Миродекс

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МИРОДЕКС

Состав:

действующее вещество: дексмедетомидина гидрохлорид;

1 мл содержит дексмедетомидина гидрохлорида 118 мкг, что эквивалентно 100 мкг дексмедетомидина;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Психолептики. Другие снотворные и седативные средства.

Код АТХ N05C M18.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Дексмедетомидин является высокоселективным агонистом альфа-2-рецепторов с широким спектром фармакологических свойств. Он оказывает выраженное симпатолитическое действие за счёт снижения высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервов. Седативные эффекты обусловлены угнетением активности синего пятна — основного норадренергического ядра, расположенного в стволе головного мозга. Благодаря действию на этот участок дексмедетомидин вызывает седативный эффект (сходный с естественным сном без быстрых движений глаз), при этом сохраняется способность пациента находиться в пробуждённом и активном состоянии. Дексмедетомидин оказывает анестезирующее и умеренное анальгезирующее действие; анальгезирующий эффект был продемонстрирован у пациентов с хронической болью в пояснице. Влияние на сердечно-сосудистую систему зависит от дозы: при более низких скоростях инфузии преобладает центральное действие, приводящее к снижению частоты сердечных сокращений и артериального давления. При более высоких дозах преобладают периферические сосудосуживающие эффекты, что приводит к повышению системного сосудистого сопротивления и артериального давления, в то время как брадикардический эффект становится более выраженным. Дексмедетомидин практически не оказывает угнетающего действия на дыхательную систему.

Седация в стационарных условиях (в отделениях интенсивной терапии, анестезиологии и реанимации)

Согласно литературным данным, доказательства эффективности у педиатрической группы были получены в плацебо-контролируемом исследовании в отделении интенсивной терапии (ОИТ) у большой послеоперационной популяции в возрасте от 1 месяца до ≤ 17 лет. Примерно у 50 % пациентов, получавших дексмедетомидин, не потребовалось добавление мидазолама в течение периода лечения, который в среднем продолжался 20,3 часа и не превышал 24 часов. Данные о лечении продолжительностью более 24 часов отсутствуют. Данные о новорождённых детях (28–44 недели беременности) ограничены и касаются применения низких доз (≤ 0,2 мкг/кг/ч). Новорождённые могут быть особенно чувствительны к брадикардическим эффектам Миродекса при гипотермии и в условиях, когда сердечный ритм зависит от сердечного выброса.

Процедурная седация

Безопасность и эффективность дексмедетомидина для седации пациентов, которым не проводилась интубация, до и/или во время хирургических и диагностических процедур оценивали в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых клинических исследованиях.

Согласно литературным данным, в исследовании 1 рандомизировали пациентов, которым проводились плановые хирургические операции/процедуры под контролируемой анестезией и местной/регионарной анестезией, для получения нагрузочной инфузии дексмедетомидина 1 мкг/кг (n = 129) или 0,5 мкг/кг (n = 134) или плацебо (физиологический раствор; n = 63) в течение 10 минут, после чего проводилась поддерживающая инфузия, начинавшаяся с дозы 0,6 мкг/кг/ч.

Дозу поддерживающей инфузии исследуемого лекарственного средства титровали от 0,2 мкг/кг/ч до 1 мкг/кг/ч. Доля пациентов, достигших целевого уровня седации (≤ 4 по шкале оценки активности и седации) без необходимости введения резервной дозы мидазолама, составила 54 % в группе применения дексмедетомидина в дозе 1 мкг/кг и 40 % в группе применения дексмедетомидина в дозе 0,5 мкг/кг по сравнению с 3 % в группе плацебо. Разность рисков в количестве пациентов, рандомизированных в группу применения дексмедетомидина в дозах 1 мкг/кг и 0,5 мкг/кг, которые не требовали спасательной терапии мидазоламом, составила 48 % (95 % ДИ: 37–57 %) и 40 % (95 % ДИ: 28–48 %) соответственно по сравнению с плацебо. Медиана (диапазон) спасательной дозы мидазолама составила 1,5 (0,5–7,0) мг в группе дексмедетомидина 1,0 мкг/кг, 2,0 (0,5–8,0) мг в группе дексмедетомидина 0,5 мкг/кг и 4,0 (0,5–14,0) мг в группе плацебо. Разность средних значений спасательной дозы мидазолама в группах дексмедетомидина 1 мкг/кг и 0,5 мкг/кг по сравнению с плацебо составила -3,1 мг (95 % ДИ: -3,8 – -2,5) и -2,7 мг (95 % ДИ: -3,3 – -2,1) соответственно в пользу дексмедетомидина. Среднее время до введения первой спасательной дозы составило 114 минут в группе дексмедетомидина 1,0 мкг/кг, 40 минут в группе дексмедетомидина 0,5 мкг/кг и 20 минут в группе плацебо.

