Налбаксон

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА НАЛБАКСОН (NALBAXON)

Состав:

действующее вещество: nalbuphine;

1 мл раствора для инъекций содержит налбуфина гидрохлорид в пересчете на 100 % вещество 10 мг;

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная, натрия цитрат, натрия метабисульфит (Е 223), натрия хлорид, кислота соляная концентрированная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Анальгетики. Опиоиды. Производные морфина.

Код АТХ N02А F02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Гидрохлорид налбуфина является агонистом каппа-опиоидных рецепторов и антагонистом мю-опиоидных рецепторов.

Налбуфин — сильнодействующее анальгетическое средство, обезболивающее действие которого эквивалентно действию морфина в миллиграммах при дозировке около 30 мг.

Активность опиоидных антагонистов налбуфина в четыре раза ниже, чем у налорфина, и в 10 раз выше, чем у пентазоцина.

Налбуфин может вызывать угнетение дыхания так же, как и эквивалентные анальгезирующие дозы морфина.

Однако налбуфин проявляет эффект насыщения, поэтому увеличение дозы выше 30 мг не приводит к дальнейшему угнетению дыхания при отсутствии других препаратов, активных в отношении центральной нервной системы (ЦНС), которые влияют на дыхание.

Налбуфин обладает мощной опиоидной антагонистической активностью в дозах, равных или меньших его анальгезирующей дозы.

При введении после или одновременно с агонистами мю-опиоидных рецепторов (например, с морфином, оксиморфоном, фентанилом) налбуфин может частично уменьшать или устранять вызванное ими угнетение дыхания. Налбуфин может вызывать синдром отмены у пациентов, зависимых от опиоидных препаратов. Налбуфин следует применять с осторожностью у пациентов, регулярно получавших мю-опиоидные анальгетики.

Влияние на ЦНС.

Налбуфин вызывает угнетение дыхания путем прямого воздействия на дыхательные центры ствола головного мозга. Угнетение дыхания проявляется снижением чувствительности дыхательных центров ствола головного мозга к повышению давления углекислого газа и к электростимуляции. Однако может наблюдаться эффект насыщения при угнетении дыхания, вызванном налбуфином. Несмотря на то, что налбуфин является смешанным агонистом/антагонистом, налоксон может нейтрализовать его респираторные угнетающие эффекты.

Налбуфин вызывает миоз даже в полной темноте. Точечные зрачки являются признаком передозировки опиоидами, но не являются патогномоничным симптомом (например, поражение моста Варолия геморрагического или ишемического происхождения может иметь аналогичные симптомы). При гипоксии, вызванной передозировкой, может наблюдаться выраженный мидриаз, а не миоз.

Влияние на желудочно-кишечный тракт и другие гладкие мышцы.

Налбуфин вызывает снижение моторики, связанное с повышением тонуса гладких мышц антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки. Переваривание пищи в тонком кишечнике замедляется, пропульсивные сокращения уменьшаются. Пропульсивные волны перистальтики в толстой кишке уменьшаются, а тонус может повышаться до спазма, что приводит к запорам. Другие опиоидные эффекты могут включать снижение секреции желчевыводящих путей и поджелудочной железы, спазм сфинктера Одди и временное повышение уровня амилазы в сыворотке крови.

Влияние на сердечно-сосудистую систему.

При применении налбуфина во время анестезии сообщалось о более высокой частоте брадикардии у пациентов, которые не получали атропин перед операцией.

Опиоиды вызывают периферическое расширение сосудов, что может привести к ортостатической гипотензии или обмороку.

Проявления высвобождения гистамина и/или периферической вазодилатации могут включать зуд, гиперемию, покраснение глаз, потливость и/или ортостатическую гипотензию.

Влияние на эндокринную систему.

Опиоиды угнетают секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортизола и лютеинизирующего гормона (ЛГ) у человека. Они также стимулируют секрецию пролактина, гормона роста (СТГ — соматотропного гормона), а также секрецию инсулина и глюкагона поджелудочной железой.

Длительное применение опиоидов может влиять на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось, приводя к дефициту андрогенов, который может проявляться снижением либидо, импотенцией, эректильной дисфункцией, аменореей или бесплодием.

Причинная роль опиоидов в клиническом синдроме гипогонадизма неизвестна, поскольку различные медицинские, физические и психологические факторы стресса и образ жизни, которые могут влиять на уровни гонадных гормонов, не были должным образом контролируемыми в исследованиях, проведённых на настоящий момент.

Влияние на иммунную систему.

На моделях in vitro и на животных было показано, что опиоиды по-разному влияют на компоненты иммунной системы. Клиническое значение этих результатов неизвестно. В целом эффекты опиоидов имеют умеренно иммунносупрессивный характер.

Соотношение концентрация/эффективность.

Минимальная эффективная анальгезирующая концентрация будет широко варьироваться у пациентов, особенно у тех, кто ранее лечился сильными агонистами опиоидов. Минимальная эффективная анальгезирующая концентрация гидрохлорида налбуфина у отдельного пациента может увеличиваться со временем вследствие усиления боли, развития нового болевого синдрома и/или развития толерантности.

Фармакокинетика.

Действие налбуфина начинается в течение 2–3 минут после внутривенного введения и менее чем через 15 минут после подкожного или внутримышечного введения. Период полувыведения налбуфина из плазмы крови составляет 5 часов. В клинических исследованиях продолжительность обезболивающего действия составляла от 3 до 6 часов.

Метаболический путь налбуфина не установлен, однако, вероятно, метаболизм происходит в печени.

Клинические характеристики.

Показания.

