Nalbufina Microhim

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE NALBUFINA-MICROKHIM (NALBUPHINE-MICROKHIM)

Composizione:

Principio attivo: nalbuphine;

1 ml di soluzione contiene cloridrato di nalbufina, calcolato sulla sostanza secca al 100% – 10 mg;

Eccipienti: acido citrico monoidrato; citrato di sodio diidrato; cloruro di sodio; acido cloridrico; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione limpida incolore o leggermente giallastra.

Gruppo farmacoterapeutico.

Analgètici. Oppioidi. Derivati del morfinano. Nalbufina. Codice ATC N02A F02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il cloridrato di nalbufina è un agonista dei recettori oppioidi kappa e un antagonista dei recettori oppioidi mu. Il cloridrato di nalbufina è inoltre un analgesico potente. La sua attività analgesica è sostanzialmente equivalente a quella della morfina in termini di milligrammi fino a dosi di circa 30 mg.

L'attività oppioida antagonista del cloridrato di nalbufina è 4 volte inferiore rispetto a quella della nalorfina e 10 volte maggiore rispetto alla pentazocina.

Il cloridrato di nalbufina può causare lo stesso grado di depressione respiratoria della morfina a dosi analgesicamente equivalenti. Tuttavia, il cloridrato di nalbufina mostra un effetto plateau: aumentando la dose oltre i 30 mg non si verifica un'ulteriore depressione respiratoria, purché non vi siano altri farmaci depressivi del sistema nervoso centrale (SNC).

Il cloridrato di nalbufina ha una potente attività di antagonista oppioide a dosi pari o inferiori alla sua dose analgesica. Quando somministrato dopo o insieme ad agonisti oppioidi mu (ad esempio morfina, ossimorfone, fentanil), il cloridrato di nalbufina può parzialmente invertire o bloccare la depressione respiratoria indotta dagli agonisti mu. Il cloridrato di nalbufina può accelerare l'astinenza in pazienti dipendenti da oppioidi. Il cloridrato di nalbufina deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che ricevono regolarmente analgesici oppioidi agonisti mu.

Effetti sul SNC

Il cloridrato di nalbufina causa depressione respiratoria agendo direttamente sui centri respiratori del bulbo. Per depressione respiratoria si intende una riduzione della sensibilità dei centri respiratori del bulbo all'aumento della pressione di anidride carbonica e alla stimolazione elettrica. Nella depressione respiratoria indotta dal cloridrato di nalbufina può verificarsi un effetto plateau. Nonostante il cloridrato di nalbufina appartenga alla classe degli agonisti-antagonisti, il suo effetto depressivo sulla respirazione può essere invertito mediante somministrazione di naloxone.

Il cloridrato di nalbufina provoca miosi anche nell'oscurità totale. Le pupille puntiformi sono un segno di sovradosaggio da oppioidi, ma non sono sintomo patognomonico (ad esempio, lesioni emorragiche o ischemiche del tronco encefalico possono presentare sintomi simili). Tuttavia, nell'ipossia causata da sovradosaggio può comparire marcato midriasi anziché miosi.

Effetti sul tratto gastrointestinale e altri muscoli lisci

Il cloridrato di nalbufina riduce la motilità gastrointestinale aumentando il tono della muscolatura liscia nell'antro gastrico e nel duodeno. Il transito del cibo nell'intestino tenue è rallentato e si riducono le contrazioni propulsive. Le onde peristaltiche propulsive nel colon sono ridotte e l'aumento del tono può causare spasmo e stitichezza. Altri effetti indotti dagli oppioidi possono includere riduzione della secrezione biliare e pancreatica, spasmo dello sfintere di Oddi e un aumento transitorio del livello sierico di amilasi.

Effetti sul sistema cardiovascolare

Nel corso dell'anestesia, l'uso del cloridrato di nalbufina è associato a una maggiore frequenza di bradicardia nei pazienti che non hanno ricevuto atropina prima dell'intervento chirurgico.

Gli oppioidi causano vasodilatazione periferica, che può portare a ipotensione ortostatica o sincope. I segni di rilascio di istamina e/o vasodilatazione periferica possono includere prurito, iperemia, arrossamento degli occhi, sudorazione eccessiva e/o ipotensione ortostatica.

Effetti sul sistema endocrino

Gli oppioidi inibiscono la secrezione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH), del cortisolo e dell'ormone luteinizzante (LH). Stimolano inoltre la secrezione di prolattina, ormone della crescita (GH) e la secrezione da parte del pancreas di insulina e glucagone.

L'uso cronico di oppioidi può influenzare l'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, causando carenza di androgeni, che può manifestarsi con riduzione del desiderio sessuale, impotenza, disfunzione erettile, amenorrea o sterilità. Il ruolo causale degli oppioidi nel quadro clinico di ipogonadismo non è noto, poiché diversi fattori medici, fisici, psicologici e dello stile di vita, che possono influenzare i livelli degli ormoni gonadici, non sono stati adeguatamente controllati negli studi finora condotti.

Effetti sul sistema immunitario

Gli oppioidi hanno effetti variabili sui componenti del sistema immunitario nei modelli in vitro e negli animali. Il significato clinico di questi risultati non è noto. Nel complesso, gli effetti degli oppioidi sono moderatamente immunodepressivi.

Relazione concentrazione-effetto

La concentrazione analgesica efficace minima varia ampiamente tra i pazienti, specialmente in quelli precedentemente trattati con potenti agonisti oppioidi. La concentrazione analgesica efficace minima di cloridrato di nalbufina per un singolo paziente può aumentare nel tempo a causa dell'intensificarsi del dolore, dello sviluppo di un nuovo dolore o dello sviluppo di tolleranza.

Farmacocinetica

L'inizio d'azione del cloridrato di nalbufina avviene entro 2-3 minuti dopo somministrazione endovenosa e in meno di 15 minuti dopo iniezione sottocutanea o intramuscolare. Il tempo di dimezzamento plasmatico del cloridrato di nalbufina è di 5 ore, mentre la durata dell'effetto analgesico osservata negli studi clinici è di 3-6 ore.

Il principale percorso metabolico del cloridrato di nalbufina non è stato definito, ma probabilmente coinvolge il fegato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Nalbufina Microhim è indicato per il trattamento del dolore di intensità sufficientemente elevata, che richiede l'uso di analgesici oppioidi e per il quale non sono adatti metodi alternativi di trattamento. Il medicinale può essere utilizzato anche come terapia aggiuntiva durante l'anestesia, per il controllo del dolore nel periodo pre- e postoperatorio, nonché per il sollievo dal dolore durante le contrazioni e il parto.

Avvertenze per l'uso

A causa dei rischi di dipendenza, abuso e uso improprio degli oppioidi, anche alle dosi raccomandate, il cloridrato di nalbufina deve essere utilizzato nei pazienti per i quali i metodi alternativi di trattamento (ad esempio, analgesici non oppioidi):

• non sono tollerati o non possono essere tollerati;
• non hanno garantito o non possono garantire un'adeguata analgesia.

Le iniezioni di cloridrato di nalbufina non devono essere utilizzate per periodi prolungati, salvo nei casi in cui il dolore rimanga sufficientemente intenso da richiedere l'uso di un analgesico oppioide e i trattamenti alternativi risultino insufficienti.

Controindicazioni.

Il medicinale è controindicato nei pazienti con:

• depressione respiratoria;
• asma bronchiale acuto o grave in assenza di adeguata supervisione o di attrezzature per la rianimazione;
• ostruzione intestinale nota o sospetta, compresa l'ostruzione intestinale paralitica;
• ipersensibilità al cloridrato di nalbufina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Benzodiazepine e altri farmaci depressori del SNC

Sebbene il cloridrato di nalbufina possieda attività antagonista oppioide, vi sono evidenze che nei pazienti senza dipendenza da oppioidi non contrasta l'analgesia indotta da oppioidi somministrati immediatamente prima, contemporaneamente o subito dopo il cloridrato di nalbufina. Pertanto, a causa degli effetti farmacologici additivi, l'uso concomitante di altri analgesici oppioidi, benzodiazepine o altri farmaci depressori del sistema nervoso centrale (SNC) (alcol, sedativi/ipnotici, ansiolitici, tranquillanti, miorilassanti, anestetici, antipsicotici e altri oppioidi) può aumentare il rischio di depressione respiratoria, sedazione profonda, coma e morte.

L'uso concomitante di questi farmaci è possibile solo nei pazienti per i quali non sono disponibili alternative terapeutiche adeguate. Si raccomanda di utilizzare le dosi efficaci più basse per il periodo di tempo più breve possibile. È necessario monitorare attentamente i pazienti per segni di depressione respiratoria e sedazione.

Farmaci serotoninergici

L'uso concomitante di oppioidi con altri medicinali che agiscono sul sistema neurotrasmettitoriale serotoninergico, come inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI), antidepressivi triciclici (TCA), triptani, antagonisti recettoriali 5-HT3, farmaci che influenzano il sistema neurotrasmettitoriale della serotonina (ad esempio mirtazapina, trazodone, tramadolo), alcuni miorilassanti (ciclobenzaprina, metaxalone) e inibitori della monoamino ossidasi (MAO) (utilizzati per il trattamento di disturbi psichici, nonché altri come linezolid e blu di metilene per via endovenosa), può portare allo sviluppo del sindrome serotoninergico.

I pazienti devono essere informati che l'uso concomitante di oppioidi con farmaci serotoninergici può causare il sindrome serotoninergico, una condizione rara ma potenzialmente pericolosa per la vita. I pazienti devono essere avvertiti sui sintomi del sindrome serotoninergico e sull'importanza di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di tali sintomi. I pazienti che assumono o prevedono di assumere farmaci serotoninergici devono informarne il proprio medico.

Nei casi in cui l'uso concomitante di tali farmaci sia giustificato, è necessario effettuare un monitoraggio costante del paziente, specialmente all'inizio della terapia, e aggiustare la dose. In caso di sospetto sindrome serotoninergico, il trattamento con cloridrato di nalbufina deve essere interrotto.

Miorilassanti

Il cloridrato di nalbufina può potenziare il blocco neuromuscolare indotto dai miorilassanti e aumentare il grado di depressione respiratoria. È necessario monitorare attentamente i pazienti per segni di depressione respiratoria e, se necessario, ridurre la dose di cloridrato di nalbufina e/o del miorilassante.

Diuretici

Gli oppioidi possono ridurre l'efficacia dei diuretici, stimolando il rilascio dell'ormone antidiuretico.

È necessario monitorare i pazienti per segni di riduzione della diuresi e/o effetti sulla pressione arteriosa e, se necessario, aumentare la dose del diuretico.

Farmaci anticolinergici

L'assunzione concomitante di farmaci anticolinergici può aumentare il rischio di ritenzione urinaria e/o di stitichezza grave, che potrebbe portare a un'ostruzione intestinale paralitica.

In caso di uso concomitante di cloridrato di nalbufina con farmaci anticolinergici, è necessario monitorare i pazienti per segni di ritenzione urinaria o riduzione della motilità gastrointestinale.

Inibitori delle MAO

L'interazione tra inibitori della MAO (ad esempio fenelzina, tranilcipromina, linezolid) e oppioidi può manifestarsi sia come sindrome serotoninergico sia come tossicità oppioide (ad esempio depressione respiratoria, coma).

L'uso del cloridrato di nalbufina non è raccomandato nei pazienti che assumono inibitori della MAO e nei 14 giorni successivi all'interruzione di tale trattamento. In caso di necessità di trattamento urgente con oppioidi, si raccomanda di iniziare con dosi basse e titolare frequentemente per il trattamento del dolore, monitorando attentamente la pressione arteriosa e i segni e sintomi di tossicità del SNC e depressione respiratoria.

I pazienti devono essere informati che devono evitare l'assunzione di cloridrato di nalbufina durante il trattamento con qualsiasi farmaco inibitore della monoamino ossidasi.

Caratteristiche particolari di impiego.

Depressione respiratoria potenzialmente letale

Con l'uso di oppioidi, anche in conformità alle raccomandazioni appropriate, sono stati riportati casi di depressione respiratoria grave, potenzialmente letale o letale. L'assenza di diagnosi e trattamento della depressione respiratoria può portare all'arresto respiratorio e alla morte. Il trattamento della depressione respiratoria può includere un'attenta sorveglianza, misure di supporto e l'uso di antagonisti degli oppioidi, a seconda delle condizioni del paziente. L'accumulo di anidride carbonica (CO2) dovuto alla depressione respiratoria indotta da oppioidi può aggravare l'effetto sedativo degli oppioidi.

Sebbene la depressione respiratoria grave, potenzialmente letale o letale possa verificarsi in qualsiasi momento durante l'uso di cloridrato di nalbufina, il rischio è maggiore all'inizio della terapia o dopo un aumento della dose del farmaco. È necessario monitorare attentamente i pazienti per segni di depressione respiratoria, specialmente nelle prime 24-72 ore dopo l'inizio della terapia o dopo un aumento della dose di cloridrato di nalbufina.

Per ridurre il rischio di depressione respiratoria, è necessario scegliere correttamente la dose e titolare il cloridrato di nalbufina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Dosi più elevate di cloridrato di nalbufina quando si passa da un altro oppioide possono portare a un sovradosaggio fatale già con la prima dose.

Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori legati al sonno, inclusa l'apnea centrale del sonno (ACS) e l'ipossiemia legata al sonno. L'uso di oppioidi aumenta il rischio di ACS in modo dose-dipendente. Nei pazienti con ACS, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di oppioidi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Terapia concomitante con benzodiazepine e altri farmaci depressivi del SNC

Effetti sedativi intensi, depressione respiratoria, coma e morte possono verificarsi con l'uso concomitante di cloridrato di nalbufina con benzodiazepine o altri farmaci depressivi del SNC (ad esempio sedativi/ipnotici non benzodiazepinici, ansiolitici, tranquillanti, miorilassanti, anestetici, antipsicotici, altri oppioidi). Tale terapia concomitante deve essere usata con cautela nei pazienti per i quali non sono disponibili alternative terapeutiche.

Studi osservazionali hanno dimostrato che l'assunzione contemporanea di analgesici oppioidi con benzodiazepine aumenta il rischio di mortalità associata all'uso di farmaci, rispetto all'uso di soli analgesici oppioidi. A causa delle analoghe proprietà farmacologiche, si prevede un rischio simile con l'uso concomitante di altri farmaci depressivi del SNC con analgesici oppioidi.

Se necessario prescrivere benzodiazepine o altri farmaci depressivi del SNC contemporaneamente a un analgesico oppioide, si deve usare la dose efficace più bassa per il periodo di trattamento più breve possibile. Ai pazienti già in terapia con un analgesico oppioide si deve prescrivere una dose iniziale più bassa di benzodiazepina o di un altro farmaco depressivo del SNC rispetto alle dosi usate senza terapia con analgesici oppioidi, con successiva titolazione graduale in base alla risposta clinica. Se un analgesico oppioide viene prescritto a un paziente già in trattamento con una benzodiazepina o un altro farmaco depressivo del SNC, si deve prescrivere una dose iniziale più bassa dell'analgesico oppioide, con successiva titolazione graduale in base alla risposta clinica. È necessario monitorare attentamente i pazienti per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione.

Con l'uso concomitante di cloridrato di nalbufina con benzodiazepine o altri farmaci depressivi del SNC (incluso l'alcol e farmaci illegali), è necessario informare sia i pazienti che i caregiver sui rischi di depressione respiratoria e sedazione.

Ai pazienti non si raccomanda di guidare veicoli o lavorare con macchinari pesanti finché non siano scomparsi gli effetti della terapia concomitante con benzodiazepine o altri farmaci depressivi del SNC e cloridrato di nalbufina. È necessario valutare i pazienti per il rischio di abuso di sostanze psicoattive, inclusi gli oppioidi, e avvertirli del rischio di sovradosaggio e morte associato all'uso di farmaci depressivi del SNC, inclusi alcol e farmaci illegali.

Iperalgesia e allodinia indotte da oppioidi

L'iperalgesia indotta da oppioidi (OIH) si verifica quando un analgesico oppioide paradossalmente causa un aumento del dolore o un aumento della sensibilità al dolore. Questo stato differisce dalla tolleranza, che richiede un aumento della dose di oppioidi per mantenere l'effetto. I sintomi di OIH includono (ma non si limitano a): aumento del dolore con un aumento della dose di oppioide, riduzione del dolore con una riduzione della dose di oppioide o dolore provocato da stimoli che normalmente non causano dolore (allodinia). Questi sintomi indicano OIH solo se non ci sono prove di progressione della malattia di base, tolleranza agli oppioidi, astinenza da oppioidi o comportamento da dipendenza.

Sono stati riportati casi di OIH sia con uso a breve che a lungo termine di analgesici oppioidi. Sebbene il meccanismo di OIH non sia completamente compreso, sono coinvolti diversi percorsi biochimici. I dati della letteratura medica indicano una probabile correlazione biologica tra l'uso di analgesici oppioidi e OIH e allodinia. Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato OIH, si deve considerare una riduzione adeguata della dose dell'analgesico oppioide o la sua sostituzione con un altro analgesico oppioide.

Pazienti e caregiver devono essere informati sulla necessità di consultare un medico prima di aumentare la dose di oppioidi. Ai pazienti si raccomanda inoltre di cercare assistenza medica se sviluppano i seguenti sintomi: iperalgesia, inclusi aumento del dolore, aumento della sensibilità al dolore o nuovo dolore.

Depressione respiratoria potenzialmente letale in pazienti con malattia polmonare cronica, negli anziani, nei caquetici o nei pazienti debilitati

L'uso di cloridrato di nalbufina in pazienti con asma bronchiale acuta o grave in assenza di adeguata sorveglianza o di attrezzature di rianimazione è controindicato.

Pazienti con malattia polmonare cronica

I pazienti con marcata malattia polmonare ostruttiva cronica o cuore polmonare, nonché con riserva respiratoria significativamente ridotta, ipossia, ipercapnia o depressione respiratoria preesistente, sono predisposti a un rischio aumentato di depressione respiratoria, inclusa l'apnea, anche alle dosi raccomandate di cloridrato di nalbufina.

Anziani, caquetici o pazienti debilitati

La depressione respiratoria potenzialmente letale si verifica più frequentemente negli anziani, nei caquetici o nei pazienti debilitati, poiché in questi soggetti si osservano alterazioni dei parametri farmacocinetici o del clearance rispetto ai pazienti più giovani e più sani. È necessario monitorare tali pazienti, specialmente all'inizio del trattamento con cloridrato di nalbufina e quando il farmaco viene somministrato contemporaneamente ad altri medicinali depressivi del respiro. In questi pazienti può essere considerato un uso alternativo di analgesici non oppioidi.

Insufficienza surrenalica

Sono stati riportati casi di insufficienza surrenalica con l'uso di oppioidi, più frequentemente dopo un uso superiore a 1 mese. L'insufficienza surrenalica può manifestarsi con sintomi e segni non specifici, inclusi nausea, vomito, anoressia, affaticamento, debolezza, vertigini e pressione arteriosa bassa. In caso di sospetto di insufficienza surrenalica, la diagnosi deve essere confermata il più rapidamente possibile. Nell'insufficienza surrenalica diagnosticata è necessario somministrare dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi. L'uso di oppioidi deve essere interrotto fino al ripristino della funzionalità surrenalica. Può essere considerato l'uso di altri oppioidi, poiché in alcuni casi è stato riportato l'uso di altri oppioidi senza recidiva di insufficienza surrenalica. Le informazioni disponibili non identificano alcun oppioide specifico il cui uso sia più probabilmente associato all'insorgenza di insufficienza surrenalica.

Ipotensione grave

Il cloridrato di nalbufina può causare ipotensione grave, inclusa ipotensione ortostatica e perdita di coscienza in pazienti ambulatoriali. Nei pazienti in cui il mantenimento della pressione arteriosa è compromesso da un volume ematico ridotto o dalla somministrazione concomitante di farmaci depressivi del SNC (ad esempio fenotiazine o anestetici generali), esiste un rischio aumentato di ipotensione grave. È necessario monitorare i pazienti per segni di ipotensione dopo l'inizio e in caso di aumento della dose di cloridrato di nalbufina. Nei pazienti con shock circolatorio, il cloridrato di nalbufina può causare vasodilatazione, contribuendo a una riduzione della gittata cardiaca e della pressione arteriosa. È necessario evitare l'uso di cloridrato di nalbufina in pazienti con shock circolatorio.

Uso in pazienti con pressione intracranica aumentata, tumori cerebrali, trauma cranico o alterazione della coscienza

Nei pazienti che possono essere sensibili agli effetti intracranici dell'accumulo di CO2 (ad esempio con segni di pressione intracranica aumentata o tumori cerebrali), il cloridrato di nalbufina può ridurre l'attività del centro respiratorio; inoltre, l'accumulo di CO2 può ulteriormente aumentare la pressione intracranica. È necessario monitorare tali pazienti per segni di sedazione e depressione respiratoria, specialmente all'inizio della terapia con cloridrato di nalbufina.

Gli oppioidi possono anche mascherare la sintomatologia in pazienti con trauma cranico. È necessario evitare l'uso di cloridrato di nalbufina in pazienti con alterazione della coscienza o coma.

Uso in pazienti con malattie gastrointestinali

Il cloridrato di nalbufina è controindicato in pazienti con ostruzione intestinale nota o sospetta, inclusa l'ostruzione intestinale paralitica.

Il cloridrato di nalbufina può causare spasmo dello sfintere di Oddi. Gli oppioidi possono causare un aumento dell'amilasi sierica. È necessario monitorare i pazienti con disturbi del sistema epatobiliare, inclusa pancreatite acuta, per peggioramento dei sintomi della malattia.

I pazienti devono essere informati sulla possibilità di sviluppare stitichezza grave durante l'assunzione di nalbufina e in quali casi devono rivolgersi a un medico.

Aumento del rischio di convulsioni in pazienti con epilessia

Il cloridrato di nalbufina può aumentare la frequenza delle convulsioni in pazienti con epilessia e può aumentare il rischio di convulsioni in altre situazioni cliniche associate all'epilessia. È necessario monitorare i pazienti con anamnesi di epilessia per il controllo delle convulsioni durante l'uso di cloridrato di nalbufina.

Sindrome da astinenza

L'uso di cloridrato di nalbufina, un agonista/antagonista misto dei recettori oppioidi, in pazienti che ricevono analgesici oppioidi agonisti può ridurre l'effetto analgesico e/o accelerare lo sviluppo della sindrome da astinenza. È necessario evitare l'uso concomitante di cloridrato di nalbufina con analgesici oppioidi agonisti.

L'interruzione del cloridrato di nalbufina in pazienti dipendenti deve avvenire con una riduzione graduale della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). A tali pazienti non si raccomanda l'interruzione improvvisa del cloridrato di nalbufina.

Dipendenza, abuso e uso improprio

Il cloridrato di nalbufina è un analgesico sintetico agonista/antagonista dei recettori oppioidi. L'uso di cloridrato di nalbufina come oppioide espone il paziente al rischio di dipendenza, abuso e uso improprio.

Sebbene il rischio di dipendenza in qualsiasi individuo sia sconosciuto, può verificarsi in pazienti che usano cloridrato di nalbufina. La dipendenza può svilupparsi sia con l'uso alle dosi raccomandate che in caso di abuso o uso improprio.

Per ogni paziente è necessario valutare il rischio di dipendenza da oppioidi, abuso o uso improprio. Il rischio aumenta nei pazienti con storia personale o familiare di abuso di sostanze psicoattive (incluso abuso di farmaci, dipendenza da droghe o alcol) o disturbi psichici (ad esempio depressione grave). La possibilità di questi rischi non deve impedire un trattamento adeguato del dolore in ogni singolo paziente. Ai pazienti con rischio aumentato di dipendenza e uso improprio vengono prescritti oppioidi, ma il loro uso richiede un monitoraggio attento con frequente sorveglianza per segni di dipendenza, abuso e uso improprio.

Gli oppioidi usati da pazienti dipendenti e persone con dipendenza da droghe possono essere utilizzati per scopi criminali. È necessario considerare questi rischi quando si prescrive cloridrato di nalbufina. Le strategie per ridurre questi rischi includono la prescrizione del farmaco alla dose più bassa possibile.

Alterazioni della funzione renale ed epatica

Poiché il cloridrato di nalbufina è metabolizzato nel fegato ed escreto dai reni, il farmaco deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza renale ed epatica e deve essere prescritto a dosi inferiori.

Infarto del miocardio

Come tutti gli analgesici potenti, il cloridrato di nalbufina deve essere usato con cautela in pazienti con infarto del miocardio e presenza di nausea o vomito.

Sistema cardiovascolare

Durante l'uso di cloridrato di nalbufina in anestesia, si è osservata un'alta frequenza di bradicardia in pazienti che non avevano ricevuto atropina prima dell'intervento.

Test di laboratorio

Il cloridrato di nalbufina può interferire con i metodi enzimatici per la determinazione degli oppioidi, a seconda della specificità/sensibilità del test. È necessario consultare il produttore del test per ottenere informazioni appropriate.

Pazienti anziani

I pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni) possono avere una maggiore sensibilità al cloridrato di nalbufina. È necessario prestare cautela nella scelta della dose. Di solito si inizia il trattamento con la dose efficace più bassa a causa della frequente riduzione della funzione epatica, renale o cardiaca, delle malattie concomitanti o di altre terapie concomitanti.

Il rischio principale per i pazienti anziani che usano oppioidi è la depressione respiratoria, che si verifica a seguito dell'uso di dosi iniziali elevate in pazienti senza tolleranza agli oppioidi o con la somministrazione contemporanea di oppioidi con altri farmaci depressivi del respiro. Per i pazienti anziani, l'uso di cloridrato di nalbufina deve iniziare con la dose più bassa e titolato lentamente fino al raggiungimento dell'effetto terapeutico.

È noto che il cloridrato di nalbufina è principalmente escreto dai reni e il rischio di reazioni avverse a questo farmaco può essere maggiore in pazienti con alterazioni della funzione renale. Poiché i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere una funzione renale ridotta, è necessario prestare cautela nella scelta della dose con monitoraggio obbligatorio della funzione renale.