Согласно литературным данным, в исследовании 2 рандомизировали пациентов, которым проводили фиброоптическую интубацию трахеи в сознании при местной анестезии, для получения нагрузочной инфузии дексмедетомидина в дозе 1 мкг/кг (n = 55) или плацебо (физиологический раствор) (n = 50) в течение 10 минут с последующей фиксированной поддерживающей инфузией в дозе 0,7 мкг/кг/ч. Для поддержания уровня > 2 по шкале седации Рамсея 53 % пациентов, получавших дексмедетомидин, не требовали спасательной терапии мидазоламом по сравнению с 14 % пациентов в группе плацебо. Разность рисков в количестве пациентов, рандомизированных в группу дексмедетомидина, которые не требовали спасательной терапии мидазоламом, составила 43 % (95 % ДИ: 23–57 %) по сравнению с плацебо. Средняя спасательная доза мидазолама составила 1,1 мг в группе дексмедетомидина и 2,8 мг в группе плацебо. Разность средних значений спасательной дозы мидазолама составила -1,8 мг (95 % ДИ: -2,7 – -0,86) в пользу дексмедетомидина.

Фармакокинетика

Фармакокинетику дексмедетомидина оценивали после короткого внутривенного введения здоровым добровольцам и после длительной инфузии пациентам в отделении интенсивной терапии. Согласно литературным данным, дексмедетомидин демонстрирует двухкомпартментную модель распределения. У здоровых добровольцев он демонстрирует быструю фазу распределения с центрально оценённым периодом полураспределения (t1/2α) приблизительно 6 минут. Оценённый терминальный период полувыведения (t1/2) составляет приблизительно 2,1 (±0,43) часа, а оценённый равновесный объём распределения (Vss) — приблизительно 91 (±25,5) л. Оценённая величина плазменного клиренса (Cl) составляет приблизительно 39 (±9,9) л/ч. Средняя масса тела, ассоциированная с этими оценками Vss и Cl, равнялась 69 кг. Плазменная фармакокинетика дексмедетомидина схожа у пациентов отделений интенсивной терапии после инфузии > 24 часов. Оценённые фармакокинетические параметры: t1/2 — приблизительно 1,5 часа, Vss — приблизительно 93 литра и Cl — приблизительно 43 л/ч. Фармакокинетика дексмедетомидина является линейной в диапазоне доз 0,2–1,4 мкг/кг/ч, он не кумулируется при лечении, продолжающемся в течение периода до 14 дней. Дексмедетомидин на 94 % связывается с белками плазмы крови. Связывание с белками плазмы крови является постоянным в диапазоне концентраций 0,85–85 нг/мл. Дексмедетомидин связывается с человеческим сывороточным альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином, причём сывороточный альбумин является основным белком связывания дексмедетомидина в плазме крови.

Дексмедетомидин широко метаболизируется в печени. Существует три типа начальных метаболических реакций: прямая N-глюкуронидация, прямое N-метилирование и окисление, катализируемые цитохромом P450. Метаболитами дексмедетомидина, циркулирующими в наибольшем количестве, являются два изомерных N-глюкуронида, один из которых образуется путём окисления имидазольного кольца, а другой — продукт таких последовательных процессов: N-метилирование, гидроксилирование метильной группы и O-глюкуронидация. Имеющиеся данные свидетельствуют, что образование окисленных метаболитов опосредуется CYP-формами (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 и CYP2C19). Эти метаболиты обладают незначительной фармакологической активностью.