Налбаксон назначают для лечения достаточно сильного болевого синдрома, при котором обосновано применение опиоидных анальгетиков и по отношению к которому альтернативные методы лечения не дают ожидаемого результата. Препарат Налбаксон также рекомендован в качестве дополнительной терапии при смешанной анестезии с целью премедикации и послеоперационного обезболивания, а также для обезболивания во время приступов и родов.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к налбуфину гидрохлориду или любому из компонентов препарата.
• Известная или потенциальная кишечная непроходимость, включая паралитическую непроходимость кишечника.
• Применение препарата при острых воспалительных заболеваниях органов брюшной полости (в частности, при остром аппендиците или панкреатите), поскольку это может осложнить диагностику.
• Легкая боль, которую можно устранить с помощью других обезболивающих препаратов.
• Острая или тяжелая форма бронхиальной астмы, хроническая обструкция дыхательных путей или астматический статус.
• Выраженное угнетение дыхания, повышенный уровень углекислого газа в крови и легочное сердце.
• Острое алкогольное отравление, делирий или судороги.
• Выраженное угнетение ЦНС, повышенное внутричерепное давление, травма головы.
• Прием ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) и период в течение 14 дней после окончания терапии МАО.
• Период беременности или грудного вскармливания (за исключением случаев применения во время родов).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Бензодиазепины и другие препараты, угнетающие ЦНС.

Хотя препарат Налбаксон обладает антагонистической активностью в отношении опиоидных рецепторов, имеются данные о том, что у пациентов, не страдающих зависимостью, он не будет противодействовать опиоидному анальгетику, введенному непосредственно перед, одновременно или сразу после препарата Налбаксон. Таким образом, в связи с аддитивными фармакологическими эффектами одновременное применение налбуфина гидрохлорида с другими опиоидными анальгетиками, бензодиазепинами или другими препаратами, угнетающими ЦНС (например, с алкоголем, другими седативными/снотворными препаратами, анксиолитиками, транквилизаторами, миорелаксантами, общими анестетиками, нейролептиками и другими опиоидами), может увеличить риск угнетения дыхания, глубокой седации, комы и летального исхода.

Совместный прием таких препаратов следует ограничивать пациентам, у которых альтернативная терапия неэффективна. Дозы и продолжительность приема препаратов следует снизить до минимума. Пациентов необходимо тщательно наблюдать на наличие симптомов угнетения дыхания и седации.

Серотонинергические препараты.

Совместное применение опиоидных анальгетиков с другими препаратами, влияющими на серотонинергическую систему нейропередачи (например, с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина, трициклическими антидепрессантами, триптанами, антагонистами 5-НТ3-рецепторов, препаратами, влияющими на серотониновую систему нейропередачи (например, миртазапин, тразодон, трамадол), некоторыми миорелаксантами (например, циклобензаприн, метаксалон) и МАО (препараты, предназначенные для лечения психических расстройств и другие, например, линезолид и метиленовый синий для внутривенного введения)), может привести к развитию серотонинового синдрома.

Если совместное применение таких препаратов оправдано, за пациентом необходимо тщательно наблюдать, особенно в начале лечения и при коррекции дозы. При подозрении на серотониновый синдром применение препарата Налбаксон следует прекратить.

Миорелаксанты.

Препарат Налбаксон может усиливать нейромышечную блокаду релаксантов скелетных мышц и привести к сильному угнетению дыхания.

Пациентов следует наблюдать на наличие симптомов угнетения дыхания, которые могут быть более интенсивными, чем ожидалось, и при необходимости снизить дозу налбуфина и/или миорелаксантов.

Диуретики.

Опиоидные анальгетики могут снижать эффективность диуретиков путем активации высвобождения антидиуретического гормона.

Пациентов следует наблюдать на наличие признаков снижения диуреза и/или влияния на артериальное давление и при необходимости повысить дозу диуретиков.

Антихолинергические препараты.

Совместное применение налбуфина гидрохлорида с антихолинергическими препаратами может повысить риск задержки мочи и/или сильного запора, что может привести к паралитической кишечной непроходимости.

При совместном применении препарата Налбаксон с антихолинергическими препаратами за пациентами необходимо тщательно наблюдать на наличие симптомов задержки мочи или снижения перистальтики желудка.

Ингибиторы МАО.

Взаимодействие ингибиторов МАО (например, фенелзин, трансилципромин, линезолид) с опиоидными анальгетиками может проявляться в виде серотонинового синдрома или опиоидной токсичности (например, угнетение дыхания, кома).

Применение препарата Налбаксон не рекомендуется пациентам, которые принимают ингибиторы МАО, а также в течение 14 дней после прекращения их применения.

В случае острой необходимости в применении опиоидных анальгетиков рекомендуется применять пробные дозы и часто повышать малые дозы для лечения болевого синдрома, тщательно контролируя артериальное давление, признаки и симптомы угнетения ЦНС и дыхания.

Особенности применения.

Налбаксон содержит налбупфин. Как опиоид, налбупфин подвергает пользователей риску зависимости, злоупотребления и неправильного использования.

Подавление дыхания, угрожающее жизни.

При применении опиоидов, даже в соответствии с рекомендациями, сообщалось о серьезных, угрожающих жизни или даже летальных случаях подавления дыхания. Подавление дыхания, если его немедленно не распознать и не начать необходимую терапию, может привести к остановке дыхания и летальному исходу. Лечение подавления дыхания может включать тщательное наблюдение, поддерживающие мероприятия, а также применение антагонистов опиоидных рецепторов, в зависимости от клинического состояния пациента. Задержка углекислого газа (СО2) в результате вызванного опиоидными анальгетиками подавления дыхания может усиливать седативный эффект таких анальгетиков.

Хотя угрожающее жизни подавление дыхания может возникнуть в любой момент во время применения препарата Налбаксон, наибольший риск наблюдается в начале терапии или после повышения дозы. Пациентов следует тщательно контролировать на предмет подавления дыхания, особенно в первые 24–72 часа после начала терапии и после повышения дозы налбупфина.

Для снижения риска подавления дыхания важное значение имеет правильное дозирование и разведение препарата Налбаксон. Неправильный расчет дозы налбупфина при переводе пациента с другого опиоидного препарата может привести к передозировке первой дозой с летальным исходом.