Cancerogenesi

In studi a lungo termine condotti su ratti (24 mesi) e topi (19 mesi) con somministrazione orale a dosi di 200 mcg/ml (12 volte superiore alla dose giornaliera massima raccomandata per l'uomo (MRD)) e 200 mg/giorno (6 volte superiore alla MRD) rispettivamente, non sono state osservate evidenze di cancerogenesi.

Mutagenesi

Il cloridrato di nalbufina ha causato un aumento della frequenza di mutazioni nel test per linfomi nei topi. Il farmaco non ha mostrato attività mutagenica nel test di Ames con quattro ceppi batterici, nei test HGPRT delle ovaie di criceto cinese o nel test di scambio cromatidico fratello. Non è stata osservata attività clastogenica nel test micronucleo nei topi e nell'analisi citogenetica del midollo osseo nei ratti.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

L'uso prolungato di analgesici oppioidi durante la gravidanza può causare sindrome da astinenza nel neonato. I dati disponibili sull'uso di cloridrato di nalbufina in donne in gravidanza sono insufficienti per informare sui rischi associati di difetti congeniti gravi e aborto spontaneo.

Negli studi riproduttivi sugli animali, il cloridrato di nalbufina ha ridotto la sopravvivenza e il peso corporeo della prole quando trattate femmine di ratti negli ultimi stadi della gravidanza e durante tutto il periodo di allattamento, a dosi 1,7 volte superiori alla MRD, nonché quando trattate femmine e maschi di ratti prima dell'accoppiamento o durante tutto il periodo di gravidanza e allattamento. Nessun difetto dello sviluppo è stato osservato né nei ratti né nei conigli con dosi che superavano rispettivamente 6,1 e 3,9 volte la MRD.

Il rischio di fondo previsto di difetti congeniti gravi e aborto spontaneo per questo gruppo di popolazione non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di difetto congenito, aborto spontaneo o altri esiti sfavorevoli. Nella popolazione generale statunitense, il rischio di fondo previsto per difetti congeniti principali e aborti spontanei nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Reazioni avverse nel feto/neonato

Sono stati riportati casi di bradicardia grave nel feto con l'uso di cloridrato di nalbufina durante il parto. La reversibilità di questi effetti può essere ottenuta con la somministrazione di naloxone. Non ci sono segnalazioni di bradicardia fetale nei primi stadi della gravidanza, ma questo rischio esiste. Il farmaco deve essere usato durante la gravidanza solo se necessario, quando il beneficio potenziale supera i rischi esistenti per il feto e nel caso di adozione di misure adeguate, come il monitoraggio dello stato fetale per rilevare ed eliminare qualsiasi effetto avverso potenziale.

Travaglio e parto

Il passaggio placentare del cloridrato di nalbufina è elevato, rapido e variabile, con un rapporto madre-feto che varia da 1:0,37 a 1:6. Gli esiti avversi fetali e neonatali riportati dopo la somministrazione di cloridrato di nalbufina alla madre durante il parto includono bradicardia fetale, depressione respiratoria alla nascita, apnea, cianosi e ipotensione. Alcuni di questi eventi sono stati potenzialmente letali. La somministrazione di naloxone alla madre durante il parto in alcuni casi ha eliminato questi effetti. Sono stati riportati casi di bradicardia fetale grave e prolungata. È stata osservata lesione neurologica permanente associata alla bradicardia fetale. È stata inoltre riportata una modalità sinusoidale del ritmo cardiaco fetale associata all'uso di cloridrato di nalbufina. Il cloridrato di nalbufina deve essere usato durante il travaglio e il parto solo se necessario e quando il beneficio potenziale supera i rischi per il bambino. In caso di uso di cloridrato di nalbufina, è necessario monitorare i neonati per depressione respiratoria, apnea, bradicardia e aritmie.

Gli oppioidi attraversano la placenta e possono causare depressione respiratoria ed effetti psicofisiologici nei neonati. Per contrastare la depressione respiratoria indotta da oppioidi nel neonato, è necessaria la somministrazione dell'antagonista degli oppioidi naloxone. In presenza di alternative terapeutiche, il cloridrato di nalbufina non è raccomandato per l'uso in donne in gravidanza durante o immediatamente prima del parto. Gli analgesici oppioidi, inclusi il cloridrato di nalbufina, possono prolungare la durata del parto poiché hanno la proprietà di ridurre temporaneamente forza, durata e frequenza delle contrazioni uterine. Tuttavia, questo effetto non è costante e può essere compensato da un aumento della velocità di dilatazione cervicale, portando a una riduzione della durata del parto. È necessario monitorare i neonati esposti ad analgesici oppioidi durante il parto per segni di eccessiva sedazione e depressione respiratoria.

Dati ottenuti sugli animali

A femmine di ratti gravidi è stato somministrato per via sottocutanea cloridrato di nalbufina dal 6° al 15° giorno di gravidanza a dosi di 7, 14 o 100 mg/kg/giorno (0,4, 0,85 o 6,1 volte superiore alla MRD di 160 mg/giorno, in base alla superficie corporea rispettivamente). Non sono state osservate manifestazioni di malformazioni o embriotossicità, nonostante la riduzione dell'aumento di peso corporeo materno con dosi medie e alte.

A femmine di conigli gravidi è stato somministrato per via endovenosa cloridrato di nalbufina dal 7° al 19° giorno di gravidanza a dosi di 4, 8 o 32 mg/kg/giorno (0,5, 1 o 3,9 volte superiore alla MRD in base alla superficie corporea rispettivamente). Non sono state osservate manifestazioni di malformazioni o embriotossicità, nonostante la riduzione dell'aumento di peso corporeo materno nel gruppo ad alta dose.

A femmine di ratti gravidi è stato somministrato per via sottocutanea cloridrato di nalbufina dal 15° giorno di gravidanza al 20° giorno di allattamento a dosi di 14, 28 o 56 mg/kg/giorno (0,85, 1,7 o 3,4 volte superiore alla MRD in base alla superficie corporea rispettivamente). La sopravvivenza della prole è stata ridotta nei gruppi con dosi medie e alte, e il peso corporeo dei neonati era dose-dipendente. La tossicità materna è stata osservata in tutti i gruppi trattati (riduzione del peso corporeo).

A femmine di ratti è stato somministrato per via sottocutanea cloridrato di nalbufina, a partire dal 15° giorno prima dell'accoppiamento fino al 20° giorno di allattamento, a dosi di 14, 28 o 56 mg/kg/giorno (0,85, 1,7 o 3,4 volte superiore alla MRD di 160 mg/giorno, in base alla superficie corporea rispettivamente). I maschi di ratti sono stati trattati tramite sonda orale con dosi equivalenti di cloridrato di nalbufina, a partire dal 60° giorno prima e durante l'accoppiamento. Negli animali del gruppo ad alta dose, la sopravvivenza della prole è stata ridotta e nei gruppi con dosi media e alta il peso corporeo della prole è stato ridotto.

Periodo di allattamento

Dati limitati indicano che il cloridrato di nalbufina passa nel latte materno, ma solo in piccola quantità (meno dell'1% della dose somministrata) e con effetto clinicamente insignificante. I neonati esposti al cloridrato di nalbufina attraverso il latte materno devono essere monitorati per segni di eccessiva sedazione e depressione respiratoria. I sintomi di astinenza possono manifestarsi nei bambini allattati al seno se la madre interrompe l'analgesico oppioide o se cessa l'allattamento.

Fertilità

A femmine di ratti è stato somministrato per via sottocutanea cloridrato di nalbufina, a partire dal 15° giorno prima dell'accoppiamento fino al 20° giorno di allattamento, a dosi di 14, 28 o 56 mg/kg/giorno (0,85, 1,7 o 3,4 volte superiore alla MRD di 160 mg/giorno, in base alla superficie corporea rispettivamente). I maschi di ratti sono stati trattati tramite sonda orale con dosi equivalenti di cloridrato di nalbufina, a partire dal 60° giorno prima e durante l'accoppiamento. Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità maschile e femminile.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o di altri macchinari.

Il cloridrato di nalbufina può compromettere le capacità mentali o fisiche necessarie per eseguire attività potenzialmente pericolose, come guidare un'auto o gestire macchinari pericolosi. Si raccomanda di astenersi dalla guida di autoveicoli e dalla gestione di macchinari pericolosi in caso di ipersensibilità al cloridrato di nalbufina e mancata risposta adeguata al farmaco.

È necessario monitorare i pazienti fino al completo recupero dopo l'uso di cloridrato di nalbufina, che può influire sulla guida di autoveicoli o sul lavoro con altri macchinari potenzialmente pericolosi.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il medicinale NALBUFINA MICROHIM deve essere somministrato come complemento all'anestesia generale solo da personale appositamente formato all'uso di anestetici endovenosi e alla gestione degli effetti respiratori derivanti dall'impiego di oppioidi potenti.

Devono essere prontamente disponibili: naloxone, attrezzature per la rianimazione e per l'intubazione, nonché ossigeno.

Somministrare la dose efficace più bassa per il periodo di tempo più breve possibile, in base alle esigenze individuali del paziente. Il rischio di sovradosaggio aumenta con l'aumentare della dose di oppioidi. Pertanto, l'aumento della dose di cloridrato di nalbufina è raccomandato solo nei pazienti in cui dosi inferiori si sono dimostrate insufficientemente efficaci e nei quali il beneficio atteso dall'uso di dosi più elevate di oppioidi supera chiaramente i rischi significativi.

La posologia deve essere personalizzata per ogni paziente, tenendo conto della gravità del dolore, della risposta del paziente al farmaco, dell'esperienza pregressa di terapia analgesica e dei fattori di rischio di dipendenza, abuso e uso improprio.

È necessario considerare il rischio di depressione respiratoria e monitorare attentamente i pazienti per evidenziare segni di depressione respiratoria, in particolare all'inizio della terapia e dopo ogni aumento della dose.

Dosaggio

Il dosaggio dipende dal peso del paziente. Prestare attenzione per evitare errori di dosaggio dovuti alla confusione tra milligrammi (mg) e millilitri (ml), che potrebbe portare a un sovradosaggio accidentale (vedere Tabella 1 (adulti)).

Adulti. La dose raccomandata per adulti è di 10-20 mg di cloridrato di nalbufina per pazienti con un peso corporeo di 70 kg, equivalente a 0,1-0,3 mg/kg di peso corporeo. La dose massima singola per adulti non deve superare i 20 mg.

La dose può essere ripetuta ogni 3-6 ore, se necessario, con una dose massima giornaliera di 160 mg. Il dosaggio deve essere adattato all'intensità del dolore, alle condizioni fisiche del paziente e alle eventuali interazioni con altri medicinali somministrati contemporaneamente.

La soluzione viene somministrata per via sottocutanea, intramuscolare o endovenosa. Utilizzare la dose minima necessaria per ottenere un adeguato sollievo dal dolore. Per i pazienti non tolleranti, la dose massima singola raccomandata è di 20 mg.

Tabella 1: Tabella di dosaggio per pazienti adulti:

Dosaggio per somministrazione	Dosaggio massimo per dose	Volume massimo per somministrazione	Dosaggio massimo giornaliero	Volume massimo del dosaggio giornaliero
0,1 – 0,3 mg/kg	20 mg	2 ml**	160 mg	16 ml**

**Le informazioni riportate si riferiscono alla forma farmaceutica – soluzione iniettabile 10 mg/ml

Quando il medicinale NALBUFINA-MICROHIM viene utilizzato come coadiuvante nell'anestesia, sono necessarie dosi più elevate rispetto a quelle impiegate per l'analgesia. Le dosi iniziali di cloridrato di nalbufina variano da 0,3 a 3 mg/kg per via endovenosa nell'arco di 10-15 minuti; le dosi di mantenimento sono comprese tra 0,25 e 0,5 mg/kg per via endovenosa, secondo necessità. L'uso del cloridrato di nalbufina può essere associato a depressione respiratoria, che può essere trattata con l'antagonista oppioide cloridrato di naloxone.

Titolazione e mantenimento della terapia

Si raccomanda la titolazione del medicinale NALBUFINA-MICROHIM mediante l'individuazione di una dose individuale in grado di garantire un effetto analgesico adeguato e un numero minimo di reazioni avverse. È necessario monitorare costantemente i pazienti trattati con cloridrato di nalbufina per valutare l'intensità del dolore e la frequenza relativa di effetti collaterali, nonché per effettuare il monitoraggio dello sviluppo di dipendenza, abuso o uso improprio. È fondamentale mantenere un'adeguata comunicazione tra il medico, altri operatori sanitari, il paziente e l'assistente durante i periodi di variazione del fabbisogno di analgesico, inclusa la fase iniziale di titolazione.

Se, dopo la stabilizzazione della dose, l'intensità del dolore aumenta, è necessario identificare la causa del dolore prima di incrementare la dose di cloridrato di nalbufina. Se si verificano reazioni avverse correlate agli oppioidi, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose. È necessario aggiustare la dose al fine di ottenere un appropriato equilibrio tra il controllo del dolore e gli effetti collaterali correlati agli oppioidi.

