ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства НАЛБУФИН-МИКРОХИМ (NALBUPHINE-MICROKHIM)

Состав:

действующее вещество: nalbuphine;

1 мл раствора содержит налбуфина гидрохлорид в пересчете на 100 % сухое вещество – 10 мг;

вспомогательные вещества: кислота лимонная моногидрат; натрия цитрат дигидрат; натрия хлорид; кислота соляная; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный или бледно-желтый раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Анальгетики. Опиоиды. Производные морфинана. Налбуфин. Код АТХ N02A F02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Гидрохлорид налбуфина является агонистом каппа-опиоидных рецепторов и антагонистом мю-опиоидных рецепторов. Кроме того, гидрохлорид налбуфина является сильнодействующим анальгетиком. Его анальгетическая активность по существу эквивалентна морфину в миллиграммах до дозировки примерно 30 мг.

Опиоидная антагонистическая активность гидрохлорида налбуфина в 4 раза ниже, чем у налорфина, и в 10 раз выше, чем у пентазоцина.

Гидрохлорид налбуфина может вызывать такое же угнетение дыхания, как и эквивалентные анальгезирующие дозы морфина. Однако гидрохлорид налбуфина демонстрирует пороговый эффект — при увеличении дозы выше 30 мг препарат не вызывает дальнейшего угнетения дыхания, при условии отсутствия влияния других препаратов, угнетающих центральную нервную систему (ЦНС).

Сам по себе гидрохлорид налбуфина обладает мощной активностью опиоидного антагониста в дозах, равных или меньших его анальгетической дозы. При назначении после или одновременно с опиоидными агонистами мю-опиоидных рецепторов (например, морфин, оксиморфон, фентанил) гидрохлорид налбуфина может частично обратить или заблокировать опиоид-индуцированное угнетение дыхания, вызванное агонистами мю-опиоидных рецепторов. Гидрохлорид налбуфина может ускорить абстиненцию у пациентов, зависимых от опиоидных препаратов. Гидрохлорид налбуфина следует с осторожностью применять пациентам, регулярно получающим опиоидные анальгетики — мю-агонисты.

Влияние на ЦНС

Гидрохлорид налбуфина вызывает угнетение дыхания при непосредственном воздействии на дыхательные центры ствола головного мозга. Под угнетением дыхания понимается снижение чувствительности дыхательных центров ствола головного мозга к повышению давления углекислого газа и электрической стимуляции. При угнетении дыхания, вызванном гидрохлоридом налбуфина, возможно возникновение порогового эффекта. Несмотря на принадлежность гидрохлорида налбуфина к агонистам-антагонистам, его влияние на угнетение дыхания может быть обращено с помощью применения налоксона.

Гидрохлорид налбуфина вызывает миоз даже в полной темноте. Точечные зрачки являются признаком передозировки опиоидами, но не являются патогномоничным симптомом (например, геморрагические или ишемические поражения ствола головного мозга могут иметь аналогичные симптомы). Однако при гипоксии, вызванной передозировкой, может наблюдаться выраженный мидриаз, а не миоз.

Влияние на желудочно-кишечный тракт и другие гладкие мышцы

Гидрохлорид налбуфина вызывает снижение моторики, связанное с повышением тонуса гладких мышц в антральном отделе желудка и двенадцатиперстной кишке. Переваривание пищи в тонкой кишке замедляется, и происходит уменьшение пропульсивных сокращений. Пропульсивные волны перистальтики в толстой кишке уменьшаются, а тонус может привести к спазму, вызывающему запоры. Другие опиоид-индуцированные эффекты могут включать снижение секреции желчи и поджелудочной железы, спазмы сфинктера Одди и кратковременное повышение уровня сывороточной амилазы.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

При применении гидрохлорида налбуфина во время анестезии отмечается более высокая частота брадикардии у пациентов, которые не получали атропин до операции.

Опиоиды вызывают периферическое расширение сосудов, что может привести к ортостатической гипотензии или обморокам. Проявлениями высвобождения гистамина и/или периферической вазодилатации могут быть зуд, гиперемия, покраснение глаз, повышенное потоотделение и/или ортостатическая гипотензия.

Влияние на эндокринную систему

Опиоиды ингибируют секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортизола и лютеинизирующего гормона (ЛГ). Они также стимулируют секрецию пролактина, гормона роста (СТГ), а также секрецию инсулина и глюкагона поджелудочной железой.

Постоянное применение опиоидов может влиять на гипоталамо-гипофизарно-гонадную систему, приводя к дефициту андрогенов, который может проявляться снижением либидо, импотенцией, эректильной дисфункцией, аменореей или бесплодием. Причинная роль опиоидов в клиническом синдроме гипогонадизма не установлена, поскольку различные медицинские, физические, психологические стрессы и образ жизни, которые могут влиять на уровень гонадных гормонов, не были должным образом контролированы в исследованиях, проведённых на данный момент.

Влияние на иммунную систему

Опиоиды оказывают различное влияние на компоненты иммунной системы в моделях in vitro и на животных. Клиническое значение этих результатов неизвестно. В целом, эффекты опиоидов носят умеренно иммунодепрессивный характер.

Соотношение концентрация-эффективность

Минимальная эффективная анальгетическая концентрация будет значительно варьироваться у пациентов, особенно у тех, кто ранее лечился сильными агонистами опиоидов. Минимальная эффективная анальгетическая концентрация гидрохлорида налбуфина у отдельного пациента может увеличиваться со временем вследствие усиления боли, развития нового болевого синдрома и/или развития толерантности.

Фармакокинетика.

Начало действия гидрохлорида налбуфина наступает через 2–3 минуты после внутривенного введения и менее чем через 15 минут после подкожной или внутримышечной инъекции. Период полувыведения гидрохлорида налбуфина из плазмы крови составляет 5 часов, а в клинических исследованиях продолжительность анальгетического эффекта составляет 3–6 часов.

Основной путь метаболизма гидрохлорида налбуфина не установлен, но, вероятно, печеночный.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство НАЛБУФИН-МИКРОХИМ показано для лечения боли достаточно сильной интенсивности, которая требует применения опиоидных анальгетиков и для которой альтернативные методы лечения не подходят. Препарат также может применяться как дополнительное средство при проведении анестезии, для уменьшения боли в пред- и послеоперационный период, а также обезболивания во время схваток и родов.

Предостережения при применении

С учетом рисков зависимости, злоупотребления и неправильного применения опиоидов, даже при рекомендуемых дозах, гидрохлорид налбуфина следует применять у пациентов, у которых альтернативные методы лечения (например, неопиоидные анальгетики):

не переносились или не могут переноситься;
не обеспечили или не могут обеспечить адекватную аналгезию.

Инъекции гидрохлорида налбуфина не следует применять в течение длительного времени, за исключением случаев, когда боль остается достаточно сильной, что требует применения опиоидного анальгетика, и когда альтернативные варианты лечения являются недостаточными.

Противопоказания.

Лекарственное средство противопоказано к применению пациентам с:

угнетением дыхания;
острой или тяжелой бронхиальной астмой при отсутствии соответствующего наблюдения или реанимационного оборудования;
известной или подозреваемой кишечной непроходимостью, включая паралитическую кишечную непроходимость;
повышенной чувствительностью к гидрохлориду налбуфина или к любому из компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Бензодиазепины и другие препараты, угнетающие ЦНС

Хотя гидрохлорид налбуфина обладает опиоидной антагонистической активностью, имеются данные, что у пациентов без опиоидной зависимости он не будет противодействовать опиоидному анальгетику, вводимому непосредственно перед, одновременно или сразу после применения гидрохлорида налбуфина. Следовательно, из-за аддитивных фармакологических эффектов одновременное применение других опиоидных анальгетиков, бензодиазепинов или других препаратов, угнетающих ЦНС (алкоголь, седативные/снотворные средства, анксиолитики, транквилизаторы, миорелаксанты, анестетики, антипсихотические препараты и другие опиоиды), может увеличивать риск угнетения дыхания, глубокой седации, комы и смерти.

Одновременное применение этих препаратов возможно у пациентов, которым альтернативные варианты лечения не подходят. Следует применять минимальные эффективные дозы в течение кратчайшего возможного периода лечения. Необходимо внимательно наблюдать за пациентами на предмет признаков угнетения дыхания и седации.

Серотонинергические препараты

Одновременное применение опиоидов с другими лекарственными средствами, влияющими на серотонинергическую нейротрансмиттерную систему, а именно: селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторами обратного захвата серотонина и норэпинефрина (ИСНЗ), трициклическими антидепрессантами (ТЦА), триптанами, антагонистами рецепторов 5-НТ3, влияющими на серотонинергическую систему нейротрансмиттеров (например, миртазапин, тразодон, трамадол), некоторыми миорелаксантами (циклобензаприн, метаксалон) и ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО) (назначаемыми для лечения психических расстройств, а также другими, такими как линезолид и внутривенный метиленовый синий), может привести к развитию серотонинового синдрома.

Пациентов необходимо информировать о том, что опиоиды при одновременном применении серотонинергических препаратов могут вызвать развитие серотонинового синдрома, который является редким, но потенциально опасным для жизни состоянием. Необходимо предупредить пациентов о симптомах серотонинового синдрома и важности немедленного обращения за медицинской помощью при возникновении этих симптомов. Пациенты, которые принимают или планируют принимать серотонинергические препараты, должны сообщать об этом своему врачу.

В случае, когда одновременное применение таких препаратов оправдано, необходимо проводить постоянное наблюдение за пациентами, особенно в начале терапии, и корректировку дозы. При подозрении на серотониновый синдром следует прекратить применение гидрохлорида налбуфина.

Миорелаксанты

Гидрохлорид налбуфина может усиливать нервно-мышечную блокаду миорелаксантов и вызывать увеличение степени угнетения дыхания. Необходимо проводить мониторинг пациентов на предмет наличия признаков угнетения дыхания и при необходимости уменьшить дозировку гидрохлорида налбуфина и/или миорелаксанта.

Диуретики

Опиоиды могут снижать эффективность диуретиков, провоцируя высвобождение антидиуретического гормона.

Необходимо проводить мониторинг пациентов на наличие признаков уменьшения диуреза и/или влияния на артериальное давление и при необходимости увеличить дозу диуретика.

Антихолинергические препараты

Одновременный прием антихолинергических препаратов может увеличить риск задержки мочи и/или возникновения серьезного запора, что может привести к паралитической кишечной непроходимости.

При одновременном применении гидрохлорида налбуфина с антихолинергическими препаратами необходимо осуществлять мониторинг пациентов на предмет наличия признаков задержки мочи или снижения моторики ЖКТ.

Ингибиторы МАО

Взаимодействие ингибиторов МАО (например, фенелзин, трансилципромин, линезолид) с опиоидами может проявляться как серотониновым синдромом, так и опиоидной токсичностью (например, угнетение дыхания, кома).

Применение гидрохлорида налбуфина не рекомендуется пациентам, которые применяют ингибиторы МАО, а также в течение 14 дней после прекращения такого лечения. В случае необходимости экстренного применения опиоидов необходимо провести подбор дозы с применением частого титрования малых доз для лечения боли, при этом внимательно наблюдать за артериальным давлением, признаками и симптомами ЦНС, угнетением дыхания.

Пациенты должны быть проинформированы о том, что необходимо избегать приема гидрохлорида налбуфина во время приема любых препаратов, ингибирующих моноаминоксидазу.

Особенности применения.

Подавление дыхания, угрожающее жизни

При применении опиоидов, включая соблюдение соответствующих рекомендаций, сообщалось о серьезном, опасном для жизни или летальном подавлении дыхания. Отсутствие диагностики и лечения подавления дыхания может привести к остановке дыхания и смерти. Лечение подавления дыхания может включать тщательное наблюдение, поддерживающие мероприятия и применение опиоидных антагонистов, в зависимости от состояния пациента. Задержка углекислого газа (CO₂) вследствие подавления дыхания, вызванного опиоидами, может усиливать седативное действие опиоидов.