После внутривенного введения радиоактивно меченного дексмедетомидина через девять дней в среднем 95 % радиоактивности обнаруживалось в моче и 4 % — в кале. Основными метаболитами в моче являются два изомерных N-глюкуронида, которые вместе составляют приблизительно 34 % дозы, и N-метилированный O-глюкуронид, составляющий 14,51 % дозы. Вторичные метаболиты карбоновой кислоты, 3-гидрокси и O-глюкуронидные метаболиты отдельно составляют 1,11–7,66 % дозы. Менее 1 % непротрансформированного исходного вещества обнаруживалось в моче. Приблизительно 28 % метаболитов, обнаруженных в моче, являются неидентифицированными полярными метаболитами.

Не наблюдалось существенной фармакокинетической разницы в зависимости от пола или возраста пациента.

Связывание дексмедетомидина с белками плазмы крови снижено у лиц с нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Средний процент несвязанного дексмедетомидина в плазме крови составлял от 8,5 % у здоровых добровольцев до 17,9 % у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени. Субъекты с различной степенью нарушения функции печени (класс A, B или C по шкале Child-Pugh) имели сниженный печеночный клиренс дексмедетомидина и удлинённый период полувыведения из плазмы крови (t1/2). Средняя величина клиренса у пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой степенью нарушения функции печени составляла 74 %, 64 % и 53 % от таковой у здоровых добровольцев соответственно. Средний t1/2 у пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой степенью нарушения функции печени был удлинён до 3,9, 5,4 и 7,4 часов соответственно. Хотя дексмедетомидин применяют до наступления эффекта, может быть необходимо рассмотреть целесообразность снижения начальной/поддерживающей дозы для пациентов с нарушением функции печени в зависимости от степени нарушения и клинического ответа.

Фармакокинетика дексмедетомидина у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) остаётся неизменённой.

Данные о применении детям — от новорождённых (рождённых в срок от 28 до 44 недель беременности) до 17 лет — ограничены. Период полувыведения дексмедетомидина у детей (от 1 месяца до 17 лет), вероятно, приближается к таковому у взрослых, но у новорождённых (рождённых в срок от 28 до 44 недель беременности) он выше, однако снижается с возрастом. В возрастных группах от 1 месяца до 6 лет скорректированный по массе тела плазменный клиренс выше, но снижается с возрастом. Вследствие незрелости у новорождённых (возрастом до 1 месяца) плазменный клиренс может быть ниже (0,9 л/ч/кг), чем в более старших возрастных группах.

Клинические характеристики

Показания

Для седации в условиях стационара (в отделениях интенсивной терапии, анестезиологии и реанимации) пациентов, которым требуется уровень седации не глубже, чем пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию.

Для седации пациентов во время диагностических или хирургических процедур, для которых необходима седация / процедурная седация.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к дексмедетомидину или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Атриовентрикулярная блокада II—III степени (при отсутствии искусственного водителя ритма).

Неконтролируемая артериальная гипотензия.

Острая цереброваскулярная патология.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводились только у взрослых пациентов.

Совместное применение дексмедетомидина с анестетиками, седативными, снотворными средствами и опиоидами может привести к потенцированию их эффектов, таких как седация, анестезия и кардиореспираторные эффекты. Это предположение подтверждено в исследованиях с изофлураном, пропофолом, алфентанилом и мидазоламом.

Фармакокинетических взаимодействий между дексмедетомидином и изофлураном, пропофолом, алфентанилом и мидазоламом не наблюдалось. Однако из-за возможных фармакодинамических взаимодействий при применении таких средств в комбинации с дексмедетомидином может потребоваться снижение дозы дексмедетомидина или сопутствующего анестетика, седативного, снотворного средства или опиоида.

В исследованиях с использованием микросом печени человека изучали способность дексмедетомидина ингибировать изоферменты CYP, в частности CYP2B6. Согласно исследованиям in vitro, существует потенциальная возможность взаимодействия in vivo между дексмедетомидином и субстратами, которые метаболизируются преимущественно с участием CYP2B6.

Индукция дексмедетомидином изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4 наблюдалась in vitro, поэтому не исключена вероятность такого взаимодействия in vivo.