Sospensione del trattamento con il medicinale NALBUFINA-MICROHIM

Nei pazienti che assumono regolarmente cloridrato di nalbufina e che potrebbero essere fisicamente dipendenti, se non è più necessaria la terapia con cloridrato di nalbufina, si raccomanda una riduzione graduale della dose del 25-50% ogni 2-4 giorni, monitorando attentamente il paziente per rilevare eventuali segni e sintomi da astinenza. In caso di comparsa di tali segni o sintomi, la dose deve essere inizialmente aumentata al livello precedente e successivamente ridotta gradualmente aumentando l'intervallo tra le riduzioni di dose o riducendo l'entità della dose, o entrambe le strategie. Non si deve interrompere bruscamente il trattamento con il medicinale NALBUFINA-MICROHIM nei pazienti con dipendenza fisica (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Bambini

La sicurezza e l'efficacia dell'uso del cloridrato di nalbufina nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state studiate.

Sovradosaggio

Sintomi

Un sovradosaggio acuto di solo cloridrato di nalbufina può manifestarsi con depressione respiratoria e disforia. Un sovradosaggio acuto dovuto all'uso concomitante di cloridrato di nalbufina con altri oppioidi o con farmaci depressori del SNC può manifestarsi con depressione respiratoria, sonnolenza che progredisce fino a stordimento o coma, debolezza muscolare scheletrica, cute fredda e appiccicosa, costrizione pupillare e, in alcuni casi, edema polmonare, bradicardia, ipotensione, ipoglicemia, ostruzione parziale o totale delle vie aeree, russamento atipico e morte. In caso di sovradosaggio associato a ipossia, può comparire una marcata midriasi.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, le priorità sono il ripristino della pervietà delle vie aeree, con l'eventuale utilizzo di ventilazione assistita o controllata. Possono essere impiegati altri interventi di supporto (inclusi ossigeno e farmaci vasopressori) nel trattamento dello shock circolatorio e dell'edema polmonare. In caso di arresto cardiaco o aritmie, è necessario applicare le tecniche avanzate di rianimazione.

Gli antagonisti oppioidi, naloxone o nalmefene, sono antidoti specifici in caso di depressione respiratoria indotta da sovradosaggio di oppioidi. In caso di depressione respiratoria o circolatoria clinicamente significativa indotta da sovradosaggio di cloridrato di nalbufina, è necessario somministrare un antagonista oppioide. Gli antagonisti oppioidi non devono essere somministrati in assenza di depressione respiratoria o circolatoria clinicamente significativa indotta da sovradosaggio di cloridrato di nalbufina.

Poiché ci si aspetta che la durata d'azione degli antagonisti oppioidi sia inferiore rispetto a quella del cloridrato di nalbufina, è necessario monitorare attentamente il paziente fino al completo ripristino della funzione respiratoria. Se la risposta all'antagonista oppioide è subottimale o di breve durata, è necessario somministrare dosi aggiuntive di antagonista secondo le indicazioni riportate nel foglio illustrativo del medicinale.

In un soggetto fisicamente dipendente da oppioidi, la somministrazione della dose raccomandata di antagonista può indurre un rapido insorgere del sindrome da astinenza acuta. L'intensità dei sintomi da astinenza dipenderà dal grado di dipendenza fisica e dalla dose di antagonista somministrata. Se si decide di trattare una grave insufficienza respiratoria in un paziente fisicamente dipendente, la somministrazione dell'antagonista deve essere iniziata con cautela e titolata con dosi inferiori rispetto al normale.

Effetti indesiderati.

L'effetto indesiderato più comune osservato in 1066 pazienti trattati con cloridrato di nalbufina in studi clinici è stata la sedazione in 381 casi (36%).

Effetti meno comuni: sudorazione aumentata/pelle appiccicosa in 99 casi (9%), nausea/vomito in 68 casi (6%), capogiri/vertigini in 58 casi (5%), secchezza della bocca in 44 casi (4%) e cefalea in 27 casi (3%).

Altri effetti indesiderati segnalati (incidenza pari o inferiore all'1%):

Dal sistema nervoso: sensazione di benessere, ostilità, sogni insoliti, debolezza, sensazione di pesantezza, intorpidimento, formicolio, capogiri, cefalea, rigidità muscolare, aumento della pressione intracranica, perdita di coscienza.

Disturbi psichiatrici: dipendenza dal farmaco, reazioni psicomimetiche, reazioni nevrotiche, sonnolenza, depressione, confusione mentale, disforia, disturbi del linguaggio, alterazione dell'umore, irrequietezza, ansia (agitazione), allucinazioni, euforia, sensazione di irrealtà.

Si è dimostrato che la frequenza di effetti psicomimetici come sensazione di irrealtà, depersonalizzazione, delirio, disforia e allucinazioni è inferiore rispetto a quella del pentazocina.

Il rischio di sviluppare dipendenza fisica e psichica, nonché tolleranza durante un trattamento prolungato, è simile a quello degli altri derivati della morfina.

Dal sistema epatobiliare: alterazioni dei parametri funzionali epatici, spasmo delle vie biliari.

Da rene e apparato urinario: effetto antiduretico, spasmo delle vie urinarie.

Dal sistema riproduttivo e dalle ghiandole mammarie: riduzione della libido o della potenza.

Dal sistema cardiovascolare: ipertensione, ipotensione, bradicardia, tachicardia, ipotensione ortostatica, palpitazioni.

Dal tratto gastrointestinale: crampi addominali, dispepsia, gusto amaro in bocca, nausea, vomito, secchezza della bocca, stitichezza.

Da organi della vista: visione offuscata o alterata, miosi.

Da apparato respiratorio, torace e mediastino: depressione respiratoria, dispnea, asma.

Da cute e tessuto sottocutaneo: prurito, bruciore, orticaria.

Varie: difficoltà di linguaggio, minzione frequente, offuscamento della vista, iperemia e sensazione di calore, ipotermia, dolore locale, edema, arrossamento, bruciore, vampate, sudorazione aumentata. Durante l'uso in ostetricia: depressione respiratoria nei neonati, che può essere prolungata o con ritardo circolatorio.

Reazioni allergiche: dopo somministrazione di cloridrato di nalbufina sono state segnalate reazioni anafilattiche/anafilattoidi e altre gravi reazioni di ipersensibilità, che possono richiedere un trattamento medico di supporto immediato. Tali reazioni possono includere shock, insufficienza respiratoria, arresto respiratorio, bradicardia, arresto cardiaco, ipotensione o edema della laringe. Alcune di queste reazioni allergiche possono essere potenzialmente letali. Altri segnali di reazioni allergiche includono stridore, broncospasmo, sibili, edemi, eruzioni cutanee, prurito, nausea, vomito, sudorazione aumentata, debolezza e tremori.

Esperienza post-commercializzazione

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati durante l'uso post-commercializzazione di cloridrato di nalbufina. Poiché queste segnalazioni avvengono su base volontaria da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile stimarne con precisione la frequenza né stabilire un rapporto causale con il farmaco.

Dolore addominale, ipertermia, depressione o perdita di coscienza, sonnolenza, tremore, irrequietezza, edema polmonare, eccitazione, convulsioni e reazioni nel sito di iniezione come dolore, edema, arrossamento, bruciore e sensazione di calore. Sono stati riportati casi letali dovuti a gravi reazioni allergiche dopo somministrazione di cloridrato di nalbufina. Sono stati segnalati decessi fetali dopo somministrazione di cloridrato di nalbufina a madri durante travaglio e parto.

Sindrome serotoninergica

Sono stati segnalati casi di sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente letale, in seguito a somministrazione concomitante di oppioidi e farmaci serotoninergici.

Insufficienza surrenalica

Sono stati segnalati casi di insufficienza surrenalica in seguito all'uso di oppioidi, più frequentemente dopo un trattamento superiore a 1 mese.

Iperalgesia e alodinia

Sono stati segnalati casi di iperalgesia e alodinia durante terapia con oppioidi di qualsiasi durata.

Ipopglicemia

Sono stati segnalati casi di ipoglicemia in pazienti in trattamento con oppioidi. La maggior parte dei casi riguardava pazienti con almeno un fattore di rischio (ad esempio diabete).

Abuso di farmaci e dipendenza

Abuso

Il medicinale NALBUFINA-MICROHIM, soluzione iniettabile, contiene nalbufina, una sostanza che può essere utilizzata in modo improprio e il cui abuso può portare a dipendenza.

L'abuso è l'uso intenzionale di un farmaco terapeuticamente prescritto da parte di un individuo in modo diverso da quanto indicato dal medico o l'uso di un farmaco non prescritto. L'abuso è l'uso intenzionale non terapeutico di un farmaco, anche una sola volta, per ottenere un effetto psicologico o fisiologico desiderato.

La dipendenza da farmaci è un insieme di fenomeni comportamentali, cognitivi e fisiologici che possono includere un forte desiderio di assumere il farmaco, difficoltà nel controllarne l'uso (ad esempio, prolungamento della durata del trattamento nonostante conseguenze dannose, priorità nell'assunzione del farmaco rispetto ad altre attività e obblighi), e può includere tolleranza o dipendenza fisica. L'uso improprio e l'abuso di cloridrato di nalbufina aumentano il rischio di sovradosaggio, che può portare a depressione del sistema nervoso centrale e respiratorio, ipotensione, convulsioni e morte. Il rischio aumenta con l'abuso concomitante di nalbufina con alcol e altri farmaci depressori del SNC. L'abuso e la dipendenza da oppioidi in alcune persone possono verificarsi senza tolleranza né sintomi di dipendenza fisica. Inoltre, l'abuso di oppioidi può avvenire anche in assenza di dipendenza.

Il comportamento di "ricerca del farmaco" è molto comune tra persone con disturbi da uso di sostanze psicoattive. Tale strategia include chiamate d'emergenza al personale medico o visite alla fine dell'orario lavorativo, rifiuto di sottoporsi a esami, test o referral appropriati, "perdita" ripetuta della ricetta, falsificazione di ricette e riluttanza a fornire documenti medici precedenti o informazioni di contatto di altri medici. Il "medico shopping" (visita a più medici per ottenere ricette aggiuntive) è un fenomeno comune tra chi abusa di farmaci e tra persone con disturbi da uso di sostanze psicoattive. L'insistenza per un adeguato controllo del dolore può essere un comportamento appropriato in un paziente con un controllo del dolore inadeguato.

Una valutazione adeguata del paziente, una corretta pratica prescrittiva, una rivalutazione periodica della terapia e un'adeguata somministrazione e conservazione del farmaco sono misure appropriate per limitare l'abuso di farmaci oppioidi.

Rischi specifici dell'abuso per via iniettiva di cloridrato di nalbufina

L'abuso per via iniettiva di cloridrato di nalbufina comporta un rischio di sovradosaggio e morte. Il rischio aumenta con l'uso concomitante di cloridrato di nalbufina per iniezione con alcol e/o altri farmaci depressori del SNC. Inoltre, la trasmissione di malattie infettive come epatite e HIV è comunemente associata all'abuso parenterale di farmaci.

Dipendenza

Durante la terapia con oppioidi può svilupparsi sia tolleranza che dipendenza fisica. La tolleranza è uno stato fisiologico caratterizzato da ridotta risposta al farmaco dopo somministrazioni ripetute (ovvero è necessaria una dose maggiore per ottenere lo stesso effetto precedentemente ottenuto con una dose minore).

La dipendenza fisica è uno stato che si sviluppa come adattamento fisiologico alla somministrazione ripetuta di oppioidi, manifestandosi con segni e sintomi da astinenza in seguito a interruzione improvvisa o riduzione significativa della dose.

L'astinenza può essere accelerata dall'uso di farmaci con attività antagonista oppioida (ad esempio naloxone), agonisti/antagonisti misti (ad esempio pentazocina, butorfanolo, nalbufina) o agonisti parziali (ad esempio buprenorfina).

La dipendenza fisica può svilupparsi in misura clinicamente significativa dopo pochi giorni fino a diverse settimane di trattamento continuativo.

Non si deve interrompere bruscamente l'iniezione di cloridrato di nalbufina in pazienti fisicamente dipendenti. In caso di interruzione improvvisa delle iniezioni di nalbufina in pazienti fisicamente dipendenti, può svilupparsi un sindrome da astinenza, caratterizzata tipicamente da irrequietezza, lacrimazione, rinorrea, sudorazione, brividi, mialgia e midriasi. Possono manifestarsi altri segni e sintomi, tra cui irritabilità, ansia, dolore alla schiena, dolore articolare, debolezza, dolore addominale, convulsioni, insonnia, nausea, anoressia, vomito, diarrea, aumento della pressione arteriosa, della frequenza respiratoria o della frequenza cardiaca. I neonati di madri fisicamente dipendenti da oppioidi saranno anch'essi fisicamente dipendenti e potranno manifestare disturbi respiratori e segni di astinenza.

Durata della conservazione.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

1 ml in fiale, 5 fiale in una cassetta, 2 cassette con foglietto illustrativo in un imballaggio di cartone.

Oppure 2 ml in fiale, 5 fiale in una cassetta con foglietto illustrativo in un imballaggio di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata NVF «MICROHIM».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 93400, Regione di Lugansk, città di Severodonetsk, via Promyslova, 24-v.

Richiedente.

Società a responsabilità limitata NVF «MICROHIM».

Indirizzo del richiedente.

Ucraina, 01013, città di Kiev, via Budindustrii, 5.

Per segnalare un evento avverso durante l'uso del medicinale, chiamare il numero +38 (050) 309-83-54 (disponibile 24 ore su 24).