Хотя серьезное, опасное для жизни или летальное подавление дыхания может возникнуть в любой момент при применении гидрохлорида налбуфина, риск наиболее высок в начале терапии или после увеличения дозы препарата. Необходимо тщательно контролировать пациентов на предмет подавления дыхания, особенно в первые 24–72 часа после начала терапии или после увеличения дозы гидрохлорида налбуфина.

С целью снижения риска подавления дыхания необходимо правильно подбирать дозировку и титровать гидрохлорид налбуфина (см. раздел «Способ применения и дозы»). Более высокие дозы гидрохлорида налбуфина при переводе пациентов с другого опиоида могут привести к смертельному передозировке при введении первой дозы.

Опиоиды могут вызывать нарушения дыхания, связанные со сном, включая центральную апноэ сна (ЦАС) и гипоксемию, связанную со сном. Применение опиоидов увеличивает риск ЦАС в зависимости от дозы. У пациентов с ЦАС необходимо рассмотреть возможность снижения дозы опиоидов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сопутствующая терапия с бензодиазепинами и другими препаратами, угнетающими ЦНС

Сильный седативный эффект, подавление дыхания, кома и смерть могут возникнуть при одновременном применении гидрохлорида налбуфина с бензодиазепинами или другими препаратами, угнетающими ЦНС (например, небензодиазепиновыми седативными/снотворными средствами, анксиолитиками, транквилизаторами, миорелаксантами, анестетиками, антипсихотиками, другими опиоидами). Необходимо применять такую сопутствующую терапию с осторожностью у пациентов, которым альтернативные методы лечения не подходят.

Наблюдательные исследования показали, что одновременный прием опиоидных анальгетиков с бензодиазепинами увеличивает риск смертности, связанной с применением препаратов, по сравнению с применением только опиоидных анальгетиков. Из-за схожих фармакологических свойств, предполагают аналогичные риски при одновременном применении других препаратов, угнетающих ЦНС, с опиоидными анальгетиками.

При необходимости назначения бензодиазепинов или других препаратов, угнетающих ЦНС, одновременно с опиоидным анальгетиком, необходимо применять наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего периода лечения. Пациентам, уже получающим опиоидный анальгетик, назначают более низкую начальную дозу бензодиазепина или другого препарата, угнетающего ЦНС, по сравнению с дозами, применяемыми без терапии опиоидными анальгетиками, с постепенным титрованием с учетом клинического ответа. Если опиоидный анальгетик назначается пациенту, который уже принимает бензодиазепин или другой препарат, угнетающий ЦНС, необходимо назначить более низкую начальную дозу опиоидного анальгетика с постепенным титрованием с учетом клинического ответа. Необходимо внимательно наблюдать за пациентами на предмет признаков и симптомов подавления дыхания и седации.

При одновременном применении гидрохлорида налбуфина с бензодиазепинами или другими препаратами, угнетающими ЦНС (включая алкоголь и запрещенные препараты), необходимо проконсультировать как пациентов, так и лиц, осуществляющих за ними уход, по поводу риска подавления дыхания и седации.

Пациентам не рекомендуется управлять автотранспортом или работать с тяжелой техникой, пока не исчезнут последствия сопутствующего применения бензодиазепинов или других препаратов, угнетающих ЦНС, с гидрохлоридом налбуфина. Необходимо обследовать пациентов на предмет риска злоупотребления психоактивными веществами, включая злоупотребление опиоидами, и предупредить о риске передозировки и смерти, связанном с применением препаратов, угнетающих ЦНС, включая алкоголь и запрещенные препараты.

Гипералгезия и аллодиния, вызванные опиоидами

Гипералгезия, вызванная опиоидами (ГВО), возникает, когда опиоидный анальгетик парадоксальным образом вызывает усиление боли или повышенную чувствительность к боли. Это состояние отличается от толерантности, которая требует увеличения доз опиоидов для поддержания эффекта. Симптомы ГВО включают (но не ограничиваются): усиление боли при увеличении дозы опиоида, уменьшение боли при снижении дозы опиоида или боль от раздражителей, которые обычно не вызывают боль (аллодиния). Эти симптомы указывают на ГВО только в случае отсутствия доказательств прогрессирования основного заболевания, толерантности к опиоидам, отмены опиоидов или зависимого поведения.

Сообщалось о случаях ГВО как при краткосрочном, так и при длительном применении опиоидных анальгетиков. Хотя механизм ГВО полностью не изучен, в нем задействовано несколько биохимических путей. Данные медицинской литературы свидетельствуют о вероятной биологической связи между применением опиоидных анальгетиков и ГВО и аллодинией. Если есть подозрение, что у пациента развилась ГВО, необходимо рассмотреть возможность достаточного снижения дозы опиоидного анальгетика или замены его другим опиоидным анальгетиком.

Пациенты и лица, осуществляющие за ними уход, должны быть проинформированы о необходимости консультации с врачом перед увеличением дозы опиоидов. Также пациентам рекомендуется обратиться за медицинской помощью, если у них появились следующие симптомы: гипералгезия, включая усиление боли, повышенную чувствительность к боли или новую боль.

Подавление дыхания у пациентов с хроническими заболеваниями легких, у пожилых, кахектических или ослабленных пациентов, угрожающее жизни

Применение гидрохлорида налбуфина пациентам с острым или тяжелым бронхиальным астмой при отсутствии соответствующего наблюдения или реанимационного оборудования противопоказано.

Пациенты с хроническими заболеваниями легких

Пациенты с выраженным хроническим обструктивным заболеванием легких или легочным сердцем, а также с существенно сниженным дыхательным резервом, гипоксией, гиперкапнией или ранее существующим подавлением дыхания, склонны к повышенной риску подавления дыхания, включая апноэ, даже при рекомендованных дозах гидрохлорида налбуфина.

Пожилые, кахектические или ослабленные пациенты

Опасное для жизни подавление дыхания чаще встречается у пожилых, кахектических или ослабленных пациентов, поскольку у них наблюдаются изменения фармакокинетических параметров или клиренса по сравнению с более молодыми, более здоровыми пациентами. Необходимо осуществлять наблюдение за состоянием таких пациентов, особенно в начале лечения гидрохлоридом налбуфина, а также в случае назначения препарата одновременно с другими лекарственными средствами, угнетающими дыхание. Возможно альтернативное применение неопиоидных анальгетиков у этих пациентов.

Надпочечниковая недостаточность

Сообщалось о случаях надпочечниковой недостаточности при применении опиоидов, чаще при применении более 1 месяца. Надпочечниковая недостаточность может проявляться неспецифическими симптомами и признаками, включая тошноту, рвоту, анорексию, утомление, слабость, головокружение и низкое артериальное давление. При подозрении на надпочечниковую недостаточность необходимо как можно скорее подтвердить диагноз. При диагностированной надпочечниковой недостаточности требуется применение физиологических заместительных доз кортикостероидов. Необходимо прекратить применение опиоидов до восстановления функции надпочечников. Возможно применение других опиоидов, поскольку в некоторых случаях сообщалось о применении других опиоидов без рецидива надпочечниковой недостаточности. Доступная информация не идентифицирует какие-либо конкретные опиоиды, применение которых более вероятно связано с возникновением надпочечниковой недостаточности.

Тяжелая гипотензия

Гидрохлорид налбуфина может вызывать тяжелую гипотензию, включая ортостатическую гипотензию и обморок у амбулаторных пациентов. У пациентов, у которых поддержание артериального давления нарушено из-за сниженного объема крови или одновременного введения препаратов, угнетающих ЦНС (например, фенотиазинов или общих анестетиков), существует повышенный риск возникновения тяжелой гипотензии. Необходимо осуществлять наблюдение за пациентами на предмет признаков гипотензии после начала применения и при увеличении дозы гидрохлорида налбуфина. У пациентов с циркуляторным шоком гидрохлорид налбуфина может вызывать расширение сосудов, что способствует снижению сердечного выброса и артериального давления. Необходимо избегать применения гидрохлорида налбуфина пациентам с циркуляторным шоком.

Применение пациентам с повышенным внутричерепным давлением, опухолями головного мозга, черепно-мозговой травмой или нарушением сознания

У пациентов, которые могут быть чувствительны к внутричерепным эффектам задержки СО₂ (например, с признаками повышенного внутричерепного давления или опухолями головного мозга), гидрохлорид налбуфина может снижать активность дыхательного центра; также в результате задержки СО₂ может дополнительно повышаться внутричерепное давление. Необходимо осуществлять наблюдение за такими пациентами на предмет признаков седации и подавления дыхания, особенно в начале терапии гидрохлоридом налбуфина.

Опиоиды также могут маскировать симптоматику у пациентов с черепно-мозговой травмой. Необходимо избегать применения гидрохлорида налбуфина пациентам с нарушением сознания или комой.

Применение пациентам с заболеваниями желудочно-кишечного тракта

Гидрохлорид налбуфина противопоказан пациентам с известной или подозреваемой кишечной непроходимостью, включая паралитическую кишечную непроходимость.

Гидрохлорид налбуфина может вызывать спазм сфинктера Одди. Опиоиды могут вызывать повышение сывороточной амилазы. Необходимо осуществлять наблюдение за пациентами с нарушениями гепатобилиарной системы, включая острый панкреатит, на предмет ухудшения симптомов заболевания.

Пациентов необходимо проинформировать о возможности развития тяжелого запора на фоне приема налбуфина и в каких случаях необходимо обратиться за медицинской помощью.

Повышенный риск возникновения судорог у пациентов с эпилепсией

Гидрохлорид налбуфина может увеличивать частоту возникновения судорог у пациентов с эпилепсией, а также может повышать риск возникновения судорог, возможных в других клинических ситуациях, связанных с эпилепсией. Необходимо осуществлять наблюдение за пациентами с анамнезом эпилепсии на предмет контроля за судорогами при применении гидрохлорида налбуфина.

Синдром отмены

Применение гидрохлорида налбуфина, смешанного агониста/антагониста опиоидных рецепторов, пациентам, получающим опиоидные анальгетики-агонисты, может снизить обезболивающий эффект и/или ускорить развитие синдрома отмены. Необходимо избегать одновременного применения гидрохлорида налбуфина с опиоидными анальгетиками-агонистами.

Прекращение применения гидрохлорида налбуфина у зависимых пациентов осуществляется путем постепенного снижения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Таким пациентам не рекомендуется резкое прекращение применения гидрохлорида налбуфина.

Зависимость, злоупотребление и неправильное применение

Гидрохлорид налбуфина является синтетическим анальгетиком агонистом-антагонистом опиоидных рецепторов. Применение гидрохлорида налбуфина как опиоида подвергает пациента риску зависимости, злоупотребления и неправильного применения.

Хотя риск зависимости у любого человека неизвестен, он может возникнуть у пациентов, применяющих гидрохлорид налбуфина. Зависимость может возникнуть при применении препарата как в рекомендованных дозах, так и при злоупотреблении или неправильном его применении.

Для каждого пациента необходимо оценить риск опиоидной зависимости, злоупотребления или неправильного применения. Риск увеличивается у пациентов с личной или семейной историей злоупотребления психоактивными веществами (включая злоупотребление лекарственными средствами, наркотическую и алкогольную зависимость) или психическими заболеваниями (например, тяжелая депрессия). Возможность возникновения этих рисков не должна препятствовать надлежащему лечению боли у каждого отдельно взятого пациента. Пациентам с повышенным риском развития зависимости и неправильного применения назначают опиоиды, но их применение требует тщательного наблюдения с частым мониторингом признаков зависимости, злоупотребления и неправильного использования.