Следует учитывать возможность усиления гипотензивных и брадикардических эффектов у пациентов, получающих другие лекарственные средства, вызывающие такие эффекты, например β-адреноблокаторы (хотя дополнительные эффекты в исследовании взаимодействия с применением эсмолола были умеренными).

Особенности применения

Миродекс предназначен для применения в условиях стационара (в отделениях интенсивной терапии, анестезиологии и реанимации), операционных и во время проведения диагностических процедур; его применение в других условиях не рекомендуется.

Во время инфузии Миродекса у всех пациентов необходимо постоянно контролировать функцию сердца. У пациентов, которым не проведена интубация, следует контролировать дыхательную функцию из-за риска угнетения дыхания и в некоторых случаях — развития апноэ.

Время восстановления после применения дексмедетомидина составляет приблизительно 1 час. При применении в амбулаторных условиях тщательный контроль необходимо продолжать не менее 1 часа (или дольше в зависимости от состояния пациента); медицинское наблюдение должно продолжаться ещё в течение одного дополнительного часа в целях безопасности пациента.

Общие предупреждения

Миродекс не следует вводить болюсно, а в отделениях интенсивной терапии применение нагрузочной дозы не рекомендуется. Поэтому необходимо быть готовым к применению альтернативного седативного средства для немедленного контроля возбуждения или во время процедур, особенно в первые несколько часов лечения. При процедурной седации может применяться небольшая болюсная доза другого седативного средства, если необходимо быстро повысить уровень седации.

У некоторых пациентов, получавших Миродекс, наблюдалось лёгкое пробуждение, и они быстро приходили в сознание после стимуляции. При отсутствии других клинических симптомов этот признак в отдельности не должен рассматриваться как неэффективность препарата.

Как правило, дексмедетомидин не вызывает глубокой седации, поэтому пациентов можно легко пробудить. Следовательно, дексмедетомидин не подходит для пациентов, которым требуется постоянная глубокая седация.

Миродекс не следует применять в качестве общего анестетика для индукции интубации или для обеспечения седации при применении миорелаксантов.

Миродекс, вероятнее всего, не подавляет судорожную активность, поэтому его не следует применять в монотерапии при эпилептическом статусе.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении дексмедетомидина с лекарственными средствами, обладающими седативным эффектом или влияющими на сердечно-сосудистую систему, из-за возможного аддитивного эффекта.

Миродекс не рекомендуется применять для контролируемой пациентом седации. Соответствующие данные отсутствуют. Если Миродекс применяется в амбулаторных условиях, выписка пациента возможна только под наблюдением третьего лица. Пациентам следует рекомендовать воздерживаться от управления автотранспортом и от других опасных видов деятельности и, по возможности, избегать применения других средств с седативным эффектом (например, бензодиазепинов, опиоидов, алкоголя) в течение определённого времени, в зависимости от наблюдаемых эффектов дексмедетомидина, процедуры, сопутствующих лекарственных средств, возраста и состояния пациента.

Следует соблюдать осторожность при применении дексмедетомидина у пожилых пациентов. Пациенты в возрасте от 65 лет более склонны к развитию гипотензии при применении дексмедетомидина, в том числе при введении нагрузочной дозы и при проведении процедур. Следует рассмотреть возможность снижения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Летальность пациентов отделения интенсивной терапии (ОИТ) в возрасте ≤ 65 лет

В прагматическом рандомизированном контролируемом исследовании SPICE III с участием 3904 взрослых пациентов в критическом состоянии в ОИТ дексмедетомидин применяли как основное средство седации и сравнивали с обычной терапией. Не было общей разницы в 90-дневной летальности между группой, получавшей дексмедетомидин, и группой, получавшей обычный уход (летальность 29,1% в обеих группах), однако наблюдалась неоднородность влияния возраста на летальность. Применение дексмедетомидина ассоциировалось с повышенной летальностью в возрастной группе ≤ 65 лет (отношение рисков 1,26; 95 % доверительный интервал от 1,02 до 1,56) по сравнению с альтернативными средствами седации. Хотя механизм неясен, данная неоднородность влияния возраста на летальность была наиболее заметной при раннем применении высоких доз дексмедетомидина для достижения глубокой седации у пациентов, госпитализированных по другим причинам, кроме послеоперационного ухода, и усиливалась с увеличением баллов по шкале APACHE II.