Опиоидные анальгетики могут привести к нарушению функции дыхания во сне, включая центральную апноэ во сне и гипоксемию во сне. Применение опиоидных анальгетиков дозозависимым образом повышает риск центральной апноэ во сне. Для пациентов, у которых имеются жалобы на центральную апноэ во сне, следует рассмотреть возможность снижения дозы опиоидных анальгетиков с использованием лучших практик постепенного уменьшения дозы.

Риски, связанные с одновременным приемом бензодиазепинов или других депрессантов ЦНС.

При совместном применении препарата Налбаксон с бензодиазепинами или другими препаратами, угнетающими ЦНС (например, седативные средства/снотворные небензодиазепинового ряда, анксиолитики, транквилизаторы, миорелаксанты, общие анестетики, нейролептики, другие опиоидные анальгетики, алкоголь), возможны глубокая седация, подавление дыхания и летальный исход. В связи с этими рисками назначение гидрохлорида налбупфина для совместного приема с этими препаратами следует ограничить пациентами, для которых альтернативные методы лечения являются неадекватными.

В рамках обсервационных исследований доказано, что совместный прием опиоидных анальгетиков и бензодиазепинов повышает риск смертности в связи с приемом лекарственных средств по сравнению с применением только опиоидных анальгетиков. В связи со схожими фармакологическими свойствами целесообразно ожидать подобных рисков при совместном применении других препаратов, угнетающих ЦНС, с опиоидными анальгетиками.

В случае принятия решения о назначении бензодиазепина или другого препарата, угнетающего ЦНС, совместно с опиоидным анальгетиком рекомендуется назначать наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего периода совместного приема. Пациентам, которые уже получают опиоидный анальгетик, рекомендуется назначать более низкую начальную дозу бензодиазепина или другого препарата, угнетающего ЦНС, чем ту, которую назначают без опиоидного анальгетика, и постепенно повышать ее в соответствии с клиническим эффектом. При назначении опиоидного анальгетика пациенту, который уже принимает бензодиазепин или другой препарат, угнетающий ЦНС, следует назначать более низкую начальную дозу опиоидного анальгетика и постепенно повышать ее в соответствии с клиническим эффектом. Пациентов следует тщательно контролировать на наличие симптомов подавления дыхания и седации.

Пациентов и лиц, которые за ними ухаживают, следует информировать о риске подавления дыхания и седации при применении препарата Налбаксон с бензодиазепинами или другими препаратами, угнетающими ЦНС, включая алкоголь и наркотики. Необходимо информировать пациентов о необходимости воздержания от управления автомобилем или управления сложными механизмами, пока эффект от совместного применения гидрохлорида налбупфина с бензодиазепином или другими препаратами, угнетающими ЦНС, не будет определен. Необходимо проверять пациентов на риск развития расстройств, связанных с использованием вещества, включая злоупотребление и неправильное применение опиоидных анальгетиков, и информировать их о риске передозировки и летального исхода при дополнительном приеме препаратов, угнетающих ЦНС, включая алкоголь и наркотики.

Гипералгезия и аллодиния, вызванные опиоидами.

Гипералгезия, вызванная опиоидами, возникает, когда опиоидный анальгетик парадоксальным образом вызывает усиление боли или повышенную чувствительность к боли. Это состояние отличается от толерантности (привыкания), которая заключается в необходимости увеличения дозы опиоидов для поддержания определенного эффекта. Симптомы гипералгезии, вызванной опиоидами, включают (но не ограничиваются ими) усиление уровня боли при увеличении дозы опиоида, снижение уровня боли при снижении дозы опиоида или боль от обычных неболезненных раздражителей (аллодиния). Эти симптомы могут свидетельствовать о гипералгезии, вызванной опиоидами, только если нет доказательств прогрессирования основного заболевания, толерантности (привыкания) к опиоидам, отмены от опиоидов или зависимости. Сообщалось о случаях гипералгезии, вызванной опиоидами, как при кратковременном, так и при длительном применении опиоидных анальгетиков. Хотя механизм данного состояния не полностью изучен, было определено несколько биохимических путей. В медицинской литературе описана сильная биологическая правдоподобность между опиоидными анальгетиками, гипералгезией, вызванной опиоидами, и аллодинией. Если у пациента есть подозрение, что он испытывает гипералгезию, вызванную опиоидами, необходимо тщательно обдумать соответствующее снижение дозы текущего опиоидного анальгетика или опиоидную ротацию (безопасное переключение пациента на другой опиоидный анальгетик).

Без предварительной консультации с врачом пациентам и лицам, которые за ними ухаживают, увеличивать дозу опиоидов нельзя. Пациентам следует сообщить своему медицинскому работнику, если они испытывают симптомы гипералгезии, включая усиление боли, повышенную чувствительность к боли или новую боль.

Подавление дыхания, угрожающее жизни, у пациентов с хроническим заболеванием легких, у пациентов пожилого возраста, с кахексией или ослабленных пациентов.

Применение препарата Налбаксон пациентам с острым или тяжелым течением бронхиальной астмы при отсутствии соответствующего контроля или реанимационного оборудования противопоказано.

Пациенты с хроническим заболеванием легких

Пациенты со значительной степенью хронической обструктивной болезни легких или легочным сердцем, а также пациенты со значительно сниженной емкостью легких, гипоксией, гиперкапнией или наличием подавления дыхания имеют повышенный риск снижения активности дыхательного центра, включая апноэ, даже при применении препарата Налбаксон в рекомендованных дозах.

Пациенты пожилого возраста, с кахексией или ослабленные пациенты

Угрожающее подавление дыхания наиболее вероятно у пациентов пожилого возраста, пациентов с кахексией или ослабленных пациентов из-за возможных изменений фармакокинетических параметров или изменений клиренса по сравнению с более молодыми и здоровыми пациентами. Таких пациентов следует тщательно контролировать, особенно в начале лечения, при повышении дозы препарата Налбаксон и при совместном его приеме с другими препаратами, вызывающими подавление дыхательной функции. В качестве альтернативы для таких пациентов следует рассмотреть применение неопиоидных анальгетиков.