Опиоиды, применяемые зависимыми пациентами и людьми с наркотической зависимостью, могут использоваться в преступных целях. Необходимо учитывать эти риски при назначении гидрохлорида налбуфина. Стратегии снижения этих рисков включают назначение препарата в наименьшей дозе.

Нарушения функции почек и печени

Поскольку гидрохлорид налбуфина метаболизируется в печени и выводится почками, препарат следует применять с осторожностью пациентам с почечной и печеночной недостаточностью и назначать в меньших дозах.

Инфаркт миокарда

Как и все сильнодействующие анальгетики, гидрохлорид налбуфина следует с осторожностью применять пациентам с инфарктом миокарда и наличием тошноты или рвоты.

Сердечно-сосудистая система

Во время применения гидрохлорида налбуфина при анестезии наблюдалась высокая частота возникновения брадикардии у пациентов, которые не получали атропин до операции.

Лабораторные тесты

Гидрохлорид налбуфина может мешать ферментным методам определения опиоидов в зависимости от специфики/чувствительности теста. Необходимо проконсультироваться с производителем теста для получения соответствующей информации.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) могут иметь повышенную чувствительность к гидрохлориду налбуфина. Необходимо соблюдать осторожность при выборе дозировки. Обычно применение препарата начинают с минимально эффективных доз из-за частого снижения функции печени, почек или сердца, сопутствующих заболеваний или другой сопутствующей терапии.

Основным риском для пожилых пациентов, применяющих опиоиды, является подавление дыхания, возникающее в результате применения больших начальных доз пациентами, у которых отсутствует толерантность к опиоидам, или при введении опиоидов одновременно с другими препаратами, угнетающими дыхание. Для пожилых пациентов применение гидрохлорида налбуфина необходимо начинать с наименьшей дозы и медленно титровать до наступления терапевтического эффекта.

Известно, что гидрохлорид налбуфина в значительной степени выводится почками, и риск побочных реакций на этот препарат может быть выше у пациентов с нарушениями функции почек. Поскольку пожилые пациенты с большей вероятностью имеют сниженную функцию почек, следует соблюдать осторожность при подборе дозы с обязательным мониторингом функции почек.

Канцерогенез

В долгосрочных исследованиях, проведенных на крысах (24 месяца) и мышах (19 месяцев) с пероральным применением в дозах 200 мкг/мл (в 12 раз превышает максимальную рекомендованную суточную дозу для человека (МРСД)) и 200 мг/сут (в 6 раз выше МРСД) соответственно, доказательства канцерогенности отсутствуют.

Мутагенез

Гидрохлорид налбуфина вызывал повышенную частоту мутаций в тесте на лимфомы мышей. Препарат не проявлял мутагенной активности в тесте Эймса с четырьмя бактериальными штаммами, в тестах ГГФТ яичников китайского хомяка или в тесте сестринского хроматидного обмена. Кластогенная активность не наблюдалась в микроядерном тесте у мышей и в анализе цитогенности костного мозга у крыс.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Длительное применение опиоидных анальгетиков во время беременности может вызвать синдром отмены у новорожденных. Доступные данные применения гидрохлорида налбуфина беременным женщинам недостаточны для информирования о возникновении связанных с препаратом рисков серьезных врожденных дефектов и выкидышей.

В репродуктивных исследованиях на животных гидрохлорид налбуфина снижал выживаемость и массу тела детенышей при лечении беременных самок крыс на поздних сроках беременности и в течение всего периода лактации в дозах, превышающих МРСД в 1,7 раза, а также при лечении самок и самцов крыс до спаривания или в течение всего периода беременности и лактации. Никаких пороков развития не наблюдалось ни у крыс, ни у кроликов при применении доз, превышающих МРСД в 6,1 и 3,9 раза соответственно.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной группы населения неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденного дефекта, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей популяции США предполагаемый фоновый риск основных врожденных дефектов и выкидышей при клинически признанных беременностях составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно.

Неблагоприятные реакции у плода/новорожденного

Сообщалось о тяжелой брадикардии у плода при применении гидрохлорида налбуфина во время родов. Обратимость этих эффектов можно достичь применением налоксона. Сообщений о возникновении брадикардии у плода на ранних сроках беременности нет, но этот риск существует. Препарат следует применять во время беременности только при необходимости, когда потенциальная польза превышает существующие риски для плода и в случае применения таких соответствующих мер, как наблюдение за состоянием плода на предмет выявления и устранения любого потенциального неблагоприятного влияния.

Схватки и роды

Плацентарный перенос гидрохлорида налбуфина высокий, быстрый и изменчивый, а соотношение между матерью и плодом колеблется от 1:0,37 до 1:6. Плодовые и неонатальные неблагоприятные исходы, о которых сообщалось после введения гидрохлорида налбуфина матери во время родов, включают возникновение брадикардии у плода, подавление дыхания при рождении, апноэ, цианоз и гипотензию. Некоторые из этих событий были опасными для жизни. Введение налоксона матери во время родов в некоторых случаях устраняло эти эффекты. Сообщалось о возникновении тяжелой и продолжительной брадикардии у плода. Наблюдалось постоянное неврологическое повреждение, связанное с брадикардией у плода. Также сообщалось о синусоидальной модели сердечного ритма у плода, связанной с применением гидрохлорида налбуфина. Гидрохлорид налбуфина следует применять во время схваток и родов только при необходимости и в случае, когда потенциальная польза превышает риски для ребенка. В случае применения гидрохлорида налбуфина необходимо осуществлять наблюдение за новорожденными на предмет подавления дыхания, апноэ, брадикардии и аритмий.

Опиоиды проникают через плаценту и могут вызывать подавление дыхания и психофизиологические эффекты у новорожденных. С целью устранения вызванного опиоидом подавления дыхания у новорожденного ребенка необходимо применение опиоидного антагониста налоксона. В случае существования других альтернативных методов обезболивания гидрохлорид налбуфина не рекомендуется применять беременным во время или непосредственно перед родами. Опиоидные анальгетики, включая гидрохлорид налбуфина, могут продлить продолжительность родов, поскольку имеют свойство временно уменьшать силу, продолжительность и частоту сокращений матки. Однако этот эффект не является последовательным и может быть компенсирован увеличением скорости раскрытия шейки матки, что приводит к сокращению времени родов. Необходимо осуществлять наблюдение за новорожденными, подвергшимися воздействию опиоидных анальгетиков во время родов, на предмет наличия признаков чрезмерного седативного эффекта и подавления дыхания.

Данные, полученные на животных

Беременным крысам подкожно вводили гидрохлорид налбуфина с 6-го по 15-й день беременности в дозах 7, 14 или 100 мг/кг/сут (в 0,4, 0,85 или 6,1 раза выше МРСД, составляющей 160 мг/сут, в зависимости от площади поверхности тела соответственно). Не наблюдалось никаких признаков возникновения пороков развития или эмбриотоксичности, несмотря на снижение случаев увеличения массы тела матери при применении средних и высоких доз.

Беременным кроликам вводили внутривенно гидрохлорид налбуфина с 7-го по 19-й день беременности в дозах 4, 8 или 32 мг/кг/сут (в 0,5, 1 или 3,9 раза выше МРСД в зависимости от площади поверхности тела соответственно). Не наблюдалось никаких признаков возникновения пороков развития или эмбриотоксичности, несмотря на снижение случаев увеличения массы тела матери в группе с высокими дозами.

Беременным крысам подкожно вводили гидрохлорид налбуфина с 15-го дня беременности до 20-го дня лактации в дозах 14, 28 или 56 мг/кг/сут (в 0,85, 1,7 или 3,4 раза выше МРСД в зависимости от площади поверхности тела соответственно). Выживаемость детенышей была снижена в группах, получавших средние и высокие дозы, а масса тела новорожденных была зависимой от дозы. Материнская токсичность была отмечена во всех группах лечения (снижение массы тела).

Самкам крыс подкожно вводили гидрохлорид налбуфина, начиная с 15-го дня до спаривания до 20-го дня лактации, в дозах 14, 28 или 56 мг/кг/сут (в 0,85, 1,7 или 3,4 раза выше МРСД, составляющей 160 мг/сут, в зависимости от площади поверхности тела соответственно). Самцов крыс лечили через оральный зонд одинаковыми дозами гидрохлорида налбуфина, начиная с 60-го дня до и во время спаривания. У животных из группы с высокой дозировкой снижалась выживаемость детенышей, а в группах со средней и высокой дозировкой снижалась масса тела детенышей.

Период лактации

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что гидрохлорид налбуфина проникает в грудное молоко, но только в небольшом количестве (менее 1 % от введенной дозы) и с проявлением клинически незначительного эффекта. За детьми, подвергшимися воздействию гидрохлорида налбуфина через грудное молоко, необходимо осуществлять наблюдение на предмет возникновения чрезмерного седативного эффекта и подавления дыхания. Симптомы отмены могут возникать у детей, находящихся на грудном вскармливании, в случае прекращения применения опиоидного анальгетика матерью или в случае прекращения грудного вскармливания.

Фертильность

Самкам крыс подкожно вводили гидрохлорид налбуфина, начиная с 15-го дня до спаривания до 20-го дня лактации, в дозах 14, 28 или 56 мг/кг/сут (в 0,85, 1,7 или 3,4 раза выше МРСД, составляющей 160 мг/сут, в зависимости от площади поверхности тела соответственно). Самцов крыс лечили через оральный зонд одинаковыми дозами гидрохлорида налбуфина, начиная с 60-го дня до и во время спаривания. Не наблюдалось никаких неблагоприятных эффектов со стороны мужской и женской фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Гидрохлорид налбуфина может ухудшить умственные или физические способности, необходимые для выполнения потенциально опасных действий, таких как вождение автомобиля или управление опасными механизмами. Рекомендуется воздерживаться от управления автомобилем и управления опасными механизмами при повышенной чувствительности к гидрохлориду налбуфина и отсутствии адекватной реакции на препарат.

Необходимо осуществлять наблюдение за пациентами до полного их восстановления после гидрохлорида налбуфина, применение которого может повлиять на управление автомобилем или работу с другими потенциально опасными механизмами.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство НАЛБУФИН-МИКРОХИМ следует вводить в качестве дополнения к общей анестезии только лицами, специально обученными применению внутривенных анестетиков и управлению респираторными эффектами при использовании сильнодействующих опиоидов.

Обязательно должны быть готовы: налоксон, реанимационное и интубационное оборудование и кислород.

Применять наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего периода времени в соответствии с индивидуальными потребностями пациента. Риск передозировки увеличивается с увеличением дозы опиоидов. Поэтому увеличение дозы налбуфина гидрохлорида рекомендуется пациентам, у которых более низкие дозы недостаточно эффективны и у которых ожидаемая польза от применения более высоких доз опиоидов явно превышает существенные риски.

Дозирование для каждого пациента должно быть индивидуальным с учетом тяжести болевого синдрома, реакции пациента на препарат, предыдущего опыта обезболивающей терапии и факторов риска зависимости, злоупотребления и неправильного применения.

Необходимо учитывать риск угнетения дыхания и внимательно наблюдать за пациентами на предмет угнетения дыхания, особенно в начале терапии и после увеличения дозы препарата.

Дозирование

Дозирование зависит от массы тела пациента. Будьте осторожны, чтобы избежать ошибок в дозировке из-за путаницы между миллиграммами (мг) и миллилитрами (мл), что может привести к случайному передозировке (см. дозирование в Таблице 1 (взрослые)).