Влияние на летальность не было выявлено при использовании дексмедетомидина для лёгкой седации. Эти данные следует сопоставить с ожидаемой клинической пользой дексмедетомидина по сравнению с альтернативными седативными средствами у более молодых пациентов.

Влияние на сердце и сосуды и предупреждения

Миродекс снижает частоту сердечных сокращений и артериальное давление (центральное симпатолитическое действие), но в более высоких концентрациях вызывает периферическую вазоконстрикцию, что приводит к повышению артериального давления. В связи с этим Миродекс не подходит пациентам с тяжёлыми сердечно-сосудистыми заболеваниями.

При введении дексмедетомидина пациентам с сопутствующей брадикардией следует соблюдать осторожность. Данные о влиянии препарата на пациентов с частотой сердечных сокращений < 60 ограничены, поэтому таким пациентам требуется усиленный контроль. Брадикардия, как правило, не требует лечения, но обычно хорошо купируется введением м-холиноблокаторов и снижением дозы препарата. Пациенты, занимающиеся спортом и имеющие низкую частоту сердечных сокращений, могут быть особенно чувствительны к негативному хронотропному эффекту агонистов альфа-2-рецепторов; описаны случаи остановки синусового узла. Также сообщалось о случаях остановки сердца, которым часто предшествовала брадикардия или атриовентрикулярная блокада.

У пациентов с сопутствующей артериальной гипотензией (особенно резистентной к вазоконстрикторам), включая хроническую, гиповолемию или сниженный функциональный резерв, например, пациентов с тяжёлой желудочковой дисфункцией и пожилых пациентов, гипотензивный эффект препарата Миродекс может быть более выраженным — это требует особого ухода за такими пациентами. Снижение артериального давления, как правило, не требует специальных мер, но при необходимости следует быть готовым к снижению дозы, введению средств для пополнения объёма циркулирующей крови и/или вазоконстрикторов.

У пациентов с поражением периферической автономной нервной системы (например, вследствие травмы спинного мозга) гемодинамические эффекты после введения препарата Миродекс могут быть более выраженными, и пациенты могут требовать особого ухода.

При введении нагрузочной дозы дексмедетомидина наблюдалось транзиторное повышение артериального давления с одновременным периферическим вазоконстрикторным эффектом, поэтому введение нагрузочной дозы для седации в стационарных условиях (в отделениях интенсивной терапии, анестезиологии и реанимации) не рекомендуется. Лечение повышенного артериального давления, как правило, не требуется, однако следует рассмотреть возможность снижения скорости введения препарата.

Центральная вазоконстрикция при повышенной концентрации может быть более значимой у пациентов с ишемической болезнью сердца или тяжёлыми цереброваскулярными заболеваниями, за такими пациентами следует тщательно наблюдать. При наличии у пациента признаков ишемии миокарда или головного мозга следует рассмотреть целесообразность снижения дозы препарата или прекращения его введения.

Следует соблюдать осторожность при введении дексмедетомидина одновременно со спинальной и эпидуральной анестезией из-за повышенного риска гипотензии или брадикардии.

Пациенты с нарушением функции печени

При лечении пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью следует соблюдать осторожность, поскольку вследствие сниженного клиренса дексмедетомидина избыточное введение препарата может привести к развитию побочных реакций и чрезмерной седации.

Пациенты с неврологическими расстройствами

Опыт применения препарата Миродекс при таких тяжёлых неврологических состояниях, как травма головного мозга и послеоперационный период после нейрохирургических операций, ограничен, поэтому его следует применять при таких состояниях с осторожностью, особенно при необходимости глубокой седации. При назначении терапии следует учитывать, что Миродекс снижает мозговой кровоток и внутричерепное давление.

Другие предупреждения

При резкой отмене агонистов альфа-2-рецепторов после их длительного применения в редких случаях возникал синдром отмены. При развитии ажитации и повышении артериального давления сразу после отмены дексмедетомидина следует учитывать возможность возникновения этого состояния.

Дексмедетомидин может вызывать гипертермию, которая может быть устойчивой к традиционным методам охлаждения. Следует прекратить применение дексмедетомидина при развитии стойкой лихорадки неясной этиологии. Дексмедетомидин не рекомендуется применять пациентам, склонным к злокачественной гипертермии.