FOGLIO ISTRUTTIVO

per l'uso medico del medicinale

NALBUFINA-MICROHIM

(NALBUPHINE-MICROKHIM)

Composizione:

Principio attivo: nalbuphine;

1 ml di soluzione contiene cloridrato di nalbufina, calcolato sulla sostanza secca al 100% – 10 mg;

Eccipienti: acido citrico monoidrato; citrato sodico diidrato; cloruro di sodio; acido cloridrico; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione limpida incolore o leggermente giallastra.

Gruppo farmacoterapeutico.

Analoghi. Oppioidi. Derivati della morfinano. Nalbufina. Codice ATC N02A F02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il cloridrato di nalbufina è un agonista dei recettori oppioidi kappa e un antagonista dei recettori oppioidi mu. Il cloridrato di nalbufina è inoltre un analgesico potente. La sua attività analgesica è sostanzialmente equivalente a quella della morfina in termini di milligrammi fino a dosaggi di circa 30 mg.

L'attività oppioida antagonista del cloridrato di nalbufina è 4 volte inferiore a quella della nalorfinа e 10 volte maggiore rispetto alla pentazocina.

Il cloridrato di nalbufina può causare un grado di depressione respiratoria simile a quello prodotto da dosi analgesicamente equivalenti di morfina. Tuttavia, il cloridrato di nalbufina mostra un effetto plateau: con dosaggi superiori a 30 mg non si verifica un'ulteriore depressione respiratoria, in assenza di altri farmaci depressori del sistema nervoso centrale (SNC).

Da solo, il cloridrato di nalbufina possiede una potente attività di antagonista oppioide a dosi pari o inferiori alla sua dose analgesica. Quando somministrato dopo o insieme ad agonisti oppioidi mu (ad esempio morfina, ossimorfone, fentanil), il cloridrato di nalbufina può parzialmente invertire o bloccare la depressione respiratoria indotta dagli agonisti mu. Il cloridrato di nalbufina può accelerare la comparsa della sindrome astinenziale in pazienti dipendenti da oppioidi. Il cloridrato di nalbufina deve essere usato con cautela nei pazienti che ricevono regolarmente analgesici oppioidi agonisti mu.

Effetti sul SNC

Il cloridrato di nalbufina determina depressione respiratoria agendo direttamente sui centri respiratori del bulbo. Per depressione respiratoria si intende una ridotta sensibilità dei centri respiratori del bulbo all'aumento della pressione di anidride carbonica e alla stimolazione elettrica. Nella depressione respiratoria indotta dal cloridrato di nalbufina può manifestarsi un effetto plateau. Nonostante il cloridrato di nalbufina appartenga alla classe degli agonisti-antagonisti, il suo effetto depressivo sulla respirazione può essere invertito mediante somministrazione di naloxone.

Il cloridrato di nalbufina provoca miosi anche in completa oscurità. Le pupille puntiformi sono un segno di sovradosaggio da oppioidi, ma non sono sintomo patognomonico (ad esempio, lesioni emorragiche o ischemiche del tronco encefalico possono presentare sintomi simili). Tuttavia, nell'ipossia causata da sovradosaggio può comparire marcato midriasi piuttosto che miosi.

Effetti sul tratto gastrointestinale e altri muscoli lisci

Il cloridrato di nalbufina riduce la motilità gastrointestinale, aumentando il tono della muscolatura liscia nell'antro gastrico e nel duodeno. Il transito del cibo nell'intestino tenue è rallentato e si riducono le contrazioni propulsive. Le onde peristaltiche propulsive nel colon sono ridotte e il tono aumentato può causare spasmi, portando a stipsi. Altri effetti indotti da oppioidi possono includere riduzione della secrezione biliare e pancreatica, spasmo dello sfintere di Oddi e un aumento transitorio dei livelli sierici di amilasi.

Effetti sul sistema cardiovascolare

Nell'ambito dell'anestesia, l'uso del cloridrato di nalbufina è associato a una maggiore frequenza di bradicardia nei pazienti che non hanno ricevuto atropina prima dell'intervento chirurgico.

Gli oppioidi causano vasodilatazione periferica, che può portare a ipotensione ortostatica o svenimento. I segni di rilascio di istamina e/o vasodilatazione periferica possono includere prurito, iperemia, arrossamento degli occhi, sudorazione eccessiva e/o ipotensione ortostatica.

Effetti sul sistema endocrino

Gli oppioidi inibiscono la secrezione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH), del cortisolo e dell'ormone luteinizzante (LH). Stimolano inoltre la secrezione di prolattina, ormone della crescita (GH) e la secrezione da parte del pancreas di insulina e glucagone.

L'uso cronico di oppioidi può influenzare l'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, causando carenza di androgeni, che può manifestarsi con riduzione del desiderio sessuale, impotenza, disfunzione erettile, amenorrea o sterilità. Il ruolo causale degli oppioidi nel quadro clinico di ipogonadismo non è noto, poiché diversi fattori medici, fisici, psicologici e dello stile di vita, che possono influenzare i livelli degli ormoni gonadici, non sono stati adeguatamente controllati negli studi finora condotti.

Effetti sul sistema immunitario

Gli oppioidi hanno effetti variabili sui componenti del sistema immunitario nei modelli in vitro e negli animali. Il significato clinico di questi risultati non è noto. Nel complesso, gli effetti degli oppioidi sono moderatamente immunosoppressivi.

Relazione concentrazione-effetto

La concentrazione analgesica efficace minima varia ampiamente tra i pazienti, specialmente in quelli precedentemente trattati con potenti agonisti oppioidi. La concentrazione analgesica efficace minima del cloridrato di nalbufina per un singolo paziente può aumentare nel tempo a causa dell'intensificarsi del dolore, dello sviluppo di un nuovo sindrome dolorosa e/o dello sviluppo di tolleranza.

Farmacocinetica

L'inizio d'azione del cloridrato di nalbufina avviene entro 2-3 minuti dopo somministrazione endovenosa e in meno di 15 minuti dopo iniezione sottocutanea o intramuscolare. Il tempo di dimezzamento plasmatico del cloridrato di nalbufina è di 5 ore, e la durata dell'effetto analgesico osservata negli studi clinici è di 3-6 ore.

Il principale percorso metabolico del cloridrato di nalbufina non è stato definito, ma probabilmente coinvolge il fegato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

Il medicinale Nalbufina Microhim è indicato per il trattamento del dolore di intensità sufficientemente elevata, che richiede l'uso di analgesici oppioidi e per il quale non sono adatti metodi alternativi di terapia. Il medicinale può essere inoltre utilizzato come terapia aggiuntiva durante l'anestesia, per il controllo del dolore nei periodi pre- e post-operatorio, nonché per il trattamento analgesico durante le contrazioni e il parto.

Avvertenze per l'uso

A causa del rischio di dipendenza, abuso e uso improprio degli oppioidi, anche alle dosi raccomandate, il cloridrato di nalbufina deve essere somministrato ai pazienti per i quali metodi alternativi di trattamento (ad esempio analgesici non oppioidi):

• non sono tollerati o non possono essere tollerati;
• non hanno fornito o non possono fornire un'adeguata analgesia.

Le iniezioni di cloridrato di nalbufina non devono essere utilizzate per periodi prolungati, salvo nei casi in cui il dolore rimanga sufficientemente intenso da richiedere l'uso di un analgesico oppioide e quando le alternative terapeutiche risultino inadeguate.

Controindicazioni

Il medicinale è controindicato nei pazienti con:

• depressione respiratoria;
• asma bronchiale acuto o grave in assenza di adeguata sorveglianza o di attrezzature per la rianimazione;
• ostruzione intestinale nota o sospetta, compresa l'ostruzione intestinale paralitica;
• ipersensibilità nota al cloridrato di nalbufina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Benzodiazepine e altri farmaci depressivi del SNC

Sebbene il cloridrato di nalbufina possieda un'attività antagonista oppioide, vi sono evidenze che, in pazienti non dipendenti da oppioidi, esso non contrasta l'analgesia indotta da un oppioide somministrato immediatamente prima, contemporaneamente o subito dopo il cloridrato di nalbufina. Pertanto, a causa degli effetti farmacologici additivi, la somministrazione concomitante di altri analgesici oppioidi, benzodiazepine o altri farmaci depressivi del sistema nervoso centrale (SNC) (alcol, sedativi/ipnotici, ansiolitici, tranquillanti, miorilassanti, anestetici, farmaci antipsicotici e altri oppioidi) può aumentare il rischio di depressione respiratoria, sedazione profonda, coma e morte.

La somministrazione concomitante di questi farmaci può essere considerata nei pazienti per i quali non sono disponibili alternative terapeutiche adeguate. In tali casi, si raccomanda di utilizzare le dosi efficaci più basse per il periodo di tempo più breve possibile. È necessario monitorare attentamente i pazienti per rilevare segni di depressione respiratoria e sedazione.

Farmaci serotoninergici

La somministrazione concomitante di oppioidi con altri medicinali che agiscono sul sistema neurotrasmettitoriale serotoninergico, come inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI), antidepressivi triciclici (TCA), triptani, antagonisti dei recettori 5-HT3, farmaci che influenzano il sistema neurotrasmettitoriale della serotonina (ad esempio mirtazapina, trazodone, tramadolo), alcuni miorilassanti (ciclobenzaprina, metaxalone) e inibitori della monoaminoossidasi (MAO), prescritti per il trattamento di disturbi psichici o altri (ad esempio linezolid, blu di metilene endovenoso), può portare allo sviluppo del sindrome serotoninergico.

I pazienti devono essere informati che l'uso concomitante di oppioidi e farmaci serotoninergici può causare il sindrome serotoninergico, una condizione rara ma potenzialmente letale. È necessario avvertire i pazienti sui sintomi del sindrome serotoninergico e sull'importanza di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di tali sintomi. I pazienti che assumono o prevedono di assumere farmaci serotoninergici devono informarne il proprio medico.

Quando la somministrazione concomitante di questi farmaci è giustificata, è necessario effettuare un monitoraggio costante del paziente, specialmente all'inizio della terapia, e regolare la dose in modo appropriato. In caso di sospetto sindrome serotoninergico, deve essere interrotta la somministrazione del cloridrato di nalbufina.

Miorilassanti

Il cloridrato di nalbufina può potenziare il blocco neuromuscolare indotto dai miorilassanti e causare un aumento del grado di depressione respiratoria. È necessario monitorare attentamente i pazienti per rilevare segni di depressione respiratoria e, se necessario, ridurre il dosaggio del cloridrato di nalbufina e/o del miorilassante.

Diuretici

Gli oppioidi possono ridurre l'efficacia dei diuretici, provocando il rilascio dell'ormone antidiuretico.

È necessario monitorare i pazienti per rilevare segni di riduzione della diuresi e/o effetti sulla pressione arteriosa e, se necessario, aumentare la dose del diuretico.

Farmaci anticolinergici

La somministrazione concomitante di farmaci anticolinergici può aumentare il rischio di ritenzione urinaria e/o di grave stitichezza, che potrebbe portare a ostruzione intestinale paralitica.

Nel caso di somministrazione concomitante di cloridrato di nalbufina con farmaci anticolinergici, è necessario monitorare i pazienti per rilevare segni di ritenzione urinaria o riduzione della motilità gastrointestinale.

Inibitori della MAO

L'interazione tra inibitori della MAO (ad esempio fenelzina, tranilcipromina, linezolid) e oppioidi può manifestarsi sia come sindrome serotoninergico che come tossicità oppioide (ad esempio depressione respiratoria, coma).

L'uso del cloridrato di nalbufina non è raccomandato nei pazienti che assumono inibitori della MAO, né nei 14 giorni successivi all'interruzione di tale trattamento. In caso di necessità di somministrazione urgente di un oppioide, è necessario procedere alla scelta della dose con titolazione frequente di piccole quantità per il trattamento del dolore, monitorando attentamente la pressione arteriosa e i segni e sintomi di tossicità del SNC e depressione respiratoria.

I pazienti devono essere informati che devono evitare l'assunzione di cloridrato di nalbufina durante il trattamento con qualsiasi farmaco inibitore della monoaminoossidasi.

Caratteristiche d'uso.

Depressione respiratoria potenzialmente letale

Con l'uso di oppioidi, anche quando si seguono le raccomandazioni appropriate, sono stati riportati casi gravi, potenzialmente letali o letali di depressione respiratoria. L'assenza di diagnosi e trattamento della depressione respiratoria può portare all'arresto respiratorio e alla morte. Il trattamento della depressione respiratoria può includere un'attenta sorveglianza, misure di supporto e l'uso di antagonisti degli oppioidi, a seconda delle condizioni del paziente. L'accumulo di anidride carbonica (CO2) dovuto alla depressione respiratoria indotta da oppioidi può accentuare l'effetto sedativo degli oppioidi.

Sebbene la depressione respiratoria grave, potenzialmente letale o letale possa verificarsi in qualsiasi momento durante l'uso di cloridrato di nalbufina, il rischio è maggiore all'inizio della terapia o dopo un aumento della dose del farmaco. È necessario monitorare attentamente i pazienti per segni di depressione respiratoria, specialmente nelle prime 24-72 ore dopo l'inizio della terapia o dopo un aumento della dose di cloridrato di nalbufina.

