Myrosiban

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE MIROSIBAN (MIROSIBAN)

Composizione:

Principio attivo: acetato di atosiban;

1 flaconcino (5 ml di concentrato per soluzione per infusione) contiene 37,5 mg di atosiban (sotto forma di acetato);

Eccipienti: mannitolo (E 421), soluzione di acido cloridrico 1 M, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida, incolore, praticamente priva di particelle visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Altri medicinali utilizzati in ginecologia.

Codice ATC G02C X01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Il medicinale Myrosiban contiene atosiban, un peptide sintetico ([Mpa1, D-tirosina(Et)2, treonina4, ornitina8]-ossitocina), che è un antagonista competitivo del recettore dell'ossitocina umana. È noto che l'atosiban, legandosi ai recettori dell'ossitocina, riduce la frequenza delle contrazioni uterine e il tono del miometrio, determinando l'inibizione delle contrazioni uterine. L'atosiban si lega inoltre ai recettori della vasopressina, inibendone l'effetto. Negli animali, l'atosiban non ha avuto effetti sul sistema cardiovascolare.

In caso di insorgenza di travaglio pretermine nell'uomo, l'atosiban alle dosi raccomandate inibisce le contrazioni uterine e garantisce all'utero un riposo funzionale. Il rilassamento dell'utero inizia quasi immediatamente dopo l'amministrazione di atosiban. Entro 10 minuti l'attività contrattile dell'utero diminuisce significativamente e un riposo funzionale stabile dell'utero (≤ 4 contrazioni/ora) viene mantenuto per 12 ore.

Farmacocinetica.

In donne sane non gravide che avevano ricevuto atosiban come infusione (da 10 a 300 mcg/min per 12 ore), la concentrazione plasmatica di equilibrio aumentava in modo proporzionale alla dose. La clearance del farmaco, il volume di distribuzione e l'emivita non dipendevano dalla dose.

In donne che avevano ricevuto atosiban come infusione (300 mcg/min per 6-12 ore) per travaglio pretermine, la concentrazione plasmatica di equilibrio veniva raggiunta entro 1 ora dall'inizio dell'infusione (in media 442 ± 73 ng/ml, con un intervallo da 298 a 533 ng/ml).

Dopo la fine dell'infusione, la concentrazione del farmaco nel plasma sanguigno diminuiva rapidamente, con valori di emivita iniziale (tα) ed emivita finale (tβ) rispettivamente di 0,21 ± 0,01 e 1,7 ± 0,3 ore. Il valore medio della clearance era di 41,8 ± 8,2 l/ora. Il volume medio di distribuzione era di 18,3 ± 6,8 l.

Il legame di atosiban alle proteine plasmatiche nelle donne gravide è compreso tra il 46% e il 48%. Non è noto se la frazione libera differisca significativamente nei compartimenti materno e fetale. L'atosiban non penetra negli eritrociti.

L'atosiban attraversa la placenta. Dopo un'infusione di 300 mcg/min in una donna sana gravida, il rapporto tra la concentrazione di atosiban nel feto e quella materna era di 0,12.

Nel plasma e nelle urine umane sono stati identificati 2 metaboliti. Il rapporto tra la concentrazione del principale metabolita M1 (des-(ornitina8, glicina-NH29)-[Mpa1, D-tirosina(Et)2, treonina4]-ossitocina) e la concentrazione di atosiban nel plasma sanguigno era di 1,4 e 2,8 rispettivamente alla seconda ora di infusione e dopo l'interruzione della stessa. Non è noto se M1 si accumuli nei tessuti. L'atosiban è presente nelle urine solo in piccola quantità, con una concentrazione circa 50 volte inferiore rispetto a quella di M1. Non è noto quale frazione di atosiban sia escreta nelle feci. Il metabolita principale M1 inibisce in vitro le contrazioni uterine indotte dall'ossitocina circa 10 volte meno rispetto all'atosiban. Il metabolita M1 penetra nel latte materno.