Сообщалось о несахарном диабете в связи с лечением дексмедетомидином. При возникновении полиурии рекомендуется прекратить приём дексмедетомидина и проверить уровень натрия в сыворотке крови и осмоляльность мочи.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) / дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Данные о применении дексмедетомидина у беременных женщин отсутствуют или ограничены. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность. Миродекс не следует применять в период беременности, если клиническое состояние женщины не требует лечения дексмедетомидином.

Период кормления грудью. Дексмедетомидин проникает в грудное молоко человека, однако его уровни находятся ниже предела обнаружения через 24 часа после прекращения введения препарата. Риск для младенца не может быть исключён. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии дексмедетомидином должно быть принято с учётом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы терапии дексмедетомидином для матери.

Фертильность. Исследования фертильности на крысах не выявили влияния дексмедетомидина на фертильность самцов или самок. Данные о влиянии на фертильность человека отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами или выполнения других опасных задач в течение определённого времени после введения препарата Миродекс для процедурной седации.

Способ применения и дозы

Для седации в стационарных условиях (в отделениях интенсивной терапии, анестезиологии и реанимации) пациентов, которым требуется уровень седации, не глубже пробуждения в ответ на голосовую стимуляцию.

Только для стационарного применения.

Дозирование для взрослых

Пациентов, которым уже проведена интубация и которые находятся в состоянии седации, можно переводить на Миродекс с начальной скоростью инфузии 0,7 мкг/кг/ч, которую можно постепенно корректировать в диапазоне дозы 0,2–1,4 мкг/кг/ч для достижения желаемого уровня седации. Для ослабленных пациентов следует рассмотреть возможность применения минимальной начальной скорости инфузии. Следует отметить, что дексмедетомидин является очень сильнодействующим препаратом, поэтому скорость инфузии указывается на один час. После коррекции дозы может потребоваться до 1 часа для установления стабильного уровня седации.

Нельзя превышать максимальную дозу 1,4 мкг/кг/ч. Пациентов, которым не удалось достичь надлежащего уровня седации при максимальной дозе препарата Миродекс, необходимо перевести на альтернативное седативное средство.

Применение нагрузочной дозы Миродекса для седации не рекомендуется, поскольку это связано с повышенным уровнем побочных эффектов. При необходимости можно применять пропофол или мидазолам до достижения клинического эффекта дексмедетомидина.

Длительность курса применения зависит от необходимости пребывания пациента в состоянии седации. Нет опыта применения Миродекса в течение периода более 14 дней. При применении препарата более 14 дней необходимо регулярно оценивать состояние пациента.

Для седации пациентов во время диагностических или хирургических процедур, для которых требуется седация / процедурная седация

Миродекс должен вводить только медицинский персонал, имеющий необходимую квалификацию для проведения анестезии пациентам в операционных или во время диагностических процедур. Если Миродекс вводится для седации с сохранением сознания, пациенты должны постоянно находиться под контролем лиц, не участвующих в выполнении диагностической или хирургической процедуры. Необходимо осуществлять постоянное наблюдение за пациентами для выявления ранних признаков гипотензии, гипертензии, брадикардии, угнетения дыхания, обструкции дыхательных путей, остановки дыхания, одышки и/или кислородной десатурации (см. раздел «Побочные реакции»).

Необходимо обеспечить наличие дополнительного кислорода, который должен быть немедленно применён при наличии показаний. Сатурацию кислородом необходимо контролировать с помощью пульсовой оксиметрии.

Миродекс следует вводить в виде нагрузочной инфузии, за которой следует поддерживающая инфузия. В зависимости от процедуры может потребоваться сопутствующая местная анестезия или аналгезия для достижения желаемого клинического эффекта. Рекомендуется применять дополнительную аналгезию или седативные средства (например, опиоиды, мидазолам или пропофол) при проведении болезненных процедур или при необходимости более глубокой седации. Фармакокинетический период полураспределения Миродекса составляет приблизительно 6 минут, что можно учитывать вместе с эффектами других введённых лекарственных средств для оценки соответствующего времени, необходимого для титрования до желаемого клинического эффекта Миродекса.