Взрослые. Рекомендуемая доза для взрослых составляет 10–20 мг налбуфина гидрохлорида для пациентов с массой тела 70 кг, что эквивалентно 0,1–0,3 мг/кг массы тела. Максимальная разовая доза для взрослых не должна превышать 20 мг.

Дозу можно повторить через 3–6 часов при необходимости, с максимальной суточной дозой 160 мг. Дозирование должно соответствовать интенсивности боли, физическому состоянию пациента и с учетом взаимодействия с другими одновременно применяемыми лекарственными средствами.

Раствор вводится подкожно, внутримышечно или внутривенно. Используйте наименьшую дозу, необходимую для достижения адекватного обезболивания. Для нетолерантных пациентов рекомендуемая максимальная разовая доза составляет 20 мг.

Таблица 1: Таблица дозирования для взрослых пациентов:

Доза на введение	Максимальная разовая доза	Максимальный объём на введение	Максимальная суточная доза	Максимальный объём суточной дозы
0,1 – 0,3 мг/кг	20 мг	2 мл**	160 мг	16 мл**

**Информация относится к лекарственной форме – раствор для инъекций 10 мг/мл

При применении лекарственного средства НАЛБУФИН-МИКРОХИМ в качестве вспомогательного средства для анестезии требуются более высокие дозы, чем для обезболивания. Начальные дозы гидрохлорида налбуфина варьируются от 0,3 до 3 мг/кг внутривенно в течение 10–15 минут, поддерживающие дозы – от 0,25 до 0,5 мг/кг внутривенно по необходимости. Применение гидрохлорида налбуфина может сопровождаться угнетением дыхания, которое можно устранить с помощью антагониста опиоидов – гидрохлорида налоксона.

Титрование и поддержание терапии

Рекомендуется титрование лекарственного средства НАЛБУФИН-МИКРОХИМ путем подбора индивидуальной дозы, обеспечивающей адекватный анальгетический эффект и минимальные побочные реакции. Необходим постоянный контроль пациентов, получающих гидрохлорид налбуфина, с целью оценки интенсивности боли и относительной частоты побочных реакций, а также с целью мониторинга развития зависимости, злоупотребления или неправильного применения. Важно постоянное общение между врачом, другими медицинскими работниками, пациентом и лицом, осуществляющим уход, в период изменения потребности в дозе анальгетика, включая начальное титрование.

Если после стабилизации дозы интенсивность боли усиливается, необходимо определить источник боли до увеличения дозы гидрохлорида налбуфина. Если наблюдаются нежелательные побочные реакции, связанные с опиоидами, необходимо рассмотреть возможность снижения дозы. Необходимо скорректировать дозировку с целью достижения соответствующего соотношения между лечением боли и побочными эффектами, связанными с опиоидами.

Прекращение применения лекарственного средства НАЛБУФИН-МИКРОХИМ

Если пациент, который регулярно применяет гидрохлорид налбуфина и, возможно, имеет физическую зависимость, больше не нуждается в терапии гидрохлоридом налбуфина, рекомендуется постепенно снижать дозу препарата на 25–50 % каждые 2–4 дня, внимательно контролируя состояние пациента на предмет признаков и симптомов синдрома отмены. При появлении таких признаков или симптомов необходимо сначала увеличить дозу до предыдущего уровня, а затем постепенно снижать её путем увеличения интервала между снижениями дозы или путем уменьшения величины дозы, или обоими способами. Не следует внезапно прекращать применение лекарственного средства НАЛБУФИН-МИКРОХИМ у пациентов с физической зависимостью (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Безопасность и эффективность применения гидрохлорида налбуфина у детей в возрасте до 18 лет не изучались.

Передозировка

Симптомы

Острая передозировка только гидрохлоридом налбуфина может проявляться угнетением дыхания и дисфорией. Острая передозировка при одновременном применении гидрохлорида налбуфина с другими опиоидами или препаратами, угнетающими ЦНС, может проявляться угнетением дыхания, сонливостью, прогрессирующей до ступора или комы, слабостью скелетных мышц, холодной и липкой кожей, сужением зрачков и, в некоторых случаях, – отеком легких, брадикардией, гипотензией, гипогликемией, частичной или полной обструкцией дыхательных путей, нетипичным храпом и смертью. В случаях передозировки при гипоксии может наблюдаться выраженный мидриаз.

Лечение

В случае передозировки приоритетом является восстановление проходимости дыхательных путей с применением, при необходимости, вспомогательной или контролируемой вентиляции. Возможно применение других поддерживающих мероприятий (включая кислород и вазопрессорные препараты) при лечении циркуляторного шока и отека легких. При остановке сердца или аритмии необходимо применение современных методов жизнеобеспечения.

Антагонисты опиоидов – налоксон или налмефен – являются специфическими антидотами в случае угнетения дыхания, вызванного передозировкой опиоидов. При клинически значимом угнетении дыхания или кровообращения, вызванном передозировкой гидрохлорида налбуфина, необходимо вводить антагонист опиоидов. Антагонисты опиоидов не следует назначать при отсутствии клинически значимого угнетения дыхания или кровообращения, вызванного передозировкой гидрохлорида налбуфина.

Поскольку ожидается, что продолжительность действия антагонистов опиоидов будет короче, чем продолжительность действия гидрохлорида налбуфина, необходимо тщательно контролировать пациента до полного восстановления дыхания. Если ответ на опиоидный антагонист является субоптимальным или носит кратковременный характер, необходимо вводить дополнительный антагонист в соответствии с указаниями, прописанными в инструкции к лекарственному средству.

У человека, физически зависимого от опиоидов, введение рекомендованной обычной дозы антагониста может ускорить развитие острого синдрома отмены. Степень выраженности симптомов отмены будет зависеть от степени физической зависимости и дозы введенного антагониста. Если принято решение о лечении тяжелой дыхательной недостаточности у физически зависимого пациента, введение антагониста следует начинать с осторожностью и путем титрования меньшими, чем обычно, дозами антагониста.

Побочные реакции.

Наиболее частой побочной реакцией у 1066 пациентов, лечившихся в клинических исследованиях гидрохлоридом налбуфина, была седация — 381 случай (36 %).

Реже отмечались следующие реакции: повышенное потоотделение/влажность кожи — 99 (9 %), тошнота/рвота — 68 (6 %), головокружение/вертиго — 58 (5 %), сухость во рту — 44 (4 %) и головная боль — 27 (3 %).

Другие побочные реакции, зарегистрированные с частотой 1 % или менее:

Со стороны нервной системы: чувство эйфории, враждебность, необычные сновидения, слабость, ощущение тяжести, онемение, покалывание, головокружение, головная боль, мышечная ригидность, повышение внутричерепного давления, потеря сознания.

Психические нарушения: привыкание к препарату, психомиметические реакции, невротические реакции, сонливость, депрессия, спутанность сознания, дисфория, нарушение речи, изменение настроения, беспокойство, тревожность (невозможность успокоиться), галлюцинации, эйфория, ощущение нереальности.

Установлено, что частота возникновения психомиметических эффектов, таких как ощущение нереальности, деперсонализация, бред, дисфория и галлюцинации, ниже, чем при применении пентазоцина.

Вероятность развития физической и психической зависимости, а также толерантности при длительном лечении такая же, как и у других производных морфина.

Со стороны гепатобилиарной системы: нарушения функциональных показателей печени, спазм желчевыводящих путей.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: антидиуретический эффект, спазм мочевыводящих путей.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: снижение либидо или потенции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: гипертензия, гипотензия, брадикардия, тахикардия, ортостатическая гипотензия, ощущение сердцебиения.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: спазмы в животе, диспепсия, горький привкус во рту, тошнота, рвота, сухость во рту, запор.

Со стороны органов зрения: нечеткость или нарушение зрения, миоз.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: угнетение дыхания, одышка, астма.

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, жжение, крапивница.

Разное: затруднение речи, частое мочеиспускание, помутнение зрения, гиперемия и ощущение жара, гипотермия, локальная боль, отек, покраснение, жжение, приливы, повышенное потоотделение. При применении препарата в акушерской практике — угнетение дыхания у новорожденных, которое может быть длительным или сопровождаться задержкой кровообращения.

Аллергические реакции: после применения гидрохлорида налбуфина сообщалось о случаях анафилактических/анафилактоидных и других серьезных реакций гиперчувствительности, которые могут потребовать немедленной поддерживающей медицинской помощи. Эти реакции могут включать шок, дыхательную недостаточность, остановку дыхания, брадикардию, остановку сердца, гипотензию или отек гортани. Некоторые из этих аллергических реакций могут быть опасными для жизни. Другие сообщения о реакциях аллергического типа включают стридор, бронхоспазм, хрипы, отеки, сыпь, зуд, тошноту, рвоту, повышенное потоотделение, слабость и дрожь.

Опыт применения после регистрации

Следующие побочные реакции были выявлены при применении гидрохлорида налбуфина после выхода препарата на рынок. Поскольку эти реакции сообщаются добровольно от неизвестного числа пациентов, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением лекарственного средства.

Боль в животе, гипертермия, угнетение или потеря сознания, сонливость, тремор, беспокойство, отек легких, возбуждение, судороги и реакции в месте введения, такие как боль, отек, покраснение, жжение и ощущение жара. Зарегистрированы летальные случаи вследствие тяжелых аллергических реакций при применении гидрохлорида налбуфина. Сообщалось о смерти плода при применении гидрохлорида налбуфина матерям во время родов.

Серотониновый синдром

Сообщалось о случаях серотонинового синдрома — потенциально опасного для жизни состояния — при одновременном применении опиоидов с серотонинергическими препаратами.

Надпочечниковая недостаточность

Сообщалось о случаях надпочечниковой недостаточности при применении опиоидов, чаще — после применения более 1 месяца.

Гипералгезия и аллодиния

Сообщалось о случаях гипералгезии и аллодинии на фоне опиоидной терапии любой продолжительности.

Гипогликемия

Сообщалось о случаях гипогликемии у пациентов, принимавших опиоиды. Большинство сообщений касались пациентов с как минимум одним фактором риска (например, диабетом).

Злоупотребление лекарственными средствами и зависимость

Злоупотребление

Лекарственное средство НАЛБУФИН-МИКРОХИМ, раствор для инъекций, содержит налбуфин — вещество, которое может применяться ненадлежащим образом, и злоупотребление которым может привести к зависимости.

Злоупотребление — это преднамеренное использование лекарственного средства с терапевтической целью лицом способом, отличным от назначенного врачом, или использование лекарственного средства, которое не было назначено. Злоупотребление — это преднамеренное нетерапевтическое использование препарата, даже однократное, с целью желаемого психологического или физиологического эффекта.

Зависимость от лекарств — это совокупность поведенческих, когнитивных и физиологических феноменов, которые могут включать сильное желание принять препарат, трудности с контролем его применения (например, продолжение применения препарата несмотря на вредные последствия, предпочтение приему препарата перед другими действиями и обязанностями), а также возможную толерантность или физическую зависимость. Неправильное применение и злоупотребление гидрохлоридом налбуфина повышает риск передозировки, которая может привести к угнетению центральной нервной системы и дыхания, гипотонии, судорогам и смерти. Риск усиливается при одновременном злоупотреблении налбуфином, алкоголем и другими препаратами, угнетающими ЦНС. Злоупотребление и зависимость от опиоидов у некоторых лиц могут протекать без толерантности и симптомов физической зависимости. Кроме того, злоупотребление опиоидами может происходить при отсутствии зависимости.

Поведение «поиска» препарата очень распространено среди людей с расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ. Тактика поиска включает экстренные звонки медицинскому персоналу или визиты в конце рабочего времени, отказ от прохождения соответствующего обследования, тестирования или направления, «потерю» рецепта, повторяющуюся фальсификацию рецептов и нежелание предоставить записи предыдущих медицинских осмотров или контактную информацию других врачей. «Доктор-шопинг» (посещение нескольких врачей для получения дополнительных рецептов) — распространенное явление среди лиц, злоупотребляющих препаратами, и людей с расстройствами употребления психоактивных веществ. Озабоченность по поводу достижения адекватного обезболивания может быть соответствующим поведением у пациента с неадекватным контролем боли.