Недостаточность коры надпочечников.

При применении опиоидных анальгетиков были сообщения о недостаточности коры надпочечников, чаще всего при применении препарата более 1 месяца. Проявления недостаточности коры надпочечников могут включать неспецифические симптомы и признаки, включая тошноту, рвоту, анорексию, усталость, слабость, головокружение и снижение артериального давления. В случае подозрения на недостаточность коры надпочечников диагноз следует подтвердить как можно скорее путем проведения диагностических испытаний. При диагностике недостаточности коры надпочечников лечение проводят физиологическими заместительными дозами кортикостероидов. Пациентам постепенно прекращают применение опиоидных анальгетиков, чтобы дать функциям коры надпочечников восстановиться, и продолжают терапию кортикостероидами до полного восстановления функции коры надпочечников. Можно попытаться перейти на другие опиоидные анальгетики, поскольку были сообщения о нескольких случаях перехода на другой опиоидный анальгетик без рецидива недостаточности коры надпочечников. Из имеющихся данных неизвестно, какие именно опиоидные анальгетики более вероятно связаны с недостаточностью коры надпочечников.

Тяжелая артериальная гипотензия.

Препарат Налбаксон может вызывать тяжелую артериальную гипотензию, включая ортостатическую гипотензию и синкопе, у амбулаторных пациентов. Повышенный риск у пациентов, у которых способность поддерживать артериальное давление уже была нарушена из-за снижения объема крови или из-за совместного применения определенных препаратов, угнетающих ЦНС, например фенотиазинов, трициклических антидепрессантов, снотворных, седативных или общих анестетиков. Этих пациентов следует контролировать на наличие признаков снижения артериального давления после начала приема или после повышения дозы препарата Налбаксон. У пациентов с циркуляторным шоком гидрохлорид налбуфина может вызывать расширение сосудов, что в дальнейшем может привести к уменьшению сердечного выброса и снижению артериального давления. Следует избегать применения препарата Налбаксон пациентам с циркуляторным шоком.

Риски применения пациентам с повышенным внутричерепным давлением, опухолями головного мозга, травмами головы или нарушением сознания.

У пациентов, склонных к внутричерепным эффектам задержки СО2 (например, пациенты с признаками или повышенным внутричерепным давлением, или опухолями мозга), препарат Налбаксон может уменьшить активность дыхательного центра, а связанная с этим задержка СО2 может в дальнейшем привести к повышению внутричерепного давления. Таких пациентов следует контролировать на наличие признаков седации и подавления дыхания, особенно в начале применения препарата. Кроме того, налбупфин может вызывать спутанность сознания, миоз, рвоту и другие побочные эффекты, которые маскируют клиническое течение у пациентов с травмой головы.

Следует избегать применения препарата Налбаксон при нарушении сознания или коме.

Риски применения пациентам с заболеваниями желудочно-кишечного тракта.

Препарат Налбаксон противопоказан пациентам с наличием или подозрением на обструкцию желудочно-кишечного тракта, включая паралитическую кишечную непроходимость.

Гидрохлорид налбупфина может вызывать спазмы сфинктера Одди. Опиоидные анальгетики могут вызывать повышение уровня амилазы в сыворотке крови. Пациентов с заболеваниями желчных протоков, включая острый панкреатит, следует контролировать на ухудшение симптомов.

Повышенный риск судорог у пациентов с судорожными расстройствами.

Препарат Налбаксон может повысить частоту судорог у пациентов с судорожными расстройствами и может повысить риск судорог при других клинических условиях, ассоциированных с судорогами. Пациентов с судорожными расстройствами в анамнезе следует контролировать на ухудшение контроля судорог во время терапии налбупфином.

Прекращение приема (синдром отмены).

Применение препарата Налбаксон, смешанного опиоидного анальгетика группы агонистов-антагонистов опиоидных рецепторов, пациентам, которые применяют анальгетик, являющийся полным агонистом опиоидных рецепторов, может привести к снижению анальгетического эффекта и/или спровоцировать симптомы отмены. Следует избегать одновременного применения препарата Налбаксон с анальгетиком, являющимся полным агонистом опиоидных рецепторов.

При отмене препарата Налбаксон у физически зависимых пациентов дозу необходимо снижать постепенно. Таким пациентам нельзя резко прекращать применение данного препарата.

Зависимость, злоупотребление и неправильное применение.

Гидрохлорид налбупфина является синтетическим анальгетиком, агонистом-антагонистом опиоидных рецепторов. Применение гидрохлорида налбупфина как опиоида подвергает пациента риску зависимости, злоупотребления и неправильного применения.

Зависимость может возникнуть при применении препарата как в рекомендованных дозах, так и при злоупотреблении или неправильном его применении.

Для каждого пациента необходимо оценить риск опиоидной зависимости, злоупотребления или неправильного применения. Риск увеличивается при наличии в личном или семейном анамнезе пациента злоупотребления психоактивными веществами (включая злоупотребление лекарственными средствами, алкоголем или зависимость) и у пациентов с психическими заболеваниями (например, тяжелая депрессия). Наличие этих рисков не должно препятствовать надлежащему лечению боли у каждого отдельно взятого пациента.

Опиоиды, которые применяют пациенты с наркотической зависимостью, могут использоваться в преступных целях. Необходимо учитывать эти риски при назначении гидрохлорида налбупфина. Для снижения этих рисков препарат следует назначать в наименьшей дозе.

Злоупотребление и зависимость. Гидрохлорид налбупфина является объектом злоупотребления, неправильного применения, зависимости и незаконной перепродажи.

Все пациенты, получающие лечение опиоидными анальгетиками, нуждаются в тщательном контроле на предмет симптомов злоупотребления и зависимости, поскольку применение таких веществ несет в себе риск зависимости даже при надлежащем медицинском применении.

Злоупотребление рецептурным препаратом является преднамеренным, когда применяется не с целью лечения, даже если это происходит один раз, а с целью получения психологических и физиологических эффектов.