Per ridurre il rischio di depressione respiratoria, è necessario scegliere correttamente la dose e titolare il cloridrato di nalbufina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Dosi più elevate di cloridrato di nalbufina nel passaggio da un altro oppioide possono portare a un sovradosaggio fatale con la prima dose.

Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori legati al sonno, inclusa l'apnea centrale del sonno (ACS) e l'ipossiemia legata al sonno. L'uso di oppioidi aumenta il rischio di ACS in modo dose-dipendente. Nei pazienti con ACS, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di oppioidi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Terapia concomitante con benzodiazepine e altri farmaci depressori del SNC

Effetti sedativi intensi, depressione respiratoria, coma e morte possono verificarsi con l'uso concomitante di cloridrato di nalbufina con benzodiazepine o altri farmaci depressori del sistema nervoso centrale (SNC) (ad esempio, sedativi/ipnotici non benzodiazepinici, ansiolitici, tranquillanti, miorilassanti, anestetici, antipsicotici, altri oppioidi). Tale terapia concomitante deve essere usata con cautela nei pazienti per i quali non sono disponibili alternative terapeutiche.

Studi osservazionali hanno dimostrato che l'assunzione concomitante di analgesici oppioidi con benzodiazepine aumenta il rischio di mortalità associata all'uso di farmaci rispetto all'uso di soli analgesici oppioidi. A causa delle proprietà farmacologiche simili, si prevede un rischio analogo con l'uso concomitante di altri farmaci depressori del SNC con analgesici oppioidi.

Se necessario, quando si prescrivono benzodiazepine o altri farmaci depressori del SNC insieme a un analgesico oppioide, si deve usare la dose efficace più bassa per il periodo di trattamento più breve possibile. Ai pazienti già in trattamento con un analgesico oppioide, si deve prescrivere una dose iniziale più bassa di benzodiazepine o di altri farmaci depressori del SNC rispetto alle dosi usate senza terapia con analgesici oppioidi, con un titolazione graduale in base alla risposta clinica. Se un analgesico oppioide viene prescritto a un paziente già in trattamento con una benzodiazepina o un altro farmaco depressore del SNC, si deve prescrivere una dose iniziale più bassa dell'analgesico oppioide con una titolazione graduale in base alla risposta clinica. È necessario monitorare attentamente i pazienti per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione.

Con l'uso concomitante di cloridrato di nalbufina con benzodiazepine o altri farmaci depressori del SNC (incluso l'alcol e sostanze stupefacenti illegali), è necessario informare sia i pazienti che i caregiver sui rischi di depressione respiratoria e sedazione.

Ai pazienti non si raccomanda di guidare veicoli a motore o di lavorare con macchinari pesanti finché gli effetti della terapia concomitante con benzodiazepine o altri farmaci depressori del SNC con cloridrato di nalbufina non siano scomparsi. È necessario valutare i pazienti per il rischio di abuso di sostanze psicoattive, inclusi gli oppioidi, e avvertirli del rischio di sovradosaggio e morte associato all'uso di farmaci depressori del SNC, inclusi alcol e sostanze stupefacenti illegali.

Iperalgesia e allodinia indotte da oppioidi

L'iperalgesia indotta da oppioidi (OIH) si verifica quando un analgesico oppioide paradossalmente causa un aumento del dolore o un aumento della sensibilità al dolore. Questo stato differisce dalla tolleranza, che richiede un aumento della dose di oppioidi per mantenere l'effetto. I sintomi di OIH includono (ma non si limitano a): aumento del dolore con un aumento della dose di oppioide, riduzione del dolore con una riduzione della dose di oppioide o dolore provocato da stimoli che normalmente non causano dolore (allodinia). Questi sintomi indicano OIH solo se non ci sono prove di progressione della malattia di base, tolleranza agli oppioidi, astinenza da oppioidi o comportamento da dipendenza.

Sono stati riportati casi di OIH sia con uso a breve termine che a lungo termine di analgesici oppioidi. Sebbene il meccanismo di OIH non sia completamente compreso, sono coinvolti diversi percorsi biochimici. I dati della letteratura medica indicano una probabile connessione biologica tra l'uso di analgesici oppioidi e OIH e allodinia. Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato OIH, si deve considerare una riduzione adeguata della dose dell'analgesico oppioide o la sua sostituzione con un altro analgesico oppioide.

I pazienti e i caregiver devono essere informati sulla necessità di consultare un medico prima di aumentare la dose di oppioidi. Ai pazienti si raccomanda inoltre di cercare assistenza medica se sviluppano i seguenti sintomi: iperalgesia, inclusi aumento del dolore, aumento della sensibilità al dolore o nuovo dolore.

Depressione respiratoria potenzialmente letale in pazienti con malattia polmonare cronica, pazienti anziani, cachettici o debilitati

L'uso di cloridrato di nalbufina in pazienti con asma acuto o grave in assenza di adeguata sorveglianza o di attrezzature di rianimazione è controindicato.

Pazienti con malattia polmonare cronica

I pazienti con marcata malattia polmonare ostruttiva cronica o cuore polmonare, nonché con riserva respiratoria significativamente ridotta, ipossia, ipercapnia o depressione respiratoria preesistente, sono a rischio aumentato di depressione respiratoria, inclusa l'apnea, anche con dosi raccomandate di cloridrato di nalbufina.

Pazienti anziani, cachettici o debilitati

La depressione respiratoria potenzialmente letale si verifica più frequentemente in pazienti anziani, cachettici o debilitati, poiché in questi pazienti si osservano alterazioni dei parametri farmacocinetici o del clearance rispetto ai pazienti più giovani e più sani. È necessario monitorare tali pazienti, specialmente all'inizio del trattamento con cloridrato di nalbufina e in caso di somministrazione concomitante con altri farmaci depressori della respirazione. In questi pazienti può essere considerato un trattamento alternativo con analgesici non oppioidi.

Insufficienza surrenalica

Sono stati riportati casi di insufficienza surrenalica con l'uso di oppioidi, più spesso con un uso superiore a 1 mese. L'insufficienza surrenalica può manifestarsi con sintomi e segni non specifici, inclusi nausea, vomito, anoressia, affaticamento, debolezza, vertigini e bassa pressione arteriosa. In caso di sospetto di insufficienza surrenalica, la diagnosi deve essere confermata il più rapidamente possibile. Nell'insufficienza surrenalica diagnosticata, è necessario somministrare dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi. L'uso di oppioidi deve essere interrotto fino al ripristino della funzione surrenalica. È possibile l'uso di altri oppioidi, poiché in alcuni casi è stato riportato l'uso di altri oppioidi senza recidiva di insufficienza surrenalica. Le informazioni disponibili non identificano alcun oppioide specifico il cui uso sia più probabilmente associato all'insorgenza di insufficienza surrenalica.

Ipotensione grave

Il cloridrato di nalbufina può causare ipotensione grave, inclusa ipotensione ortostatica e svenimento in pazienti ambulatoriali. Nei pazienti in cui il mantenimento della pressione arteriosa è compromesso da un volume ematico ridotto o dalla somministrazione concomitante di farmaci depressori del SNC (ad esempio, fenotiazine o anestetici generali), esiste un rischio aumentato di ipotensione grave. È necessario monitorare i pazienti per segni di ipotensione dopo l'inizio e in caso di aumento della dose di cloridrato di nalbufina. Nei pazienti con shock circolatorio, il cloridrato di nalbufina può causare vasodilatazione, contribuendo a una riduzione della portata cardiaca e della pressione arteriosa. È necessario evitare l'uso di cloridrato di nalbufina in pazienti con shock circolatorio.

Uso in pazienti con aumento della pressione intracranica, tumori cerebrali, trauma cranico o alterazione della coscienza

Nei pazienti che possono essere sensibili agli effetti intracranici dell'accumulo di CO2 (ad esempio, con segni di aumento della pressione intracranica o tumori cerebrali), il cloridrato di nalbufina può ridurre l'attività del centro respiratorio; inoltre, l'accumulo di CO2 può ulteriormente aumentare la pressione intracranica. È necessario monitorare tali pazienti per segni di sedazione e depressione respiratoria, specialmente all'inizio della terapia con cloridrato di nalbufina.

Gli oppioidi possono anche mascherare la sintomatologia in pazienti con trauma cranico. È necessario evitare l'uso di cloridrato di nalbufina in pazienti con alterazione della coscienza o coma.

Uso in pazienti con malattie gastrointestinali

Il cloridrato di nalbufina è controindicato in pazienti con ostruzione intestinale nota o sospetta, inclusa l'ostruzione intestinale paralitica.

Il cloridrato di nalbufina può causare spasmo dello sfintere di Oddi. Gli oppioidi possono causare un aumento dell'amilasi sierica. È necessario monitorare i pazienti con alterazioni del sistema epatobiliare, inclusa pancreatite acuta, per peggioramento dei sintomi della malattia.

I pazienti devono essere informati sulla possibilità di sviluppare stitichezza grave durante l'assunzione di nalbufina e in quali casi è necessario cercare assistenza medica.

Aumento del rischio di convulsioni in pazienti con epilessia

Il cloridrato di nalbufina può aumentare la frequenza delle convulsioni in pazienti con epilessia e può aumentare il rischio di convulsioni in altre situazioni cliniche associate all'epilessia. È necessario monitorare i pazienti con anamnesi di epilessia per il controllo delle convulsioni durante l'uso di cloridrato di nalbufina.

Sindrome da astinenza

L'uso di cloridrato di nalbufina, un agonista/antagonista misto dei recettori oppioidi, in pazienti che ricevono analgesici oppioidi agonisti può ridurre l'effetto analgesico e/o accelerare lo sviluppo della sindrome da astinenza. È necessario evitare l'uso concomitante di cloridrato di nalbufina con analgesici oppioidi agonisti.

L'interruzione del cloridrato di nalbufina in pazienti dipendenti deve avvenire con una riduzione graduale della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). A tali pazienti non si raccomanda l'interruzione improvvisa del cloridrato di nalbufina.

Dipendenza, abuso e uso improprio

Il cloridrato di nalbufina è un analgesico sintetico agonista-antagonista dei recettori oppioidi. L'uso di cloridrato di nalbufina come oppioide espone il paziente al rischio di dipendenza, abuso e uso improprio.

Sebbene il rischio di dipendenza in qualsiasi individuo sia sconosciuto, può verificarsi in pazienti che usano cloridrato di nalbufina. La dipendenza può svilupparsi con l'uso del farmaco sia alle dosi raccomandate che in caso di abuso o uso improprio.

Per ogni paziente è necessario valutare il rischio di dipendenza da oppioidi, abuso o uso improprio. Il rischio aumenta nei pazienti con storia personale o familiare di abuso di sostanze psicoattive (incluso abuso di farmaci, dipendenza da droghe e alcol) o disturbi psichici (ad esempio, depressione grave). La possibilità di questi rischi non deve impedire un trattamento adeguato del dolore in ogni singolo paziente. Ai pazienti con rischio aumentato di dipendenza e uso improprio vengono prescritti oppioidi, ma il loro uso richiede un monitoraggio attento e frequente per segni di dipendenza, abuso e uso improprio.

Gli oppioidi usati da pazienti dipendenti e persone con dipendenza da droghe possono essere utilizzati per scopi criminali. È necessario considerare questi rischi quando si prescrive cloridrato di nalbufina. Le strategie per ridurre questi rischi includono la prescrizione del farmaco alla dose più bassa possibile.

Alterazioni della funzione renale e epatica

Poiché il cloridrato di nalbufina è metabolizzato nel fegato ed eliminato dai reni, il farmaco deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza renale ed epatica e deve essere prescritto a dosi inferiori.

Infarto miocardico

Come tutti gli analgesici potenti, il cloridrato di nalbufina deve essere usato con cautela in pazienti con infarto miocardico e con nausea o vomito.

Sistema cardiovascolare

Durante l'uso di cloridrato di nalbufina in anestesia, si è osservata un'alta frequenza di bradicardia in pazienti che non avevano ricevuto atropina prima dell'intervento.

Test di laboratorio

Il cloridrato di nalbufina può interferire con i metodi enzimatici per la determinazione degli oppioidi, a seconda della specificità/sensibilità del test. È necessario consultare il produttore del test per informazioni appropriate.

Pazienti anziani

I pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni) possono avere una sensibilità aumentata al cloridrato di nalbufina. È necessario usare cautela nella scelta della dose. Generalmente, il trattamento inizia con la dose efficace minima a causa della frequente riduzione della funzione epatica, renale o cardiaca, malattie concomitanti o terapia concomitante.

Il rischio principale per i pazienti anziani che usano oppioidi è la depressione respiratoria, che si verifica con l'uso di dosi iniziali elevate in pazienti senza tolleranza agli oppioidi o con la somministrazione di oppioidi contemporaneamente ad altri farmaci depressori della respirazione. Per i pazienti anziani, l'uso di cloridrato di nalbufina deve iniziare con la dose più bassa e titolato lentamente fino al raggiungimento dell'effetto terapeutico.

È noto che il cloridrato di nalbufina è principalmente eliminato dai reni e il rischio di reazioni avverse a questo farmaco può essere più alto in pazienti con alterazioni della funzione renale. Poiché i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere una funzione renale ridotta, è necessario usare cautela nella scelta della dose con monitoraggio obbligatorio della funzione renale.