Адекватная оценка состояния пациента, правильная практика назначения, периодическая переоценка терапии, а также правильная дозировка и хранение являются соответствующими мерами, помогающими ограничить злоупотребление опиоидными препаратами.

Риски, характерные для инъекционного злоупотребления гидрохлоридом налбуфина

Инъекционное злоупотребление гидрохлоридом налбуфина создает риск передозировки и смерти. Риск усиливается при одновременном применении гидрохлорида налбуфина для инъекций с алкоголем и/или другими препаратами, угнетающими ЦНС. Кроме того, передача инфекционных заболеваний, таких как гепатит и ВИЧ, обычно ассоциируется с парентеральным злоупотреблением препаратами.

Зависимость

При терапии опиоидами может развиваться как толерантность, так и физическая зависимость. Толерантность — это физиологическое состояние, характеризующееся снижением реакции на препарат после повторного введения (то есть для достижения прежнего эффекта требуется большая доза, чем ранее).

Физическая зависимость — это состояние, которое развивается в результате физиологической адаптации в ответ на повторное применение опиоидных препаратов и проявляется признаками и симптомами абстиненции после резкой отмены или значительного снижения дозы препарата.

Синдром отмены может быть ускорен введением препаратов с опиоидной антагонистической активностью (например, налоксон), смешанных агонистов/антагонистов (например, пентазоцин, буторфанол, налбуфин) или частичных агонистов (например, бупренорфин).

Физическая зависимость может развиться в клинически значимой степени уже через несколько дней до недель непрерывного применения.

Не следует резко отменять инъекции гидрохлорида налбуфина у физически зависимых пациентов. При резкой отмене инъекций налбуфина у физически зависимых пациентов может развиться синдром отмены, который обычно характеризуется беспокойством, слезотечением, ринореей, потливостью, ознобом, миалгией и мидриазом. Возможны и другие признаки и симптомы, включая раздражительность, тревожность, боль в спине, боль в суставах, слабость, боль в животе, судороги, бессонницу, тошноту, анорексию, рвоту, диарею, повышение артериального давления, частоты дыхания или частоты сердечных сокращений. Новорожденные, физически зависимые от опиоидов матери, также будут физически зависимыми и могут проявлять дыхательные расстройства и признаки отмены.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 1 мл в ампулах, по 5 ампул в кассете, по 2 кассеты вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке из картона.

Или по 2 мл в ампулах, по 5 ампул в кассете вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке из картона.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ТОО НВФ «МИКРОХИМ».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 93400, Луганская обл., г. Северодонецк, ул. Промышленная, д. 24-в.

Заявитель.

ТОО НВФ «МИКРОХИМ».

Местонахождение заявителя.

Украина, 01013, г. Киев, ул. Будіндустрії, д. 5.

Сообщить о нежелательном явлении при применении лекарственного средства Вы можете по телефону +38 (050) 309-83-54 (круглосуточно).

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

НАЛБУФИН-МИКРОХИМ

(NALBUPHINE-MICROKHIM)

Состав:

действующее вещество: nalbuphine;

1 мл раствора содержит налбуфина гидрохлорида, пересчитанного на 100 % сухое вещество – 10 мг;

вспомогательные вещества: кислота лимонная, моногидрат; натрия цитрат дигидрат; натрия хлорид; кислота соляная; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный или бледно-желтый раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Анальгетики. Опиоиды. Производные морфинана. Налбуфин. Код АТХ N02A F02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Гидрохлорид налбуфина является агонистом каппа-опиоидных рецепторов и антагонистом мю-опиоидных рецепторов. Также гидрохлорид налбуфина является сильнодействующим анальгетиком. Его анальгетическая активность по существу эквивалентна морфину в миллиграммах до дозировки примерно 30 мг.

Гидрохлорид налбуфина может вызывать такое же угнетение дыхания, как и эквивалентные анальгезирующие дозы морфина. Однако гидрохлорид налбуфина демонстрирует пороговый эффект — при увеличении дозы выше 30 мг препарат не вызывает дальнейшего угнетения дыхания при отсутствии влияния других препаратов, угнетающих центральную нервную систему (ЦНС).

Сам по себе гидрохлорид налбуфина обладает мощной активностью опиоидного антагониста в дозах, равных или меньших его анальгетической дозы. При назначении после или одновременно с опиоидными агонистами мю-опиоидных рецепторов (например, морфин, оксиморфон, фентанил) гидрохлорид налбуфина может частично обратить или заблокировать опиоид-индуцированное угнетение дыхания, вызванное агонистами мю-опиоидных рецепторов. Гидрохлорид налбуфина может ускорить абстиненцию у пациентов, зависимых от опиоидных препаратов. Гидрохлорид налбуфина следует применять с осторожностью у пациентов, регулярно получающих опиоидные анальгетики — мю-агонисты.

Влияние на ЦНС

Гидрохлорид налбуфина вызывает угнетение дыхания за счёт прямого воздействия на дыхательные центры ствола головного мозга. Под угнетением дыхания понимается снижение чувствительности дыхательных центров ствола головного мозга к повышению давления углекислого газа и электрической стимуляции. При угнетении дыхания, вызванном гидрохлоридом налбуфина, возможно возникновение порогового эффекта. Несмотря на принадлежность гидрохлорида налбуфина к агонистам-антагонистам, его влияние на угнетение дыхания может быть обращено с помощью применения налоксона.

Влияние на желудочно-кишечный тракт и другие гладкие мышцы

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Опиоиды вызывают периферическое расширение сосудов, что может привести к ортостатической гипотензии или обморокам. Проявления высвобождения гистамина и/или периферической вазодилатации могут включать зуд, гиперемию, покраснение глаз, повышенное потоотделение и/или ортостатическую гипотензию.

Влияние на эндокринную систему

Постоянное применение опиоидов может влиять на гипоталамо-гипофизарно-гонадную систему, приводя к дефициту андрогенов, который может проявляться снижением либидо, импотенцией, эректильной дисфункцией, аменореей или бесплодием. Причинная роль опиоидов в клиническом синдроме гипогонадизма неизвестна, поскольку различные медицинские, физические, психологические стрессы и образ жизни, которые могут влиять на уровень гонадных гормонов, не были должным образом контролируемыми в исследованиях, проведённых на данный момент.

Влияние на иммунную систему

Опиоиды оказывают различное влияние на компоненты иммунной системы в моделях in vitro и на животных. Клиническое значение этих результатов неизвестно. В целом, эффекты опиоидов имеют умеренно иммунодепрессивный характер.

Соотношение концентрация-эффективность

Минимальная эффективная анальгетическая концентрация будет сильно варьироваться у пациентов, особенно у тех, кто ранее лечился сильными агонистами опиоидов. Минимальная эффективная анальгетическая концентрация гидрохлорида налбуфина у отдельного пациента может увеличиваться со временем вследствие усиления боли, развития нового болевого синдрома и/или развития толерантности.

Фармакокинетика.

Основной путь метаболизма гидрохлорида налбуфина не установлен, но, вероятно, печеночный.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство НАЛБУФИН-МИКРОХИМ показано для лечения боли достаточной силы, требующей применения опиоидных анальгетиков, и для которой альтернативные методы лечения не подходят. Препарат может также применяться в качестве дополнительного средства при проведении анестезии, для уменьшения боли в пред- и послеоперационный период, а также обезболивания во время приступов и родов.

Предупреждения при применении

В связи с рисками зависимости, злоупотребления и неправильного применения опиоидов, даже при рекомендуемых дозах, налбуфина гидрохлорид следует применять у пациентов, у которых альтернативные методы лечения (например, неопиоидные анальгетики):

не переносились или не могут переноситься;
не обеспечили или не могут обеспечить адекватную анальгезию.

Инъекции налбуфина гидрохлорида не следует применять в течение длительного времени, за исключением случаев, когда боль остаётся достаточно сильной, что требует применения опиоидного анальгетика, и когда альтернативные варианты лечения являются недостаточными.

Противопоказания.

Лекарственное средство противопоказано к применению пациентам с:

угнетением дыхания;
острой или тяжёлой бронхиальной астмой при отсутствии соответствующего наблюдения или реанимационного оборудования;
известной или подозреваемой кишечной непроходимостью, включая паралитическую кишечную непроходимость;
повышенной чувствительностью к налбуфина гидрохлориду или к любому из компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Бензодиазепины и другие препараты, угнетающие ЦНС

Хотя налбуфина гидрохлорид обладает опиоидной антагонистической активностью, имеются данные, что у пациентов без опиоидной зависимости он не будет противодействовать опиоидному анальгетику, вводимому непосредственно перед, одновременно или сразу после применения налбуфина гидрохлорида. Следовательно, из-за аддитивных фармакологических эффектов одновременное применение других опиоидных анальгетиков, бензодиазепинов или других препаратов, угнетающих ЦНС (алкоголь, седативные/снотворные средства, анксиолитики, транквилизаторы, миорелаксанты, анестетики, антипсихотические препараты и другие опиоиды), может увеличивать риск угнетения дыхания, глубокой седации, комы и смерти.

Одновременное применение этих препаратов допускается у пациентов, которым альтернативные варианты лечения не подходят. Следует применять минимальные эффективные дозы в течение кратчайшего возможного периода лечения. Необходимо внимательно наблюдать за пациентами на предмет признаков угнетения дыхания и седации.

Серотонинергические препараты

Одновременное применение опиоидов с другими лекарственными средствами, влияющими на серотонинергическую нейротрансмиттерную систему, а именно: селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (ИСЗСН), трициклическими антидепрессантами (ТЦА), триптанами, антагонистами рецепторов 5-НТ3, влияющими на серотонинергическую систему нейротрансмиттеров (например, миртазапин, трозадон, трамадол), некоторыми миорелаксантами (циклобензаприн, метаксалон) и ингибиторами моноаминооксидазы (ИМАО) (назначаемыми для лечения психических расстройств, а также другими, такими как линезолид и внутривенный метиленовый синий), может привести к развитию серотонинового синдрома.

Пациентов необходимо информировать о том, что опиоиды при одновременном применении с серотонинергическими препаратами могут вызвать развитие серотонинового синдрома — редкого, но потенциально опасного для жизни состояния. Пациентов следует предупредить о симптомах серотонинового синдрома и важности немедленного обращения за медицинской помощью при возникновении этих симптомов. Пациенты, которые принимают или планируют принимать серотонинергические препараты, должны сообщать об этом своему врачу.

В случае, когда одновременное применение таких препаратов оправдано, необходимо проводить постоянное наблюдение за пациентами, особенно в начале терапии, и корректировать дозу. При подозрении на серотониновый синдром следует прекратить применение налбуфина гидрохлорида.

Миорелаксанты

Налбуфина гидрохлорид может усиливать нервно-мышечную блокаду миорелаксантов и вызывать усиление степени угнетения дыхания. Необходимо проводить мониторинг пациентов на предмет наличия признаков угнетения дыхания и, при необходимости, уменьшить дозировку налбуфина гидрохлорида и/или миорелаксанта.

Диуретики

Опиоиды могут снижать эффективность диуретиков, провоцируя высвобождение антидиуретического гормона.

Антихолинергические препараты

Одновременный приём антихолинергических препаратов может увеличить риск задержки мочи и/или возникновения серьёзного запора, что может привести к паралитической кишечной непроходимости.