Медикаментозная зависимость представляет собой совокупность поведенческих, когнитивных и физиологических явлений, развивающихся после повторного применения вещества и включает сильное желание принять лекарственное средство, трудности с контролем его использования и продолжение приема, несмотря на вредные последствия, более высокий приоритет приема препарата, чем другим видам деятельности и обязанностям, повышенную толерантность к препарату, иногда — физические симптомы отмены.

Поведение, направленное на «поиск препарата», является обычным для людей с расстройствами, связанными с приемом вещества. Тактика «поиска препарата» включает срочные звонки или визиты ближе к концу рабочего дня, отказ от прохождения надлежащего обследования, анализов или направления к специалисту, «потерю» рецептов, подделку рецептов, нежелание предоставлять предыдущую медицинскую документацию или контактную информацию другим врачам, которые оказывают медицинскую помощь. Среди людей, страдающих медикаментозной зависимостью, и людей, страдающих от нелеченой зависимости, частым является посещение нескольких врачей для получения дополнительных рецептов. Озабоченность достижением адекватного обезболивания может быть соответствующим поведением у пациентов с недостаточной обезболивающей терапией.

Злоупотребление и зависимость являются отдельными понятиями и отличаются от физической зависимости и толерантности. Врачи должны знать, что не у всех зависимых зависимость может сопровождаться толерантностью и симптомами физической зависимости. Кроме того, злоупотребление опиоидными анальгетиками возможно при отсутствии истинной зависимости.

Препарат Налбаксон, как и другие опиоидные анальгетики, может попадать в запрещенные каналы дистрибуции для использования не по медицинскому назначению.

Надлежащие меры, которые помогают ограничить злоупотребление опиоидными анальгетиками, включают надлежащую оценку пациента, надлежащие практики выдачи рецептов, периодическую оценку терапии, а также надлежащую выдачу и хранение. Злоупотребление налбупфином может привести к передозировке и летальному исходу. Риски увеличиваются при одновременном применении налбупфина с другими депрессантами ЦНС и алкоголем. Злоупотребление парентеральными лекарственными средствами обычно связано с передачей инфекционных заболеваний, например гепатита и ВИЧ.

Зависимость. При длительной терапии опиоидными анальгетиками может развиться как толерантность, так и зависимость. Толерантность — необходимость повышения дозы опиоидных анальгетиков для поддержания определенного эффекта, например обезболивания (при отсутствии прогрессирования заболевания или других внешних факторов). Толерантность может быть вызвана как желаемыми, так и побочными эффектами лекарственных средств и для различных эффектов развивается по-разному.

Физическая зависимость приводит к развитию симптомов отмены после резкой отмены применения или значительного снижения дозы препарата. Синдром отмены также можно уменьшить с помощью препаратов с антагонистической активностью к опиоидным рецепторам (например, налоксон, налмефен), анальгетиков, относящихся к классу агонистов-антагонистов опиоидных рецепторов (пентазоцин, буторфанол, налбупфин), или частичных агонистов (бупренорфин). Клинически значимая степень физической зависимости может проявиться только через несколько дней или даже недель непрерывного приема опиоидных анальгетиков.

Не рекомендуется резко прекращать применение гидрохлорида налбупфина. Если пациент с физической зависимостью резко прекращает применение препарата Налбаксон, у него может развиться синдром отмены. Некоторые или все указанные ниже симптомы могут характеризовать этот синдром: беспокойство, слезотечение, ринорея, зевота, повышенное потоотделение, озноб, боль в мышцах и мидриаз. Также могут развиваться другие признаки и симптомы, включая раздражительность, беспокойство, боль в спине, боль в суставах, слабость, спазм мышц живота, бессонницу, тошноту, анорексию, рвоту, диарею или повышение артериального давления, частоты дыхательных движений или пульса.

Дети, рожденные от женщин, имеющих физическую зависимость от опиоидных анальгетиков, также будут страдать физической зависимостью и могут иметь осложнения дыхания и симптомы отмены.

В связи с риском развития зависимости, злоупотребления и неправильного применения, связанным с опиоидными анальгетиками, даже при их приеме в рекомендованных дозах, применение препарата Налбаксон следует ограничить пациентам, у которых альтернативные методы лечения (например, неопиоидные анальгетики):

• связаны с непереносимостью или есть подозрение на непереносимость;
• не дают надлежащего обезболивания или надлежащий обезболивающий эффект при их приеме не ожидается.

Налбаксон не следует применять в течение длительного периода времени, если только боль не остается настолько сильной, что требует применения опиоидного анальгетика, и для которой альтернативные методы лечения остаются недостаточно эффективными.

Нарушение функции почек или печени.

Поскольку налбупфин метаболизируется в печени и выводится почками, данный препарат следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции почек или печени и вводить его в сниженных дозах.

Инфаркт миокарда.

Препарат Налбаксон, как и другие сильнодействующие анальгетики, следует с осторожностью применять пациентам с инфарктом миокарда, у которых возникает тошнота и рвота.

Сердечно-сосудистая система.

При оценке применения препарата Налбаксон при введении анестезии были сообщения о повышении частоты брадикардии у пациентов, которые не получали атропин до операции.

Лабораторные тесты.

Препарат Налбаксон может мешать ферментативным методам выявления опиоидов в зависимости от специфичности/чувствительности теста. За более подробной информацией необходимо обратиться к производителю тест-системы.

Серотониновый синдром.

Опиоидные анальгетики редко могут привести к потенциально опасному для жизни состоянию в результате одновременного применения серотонинергических лекарственных средств. Необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью в случае возникновения симптомов серотонинового синдрома. В таком случае серотонинергическое средство необходимо отменить и начать симптоматическое лечение. Необходимо сообщить врачу о приеме или планировании приема серотонинергических препаратов.

Препарат Налбаксон не следует применять вместе с ингибиторами МАО, предшественниками серотонина или другими средствами, влияющими на серотонинергическую систему нейромедиаторов.