Cancerogenesi

Negli studi a lungo termine condotti su ratti (24 mesi) e topi (19 mesi) con somministrazione orale a dosi di 200 mcg/ml (12 volte superiore alla dose giornaliera massima raccomandata per l'uomo (MRHD)) e 200 mg/giorno (6 volte superiore alla MRHD) rispettivamente, non sono state riscontrate evidenze di cancerogenesi.

Mutagenesi

Il cloridrato di nalbufina ha causato un aumento della frequenza di mutazioni nel test per linfomi nei topi. Il farmaco non ha mostrato attività mutagenica nel test di Ames con quattro ceppi batterici, nei test HGPRT delle ovaie di criceto cinese o nel test di scambio cromatidico fratello. Non è stata osservata attività clastogenica nel test micronucleo nei topi e nell'analisi citogenetica del midollo osseo nei ratti.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

L'uso prolungato di analgesici oppioidi durante la gravidanza può causare sindrome da astinenza nel neonato. I dati disponibili sull'uso di cloridrato di nalbufina in donne in gravidanza sono insufficienti per informare sui rischi associati di difetti congeniti gravi e aborto spontaneo.

Negli studi riproduttivi sugli animali, il cloridrato di nalbufina ha ridotto la sopravvivenza e il peso corporeo della prole quando le femmine di ratto sono state trattate negli ultimi stadi della gravidanza e durante tutto il periodo di allattamento a dosi 1,7 volte superiori alla MRHD, nonché quando le femmine e i maschi di ratto sono stati trattati prima dell'accoppiamento o durante tutto il periodo di gravidanza e allattamento. Nessun difetto dello sviluppo è stato osservato né nei ratti né nei conigli con dosi rispettivamente 6,1 e 3,9 volte superiori alla MRHD.

Il rischio di fondo previsto di difetti congeniti gravi e aborto spontaneo per questo gruppo di popolazione non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di difetto congenito, aborto spontaneo o altri esiti sfavorevoli. Nella popolazione generale statunitense, il rischio di fondo previsto per difetti congeniti principali e aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Reazioni avverse nel feto/neonato

Sono stati riportati casi di bradicardia grave nel feto con l'uso di cloridrato di nalbufina durante il parto. La reversibilità di questi effetti può essere ottenuta con la somministrazione di naloxone. Non ci sono segnalazioni di bradicardia fetale nei primi stadi della gravidanza, ma questo rischio esiste. Il farmaco deve essere usato durante la gravidanza solo se necessario, quando il beneficio potenziale supera i rischi esistenti per il feto e nel caso di adozione di misure appropriate, come il monitoraggio dello stato fetale per rilevare ed eliminare qualsiasi effetto sfavorevole potenziale.

Travaglio e parto

Il passaggio placentare del cloridrato di nalbufina è elevato, rapido e variabile, con un rapporto madre-feto che varia da 1:0,37 a 1:6. Gli esiti avversi fetali e neonatali riportati dopo la somministrazione di cloridrato di nalbufina alla madre durante il parto includono bradicardia fetale, depressione respiratoria alla nascita, apnea, cianosi e ipotensione. Alcuni di questi eventi sono stati potenzialmente letali. La somministrazione di naloxone alla madre durante il parto in alcuni casi ha eliminato questi effetti. Sono stati riportati casi di bradicardia fetale grave e prolungata. È stato osservato un danno neurologico permanente associato alla bradicardia fetale. È stata anche riportata una modalità sinusoidale del ritmo cardiaco fetale associata all'uso di cloridrato di nalbufina. Il cloridrato di nalbufina deve essere usato durante il travaglio e il parto solo se necessario e quando il beneficio potenziale supera i rischi per il bambino. Se viene usato cloridrato di nalbufina, è necessario monitorare i neonati per depressione respiratoria, apnea, bradicardia e aritmie.

Gli oppioidi attraversano la placenta e possono causare depressione respiratoria ed effetti psicofisiologici nei neonati. Per contrastare la depressione respiratoria indotta da oppioidi nel neonato, è necessaria la somministrazione dell'antagonista degli oppioidi naloxone. Se esistono altre alternative per l'analgesia, non si raccomanda l'uso di cloridrato di nalbufina in donne in gravidanza durante o immediatamente prima del parto. Gli analgesici oppioidi, inclusi il cloridrato di nalbufina, possono prolungare la durata del parto poiché hanno la proprietà di ridurre temporaneamente forza, durata e frequenza delle contrazioni uterine. Tuttavia, questo effetto non è costante e può essere compensato da un aumento della velocità di dilatazione cervicale, portando a una riduzione della durata del parto. È necessario monitorare i neonati esposti ad analgesici oppioidi durante il parto per segni di eccessiva sedazione e depressione respiratoria.

Evidenze ottenute sugli animali

A femmine di ratto gravide è stato somministrato sottocute cloridrato di nalbufina dal 6° al 15° giorno di gravidanza a dosi di 7, 14 o 100 mg/kg/giorno (0,4, 0,85 o 6,1 volte superiore alla MRHD di 160 mg/giorno, in base alla superficie corporea rispettivamente). Non sono state osservate evidenze di malformazioni o tossicità embrionale, nonostante una riduzione dell'aumento di peso corporeo materno con dosi medie e alte.

A femmine di coniglio gravide è stata somministrata per via endovenosa cloridrato di nalbufina dal 7° al 19° giorno di gravidanza a dosi di 4, 8 o 32 mg/kg/giorno (0,5, 1 o 3,9 volte superiore alla MRHD in base alla superficie corporea rispettivamente). Non sono state osservate evidenze di malformazioni o tossicità embrionale, nonostante una riduzione dell'aumento di peso corporeo materno nel gruppo ad alta dose.

A femmine di ratto gravide è stato somministrato sottocute cloridrato di nalbufina dal 15° giorno di gravidanza al 20° giorno di allattamento a dosi di 14, 28 o 56 mg/kg/giorno (0,85, 1,7 o 3,4 volte superiore alla MRHD in base alla superficie corporea rispettivamente). La sopravvivenza della prole è stata ridotta nei gruppi che hanno ricevuto dosi medie e alte, e il peso corporeo dei neonati era dose-dipendente. La tossicità materna è stata osservata in tutti i gruppi trattati (riduzione del peso corporeo).

A femmine di ratto è stato somministrato sottocute cloridrato di nalbufina a partire dal 15° giorno prima dell'accoppiamento fino al 20° giorno di allattamento a dosi di 14, 28 o 56 mg/kg/giorno (0,85, 1,7 o 3,4 volte superiore alla MRHD di 160 mg/giorno, in base alla superficie corporea rispettivamente). I maschi di ratto sono stati trattati tramite sonda orale con dosi equivalenti di cloridrato di nalbufina a partire dal 60° giorno prima e durante l'accoppiamento. Negli animali del gruppo ad alta dose, la sopravvivenza della prole è stata ridotta e nel gruppo a dose media e alta il peso corporeo della prole è stato ridotto.

Periodo di allattamento

Dati limitati indicano che il cloridrato di nalbufina passa nel latte materno, ma solo in piccole quantità (meno dell'1% della dose somministrata) e con effetti clinicamente insignificanti. I neonati esposti al cloridrato di nalbufina attraverso il latte materno devono essere monitorati per eccessiva sedazione e depressione respiratoria. I sintomi di astinenza possono verificarsi nei bambini allattati al seno se la madre interrompe l'analgesico oppioide o se cessa l'allattamento.

Fertilità

A femmine di ratto è stato somministrato sottocute cloridrato di nalbufina a partire dal 15° giorno prima dell'accoppiamento fino al 20° giorno di allattamento a dosi di 14, 28 o 56 mg/kg/giorno (0,85, 1,7 o 3,4 volte superiore alla MRHD di 160 mg/giorno, in base alla superficie corporea rispettivamente). I maschi di ratto sono stati trattati tramite sonda orale con dosi equivalenti di cloridrato di nalbufina a partire dal 60° giorno prima e durante l'accoppiamento. Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità maschile e femminile.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o di altri macchinari.

Il cloridrato di nalbufina può compromettere le capacità mentali o fisiche necessarie per svolgere attività potenzialmente pericolose, come guidare un'auto o gestire macchinari pericolosi. Si raccomanda di astenersi dalla guida di autoveicoli e dalla gestione di macchinari pericolosi in caso di ipersensibilità al cloridrato di nalbufina e mancata risposta adeguata al farmaco.

È necessario monitorare i pazienti fino al completo recupero dopo l'uso di cloridrato di nalbufina, che può influenzare la guida di autoveicoli o il lavoro con altri macchinari potenzialmente pericolosi.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale NALBUFINA MICROHIM deve essere somministrato come complemento all'anestesia generale solo da personale appositamente addestrato all'uso di anestetici endovenosi e alla gestione degli effetti respiratori derivanti dall'impiego di oppioidi potenti.

Devono essere prontamente disponibili: naloxone, attrezzature per la rianimazione e per l'intubazione endotracheale e ossigeno.

Somministrare la dose efficace più bassa per il periodo di tempo più breve possibile, in base alle esigenze individuali del paziente. Il rischio di sovradosaggio aumenta con l'aumentare della dose di oppioidi. Pertanto, l'aumento della dose di cloridrato di nalbufina è raccomandato solo per i pazienti in cui dosi inferiori si sono dimostrate insufficientemente efficaci e nei quali il beneficio atteso dall'uso di dosi più elevate di oppioidi supera chiaramente i rischi significativi.

La posologia deve essere personalizzata per ogni paziente, tenendo conto della gravità del dolore, della risposta del paziente al farmaco, dell'esperienza pregressa di trattamento analgesico e dei fattori di rischio di dipendenza, abuso e uso improprio.

È necessario considerare il rischio di depressione respiratoria e monitorare attentamente i pazienti per evidenziare segni di depressione respiratoria, specialmente all'inizio della terapia e dopo un aumento della dose del farmaco.

Dosaggio

Il dosaggio dipende dal peso del paziente. Prestare attenzione per evitare errori nella somministrazione dovuti alla confusione tra milligrammi (mg) e millilitri (ml), che potrebbe portare a un sovradosaggio accidentale (vedere il dosaggio nella Tabella 1 (adulti)).

Adulti. La dose raccomandata per gli adulti è di 10-20 mg di cloridrato di nalbufina per pazienti con un peso corporeo di 70 kg, equivalente a 0,1-0,3 mg/kg di peso corporeo. La dose massima singola per gli adulti non deve superare i 20 mg.

La dose può essere ripetuta ogni 3-6 ore, se necessario, con una dose giornaliera massima di 160 mg. Il dosaggio deve essere adattato all'intensità del dolore e alle condizioni fisiche del paziente, considerando anche le interazioni con altri medicinali somministrati contemporaneamente.

La soluzione viene somministrata per via sottocutanea, intramuscolare o endovenosa. Utilizzare la dose minima necessaria per ottenere un adeguato sollievo dal dolore. Per i pazienti non tolleranti, la dose massima singola raccomandata è di 20 mg.

Tabella 1: Tabella del dosaggio per pazienti adulti:

Dosaggio per somministrazione	Dosaggio massimo per dose	Volume massimo per somministrazione	Dosaggio giornaliero massimo	Volume massimo della dose giornaliera
0,1 – 0,3 mg/kg	20 mg	2 ml**	160 mg	16 ml**

**Le informazioni fornite si riferiscono alla forma farmaceutica – soluzione iniettabile 10 mg/ml

Quando il medicinale NALBUFINA-MIKROKIM viene utilizzato come coadiuvante nell’anestesia, sono necessarie dosi più elevate rispetto a quelle impiegate per il trattamento del dolore. Le dosi iniziali di cloridrato di nalbufina variano da 0,3 a 3 mg/kg per via endovenosa nell’arco di 10–15 minuti; le dosi di mantenimento sono comprese tra 0,25 e 0,5 mg/kg per via endovenosa, se necessario. L’uso del cloridrato di nalbufina può essere associato a depressione respiratoria, reversibile con l’antagonista oppioide cloridrato di naloxone.

Titolazione e mantenimento della terapia

Si raccomanda la titolazione del medicinale NALBUFINA-MIKROKIM mediante la scelta di una dose individuale in grado di garantire un effetto analgesico adeguato e un numero minimo di reazioni avverse. È necessario monitorare costantemente i pazienti trattati con cloridrato di nalbufina per valutare l’intensità del dolore e la frequenza relativa delle reazioni avverse, nonché per sorvegliare l’eventuale insorgenza di dipendenza, abuso o uso improprio. È fondamentale mantenere un’adeguata comunicazione tra medico, altri operatori sanitari, paziente e caregiver durante i periodi di variazione del fabbisogno di analgesici, inclusa la titolazione iniziale.

Se, dopo la stabilizzazione della dose, l’intensità del dolore aumenta, è necessario identificare la causa del dolore prima di aumentare la dose di cloridrato di nalbufina. Se si verificano reazioni avverse indesiderate correlate agli oppioidi, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose. È necessario regolare la dose al fine di ottenere un appropriato equilibrio tra il trattamento del dolore e gli effetti indesiderati correlati agli oppioidi.

