Мироцибан

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МИРОСИБАН (MIROSIBAN)

Состав:

действующее вещество: atosiban acetate;

1 флакон (5 мл концентрата для раствора для инфузий) содержит 37,5 мг атосибана (в виде ацетата);

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), 1 М раствор соляной кислоты, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор, практически свободный от видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Другие средства, применяемые в гинекологии.

Код АТХ G02С Х01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Лекарственное средство Миросибан содержит атосибан — синтетический пептид ([Mpa1,D-тирозин(Et)2,треонин4,орнитин8]-окситоцин), являющийся конкурентным антагонистом человеческого окситоцина на уровне рецепторов. Известно, что атосибан, связываясь с окситоциновыми рецепторами, снижает частоту сокращений матки и тонус миометрия, приводя к подавлению сократительной активности матки. Атосибан также связывается с вазопрессиновыми рецепторами, подавляя их эффект. У животных атосибан не оказывал влияния на сердечно-сосудистую систему.

При развитии преждевременных родов у человека атосибан в рекомендованных дозах подавляет сокращения матки и обеспечивает функциональный покой матки. Расслабление матки начинается почти сразу после введения атосибана. В течение 10 минут сократительная активность матки значительно снижается, стабильный функциональный покой матки (≤ 4 сокращений/ч) сохраняется в течение 12 часов.

Фармакокинетика.

У здоровых небеременных женщин, получавших атосибан в виде инфузии (от 10 до 300 мкг/мин в течение 12 часов), равновесная концентрация в плазме крови увеличивалась пропорционально дозе. Клиренс препарата, объём распределения и период полувыведения не зависели от дозы.

У женщин, получавших атосибан в виде инфузии (300 мкг/мин в течение 6–12 часов) по поводу преждевременных родов, равновесная концентрация в плазме крови достигалась в течение 1 часа после начала инфузии (в среднем 442 ± 73 нг/мл, в диапазоне от 298 до 533 нг/мл).

После окончания инфузии концентрация препарата в плазме крови быстро снижалась со значениями начального (tα) и конечного (tβ) периодов полувыведения 0,21 ± 0,01 и 1,7 ± 0,3 часа соответственно. Среднее значение клиренса составляло 41,8 ± 8,2 л/ч. Средний объём распределения составлял 18,3 ± 6,8 л.

Связывание атосибана с белками плазмы у беременных женщин составляет от 46 % до 48 %. Неизвестно, существенно ли отличается свободная фракция в материнском и фетальном компартментах. Атосибан не проникает в эритроциты.

Атосибан проникает через плаценту. После инфузии 300 мкг/мин здоровой беременной женщине соотношение концентрации атосибана в организме плода/матери составило 0,12.

В плазме крови и моче человека идентифицировано 2 метаболита. Соотношение концентрации основного метаболита М1 (дез-(орнитин8, глицин-NH29)-[Mpa1, D-тирозин(Et)2, треонин4]-окситоцин) и концентрации атосибана в плазме крови составляло 1,4 и 2,8 на второй час инфузии и после её прекращения соответственно. Неизвестно, накапливается ли М1 в тканях. Атосибан определяется в моче лишь в незначительном количестве, его концентрация в моче примерно в 50 раз меньше концентрации М1. Неизвестно, какая часть атосибана выводится с калом. Основной метаболит М1 подавляет вызванные окситоцином сокращения матки in vitro примерно в 10 раз слабее, чем атосибан. Метаболит М1 проникает в грудное молоко.

Опыт применения атосибана у пациентов с нарушением функции печени или почек отсутствует. Нарушение функции почек не требует коррекции дозировки, поскольку с мочой выводится лишь незначительное количество атосибана. Пациентам с нарушением функции печени атосибан следует применять с осторожностью.

Маловероятно, что атосибан подавляет изоформы печеночного цитохрома Р450 у человека.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Миросибан применять для предотвращения преждевременных родов у беременных при наличии всех нижеперечисленных условий:

• регулярные сокращения матки продолжительностью не менее 30 с и частотой ≥ 4 раз в течение 30 минут;
• раскрытие шейки матки от 1 до 3 см (0–3 см для женщин, рожающих впервые) и укорочение шейки матки ≥ 50 %;
• возраст пациентки старше 18 лет;
• срок беременности от 24 до 33 полных недель;
• нормальная частота сердечных сокращений плода.

Противопоказания.

