminución del nivel de conciencia, coma, cefalea, mareo, parastesia, parálisis.

Alteraciones oculares: frecuencia desconocida: derrame coroideo, miopía aguda, glaucoma agudo de ángulo cerrado. Xantopsia, visión borrosa, miopía (agudización), disminución de la secreción lagrimal.

Alteraciones del oído y del laberinto: vértigo.

Alteraciones cardiacas: arritmia cardíaca, taquicardia.

Alteraciones vasculares: hipotensión ortostática, trombosis, embolia, shock.

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas: síndrome de distrés respiratorio, neumonía, enfermedad pulmonar intersticial, edema pulmonar; muy raramente: síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones gastrointestinales: sequedad bucal, náuseas, vómitos, molestias gástricas, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, obstrucción intestinal paralítica, meteorismo, sialoadenitis, pancreatitis.

Alteraciones hepatobiliares: ictericia colestásica, colecistitis.

Alteraciones de la piel y tejidos subcutáneos: prurito, púrpura, urticaria, reacción de fotosensibilidad, erupción cutánea, lupus eritematoso cutáneo, vasculitis necrotizante, necrólisis epidérmica tóxica.

Alteraciones musculoesqueléticas, del tejido conjuntivo y óseas: espasmos musculares, mialgia.

Alteraciones renales y urinarias: alteraciones renales, insuficiencia renal aguda, nefritis intersticial, glucosuria.

Alteraciones del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: alteración de la función eréctil.

Alteraciones generales: astenia, pirexia, fatiga, polidipsia.

Pruebas de laboratorio: cambios en el electrocardiograma, aumento del nivel de colesterol en sangre, aumento del nivel de triglicéridos en sangre.

Neoplasias benignas, malignas e indeterminadas (incluyendo quistes y pólipos): frecuencia desconocida: cáncer de piel no melanoma (CPNM) (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas).

Cáncer de piel no melanoma: según datos de estudios epidemiológicos, existe una relación entre la aparición de cáncer de piel no melanoma y la dosis acumulada de hidroclorotiazida (relación dosis-respuesta acumulada) (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacodinámica»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años a partir de la fecha de fabricación in bulk.

Condiciones de conservación

En el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster, 3 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. PJSC «Kievmedpreparat» (producción (envasado) a partir de producto in bulk de la empresa productora Fine Foods and Pharmaceuticals N.T.M. S.P.A., Italia).

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad

Ucrania, 01032, Kiev, calle Saksaganskogo, 139.

Titular del registro. S.L. «ARTERIUM LTD».

Domicilio del titular del registro. Ucrania, 01032, Kiev, calle Saksaganskogo, 139.