Non esiste esperienza di trattamento con atosiban in pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale. La compromissione della funzionalità renale non richiede aggiustamenti posologici, poiché solo una quantità trascurabile di atosiban viene escreta nelle urine. L'atosiban deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

È poco probabile che l'atosiban inibisca le isoforme del citocromo P450 epatico nell'uomo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Myrosiban deve essere utilizzato per prevenire il parto pretermine nelle donne incinte in presenza di tutte le seguenti condizioni:

• contrazioni uterine regolari di durata non inferiore a 30 secondi e frequenza ≥ 4 volte nell’arco di 30 minuti;
• dilatazione della cervice da 1 a 3 cm (0–3 cm per le donne al primo parto) e scomparsa della cervice ≥ 50%;
• età della paziente superiore a 18 anni;
• età gestazionale compresa tra 24 e 33 settimane complete;
• frequenza cardiaca fetale normale.

Controindicazioni.

Myrosiban non deve essere utilizzato nei seguenti casi:

• età gestazionale inferiore a 24 o superiore a 33 settimane complete;
• rottura prematura delle membrane in gravidanza superiore a 30 settimane;
• alterazioni della frequenza cardiaca fetale;
• emorragia uterina preparto che richiede un parto immediato;
• eclampsia e pre-eclampsia grave che richiedono un parto immediato;
• morte fetale intrauterina;
• ritardo della crescita intrauterina e frequenza cardiaca fetale (FCF) anomala;
• sospetto di infezione intrauterina;
• placenta previa;
• distacco della placenta;
• qualsiasi altra condizione materna o fetale in cui il mantenimento della gravidanza rappresenti un pericolo;
• ipersensibilità alla sostanza attiva o agli eccipienti in anamnesi.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Studi in vitro hanno dimostrato che l'atosibano non è un substrato del sistema del citocromo P450 e non inibisce il metabolismo di farmaci mediato da questo sistema; pertanto, è improbabile che l'atosibano sia coinvolto in interazioni farmacologiche mediate dal citocromo P450.

È stato condotto uno studio sull'interazione con labetalolo e betametasone su volontarie sane di sesso femminile. Non è stata osservata alcuna interazione clinicamente rilevante tra atosibano e betametasone o labetalolo.

Altri studi sulle interazioni farmacologiche con antibiotici, alcaloidi dell'ergotamina e farmaci antipertensivi non sono stati effettuati.

Caratteristiche di impiego.

Nel caso di utilizzo di atosiban in pazienti in cui è possibile una rottura prematura delle membrane amniotiche, i vantaggi del ritardo del parto devono superare il potenziale rischio di sviluppo di corioamnionite.

L’atosiban non deve essere utilizzato in caso di anomalie dell’attacco placentare.

Non vi è esperienza nel trattamento con atosiban di pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale.

Le alterazioni della funzionalità renale non richiedono aggiustamenti della dose, poiché solo una quantità trascurabile di atosiban viene escreta nelle urine. L’atosiban deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

L’esperienza nell’utilizzo di atosiban in gravidanze multiple o tra la 24a e la 27a settimana di gestazione è limitata a causa del numero ridotto di pazienti trattati. Pertanto, il beneficio di atosiban in questi gruppi non è stato stabilito.

È possibile un uso ripetuto del medicinale Myrosiban, ma non più di 3 volte (a causa della limitata esperienza clinica).

In caso di ritardo della crescita intrauterina, la decisione riguardo al proseguimento o alla reiterazione della somministrazione del medicinale Myrosiban dipende dalla valutazione della maturità fetale.

In presenza di prolungata attività contrattile uterina durante la somministrazione di atosiban, si deve effettuare un monitoraggio delle contrazioni uterine e della frequenza cardiaca fetale.

Come antagonista dell’ossitocina, l’atosiban teoricamente potrebbe potenziare il rilassamento uterino e indurre emorragia post-partum; pertanto, si deve controllare la perdita ematica dopo il parto. Tuttavia, negli studi clinici non sono state osservate contrazioni uterine post-partum inadeguate.