При одновременном применении налбуфина гидрохлорида с антихолинергическими препаратами необходимо осуществлять мониторинг пациентов на предмет наличия признаков задержки мочи или снижения моторики ЖКТ.

Ингибиторы МАО

Взаимодействие ингибиторов МАО (например, фенелзин, трансилорпролин, линезолид) с опиоидами может проявляться как серотониновым синдромом, так и опиоидной токсичностью (например, угнетение дыхания, кома).

Применение налбуфина гидрохлорида не рекомендуется пациентам, которые принимают ингибиторы МАО, а также в течение 14 дней после прекращения такого лечения. В случае необходимости срочного применения опиоидов необходимо подбирать дозу с применением частого титрования малых доз для лечения боли, при этом внимательно наблюдать за артериальным давлением, признаками и симптомами со стороны ЦНС, угнетением дыхания.

Пациенты должны быть проинформированы о том, что необходимо избегать приёма налбуфина гидрохлорида во время приёма любых препаратов, ингибирующих моноаминооксидазу.

Особенности применения.

Подавление дыхания, угрожающее жизни

При применении опиоидов, включая соблюдение соответствующих рекомендаций, сообщалось о серьезном, опасном для жизни или летальном подавлении дыхания. Отсутствие диагностики и лечения подавления дыхания может привести к остановке дыхания и смерти. Лечение подавления дыхания может включать тщательное наблюдение, поддерживающие мероприятия и применение опиоидных антагонистов в зависимости от состояния пациента. Задержка углекислого газа (CO₂) в результате подавления дыхания, вызванного опиоидами, может усиливать седативное действие опиоидов.

Хотя серьезное, опасное для жизни или летальное подавление дыхания может возникнуть в любой момент при применении налбуфина гидрохлорида, риск наибольший в начале терапии или после увеличения дозы препарата. Необходимо тщательно контролировать пациентов на предмет подавления дыхания, особенно в первые 24–72 часа после начала терапии или после увеличения дозы налбуфина гидрохлорида.

С целью снижения риска подавления дыхания необходимо правильно подбирать дозировку и титровать налбуфин гидрохлорид (см. раздел «Способ применения и дозы»). Более высокие дозы налбуфина гидрохлорида при переходе пациентов с другого опиоида могут привести к смертельной передозировке при введении первой дозы.

Сопутствующая терапия с бензодиазепинами и другими препаратами, угнетающими ЦНС

Сильный седативный эффект, подавление дыхания, кома и смерть могут возникнуть при одновременном применении налбуфина гидрохлорида с бензодиазепинами или другими препаратами, угнетающими ЦНС (например, небензодиазепиновыми седативными/снотворными средствами, анксиолитиками, транквилизаторами, миорелаксантами, анестетиками, антипсихотическими средствами, другими опиоидами). Необходимо применять такую сопутствующую терапию с осторожностью у пациентов, которым альтернативные методы лечения не подходят.

Обсервационные исследования показали, что одновременный прием опиоидных анальгетиков с бензодиазепинами увеличивает риск смертности, связанной с применением препаратов, по сравнению с применением только опиоидных анальгетиков. Из-за схожих фармакологических свойств, предполагаются аналогичные риски при одновременном применении других препаратов, угнетающих ЦНС, с опиоидными анальгетиками.

При необходимости назначения бензодиазепинов или других препаратов, угнетающих ЦНС, одновременно с опиоидным анальгетиком, необходимо применять наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего периода лечения. Пациентам, уже получающим опиоидный анальгетик, назначают более низкую начальную дозу бензодиазепина или другого препарата, угнетающего ЦНС, по сравнению с дозами, применяемыми без терапии опиоидными анальгетиками, с постепенным титрованием с учетом клинического ответа. Если опиоидный анальгетик назначают пациенту, который уже принимает бензодиазепин или другой препарат, угнетающий ЦНС, необходимо назначить более низкую начальную дозу опиоидного анальгетика с постепенным титрованием с учетом клинического ответа. Необходимо внимательно наблюдать за пациентами на предмет признаков и симптомов подавления дыхания и седации.

При одновременном применении налбуфина гидрохлорида с бензодиазепинами или другими препаратами, угнетающими ЦНС (включая алкоголь и запрещенные препараты), необходимо проконсультировать как пациентов, так и лиц, осуществляющих за ними уход, по поводу риска подавления дыхания и седации.

Пациентам не рекомендуется управлять автотранспортом или работать с тяжелой техникой, пока не исчезнут последствия сопутствующего применения бензодиазепинов или других препаратов, угнетающих ЦНС, с налбуфином гидрохлоридом. Необходимо обследовать пациентов на предмет риска злоупотребления психоактивными веществами, включая злоупотребление опиоидами, и предупредить о риске передозировки и смерти, связанном с применением препаратов, угнетающих ЦНС, включая алкоголь и запрещенные препараты.

Гипералгезия и аллодиния, вызванные опиоидами

Гипералгезия, вызванная опиоидами (ГВО), возникает, когда опиоидный анальгетик парадоксальным образом вызывает усиление боли или повышенную чувствительность к боли. Это состояние отличается от толерантности, которая требует увеличения доз опиоидов для поддержания эффекта. Симптомы ГВО включают (но не ограничиваются): усиление боли при увеличении дозы опиоида, уменьшение боли при снижении дозы опиоида или боль от раздражителей, которые обычно не вызывают боли (аллодиния). Эти симптомы указывают на ГВО только, если нет доказательств прогрессирования основного заболевания, толерантности к опиоидам, отмены опиоидов или зависимого поведения.

Сообщалось о случаях ГВО как при краткосрочном, так и при длительном применении опиоидных анальгетиков. Хотя механизм ГВО не полностью понятен, в нем задействовано несколько биохимических путей. Данные медицинской литературы свидетельствуют о вероятности биологической связи между применением опиоидных анальгетиков и ГВО и аллодинией. Если есть подозрение, что у пациента развилась ГВО, необходимо рассмотреть возможность достаточного снижения дозы опиоидного анальгетика или замены его другим опиоидным анальгетиком.

Применение налбуфина гидрохлорида пациентам с острой или тяжелой бронхиальной астмой при отсутствии соответствующего наблюдения или реанимационного оборудования противопоказано.

Пациенты с хроническими заболеваниями легких

Пациенты с выраженным хроническим обструктивным заболеванием легких или легочным сердцем, а также с существенно сниженным дыхательным резервом, гипоксией, гиперкапнией или ранее существующим подавлением дыхания, подвержены повышенному риску подавления дыхания, включая апноэ, даже при рекомендованных дозах налбуфина гидрохлорида.

Пожилые, кахектические или ослабленные пациенты

Опасное для жизни подавление дыхания чаще встречается у пожилых, кахектических или ослабленных пациентов, поскольку у них наблюдаются изменения фармакокинетических параметров или клиренса по сравнению с более молодыми, более здоровыми пациентами. Необходимо осуществлять наблюдение за состоянием таких пациентов, особенно в начале лечения налбуфином гидрохлоридом, а также в случае назначения препарата одновременно с другими лекарственными средствами, угнетающими дыхание. Возможно альтернативное применение неопиоидных анальгетиков у этих пациентов.

Надпочечниковая недостаточность

Сообщалось о случаях надпочечниковой недостаточности при применении опиоидов, чаще при применении более 1 месяца. Надпочечниковая недостаточность может проявляться неспецифическими симптомами и признаками, включая тошноту, рвоту, анорексию, усталость, слабость, головокружение и низкое артериальное давление. При подозрении на надпочечниковую недостаточность необходимо как можно скорее подтвердить диагноз. При диагностированной надпочечниковой недостаточности необходимо применение физиологических заместительных доз кортикостероидов. Необходимо прекратить применение опиоидов до восстановления функции надпочечников. Возможно применение других опиоидов, поскольку в некоторых случаях сообщалось о применении других опиоидов без рецидива надпочечниковой недостаточности. Доступная информация не идентифицирует какие-либо конкретные опиоиды, применение которых более вероятно связано с возникновением надпочечниковой недостаточности.

Тяжелая гипотензия

Налбуфин гидрохлорид может вызывать тяжелую гипотензию, включая ортостатическую гипотензию и обморок у амбулаторных пациентов. У пациентов, у которых поддержание артериального давления было нарушено из-за уменьшенного объема крови или одновременного введения препаратов, угнетающих ЦНС (например, фенотиазинов или общих анестетиков), существует повышенный риск возникновения тяжелой гипотензии. Необходимо осуществлять наблюдение за пациентами на предмет признаков гипотензии после начала применения и при увеличении дозы налбуфина гидрохлорида. У пациентов с циркуляторным шоком налбуфин гидрохлорид может вызывать расширение сосудов, что способствует снижению сердечного выброса и артериального давления. Необходимо избегать применения налбуфина гидрохлорида пациентам с циркуляторным шоком.

У пациентов, которые могут быть чувствительны к внутричерепным эффектам задержки СО₂ (например, с признаками повышенного внутричерепного давления или опухолями головного мозга), налбуфин гидрохлорид может снижать активность дыхательного центра; также в результате задержки СО₂ может дополнительно повышаться внутричерепное давление. Необходимо осуществлять наблюдение за такими пациентами на предмет признаков седации и подавления дыхания, особенно в начале терапии налбуфином гидрохлоридом.

Опиоиды могут также маскировать симптоматику у пациентов с черепно-мозговой травмой. Необходимо избегать применения налбуфина гидрохлорида пациентам с нарушением сознания или комой.

Применение пациентам с заболеваниями желудочно-кишечного тракта

Налбуфин гидрохлорид противопоказан пациентам с известной или подозреваемой кишечной непроходимостью, включая паралитическую кишечную непроходимость.

Налбуфин гидрохлорид может вызывать спазм сфинктера Одди. Опиоиды могут вызывать повышение сывороточной амилазы. Необходимо осуществлять наблюдение за пациентами с нарушениями гепатобилиарной системы, включая острый панкреатит, на предмет ухудшения симптомов заболевания.

Повышенный риск возникновения судорог у пациентов с эпилепсией

Налбуфин гидрохлорид может увеличивать частоту возникновения судорог у пациентов с эпилепсией, а также может повышать риск возникновения судорог, возможных в других клинических ситуациях, связанных с эпилепсией. Необходимо осуществлять наблюдение за пациентами с анамнезом эпилепсии на предмет контроля за судорогами при применении налбуфина гидрохлорида.

Синдром отмены

Применение налбуфина гидрохлорида, смешанного агониста/антагониста опиоидных рецепторов, пациентам, получающим опиоидные анальгетики-агонисты, может снизить обезболивающий эффект и/или ускорить развитие синдрома отмены. Необходимо избегать одновременного применения налбуфина гидрохлорида с опиоидными анальгетиками-агонистами.

Прекращение применения налбуфина гидрохлорида у зависимых пациентов осуществляется путем постепенного снижения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Таким пациентам не рекомендуется резкое прекращение применения налбуфина гидрохлорида.

Зависимость, злоупотребление и неправильное применение

Налбуфин гидрохлорид является синтетическим анальгетиком, агонистом-антагонистом опиоидных рецепторов. Применение налбуфина гидрохлорида как опиоида подвергает пациента риску зависимости, злоупотребления и неправильного применения.

Хотя риск зависимости у любого человека неизвестен, он может возникнуть у пациентов, применяющих налбуфин гидрохлорид. Зависимость может возникнуть при применении препарата как в рекомендованных дозах, так и при злоупотреблении или неправильном его применении.

Для каждого пациента необходимо оценить риск опиоидной зависимости, злоупотребления или неправильного применения. Риск увеличивается у пациентов с личной или семейной историей злоупотребления психоактивными веществами (включая злоупотребление лекарственными средствами, наркотической и алкогольной зависимостью) или психическими заболеваниями (например, тяжелая депрессия). Возможность возникновения этих рисков не должна препятствовать надлежащему лечению боли у каждого отдельного пациента. Пациентам с повышенным риском развития зависимости и неправильного применения назначают опиоиды, но их применение требует тщательного наблюдения с частым мониторингом признаков зависимости, злоупотребления и неправильного использования.