Sospensione del trattamento con il medicinale NALBUFINA-MIKROKIM

Nei pazienti che assumono regolarmente cloridrato di nalbufina e che potrebbero essere fisicamente dipendenti, se non è più necessaria la terapia con cloridrato di nalbufina, si raccomanda una riduzione graduale della dose del 25–50% ogni 2–4 giorni, monitorando attentamente il paziente per rilevare segni e sintomi da astinenza. In caso di comparsa di tali segni o sintomi, si deve inizialmente aumentare la dose al livello precedente e ridurre successivamente la dose in modo graduale, aumentando l’intervallo tra le riduzioni o riducendo l’entità della dose, o entrambe le strategie. Non si deve sospendere bruscamente il medicinale NALBUFINA-MIKROKIM nei pazienti con dipendenza fisica (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Popolazione pediatrica

Sicurezza ed efficacia del cloridrato di nalbufina nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state studiate.

Sovradosaggio.

Sintomi

Un sovradosaggio acuto di soltanto cloridrato di nalbufina può manifestarsi con depressione respiratoria e disforia. Un sovradosaggio acuto dovuto all’uso concomitante di cloridrato di nalbufina con altri oppioidi o con farmaci depressivi del SNC può manifestarsi con depressione respiratoria, sonnolenza che progredisce fino a stordimento o coma, debolezza muscolare scheletrica, cute fredda e appiccicosa, miosi, e in alcuni casi edema polmonare, bradicardia, ipotensione, ipoglicemia, ostruzione parziale o totale delle vie aeree, russamento atipico e morte. In caso di sovradosaggio con ipossia, può osservarsi marcata midriasi.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, la priorità è il ripristino della pervietà delle vie aeree, con l’eventuale utilizzo di ventilazione assistita o controllata. Possono essere necessarie altre misure di supporto (inclusi ossigeno e farmaci vasopressori) per il trattamento dello shock circolatorio e dell’edema polmonare. In caso di arresto cardiaco o aritmie, è necessario applicare le tecniche avanzate di supporto vitale.

Gli antagonisti oppioidi, naloxone o nalmefene, sono antidoti specifici in caso di depressione respiratoria indotta da sovradosaggio di oppioidi. In presenza di depressione respiratoria o circolatoria clinicamente significativa causata da sovradosaggio di cloridrato di nalbufina, è necessario somministrare un antagonista oppioide. Gli antagonisti oppioidi non devono essere somministrati in assenza di depressione respiratoria o circolatoria clinicamente significativa indotta da sovradosaggio di cloridrato di nalbufina.

Poiché ci si aspetta che la durata d’azione degli antagonisti oppioidi sia inferiore rispetto alla durata d’azione del cloridrato di nalbufina, è necessario monitorare attentamente il paziente fino al completo recupero della funzione respiratoria. Se la risposta all’antagonista oppioide è subottimale o di breve durata, è necessario somministrare ulteriori dosi di antagonista seguendo le indicazioni riportate nel foglio illustrativo del medicinale.

In un soggetto fisicamente dipendente da oppioidi, la somministrazione della dose raccomandata di antagonista può indurre un’astinenza acuta. L’intensità dei sintomi da astinenza dipenderà dal grado di dipendenza fisica e dalla dose di antagonista somministrata. Se si decide di trattare una grave insufficienza respiratoria in un paziente fisicamente dipendente, la somministrazione dell’antagonista deve essere iniziata con cautela e titolata utilizzando dosi inferiori rispetto a quelle usuali.

Effetti indesiderati.

L'effetto indesiderato più comune in 1066 pazienti trattati con cloridrato di nalbufina in studi clinici è stata la sedazione 381 (36%).

Gli effetti meno comuni osservati sono stati: sudorazione aumentata/pelle appiccicosa 99 (9%), nausea/vomito 68 (6%), vertigini/vertigine 58 (5%), secchezza orale 44 (4%) e cefalea 27 (3%).

Altri effetti indesiderati registrati (incidenza pari o inferiore all'1%):

Sistema nervoso: sensazione di benessere, ostilità, sogni insoliti, debolezza, sensazione di pesantezza, intorpidimento, formicolio, capogiri, cefalea, rigidità muscolare, aumento della pressione intracranica, perdita di coscienza.

Disturbi psichici: dipendenza dal farmaco, reazioni psicomimetiche, reazioni nevrotiche, sonnolenza, depressione, confusione mentale, disforia, disturbi del linguaggio, alterazione dell'umore, irrequietezza, nervosismo (irrequietezza), allucinazioni, euforia, sensazione di irrealtà.

Si è dimostrato che la frequenza di insorgenza di effetti psicomimetici, come sensazione di irrealtà, depersonalizzazione, delirio, disforia e allucinazioni, è inferiore rispetto al pentazocina.

La possibilità di sviluppare dipendenza fisica e psicologica, nonché tolleranza durante un trattamento prolungato, è simile a quella degli altri derivati della morfina.

Sistema epatobiliare: alterazioni degli indici funzionali epatici, spasmo delle vie biliari.

Renale e delle vie urinarie: effetto antiduretico, spasmo delle vie urinarie.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: riduzione del desiderio sessuale o della potenza.

Sistema cardiovascolare: ipertensione, ipotensione, bradicardia, tachicardia, ipotensione ortostatica, palpitazioni.

Apparato gastrointestinale: crampi addominali, dispepsia, gusto amaro in bocca, nausea, vomito, secchezza orale, stitichezza.

Organi della vista: visione offuscata o alterata, miosi.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: depressione respiratoria, dispnea, asma.

Pelle e tessuto sottocutaneo: prurito, bruciore, orticaria.

Varie: difficoltà di linguaggio, minzione frequente, offuscamento della vista, iperemia e sensazione di calore, ipotermia, dolore locale, gonfiore, arrossamento, bruciore, vampate, sudorazione aumentata. Durante l'uso in ostetricia – depressione respiratoria nei neonati, che può essere prolungata o con ritardo circolatorio.

Reazioni allergiche: dopo l'uso di cloridrato di nalbufina sono state segnalate reazioni anafilattiche/anafilattoidi e altre gravi reazioni di ipersensibilità, che possono richiedere un immediato trattamento medico di supporto. Tali reazioni possono includere shock, insufficienza respiratoria, arresto respiratorio, bradicardia, arresto cardiaco, ipotensione o edema della laringe. Alcune di queste reazioni allergiche possono essere potenzialmente letali. Altri segnali di reazioni allergiche includono stridore, broncospasmo, sibili, gonfiori, eruzioni cutanee, prurito, nausea, vomito, sudorazione aumentata, debolezza e tremori.

Esperienza post-commercializzazione

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati durante l'uso post-commercializzazione di cloridrato di nalbufina. Poiché queste segnalazioni sono volontarie e provengono da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile stimare con precisione la frequenza né stabilire un rapporto causale con il farmaco.

Dolore addominale, ipertermia, depressione o perdita di coscienza, sonnolenza, tremore, irrequietezza, edema polmonare, eccitazione, convulsioni e reazioni nel sito di somministrazione, come dolore, gonfiore, arrossamento, bruciore e sensazione di calore. Sono stati riportati casi letali dovuti a gravi reazioni allergiche dopo somministrazione di cloridrato di nalbufina. Sono stati segnalati decessi fetali dopo somministrazione di cloridrato di nalbufina a madri durante travaglio e parto.

Sindrome serotoninica

Sono stati riportati casi di sindrome serotoninica, una condizione potenzialmente letale, in seguito all'uso concomitante di oppioidi e farmaci serotoninergici.

Insufficienza surrenalica

Sono stati riportati casi di insufficienza surrenalica con l'uso di oppioidi, più spesso dopo un uso superiore a 1 mese.

Iperalgesia e allodinia

Sono stati riportati casi di iperalgesia e allodinia durante terapie a base di oppioidi di qualsiasi durata.

Ipopglicemia

Sono stati riportati casi di ipoglicemia in pazienti in trattamento con oppioidi. La maggior parte dei casi riguardava pazienti con almeno un fattore di rischio (ad esempio diabete).

Abuso e dipendenza da farmaci

Abuso

Il medicinale NALBUFINA MICROHIM, soluzione iniettabile, contiene nalbufina, una sostanza che può essere utilizzata in modo improprio e il cui abuso può portare alla dipendenza.

L'abuso è l'uso intenzionale di un farmaco per scopi terapeutici da parte di una persona in modo diverso da quanto prescritto dal medico o l'uso di un farmaco non prescritto. L'abuso è l'uso intenzionale non terapeutico di un farmaco, anche una sola volta, per ottenere un effetto psicologico o fisiologico desiderato.

La dipendenza da farmaci è un insieme di fenomeni comportamentali, cognitivi e fisiologici che possono includere un forte desiderio di assumere il farmaco, difficoltà nel controllarne l'uso (ad esempio, prolungamento della durata del trattamento nonostante gli effetti dannosi, preferenza nell'assunzione del farmaco rispetto ad altre attività e obblighi), e può includere tolleranza o dipendenza fisica. L'uso improprio e l'abuso di cloridrato di nalbufina aumentano il rischio di sovradosaggio, che può portare a depressione del sistema nervoso centrale e respiratorio, ipotensione, convulsioni e morte. Il rischio aumenta con l'abuso contemporaneo di nalbufina con alcol e altri farmaci depressivi del SNC. L'abuso e la dipendenza da oppioidi in alcune persone possono verificarsi senza tolleranza né sintomi di dipendenza fisica. Inoltre, l'abuso di oppioidi può verificarsi anche in assenza di dipendenza.

Il comportamento di "ricerca del farmaco" è molto comune tra persone con disturbi legati all'uso di sostanze psicoattive. Le strategie di ricerca includono chiamate d'emergenza al personale medico o visite fuori orario, rifiuto di sottoporsi a esami, test o referral appropriati, perdita ripetuta della ricetta, falsificazione delle ricette e riluttanza a fornire documenti medici precedenti o informazioni di contatto di altri medici. Il "medico shopping" (visite a più medici per ottenere ricette aggiuntive) è un fenomeno comune tra chi abusa di farmaci e tra chi ha disturbi da uso di sostanze psicoattive. L'insistenza per un adeguato controllo del dolore può essere un comportamento appropriato in un paziente con controllo del dolore inadeguato.

Una valutazione adeguata del paziente, una corretta pratica prescrittiva, una rivalutazione periodica della terapia e un dosaggio e stoccaggio appropriati sono misure utili per limitare l'abuso di farmaci oppioidi.

Rischi specifici dell'abuso per via iniettiva di cloridrato di nalbufina

L'abuso per via iniettiva di cloridrato di nalbufina comporta un rischio di sovradosaggio e morte. Il rischio aumenta con l'uso concomitante di cloridrato di nalbufina iniettabile con alcol e/o altri farmaci depressivi del SNC. Inoltre, la trasmissione di malattie infettive come epatite e HIV è generalmente associata all'abuso parenterale di sostanze.

Dipendenza

Durante la terapia con oppioidi può svilupparsi sia tolleranza che dipendenza fisica. La tolleranza è uno stato fisiologico caratterizzato da una ridotta risposta al farmaco dopo somministrazioni ripetute (cioè è necessaria una dose maggiore per ottenere lo stesso effetto ottenuto in precedenza con una dose minore).

La dipendenza fisica è uno stato che si sviluppa come adattamento fisiologico alla ripetuta somministrazione di oppioidi, manifestandosi con segni e sintomi di astinenza dopo interruzione improvvisa o riduzione significativa della dose.

L'astinenza può essere accelerata dall'uso di farmaci con attività antagonista oppioide (ad esempio naloxone), agonisti/antagonisti misti (ad esempio pentazocina, butorfanolo, nalbufina) o agonisti parziali (ad esempio buprenorfina).

La dipendenza fisica può svilupparsi in misura clinicamente significativa da pochi giorni a settimane di trattamento continuativo.

Non si deve interrompere bruscamente l'iniezione di cloridrato di nalbufina in pazienti fisicamente dipendenti. In caso di interruzione improvvisa delle iniezioni di nalbufina in pazienti fisicamente dipendenti, può svilupparsi un sindrome da astinenza, tipicamente caratterizzata da irrequietezza, lacrimazione, rinorrea, sudorazione, brividi, mialgie e midriasi. Possono manifestarsi altri segni e sintomi, tra cui irritabilità, ansia, dolore alla schiena, dolore articolare, debolezza, dolore addominale, convulsioni, insonnia, nausea, anoressia, vomito, diarrea, aumento della pressione arteriosa, della frequenza respiratoria o della frequenza cardiaca. I neonati nati da madri fisicamente dipendenti da oppioidi saranno anch'essi fisicamente dipendenti e potranno manifestare disturbi respiratori e sintomi di astinenza.

Durata della validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

1 ml in fiale, 5 fiale in una cassetta, 2 cassette con foglietto illustrativo in una confezione di cartone.

Oppure 2 ml in fiale, 5 fiale in una cassetta con foglietto illustrativo in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata NVF «MICROHIM» (responsabile del rilascio del lotto, esclusi il controllo/il collaudo del lotto).

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 01013, Kiev, via Budindustrii, 5.

Richiedente.

Società a responsabilità limitata NVF «MICROHIM».

Indirizzo del richiedente.

Ucraina, 01013, Kiev, via Budindustrii, 5.

È possibile segnalare un evento avverso legato all'uso del medicinale al numero +38 (050) 309-83-54 (disponibile 24 ore su 24).