Взаимодействие с ингибиторами МАО.

Необходимо избегать применения препарата Налбаксон с любыми препаратами, ингибирующими МАО (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Запор.

Возможен риск развития сильного запора (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»).

Применение пациентам пожилого возраста.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет) могут иметь повышенную чувствительность к налбупфину. В целом следует соблюдать осторожность при выборе дозировки для пациентов пожилого возраста, обычно начиная с нижней границы диапазона дозировки, поскольку в этой популяции выше частота снижения функции печени, почек или сердца, сопутствующих заболеваний или применения других лекарственных средств.

Подавление дыхания является главным риском для пациентов пожилого возраста, которые принимают опиоиды, и возникает после введения больших начальных доз пациентам, которые нечувствительны к опиоидам, или при одновременном введении опиоидов с другими препаратами, угнетающими дыхание. Дозировку для пациентов пожилого возраста следует увеличивать очень медленно.

Известно, что налбупфин в значительной степени выводится почками, и риск побочных реакций выше у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку у таких пациентов более вероятно снижение функции почек, следует соблюдать осторожность при выборе дозы и при возможности контролировать функцию почек.

Канцерогенез.

В долгосрочных исследованиях, проведенных на крысах (24 месяца) и мышах (19 месяцев) с пероральным применением в дозах 200 мкг/мл (в 12 раз превышает максимальную рекомендованную суточную дозу для человека (МРДЛ) и 200 мг/сутки (в 6 раз выше МРДЛ) соответственно, доказательства канцерогенности отсутствуют.

Мутагенез.

Гидрохлорид налбупфина вызывал повышенную частоту мутаций в тесте на лимфомы мышей. Препарат не проявлял мутагенной активности в тесте Эймса с четырьмя бактериальными штаммами, в тестах ГГФТ яичников китайского хомяка или в тесте сестринского хроматидного обмена. Кластогенная активность не наблюдалась в микроядерном тесте у мышей и в анализе цитогенности костного мозга у крыс.

Важная информация о вспомогательных веществах.

Препарат Налбаксон содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Исследования на людях не проводились. Налбупфин проникает через плацентарный барьер и противопоказан беременным женщинам.

Длительное применение опиоидных анальгетиков в период беременности может привести к неонатальному синдрому отмены. Неонатальный синдром отмены опиоидов может быть опасным для жизни.

Для человека потенциальный риск серьезных врожденных пороков и выкидыша в указанной популяции неизвестен. На всех сроках беременности существует потенциальный риск врожденных пороков, выкидыша или других неблагоприятных последствий.

В репродуктивных исследованиях на животных налбупфин снижал выживаемость и массу тела потомства при введении самкам крыс на позднем сроке беременности и в течение периода лактации 1,7-кратной максимальной рекомендованной дозы для человека, а также при введении препарата самкам и самцам крыс как до спаривания, так и в течение беременности и периода лактации. Ни у крыс, ни у кроликов не наблюдалось дефектов развития при введении препарата в 6,1- и 3,9-кратных максимальных рекомендованных дозах для человека соответственно. Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для человека неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденного дефекта, выкидыша или других неблагоприятных последствий. В общей популяции США предполагаемый фоновый риск основных врожденных дефектов и выкидышей при клинически признанных беременностях составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно.

Неблагоприятные реакции у плода/новорожденного.

Сообщалось о тяжелой брадикардии у плода при применении гидрохлорида налбупфина во время родов. Обратимость этих эффектов можно достичь применением налоксона. Сообщений о возникновении брадикардии у плода на ранних сроках беременности нет, но этот риск существует. Препарат следует применять в период беременности только при необходимости, когда потенциальная польза превышает существующие риски для плода и в случае применения таких соответствующих мер, как наблюдение за состоянием плода на предмет выявления и устранения любого потенциального неблагоприятного влияния.

Схватки и роды.

Плацентарный перенос налбупфина является высоким, быстрым и непостоянным в соотношениях «мать — плод» от 1:0,37 до 1:6. Побочные эффекты у плода и новорожденного, о которых сообщали после введения налбупфина матери во время родов, включают брадикардию плода, подавление дыхания новорожденного, апноэ, цианоз и гипотонию. Некоторые из этих эффектов были опасными для жизни. При введении налоксона матери во время родов в некоторых случаях ситуация нормализовалась. Сообщали о тяжелой и продолжительной брадикардии плода. Были сообщения о стойком неврологическом повреждении, связанном с брадикардией плода.

Также сообщали о изменении частоты сердечных сокращений, связанном с применением налбупфина. Препарат Налбаксон следует применять во время схваток и родов, только если это необходимо и только если потенциальная польза для матери превышает риск для новорожденного. Если налбупфин применяют во время родов, новорожденных следует контролировать на предмет подавления дыхания, апноэ, брадикардии и аритмий.

Препарат Налбаксон не рекомендуется применять беременным женщинам во время или непосредственно перед родами, если можно применить другие методы обезболивания. Опиоидные анальгетики, в частности налбупфин, могут удлинить продолжительность родов благодаря своим свойствам временно уменьшать силу, продолжительность и частоту сокращений матки. Однако этот эффект не является постоянным и может быть компенсирован увеличением скорости раскрытия шейки матки, что, как правило, сокращает роды. Необходимо осуществлять наблюдение за новорожденными, подвергшимися воздействию опиоидных анальгетиков во время родов, на предмет наличия признаков избыточного седативного эффекта и подавления дыхания.

Неонатальный синдром отмены.

Длительное применение опиоидных анальгетиков в период беременности может привести к неонатальному синдрому отмены. Синдром отмены у новорожденных проявляется раздражительностью, гиперактивностью, нарушением режима сна, пронзительным криком, тремором, рвотой, диареей и отсутствием набора массы тела. Начало, продолжительность и тяжесть синдрома отмены опиоидов у новорожденных варьируют в зависимости от конкретного примененного опиоида, продолжительности применения, времени и количества последнего применения матерью, скорости выведения препарата новорожденным. Неонатальный синдром отмены опиоидов может быть опасным для жизни.