Опиоиды, применяемые зависимыми пациентами и людьми с наркотической зависимостью, могут использоваться в преступных целях. Необходимо учитывать эти риски при назначении налбуфина гидрохлорида. Стратегии снижения этих рисков включают назначение препарата в наименьшей дозе.

Нарушение функции почек и печени

Поскольку налбуфин гидрохлорид метаболизируется в печени и выводится почками, препарат следует применять с осторожностью пациентам с почечной и печеночной недостаточностью и назначать в меньших дозах.

Инфаркт миокарда

Как и все сильнодействующие анальгетики, налбуфин гидрохлорид следует с осторожностью применять пациентам с инфарктом миокарда и наличием тошноты или рвоты.

Сердечно-сосудистая система

Во время применения налбуфина гидрохлорида при анестезии наблюдалась высокая частота возникновения брадикардии у пациентов, которые не получали атропин до операции.

Лабораторные тесты

Налбуфин гидрохлорид может мешать ферментативным методам определения опиоидов в зависимости от специфичности/чувствительности теста. Необходимо проконсультироваться с производителем теста для получения соответствующей информации.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) могут иметь повышенную чувствительность к налбуфину гидрохлориду. Необходимо соблюдать осторожность при выборе дозировки. Обычно применение препарата начинают с минимальных эффективных доз из-за частого снижения функции печени, почек или сердца, сопутствующих заболеваний или другой сопутствующей терапии.

Основным риском для пожилых пациентов, применяющих опиоиды, является подавление дыхания, возникающее в результате применения больших начальных доз пациентами, у которых отсутствует толерантность к опиоидам, или при введении опиоидов одновременно с другими препаратами, угнетающими дыхание. Для пожилых пациентов применение налбуфина гидрохлорида необходимо начинать с наименьшей дозы и постепенно титровать до наступления терапевтического эффекта.

Известно, что налбуфин гидрохлорид в значительной степени выводится почками, и риск побочных реакций на этот препарат может быть выше у пациентов с нарушениями функции почек. Поскольку пожилые пациенты с большей вероятностью имеют сниженную функцию почек, следует соблюдать осторожность при подборе дозы с обязательным мониторингом функции почек.

Канцерогенез

Мутагенез

Налбуфин гидрохлорид вызывал повышенную частоту мутаций в тесте на лимфомы мышей. Препарат не проявлял мутагенной активности в тесте Эймса с четырьмя бактериальными штаммами, в тестах ГГФТ яичников китайского хомяка или в тесте сестринского хроматидного обмена. Кластогенная активность не наблюдалась в микроядерном тесте у мышей и в анализе цитогенности костного мозга у крыс.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Длительное применение опиоидных анальгетиков во время беременности может вызывать синдром отмены у новорожденных. Доступные данные применения налбуфина гидрохлорида беременным женщинам недостаточны для информирования о возникновении ассоциированных с препаратом рисков серьезных врожденных дефектов и выкидышей.

В репродуктивных исследованиях на животных налбуфин гидрохлорид снижал выживаемость и массу тела детенышей при лечении беременных самок крыс на поздних сроках беременности и в течение всего периода лактации в дозах, в 1,7 раза превышающих МРСД, а также при лечении самок и самцов крыс до спаривания или в течение всего периода беременности и лактации. Никаких пороков развития не наблюдалось ни у крыс, ни у кроликов при применении доз, превышающих МРСД в 6,1 и 3,9 раза соответственно.

Неблагоприятные реакции у плода/новорожденного

Сообщалось о тяжелой брадикардии у плода при применении налбуфина гидрохлорида во время родов. Обратимость этих эффектов можно достичь применением налоксона. Сообщений о возникновении брадикардии у плода на ранних сроках беременности нет, но этот риск существует. Препарат следует применять во время беременности только при необходимости, когда потенциальная польза превышает существующие риски для плода и в случае применения таких соответствующих мер, как наблюдение за состоянием плода на предмет выявления и устранения любого потенциального неблагоприятного влияния.

Схватки и роды

Плацентарный перенос налбуфина гидрохлорида высокий, быстрый и изменчивый, а соотношение между матерью и плодом колеблется от 1:0,37 до 1:6. Фетальные и неонатальные неблагоприятные исходы, о которых сообщалось после введения налбуфина гидрохлорида матери во время родов, включают возникновение брадикардии у плода, подавление дыхания при рождении, апноэ, цианоз и гипотензию. Некоторые из этих событий были опасными для жизни. Введение налоксона матери во время родов в некоторых случаях устраняло эти эффекты. Сообщалось о возникновении тяжелой и продолжительной брадикардии у плода. Наблюдалось постоянное неврологическое повреждение, связанное с брадикардией у плода. Также сообщалось о синусоидальной модели сердечного ритма у плода, связанной с применением налбуфина гидрохлорида. Налбуфин гидрохлорид следует применять во время схваток и родов только при необходимости и в случае, когда потенциальная польза превышает риски для ребенка. В случае применения налбуфина гидрохлорида необходимо осуществлять наблюдение за новорожденными на предмет подавления дыхания, апноэ, брадикардии и аритмий.

Опиоиды проникают через плаценту и могут вызывать подавление дыхания и психофизиологические эффекты у новорожденных. С целью устранения вызванного опиоидом подавления дыхания у новорожденного ребенка необходимо применение опиоидного антагониста налоксона. В случае существования других альтернативных методов обезболивания налбуфин гидрохлорид не рекомендуется применять беременным во время или непосредственно перед родами. Опиоидные анальгетики, включая налбуфин гидрохлорид, могут продлить продолжительность родов, поскольку имеют свойство временно уменьшать силу, продолжительность и частоту сокращений матки. Однако этот эффект не является последовательным и может быть компенсирован увеличением скорости раскрытия шейки матки, что приводит к сокращению времени родов. Необходимо осуществлять наблюдение за новорожденными, подвергшимися воздействию опиоидных анальгетиков во время родов, на предмет наличия признаков чрезмерного седативного эффекта и подавления дыхания.

Опыт, полученный на животных

Беременным крысам подкожно применяли налбуфин гидрохлорид с 6-го по 15-й день беременности в дозах 7, 14 или 100 мг/кг/сут (в 0,4, 0,85 или 6,1 раза выше МРСД, составляющей 160 мг/сут, в зависимости от площади поверхности тела соответственно). Не наблюдалось никаких признаков возникновения пороков развития или эмбриотоксичности, несмотря на снижение случаев увеличения массы тела матери при применении средних и высоких доз.

Беременным кроликам вводили внутривенно налбуфин гидрохлорид с 7-го по 19-й день беременности в дозах 4, 8 или 32 мг/кг/сут (в 0,5, 1 или 3,9 раза выше МРСД в зависимости от площади поверхности тела соответственно). Не наблюдалось никаких признаков возникновения пороков развития или эмбриотоксичности, несмотря на снижение случаев увеличения массы тела матери в группе с высокими дозами.

Беременным крысам подкожно применяли налбуфин гидрохлорид с 15-го дня беременности до 20-го дня лактации в дозах 14, 28 или 56 мг/кг/сут (в 0,85, 1,7 или 3,4 раза выше МРСД в зависимости от площади поверхности тела соответственно). Выживаемость детенышей была снижена в группах, получавших средние и высокие дозы, а масса тела новорожденных была зависимой от дозы. Материнская токсичность была отмечена во всех группах лечения (снижение массы тела).

Самкам крыс подкожно применяли налбуфин гидрохлорид, начиная с 15-го дня до спаривания до 20-го дня лактации, в дозах 14, 28 или 56 мг/кг/сут (в 0,85, 1,7 или 3,4 раза выше МРСД, составляющей 160 мг/сут, в зависимости от площади поверхности тела соответственно). Самцов крыс лечили через оральный зонд одинаковыми дозами оксиморфона гидрохлорида, начиная с 60-го дня до и во время спаривания. У животных из группы с высокой дозировкой снижалась выживаемость детенышей, а в группах со средним и высоким дозированием снижалась масса тела детенышей.

Период кормления грудью

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что налбуфин гидрохлорид проникает в грудное молоко, но только в небольшом количестве (менее 1 % от введенной дозы) и с проявлением клинически незначительного эффекта. За младенцами, подвергшимися воздействию налбуфина гидрохлорида через грудное молоко, необходимо осуществлять наблюдение на предмет возникновения чрезмерного седативного эффекта и подавления дыхания. Симптомы отмены могут возникать у детей, находящихся на грудном вскармливании, в случае прекращения применения опиоидного анальгетика матерью или в случае прекращения кормления грудью.

Фертильность

Самкам крыс подкожно применяли налбуфин гидрохлорид, начиная с 15-го дня до спаривания до 20-го дня лактации, в дозах 14, 28 или 56 мг/кг/сут (в 0,85, 1,7 или 3,4 раза выше МРСД, составляющей 160 мг/сут, в зависимости от площади поверхности тела соответственно). Самцов крыс лечили через оральный зонд одинаковыми дозами налбуфина гидрохлорида, начиная с 60-го дня до и во время спаривания. Не наблюдалось никаких неблагоприятных эффектов со стороны мужской и женской фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Налбуфин гидрохлорид может ухудшить умственные или физические способности, необходимые для выполнения потенциально опасных действий, таких как вождение автомобиля или управление опасными механизмами. Рекомендуется воздерживаться от управления автомобилем и управления опасными механизмами при повышенной чувствительности к налбуфину гидрохлориду и отсутствии адекватной реакции на препарат.

Необходимо осуществлять наблюдение за пациентами до полного их восстановления после налбуфина гидрохлорида, применение которого может повлиять на управление автомобилем или работу с другими потенциально опасными механизмами.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство НАЛБУФИН-МИКРОХИМ следует вводить в качестве дополнения к общей анестезии только лицами, специально обученными применению внутривенных анестетиков и управлению респираторными эффектами при применении сильнодействующих опиоидов.

Обязательно должны быть готовы: налоксон, реанимационное и интубационное оборудование и кислород.

Применять самую низкую эффективную дозу в течение кратчайшего периода времени в соответствии с индивидуальными потребностями пациента. Риск передозировки увеличивается с увеличением дозы опиоидов. Поэтому увеличение дозы налбуфина гидрохлорида рекомендуется пациентам, у которых более низкие дозы недостаточно эффективны и у которых ожидаемая польза от применения более высоких доз опиоидов явно превышает значительные риски.

Дозирование для каждого пациента должно быть индивидуальным, с учетом тяжести болевого синдрома, реакции пациента на препарат, предыдущего опыта обезболивающей терапии и факторов риска зависимости, злоупотребления и неправильного применения.

Дозирование

Дозирование зависит от массы тела пациента. Будьте внимательны, чтобы избежать ошибок в дозировке из-за путаницы между миллиграммами (мг) и миллилитрами (мл), что может привести к случайному передозированию (см. дозирование, Таблица 1 (взрослые)).

Дозу можно повторить через 3–6 часов при необходимости, с максимальной суточной дозой 160 мг. Дозирование должно соответствовать интенсивности боли, физическому состоянию пациента и учитывать взаимодействие с другими одновременно применяемыми лекарственными средствами.

Раствор вводится подкожно, внутримышечно или внутривенно. Используйте минимальную дозу, необходимую для достижения адекватного обезболивания. Для нетолерантных пациентов рекомендуемая максимальная разовая доза составляет 20 мг.