Миросибан не следует применять в следующих случаях:

• срок беременности менее 24 или более 33 полных недель;
• преждевременный разрыв плодных оболочек при беременности более 30 недель;
• нарушение частоты сердцебиения плода;
• предродовое маточное кровотечение, требующее немедленного родоразрешения;
• эклампсия и тяжелая преэклампсия, требующие немедленных родов;
• внутриутробная гибель плода;
• внутриутробная задержка роста и аномальная частота сердечных сокращений (ЧСС) плода;
• подозрение на внутриутробную инфекцию;
• предлежание плаценты;
• отслойка плаценты;
• любые другие состояния, касающиеся как матери, так и плода, при которых сохранение беременности представляет опасность;
• гиперчувствительность к действующему веществу или вспомогательным компонентам в анамнезе.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Как показали исследования in vitro, атосибан не является субстратом системы цитохрома Р450 и не ингибирует метаболизм препаратов ферментами этой системы, поэтому участие атосибана в лекарственных взаимодействиях, опосредованных цитохромом Р450, маловероятно.

У здоровых добровольцев женского пола было проведено исследование взаимодействия с лабеталолом и бетаметазоном. Клинически значимого взаимодействия между атосибаном и бетаметазоном или лабеталолом выявлено не было.

Другие исследования лекарственных взаимодействий с антибиотиками, алкалоидами спорыньи и антигипертензивными препаратами не проводились.

Особенности применения.

При применении атосибана пациенткам, у которых возможен преждевременный разрыв плодовых оболочек, польза от отсрочки родов должна превышать потенциальный риск развития хориоамнионита.

Атосибан не применяют при аномальном прикреплении плаценты.

Опыт лечения атосибаном пациентов с нарушением функции печени или почек отсутствует.

Нарушение функции почек не требует коррекции дозировки, поскольку с мочой выводится лишь незначительное количество атосибана. Пациентам с нарушением функции печени атосибан следует применять с осторожностью.

Опыт применения атосибана при многоплодной беременности или на сроках беременности от 24 до 27 недель ограничен в связи с тем, что незначительное количество пациентов получали лечение препаратом. Следовательно, польза атосибана для этих групп не установлена.

Возможно повторное применение лекарственного средства Миросибан, однако не более 3 раз (в связи с ограниченностью клинического опыта).

При внутриутробной задержке развития решение о продолжении введения или повторном применении лекарственного средства Миросибан зависит от оценки зрелости плода.

При длительной мышечной активности матки во время введения атосибана следует проводить мониторинг сокращений матки и частоты сердечных сокращений плода.

Как антагонист окситоцина, атосибан теоретически может усиливать релаксацию матки и вызывать послеродовое маточное кровотечение, поэтому после родов следует контролировать кровопотерю. Однако в ходе клинических исследований неправильных послеродовых сокращений матки не наблюдалось.

Многоплодную беременность и применение лекарственных средств с токолитическим действием, таких как блокаторы кальциевых каналов и бета-миметики, связывают с повышенным риском отека легких. Поэтому атосибан следует применять с осторожностью при многоплодной беременности и/или одновременном применении других лекарственных средств с токолитическим действием.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Атосибан следует применять только при диагностированных преждевременных родах на сроке беременности от 24 до 33 полных недель.

Грудное вскармливание

Если в период беременности женщина кормит грудью ранее рождённого ребёнка, на период лечения препаратом Миросибан грудное вскармливание следует прекратить, поскольку во время кормления грудью выделяется окситоцин, который может усиливать сократительную способность матки и противодействовать эффекту токолитической терапии.

В ходе клинических исследований атосибана не наблюдалось влияния на лактацию. Отмечено, что незначительные количества атосибана проникают из плазмы в грудное молоко женщины.

Репродуктивная функция

Исследования эмбриофетальной токсичности не выявили токсического действия атосибана. Исследования фертильности и раннего периода эмбриогенеза не проводились.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами не оценивалось из-за несоответствия клинической ситуации.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Миросибан должен назначать и проводить врач, имеющий опыт ведения преждевременных родов.

Миросибан вводят внутривенно в три последовательных этапа:

• ввести начальную болюсную дозу (6,75 мг) лекарственного средства Миросибан, раствор для инъекций, 6,75 мг / 0,9 мл;
• сразу после этого проводить длительную инфузию лекарственного средства Миросибан, концентрат для раствора для инфузий, 37,5 мг / 5 мл, в высокой дозе (нагрузочная инфузия, 300 мкг/мин) в течение 3 часов;
• после этого проводить инфузию более низкими дозами лекарственного средства Миросибан, концентрат для раствора для инфузий, 37,5 мг / 5 мл (последующая инфузия, 100 мкг/мин) в течение до 45 часов.

Продолжительность лечения не должна превышать 48 часов. Общая доза за весь курс терапии лекарственным средством Миросибан не должна превышать 330,75 мг атосибана.

После диагностирования преждевременных родов следует как можно быстрее начать внутривенное лечение с помощью начальной болюсной инъекции лекарственного средства Миросибан, раствор для инъекций (см. инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства Миросибан, раствор для инъекций, 6,75 мг / 0,9 мл). После болюсной инъекции следует начинать инфузию. Если сократительная активность матки не исчезает во время лечения препаратом Миросибан, следует рассмотреть альтернативное лечение.