Начало процедурной седации

Нагрузочная инфузия 1,0 мкг/кг в течение 10 минут. При менее инвазивных процедурах, таких как офтальмологические хирургические операции, можно применять нагрузочную инфузию

0,5 мкг/кг в течение 10 минут.

Поддержание процедурной седации

Поддерживающую инфузию, как правило, следует начинать с 0,6–0,7 мкг/кг/ч и титровать для достижения желаемого клинического эффекта в диапазоне доз от 0,2 до 1 мкг/кг/ч. Скорость поддерживающей инфузии необходимо корректировать до достижения целевого уровня седации.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста, как правило, коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). У пациентов пожилого возраста возможен повышенный риск развития гипотензии (см. раздел «Особенности применения**»**), однако ограниченные имеющиеся данные по результатам процедурной седации не указывают на чёткую зависимость от дозы.

Нарушение функции почек. Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы, как правило, не требуется.

Нарушение функции печени. Миродекс метаболизируется в печени, поэтому его следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции печени. Следует рассмотреть возможность применения сниженной поддерживающей дозы.

Способ применения

Миродекс должен вводить персонал, имеющий опыт лечения пациентов, нуждающихся в интенсивной терапии. Препарат следует применять только в виде разведённой внутривенной инфузии с использованием контролируемого инфузионного устройства.

Ампулы и флаконы предназначены только для индивидуального применения одному пациенту.

Приготовление раствора

Перед применением Миродекс можно разбавлять в 5 % растворе глюкозы, растворе Рингера, маннитоле или 0,9 % растворе натрия хлорида для достижения желаемой концентрации 4 мкг/мл или

8 мкг/мл. В таблице ниже приведены объёмы, необходимые для приготовления инфузии.

Для достижения концентрации 4 мкг/мл:

Для достижения концентрации 8 мкг/мл:

Аккуратно взболтать для тщательного перемешивания раствора.

Препараты для парентерального применения следует визуально проверить перед применением на наличие посторонних частиц и изменение цвета.

Миродекс совместим со следующими внутривенными жидкостями и препаратами: лактатным раствором Рингера, 5 % раствором глюкозы, 0,9 % раствором натрия хлорида, 20 % маннитолом, тиопенталом натрия, этомидатом, векурония бромидом, панкурония бромидом, сукцинилхолином, атракурия бецилатом, мивакурия хлоридом, рокурония бромидом, гликопирролата бромидом, фенилэфрина гидрохлоридом, атропина сульфатом, допамином, норадреналином, добутамином, мидазоламом, морфина сульфатом, фентанила цитратом и плазмозаменителями.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Миродекс у детей (в возрасте от 0 до 18 лет) не установлены. Данные по применению у детей приведены в разделах «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции**»** , однако рекомендации по дозировке не могут быть предоставлены.

Передозировка

Симптомы передозировки. Сообщалось о нескольких случаях передозировки дексмедетомидина в ходе клинических исследований и после регистрации препарата. Наибольшая скорость введения в этих случаях составляла 60 мкг/кг/ч в течение 36 минут и 30 мкг/кг/ч в течение 15 минут у 20-месячного ребенка и взрослого соответственно. При передозировке наиболее часто отмечались такие побочные реакции, как брадикардия, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, чрезмерная седация, угнетение дыхания и остановка сердца.

Лечение при передозировке. В случае передозировки с клиническими симптомами следует уменьшить скорость инфузии дексмедетомидина или прекратить введение. Ожидаемые преимущественно сердечно-сосудистые эффекты следует лечить в соответствии с клиническими показаниями (см. раздел «Особенности применения»). При высоких дозах артериальная гипертензия может быть более выраженной, чем артериальная гипотензия. Во время клинических исследований остановка синусового узла проходила самостоятельно или поддавалась лечению атропином и гликопирролатом. В отдельных случаях тяжелой передозировки, приведшей к остановке сердца, требовались реанимационные мероприятия.