Опыт, полученный на животных.

Беременным крысам подкожно вводили гидрохлорид налбупфина с 6-го по 15-й день беременности в дозах 7, 14 или 100 мг/кг/сутки (в 0,4, 0,85 или 6,1 раза выше МРДЛ, составляющей 160 мг/сутки, в зависимости от площади поверхности тела соответственно). Не наблюдалось никаких признаков возникновения пороков развития или эмбриотоксичности, несмотря на снижение числа случаев увеличения массы тела матери при применении средних и высоких доз.

Беременным кроликам вводили внутривенно гидрохлорид налбупфина с 7-го по 19-й день беременности в дозах 4, 8 или 32 мг/кг/сутки (в 0,5, 1 или 3,9 раза выше МРДЛ, в зависимости от площади поверхности тела соответственно). Не наблюдалось никаких признаков возникновения пороков развития или эмбриотоксичности, несмотря на снижение числа случаев увеличения массы тела матери в группе с высокими дозами.

Беременным крысам подкожно вводили гидрохлорид налбупфина с 15-го дня беременности до 20-го дня лактации в дозах 14, 28 или 56 мг/кг/сутки (в 0,85, 1,7 или 3,4 раза выше МРДЛ, в зависимости от площади поверхности тела соответственно). Выживаемость потомства была снижена в группах, получавших средние и высокие дозы, а масса тела новорожденных была зависимой от дозы. Материнская токсичность была отмечена во всех группах лечения (снижение массы тела).

Самкам крыс подкожно вводили гидрохлорид налбупфина, начиная с 15-го дня до спаривания до 20-го дня лактации, в дозах 14, 28 или 56 мг/кг/сутки (в 0,85, 1,7 или 3,4 раза выше МРДЛ, составляющей 160 мг/сутки, в зависимости от площади поверхности тела соответственно). Самцов крыс лечили через оральный зонд одинаковыми дозами гидрохлорида налбупфина, начиная с 60-го дня до и во время спаривания. У животных из группы с высокой дозировкой снижалась выживаемость потомства, а в группах со средней и высокой дозировкой снижалась масса тела потомства.

Кормление грудью.

Согласно ограниченным данным, гидрохлорид налбупфина проникает в грудное молоко, но только в небольшом количестве (менее 1 % от введенной дозы) и с проявлением клинически незначительного эффекта. За новорожденными, подвергшимися воздействию гидрохлорида налбупфина через грудное молоко, необходимо осуществлять наблюдение на предмет возникновения избыточного седативного эффекта и подавления дыхания. Симптомы отмены могут возникать у детей, находящихся на грудном вскармливании, при прекращении применения опиоидного анальгетика матерью или при прекращении кормления грудью.

Фертильность.

Самкам крыс подкожно вводили гидрохлорид налбупфина, начиная с 15-го дня до спаривания до 20-го дня лактации, в дозах 14, 28 или 56 мг/кг/сутки (в 0,85, 1,7 или 3,4 раза выше МРДЛ, составляющей 160 мг/сутки, в зависимости от площади поверхности тела соответственно). Самцов крыс лечили через оральный зонд одинаковыми дозами гидрохлорида налбупфина, начиная с 60-го дня до и во время спаривания. Не наблюдалось никаких неблагоприятных эффектов со стороны мужской и женской фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Налбаксон может ухудшить умственные или физические способности, необходимые для потенциально опасных видов деятельности, таких как управление автотранспортом или работа с оборудованием. Необходимо воздерживаться от управления автомобилем или работы с опасными механизмами при отсутствии толерантности пациента к налбупфину и если неизвестна реакция на него.

Необходим контроль за пациентом до момента устранения эффектов налбупфина, которые могут повлиять на способность управлять автомобилем, работать с механизмами или заниматься другой деятельностью, требующей повышенного внимания.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство должен вводить только медицинский персонал, прошедший специальное обучение по применению внутривенных анестетиков и тактике управления респираторными эффектами сильнодействующих опиоидов.

Обязательно должны быть готовы: налоксон, реанимационное и интубационное оборудование, а также кислород.

Дозирование для каждого пациента должно быть индивидуальным с учётом тяжести болевого синдрома, реакции пациента на препарат, предыдущего опыта обезболивающей терапии, а также факторов риска зависимости, злоупотребления и неправильного применения.

Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет возникновения угнетения дыхания, особенно в первые 24–72 часа после начала терапии и после увеличения дозы препарата, и соответствующим образом корректировать дозирование.

Способ применения.

Налбуфексон совместим с 0,9 % раствором натрия хлорида, 5 % раствором глюкозы и раствором Хартмана в течение 30 минут с момента смешивания при условии хранения растворов в защищённом от прямых солнечных лучей месте.

Перед применением необходимо визуально проверить наличие механических включений и изменение цвета раствора.

Дозирование.

Дозирование зависит от массы тела пациента. Следует соблюдать осторожность, чтобы избежать ошибок в дозировке из-за путаницы между миллиграммами (мг) и миллилитрами (мл), что может привести к случайному передозировке (см. таблицу ниже).

Рекомендуемая разовая доза для взрослых составляет 10 мг гидрохлорида налбуфина для пациентов с массой тела 70 кг, вводимая подкожно, внутримышечно или внутривенно. Разовую дозу можно вводить по необходимости каждые 3–6 часов. Дозирование должно корректироваться в зависимости от тяжести боли, физического состояния пациента и с учётом взаимодействия с другими одновременно применяемыми лекарственными средствами. Для нетолерантных пациентов рекомендуемая максимальная разовая доза составляет 20 мг. Максимальная суточная доза составляет 160 мг.