В таблице ниже приведена полная информация по дозировке препарата для болюсного введения и последующей инфузии:

Повторное применение

В случае необходимости повторного применения атосибана его также следует начинать с болюсного введения лекарственного средства Миросибан, раствор для инъекций, 6,75 мг / 0,9 мл, после чего проводить инфузию лекарственного средства Миросибан, концентрат для раствора для инфузий, 37,5 мг / 5 мл. Повторное лечение можно начинать в любое время после первого лечения, его можно повторять до 3 раз (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с нарушением функции почек или печени

Опыт применения атосибана у пациентов с нарушением функции печени или почек отсутствует. Нарушение функции почек не требует коррекции дозировки, поскольку с мочой выделяется лишь незначительное количество атосибана. Атосибан следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени.

Приготовление раствора для внутривенного введения

Перед применением лекарственного средства флаконы следует визуально осмотреть на наличие твердых частиц и изменения окраски раствора.

После вскрытия флакона с концентратом разведение следует проводить немедленно. Разведенный раствор для внутривенного введения необходимо использовать в течение 24 часов после приготовления.

Для внутривенной инфузии, которую следует проводить сразу после введения болюсной дозы, концентрат для раствора для инфузий Миросибан 37,5 мг / 5 мл следует растворить в одной из следующих жидкостей:

• 0,9 % раствор натрия хлорида,
• раствор Рингера лактатный,
• 5 % раствор глюкозы.

Из емкости для инфузии объемом 100 мл следует взять 10 мл соответствующего раствора и удалить его. Затем добавить 10 мл концентрата для раствора для инфузий Миросибан 37,5 мг / 5 мл (2 флакона по 5 мл), чтобы получить концентрацию 75 мг атосибана в 100 мл.

Полученный таким образом раствор должен быть прозрачным, бесцветным и не содержать частиц.

Нагрузочную инфузию проводить путем введения приготовленного раствора со скоростью 24 мл/ч (то есть 18 мг/ч) в течение 3 часов под надлежащим медицинским контролем в акушерском отделении. Через 3 часа скорость инфузии снижается до 8 мл/ч.

Для продолжения инфузии необходимо приготовить следующие 100 мл, используя описанный выше метод.

Необходимо пересчитать количество препарата для соблюдения указанной пропорции в случае использования емкости другого объема.

Для обеспечения точного дозирования препарата необходимо откалибровать скорость введения в устройстве для дозированной внутривенной инфузии в каплях/минуту. Камера для внутривенной микрокапельной инфузии может обеспечить удобный диапазон скоростей инфузии в пределах рекомендованных доз лекарственного средства Миросибан.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Миросибан у беременных в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют, поэтому препарат не следует применять детям.

Передозировка.

Описано несколько случаев передозировки, протекавших без специфических симптомов и признаков. Специфический антидот при передозировке неизвестен.

Побочные реакции.

В ходе клинических исследований были описаны возможные побочные реакции со стороны организма матери. В целом у 48 % пациенток, получавших атосибан в ходе клинических исследований, возникали побочные реакции. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в основном, имели лёгкую степень тяжести. Наиболее часто сообщалось о тошноте (14 %).

Клинические исследования не выявили каких-либо специфических побочных реакций на атосибан у новорождённых. Побочные реакции у младенцев находились в пределах нормы и были сопоставимы с результатами исследований в группах, получавших плацебо и бета-миметики.

Ниже приведены побочные реакции, распределённые по частоте следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000). В каждой группе по частоте побочные реакции указаны в порядке уменьшения их проявлений.

Данные постмаркетингового наблюдения

В постмаркетинговый период применения атосибана сообщали о респираторных явлениях, таких как одышка и отек легких, особенно при одновременном применении других лекарственных средств с токолитической активностью, таких как антагонисты кальция и бета-миметики, а также у женщин с многоплодной беременностью.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинские и фармацевтические работники, а также пациенты или их законные представители должны сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Химическая и физическая стабильность после вскрытия упаковки была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре 25 °С.

С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует использовать немедленно. Если препарат не используется сразу, ответственность за продолжительность и условия его хранения несет пользователь, и, как правило, срок хранения не должен превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °С, если восстановление раствора не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Несовместимость.

В связи с отсутствием исследований совместимости данное лекарственное средство нельзя смешивать с любыми другими препаратами. Если необходимо одновременно вводить другой препарат, можно использовать ту же канюлю или другое место для внутривенной инъекции. Это позволяет обеспечить постоянный независимый контроль скорости инфузии.

Упаковка.

По 5 мл концентрата для раствора для инфузий во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ООО «Фармидея» / Limited Liability Company «PHARMIDEA».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Рупницу 4, Олайне, район Олайне, LV-2114, Латвия /

4 Rupnicu Str., Olaine, Olaine distrikt, LV-2114, Latvia.