La gravidanza multipla e l’uso concomitante di farmaci con azione tocolitica, come i bloccanti dei canali del calcio e i beta-mimetici, sono associati a un aumentato rischio di edema polmonare. Pertanto, l’atosiban deve essere utilizzato con cautela in caso di gravidanza multipla e/o di somministrazione concomitante di altri farmaci con azione tocolitica.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

L’atosiban deve essere utilizzato solo in caso di parto prematuro diagnosticato, tra la 24a e la 33a settimana compiuta di gestazione.

Allattamento

Se durante la gravidanza una donna allatta al seno un neonato nato in precedenza, l’allattamento deve essere sospeso durante il trattamento con il medicinale Myrosiban, poiché durante l’allattamento viene rilasciata ossitocina, che potrebbe aumentare la capacità contrattile dell’utero e contrastare l’effetto della terapia tocolitica.

Negli studi clinici con atosiban non è stato osservato alcun effetto sulla lattazione. È stato rilevato che piccole quantità di atosiban passano dal plasma al latte materno.

Funzione riproduttiva

Gli studi di tossicità embrio-fetale non hanno evidenziato effetti tossici dell’atosiban. Non sono stati condotti studi sulla fertilità e sulle prime fasi dell’embriogenesi.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

L’effetto sulle capacità di guida e sull’uso di macchinari non è stato valutato a causa dell’inadeguatezza della situazione clinica.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il trattamento con il medicinale Myrosiban deve essere prescritto e condotto da un medico esperto nella gestione del parto pretermine.

Myrosiban deve essere somministrato per via endovenosa in tre fasi consecutive:

• somministrare una dose iniziale bolus (6,75 mg) del medicinale Myrosiban, soluzione iniettabile, 6,75 mg / 0,9 ml;
• immediatamente dopo, effettuare un'infusione prolungata del medicinale Myrosiban, concentrato per soluzione per infusione, 37,5 mg / 5 ml, ad alta dose (infusione di carico, 300 µg/min) per 3 ore;
• successivamente, effettuare un'infusione a dosi più basse del medicinale Myrosiban, concentrato per soluzione per infusione, 37,5 mg / 5 ml (infusione successiva, 100 µg/min) per un massimo di 45 ore.

La durata del trattamento non deve superare le 48 ore. La dose totale somministrata durante l'intero ciclo di terapia con il medicinale Myrosiban non deve superare i 330,75 mg di atosiban.

Dopo la diagnosi di travaglio pretermine, si deve iniziare il più rapidamente possibile la terapia endovenosa con una iniezione iniziale bolus del medicinale Myrosiban, soluzione iniettabile (vedere il foglio illustrativo del medicinale Myrosiban, soluzione iniettabile, 6,75 mg / 0,9 ml). Dopo l'iniezione bolus, si deve iniziare l'infusione. Se l'attività contrattile uterina non scompare durante il trattamento con Myrosiban, si deve prendere in considerazione un trattamento alternativo.

Nella tabella sottostante è riportata l'informazione completa sulle dosi del medicinale per la somministrazione bolus e per l'infusione successiva:

Uso ripetuto

In caso di necessità di un ulteriore trattamento con atosiban, questo deve essere iniziato con una somministrazione in bolo del medicinale Myrosiban, soluzione iniettabile, 6,75 mg / 0,9 ml, seguita da infusione del medicinale Myrosiban, concentrato per soluzione per infusione, 37,5 mg / 5 ml. Il trattamento ripetuto può essere iniziato in qualsiasi momento dopo il primo trattamento e può essere ripetuto fino a 3 volte (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Pazienti con compromissione epatica o renale

Non esiste esperienza nell’uso di atosiban in pazienti con compromissione epatica o renale. La compromissione renale non richiede aggiustamenti posologici poiché solo una piccola quantità di atosiban viene escreta con le urine. L’atrosiban deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica.

Preparazione della soluzione per somministrazione endovenosa

Prima dell’uso, i flaconi devono essere ispezionati visivamente per verificare la presenza di particelle solide e variazioni di colore della soluzione.