Таблица 1: Таблица дозирования для взрослых пациентов:

Доза на введение	Максимальная разовая доза	Максимальный объем на введение	Максимальная суточная доза	Максимальный объем суточной дозы
0,1 – 0,3 мг/кг	20 мг	2 мл**	160 мг	16 мл**

**Информация относится к лекарственной форме – раствор для инъекций 10 мг/мл

При применении лекарственного средства НАЛБУФИН-МИКРОХИМ в качестве вспомогательного средства для анестезии требуются более высокие дозы, чем для обезболивания. Начальные дозы гидрохлорида налбуфина варьируют от 0,3 до 3 мг/кг внутривенно в течение 10–15 минут, поддерживающие дозы – от 0,25 до 0,5 мг/кг внутривенно по мере необходимости. Применение гидрохлорида налбуфина может сопровождаться угнетением дыхания, которое можно устранить с помощью антагониста опиоидов – гидрохлорида налоксона.

Титрование и поддержание терапии

Рекомендуется титрование лекарственного средства НАЛБУФИН-МИКРОХИМ путем подбора индивидуальной дозы, обеспечивающей адекватный анальгетический эффект и минимальные побочные реакции. Необходимо постоянно контролировать пациентов, получающих гидрохлорид налбуфина, с целью оценки интенсивности боли и относительной частоты побочных реакций, а также для мониторинга развития зависимости, злоупотребления или неправильного применения. Важно поддерживать постоянное общение между врачом, другими медицинскими работниками, пациентом и лицом, осуществляющим уход, в период изменения потребности в дозе анальгетика, включая начальное титрование.

Если после стабилизации дозы интенсивность боли увеличивается, необходимо определить источник боли до увеличения дозы гидрохлорида налбуфина. Если наблюдаются нежелательные побочные реакции, связанные с опиоидами, следует рассмотреть возможность снижения дозы. Необходимо скорректировать дозировку с целью достижения соответствующего соотношения между лечением боли и побочными эффектами, связанными с опиоидами.

Прекращение применения лекарственного средства НАЛБУФИН-МИКРОХИМ

Если пациент, который регулярно применял гидрохлорид налбуфина и, возможно, имеет физическую зависимость, больше не нуждается в терапии гидрохлоридом налбуфина, рекомендуется постепенно снижать дозу препарата на 25–50 % каждые 2–4 дня, внимательно контролируя состояние пациента на предмет признаков и симптомов синдрома отмены. При появлении таких признаков или симптомов сначала необходимо увеличить дозу до предыдущего уровня и постепенно снижать её, увеличивая интервал между снижениями дозы, уменьшая величину дозы или применяя оба подхода. Не следует резко прекращать применение лекарственного средства НАЛБУФИН-МИКРОХИМ у пациентов с физической зависимостью (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Безопасность и эффективность применения гидрохлорида налбуфина у детей в возрасте до 18 лет не изучались.

Передозировка

Симптомы

Лечение

В случае передозировки приоритетными являются восстановление проходимости дыхательных путей и применение, при необходимости, вспомогательной или контролируемой вентиляции. Возможно применение других поддерживающих мероприятий (включая кислород и вазопрессорные препараты) при лечении циркуляторного шока и отека легких. При остановке сердца или аритмиях необходимо применение современных методов жизнеобеспечения.

Антагонисты опиоидов – налоксон или налмефен – являются специфическими антидотами при угнетении дыхания, вызванном передозировкой опиоидов. При клинически значимом угнетении дыхания или кровообращения, вызванном передозировкой гидрохлорида налбуфина, необходимо вводить антагонист опиоидов. Антагонисты опиоидов не следует назначать при отсутствии клинически значимого угнетения дыхания или кровообращения, вызванного передозировкой гидрохлорида налбуфина.

Поскольку ожидается, что продолжительность действия антагонистов опиоидов будет меньше, чем продолжительность действия гидрохлорида налбуфина, необходимо тщательно контролировать пациента до полного восстановления дыхания. Если ответ на опиоидный антагонист является субоптимальным или носит кратковременный характер, необходимо вводить дополнительные дозы антагониста в соответствии с указаниями, прописанными в инструкции к лекарственному средству.

У человека, физически зависимого от опиоидов, введение рекомендованной обычной дозы антагониста может ускорить развитие острого синдрома отмены. Степень выраженности симптомов отмены будет зависеть от степени физической зависимости и дозы введенного антагониста. Если принято решение о лечении тяжелой дыхательной недостаточности у физически зависимого пациента, введение антагониста следует начинать с осторожностью и титрованием меньшими, чем обычно, дозами антагониста.

Побочные реакции.

Наиболее частой побочной реакцией у 1066 пациентов, лечившихся в клинических исследованиях гидрохлоридом налбуфина, была седация — 381 (36 %).

Реже наблюдались следующие реакции: повышенное потоотделение/липкость кожи — 99 (9 %), тошнота/рвота — 68 (6 %), головокружение/вертиго — 58 (5 %), сухость во рту — 44 (4 %) и головная боль — 27 (3 %).

Другие побочные реакции, зарегистрированные (частота возникновения 1 % и менее):

Со стороны нервной системы: чувство счастья, враждебность, необычные сновидения, слабость, ощущение тяжести, онемение, покалывание, головокружение, головная боль, мышечная ригидность, повышение внутричерепного давления, потеря сознания.

Психические нарушения: привыкание к препарату, психомиметические реакции, невротические реакции, сонливость, депрессия, спутанность сознания, дисфория, нарушение речи, изменение настроения, беспокойство, раздражительность (невозможность успокоиться), галлюцинации, эйфория, ощущение нереальности.

Показано, что частота возникновения психомиметических эффектов, таких как ощущение нереальности, деперсонализация, бред, дисфория и галлюцинации, ниже, чем при применении пентазоцина.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: антидиуретический эффект, спазм мочевыводящих путей.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: снижение либидо или потенции.

Со стороны органов зрения: нечеткость или нарушение зрения, миоз.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: угнетение дыхания, одышка, астма.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, жжение, крапивница.

Аллергические реакции: после применения гидрохлорида налбуфина сообщалось об анафилактических/анафилактоидных и других серьезных реакциях гиперчувствительности, которые могут потребовать немедленной поддерживающей медицинской помощи. Эти реакции могут включать шок, дыхательную недостаточность, остановку дыхания, брадикардию, остановку сердца, гипотензию или отек гортани. Некоторые из этих аллергических реакций могут быть опасными для жизни. Другие сообщения о реакциях аллергического типа включают стридор, бронхоспазм, хрипы, отеки, сыпь, зуд, тошноту, рвоту, повышенное потоотделение, слабость и дрожь.

Опыт применения после регистрации

Следующие побочные реакции были выявлены при применении гидрохлорида налбуфина после выхода препарата на рынок. Поскольку эти реакции сообщаются на добровольной основе от неизвестного числа населения, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением лекарственного средства.

Боль в животе, гипертермия, угнетение или потеря сознания, сонливость, тремор, беспокойство, отек легких, возбуждение, судороги и реакции в месте введения, такие как боль, отек, покраснение, жжение и ощущение жара. Зарегистрированы летальные случаи от тяжелых аллергических реакций при применении гидрохлорида налбуфина. Сообщалось о смерти плода при применении гидрохлорида налбуфина матерями во время схваток и родов.

Серотониновый синдром

Сообщалось о случаях серотонинового синдрома — потенциально опасного для жизни состояния — при одновременном применении опиоидов и серотонинергических препаратов.

Надпочечниковая недостаточность

Гипералгезия и аллодиния

Сообщалось о случаях гипералгезии и аллодинии на фоне опиоидной терапии любой продолжительности.

Гипогликемия

Злоупотребление лекарственными средствами и зависимость

Злоупотребление

Лекарственное средство НАЛБУФИН-МИКРОХИМ, раствор для инъекций, содержит налбуфин — вещество, которое может применяться ненадлежащим образом, а злоупотребление которым может привести к зависимости.

Злоупотребление — это преднамеренное использование лекарственного средства лицом способом, отличным от назначенного врачом, или использование лекарственного средства, которое не было назначено. Злоупотребление — это преднамеренное нетерапевтическое использование препарата, даже однократное, с целью получения желаемого психологического или физиологического эффекта.

Зависимость от лекарств — это совокупность поведенческих, когнитивных и физиологических феноменов, которые могут включать сильное желание принять препарат, трудности с контролем применения препарата (например, продолжение применения препарата, несмотря на вредные последствия, отдача приоритета приему препарата перед другими действиями и обязанностями), а также возможные толерантность или физическая зависимость. Неправильное применение и злоупотребление гидрохлоридом налбуфина повышает риск передозировки, которая может привести к угнетению центральной нервной системы и дыхания, гипотонии, судорогам и смерти. Риск усиливается при одновременном злоупотреблении налбуфином с алкоголем и другими препаратами, угнетающими ЦНС. Злоупотребление и зависимость от опиоидов у некоторых лиц могут протекать без толерантности и симптомов физической зависимости. Кроме того, злоупотребление опиоидами может происходить при отсутствии зависимости.

Поведение «поиска» препарата очень распространено среди людей с расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ. Тактика поиска включает экстренные звонки медицинскому персоналу или визиты в конце рабочего дня, отказ от прохождения соответствующего обследования, тестирования или направления, повторяющуюся «потерю» рецепта, фальсификацию рецептов и нежелание предоставить записи предыдущих медицинских осмотров или контактную информацию других врачей. «Доктор-шопинг» (посещение нескольких врачей для получения дополнительных рецептов) — распространенное явление среди лиц, злоупотребляющих препаратами, и людей с расстройствами употребления психоактивных веществ. Озабоченность по поводу достижения адекватного обезболивания может быть обоснованной у пациента с неадекватным контролем боли.

Риски, характерные для инъекционного злоупотребления гидрохлоридом налбуфина

Зависимость

Абстиненция может быть ускорена введением препаратов с опиоидной антагонистической активностью (например, налоксон), смешанных агонистов/антагонистов (например, пентазоцин, буторфанол, налбуфин) или частичных агонистов (например, бупренорфин).

Не следует резко отменять инъекции гидрохлорида налбуфина у физически зависимых пациентов. При внезапной отмене инъекций налбуфина у физически зависимых пациентов может развиться синдром отмены, который обычно характеризуется беспокойством, слезотечением, ринореей, потливостью, ознобом, миалгией и мидриазом. Возможны развитие других признаков и симптомов, включая раздражительность, тревожность, боль в спине, боль в суставах, слабость, боль в животе, судороги, бессонницу, тошноту, анорексию, рвоту, диарею, повышение артериального давления, частоты дыхания или частоты сердечных сокращений. Новорожденные, физически зависимые от опиоидов матерей, также будут физически зависимыми, и у них могут проявляться расстройства дыхания и признаки отмены.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 1 мл в ампулах, по 5 ампул в кассете, по 2 кассеты вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке.

Или по 2 мл в ампулах, по 5 ампул в кассете вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ТОВ НВФ «МИКРОХИМ» (ответственный за выпуск серии, не включая контроль/испытание серии).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 01013, г. Киев, ул. Будиндустрії, д. 5.

Заявитель.

ТОВ НВФ «МИКРОХИМ».

Местонахождение заявителя.

Украина, 01013, г. Киев, ул. Будиндустрії, д. 5.

Сообщить о нежелательном явлении при применении лекарственного средства можно по телефону +38 (050) 309-83-54 (круглосуточно).

Налбуфин-микрохим

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства НАЛБУФИН-МИКРОХИМ (NALBUPHINE-MICROKHIM)

Состав:

Фармакологические свойства.

Клинические характеристики.

Особенности применения.

Способ применения и дозы.

Побочные реакции.

Состав:

Фармакологические свойства.

Клинические характеристики.

Особенности применения.

Способ применения и дозы.

Побочные реакции.