Таблица дозирования для взрослых пациентов

Доза на введение	Максимальная разовая доза	Максимальный объём на введение	Максимальная суточная доза	Максимальный объём суточной дозы
0,1–0,3 мг/кг	20 мг	2 мл	160 мг	16 мл

При применении лекарственного средства Налбаксон в качестве вспомогательного средства для анестезии требуются более высокие дозы, чем для обезболивания. Начальные дозы налбуфина гидрохлорида варьируются от 0,3 до 3 мг/кг внутривенно в течение 10–15 минут, поддерживающие дозы — от 0,25 до 0,5 мг/кг внутривенно по необходимости. Применение налбуфина гидрохлорида может сопровождаться угнетением дыхания, которое можно устранить с помощью антагониста опиоидов налоксона гидрохлорида.

Титрование и поддержание терапии.

Рекомендуется титрование лекарственного средства Налбаксон путем подбора индивидуальной дозы, обеспечивающей адекватный анальгетический эффект и минимальные побочные реакции. Необходимо постоянно контролировать пациентов, получающих налбуфина гидрохлорид, с целью оценки интенсивности боли и относительной частоты побочных реакций, а также с целью мониторинга развития зависимости, злоупотребления или неправильного применения. Важно постоянное общение между врачом, другими медицинскими работниками, пациентом и лицом, осуществляющим уход, в период изменения потребности в дозе анальгетика, включая начальное титрование.

Если после стабилизации дозы интенсивность боли увеличивается, необходимо определить источник боли до увеличения дозы налбуфина гидрохлорида. Если наблюдаются нежелательные побочные реакции, связанные с опиоидами, необходимо рассмотреть возможность снижения дозы. Необходимо скорректировать дозировку с целью достижения соответствующего соотношения между лечением боли и побочными эффектами, связанными с опиоидами.

Прекращение применения лекарственного средства Налбаксон.

Если пациент, который регулярно применяет налбуфина гидрохлорид и, возможно, имеет физическую зависимость, больше не нуждается в терапии налбуфина гидрохлоридом, рекомендуется постепенно снижать дозу препарата на 25–50 % каждые 2–4 дня, внимательно контролируя состояние пациента на предмет признаков и симптомов синдрома отмены. При появлении таких признаков или симптомов необходимо сначала увеличить дозу до предыдущего уровня, а затем постепенно снижать её, увеличивая интервал между снижениями дозы или уменьшая величину снижения дозы, или тем и другим одновременно. Не следует резко прекращать применение лекарственного средства Налбаксон пациентам с физической зависимостью (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Налбаксон у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не изучались.

Передозировка.

Симптомы

Острая передозировка только налбуфина может проявляться угнетением дыхания и дисфорией. Острая передозировка налбуфина и других опиоидов или депрессантов ЦНС может проявляться угнетением дыхания, сонливостью, переходящей в оглушение или кому, слабостью скелетных мышц, холодной и липкой кожей, сужением зрачков и, в некоторых случаях, отеком легких, брадикардией, гипотонией, частичной или полной обструкцией дыхательных путей, атипичным храпом и летальным исходом. Заметный мидриаз, но не миоз, может наблюдаться при гипоксии при передозировке.

Лечение

При передозировке первоочередными мерами являются восстановление свободной проходимости и защита дыхательных путей и, при необходимости, применение вспомогательной или контролируемой вентиляции. При циркуляторном шоке и отеке легких необходимо применять другие поддерживающие меры (включая кислород и вазопрессоры). При остановке сердца или аритмии необходимо применять современные методы жизнеобеспечения.

Антагонисты опиоидов — налоксон или налмефен — являются специфическими антидотами в случаях угнетения дыхания, вызванного передозировкой опиоидов. При клинически значимом угнетении дыхания или кровообращения при передозировке налбуфина необходимо применять антагонист опиоидов. Антагонисты опиоидов не следует назначать при отсутствии клинически значимого угнетения дыхания или кровообращения.

Поскольку ожидается, что продолжительность действия антагонистов будет короче, чем продолжительность действия налбуфина, необходимо наблюдать за пациентом до полного восстановления дыхания. Если реакция на опиоидный антагонист неполная или кратковременная, необходимо вводить дополнительные дозы антагониста в соответствии с рекомендациями по его применению.

У пациентов, физически зависимых от опиоидов, введение рекомендованной обычной дозы антагониста вызовет острый синдром отмены. Степень тяжести симптомов отмены будет зависеть от степени физической зависимости и дозы введенного антагониста. Если необходимо лечение тяжелого угнетения дыхания у физически зависимого пациента, введение антагониста следует начинать с осторожностью, вводя дозы антагониста, меньшие, чем обычно.

Побочные реакции.

Наиболее частой побочной реакцией у 1066 пациентов, получавших налбуфин гидрохлорид в клинических исследованиях, была седация — 381 (36 %).

Реже возникали следующие реакции: повышенное потоотделение/липкость кожи — 99 (9 %), тошнота/рвота — 68 (6 %), головокружение/вертиго — 58 (5 %), сухость во рту — 44 (4 %) и головная боль — 27 (3 %).

Другие побочные реакции, возникавшие с частотой 1 % или менее, указаны далее.

Со стороны нервной системы: нервозность, чувство счастья, враждебность, необычные сновидения, слабость, ощущение тяжести, онемение, покалывание, головокружение, головная боль, мышечная ригидность, повышение внутричерепного давления.

Со стороны психики: привыкание к препарату, психомиметические реакции, невротические реакции, сонливость, депрессия, плач, спутанность сознания, дисфория, нарушение речи, изменение настроения, беспокойство, раздражительность (невозможность успокоиться), галлюцинации, эйфория, ощущение нереальности.

Показано, что частота возникновения психотомиметических эффектов, таких как ощущение нереальности, деперсонализация, бред, дисфория и галлюцинации, ниже, чем при применении пентазоцина.

Вероятность развития физической и психической зависимости, а также толерантности при длительном лечении такая же, как и у других производных морфина.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: гипотермия, может возникнуть локальная боль, отек, покраснение, жжение и ощущение тепла, приливы, повышенное потоотдел游戏副本