Dopo l’apertura del flacone contenente il concentrato, la diluizione deve essere effettuata immediatamente. La soluzione diluita per somministrazione endovenosa deve essere utilizzata entro 24 ore dalla preparazione.

Per l’infusione endovenosa da effettuare immediatamente dopo la somministrazione della dose in bolo, il concentrato per soluzione per infusione Myrosiban 37,5 mg / 5 ml deve essere diluito in uno dei seguenti liquidi:

• soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio,
• soluzione di Ringer lattato,
• soluzione al 5 % di glucosio.

Da un contenitore per infusione da 100 ml, rimuovere 10 ml della soluzione appropriata. Aggiungere 10 ml di concentrato per soluzione per infusione Myrosiban 37,5 mg / 5 ml (2 flaconi da 5 ml) per ottenere una concentrazione di 75 mg di atosiban in 100 ml.

La soluzione ottenuta deve essere limpida, incolore e priva di particelle.

L’infusione di carico deve essere somministrata con velocità di 24 ml/ora (cioè 18 mg/ora) per 3 ore sotto stretta supervisione medica in reparto ostetrico. Dopo 3 ore, la velocità di infusione viene ridotta a 8 ml/ora.

Per continuare l’infusione, preparare i successivi 100 ml seguendo il metodo descritto sopra.

È necessario ricalcolare la quantità di medicinale per mantenere la proporzione indicata nel caso si utilizzi un contenitore di volume diverso.

Per garantire un dosaggio preciso del medicinale, è necessario calibrare la velocità di somministrazione nel dispositivo per infusione endovenosa in gocce/minuto. Una camera per infusione microgocciolata endovenosa può fornire un’adeguata gamma di velocità di infusione entro le dosi raccomandate del medicinale Myrosiban.

Popolazione pediatrica

Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia del medicinale Myrosiban nelle donne in gravidanza di età inferiore a 18 anni. I dati non sono disponibili; pertanto, il medicinale non deve essere somministrato ai bambini.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio, che non si sono manifestati con sintomi o segni specifici. Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio.

Effetti indesiderati

Durante gli studi clinici sono state descritte possibili reazioni avverse nell'organismo materno. Nel complesso, il 48% delle pazienti trattate con atosiban negli studi clinici ha manifestato reazioni avverse. Le reazioni indesiderate osservate sono state generalmente di lieve gravità. Le segnalazioni più frequenti riguardavano la nausea (14%).

Gli studi clinici non hanno evidenziato particolari reazioni avverse da atosiban nei neonati. Le reazioni avverse nei lattanti rientravano nei limiti normali ed erano paragonabili ai risultati osservati nei gruppi trattati con placebo e beta-mimetici.

Di seguito sono riportate le reazioni avverse classificate per frequenza come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000). All'interno di ogni gruppo per frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di incidenza.

Dati post-marketing

Durante il periodo post-marketing dell'utilizzo di atosiban sono stati segnalati effetti respiratori come dispnea e edema polmonare, specialmente in caso di somministrazione concomitante di altri medicinali con attività tocolitica, come antagonisti del calcio e beta-mimetici, e nelle donne con gravidanza multipla.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette di condurre il monitoraggio del rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, nella confezione originale per proteggerlo dalla luce. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

La stabilità chimica e fisica dopo l'apertura della confezione è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura di 25 °C.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, l'utente è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione, che generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, a meno che il ripristino della soluzione non avvenga in condizioni asettiche controllate e validate.

Incompatibilità.

In assenza di studi sulla compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci. Se è necessario somministrare contemporaneamente un altro medicinale, si può utilizzare lo stesso catetere o un altro sito per l'iniezione endovenosa. Ciò consente un controllo indipendente e continuo della velocità di infusione.

Confezionamento.

5 ml di concentrato per soluzione per infusione in flacone; 1 flacone per confezione di cartone.

Categoria di dispensazione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «PHARMIDEA» / Limited Liability Company «PHARMIDEA».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

4 Rupnicu Str., Olaine, Olaine distrikt, LV-2114, Latvia.