Побочные реакции

Седация взрослых пациентов, находящихся в отделениях интенсивной терапии

При применении дексмедетомидина для седации в отделениях интенсивной терапии наиболее часто отмечались такие побочные реакции, как артериальная гипотензия, артериальная гипертензия и брадикардия, которые развивались примерно у 25 %, 15 % и 13 % пациентов соответственно. Артериальная гипотензия и брадикардия также были наиболее частыми серьезными побочными реакциями, связанными с лечением дексмедетомидином, возникавшими у 1,7 % и 0,9 % рандомизированных пациентов отделений интенсивной терапии, анестезиологии и реанимации соответственно.

Процедурная седация с сохранением сознания

Побочные реакции, о которых чаще всего сообщалось при применении дексмедетомидина при процедурной седации, перечислены ниже (в протоколах исследований фазы III были указаны заранее определенные пороговые уровни изменений артериального давления, частоты дыхания и частоты сердечных сокращений, относящиеся к побочным эффектам):

• артериальная гипотензия (55 % в группе дексмедетомидина по сравнению с 30 % в группе плацебо. В группе плацебо применялась резервная терапия мидазоламом и фентанилом);
• угнетение дыхания (38 % в группе дексмедетомидина по сравнению с 35 % в группе плацебо. В группе плацебо применялась резервная терапия мидазоламом и фентанилом);
• брадикардия (14 % в группе дексмедетомидина по сравнению с 4 % в группе плацебо. В группе плацебо применялась резервная терапия мидазоламом и фентанилом).

Частота возникновения побочных реакций имеет следующую классификацию: очень часто (≥ 1/10); часто (≥1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000).

Эндокринные нарушения

Неизвестно: несахарный диабет.

Со стороны обмена веществ и питания

Часто: гипергликемия, гипогликемия.

Нечасто: метаболический ацидоз, гипоальбуминемия.

Психические расстройства

Часто: возбуждение.

Нечасто: галлюцинации.

Со стороны сердца

Очень часто: брадикардия^1,2.

Часто: ишемия или инфаркт миокарда, тахикардия.

Нечасто: атриовентрикулярная блокада¹, снижение минутного объема сердца, остановка сердца¹.

Со стороны сосудов

Очень часто: артериальная гипотензия^1,2, артериальная гипертензия^1,2.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто: угнетение дыхания^2,3.

Нечасто: одышка, апноэ.

Со стороны пищеварительной системы

Часто: тошнота², рвота, сухость во рту².

Нечасто: вздутие живота.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Часто: синдром отмены, гипертермия.

Нечасто: неэффективность препарата, жажда.

¹ См. «Описание отдельных побочных реакций» ниже.

² Побочная реакция наблюдалась также в исследованиях процедурной седации.

³ Частота «часто» в исследованиях в условиях отделения интенсивной терапии.

Описание отдельных побочных реакций

Клинически значимую артериальную гипотензию или брадикардию необходимо лечить в соответствии с рекомендациями в разделе «Особенности применения».

У относительно здоровых лиц, не находившихся в отделении интенсивной терапии, при применении дексмедетомидина брадикардия иногда приводила к прекращению активности синусового узла или синусовой паузе. Симптомы устранялись после придания пациенту горизонтального положения с приподнятыми ногами выше уровня головы и применения антихолинергических средств, таких как атропин или гликопиролат. В отдельных случаях брадикардия прогрессировала до периодов асистолии у пациентов, ранее страдавших брадикардией. Также сообщалось о случаях остановки сердца, которым часто предшествовали брадикардия или атриовентрикулярная блокада. Артериальная гипертензия ассоциировалась с применением нагрузочной дозы. Эту реакцию можно уменьшить, избегая нагрузочной дозы, снижая скорость инфузии или уменьшая размер нагрузочной дозы.

Педиатрическая группа. При продолжительности введения до 24 часов у пациентов в возрасте от 1 месяца, преимущественно послеоперационных, находившихся в отделениях интенсивной терапии, препарат демонстрировал профиль безопасности, схожий с профилем безопасности у взрослых. Данные по новорожденным (родившимся в срок от 28 до 44 недель внутриутробного развития) ограничены, а также пределами поддерживаемой дозы ≤ 0,2 мкг/кг/ч. В научных публикациях описан единичный случай гипотермической брадикардии у новорожденного.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать контролировать соотношение пользы и риска при применении лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

Доказанная физическая и химическая стабильность при применении в течение 24 часов при температуре 25 °C.

С микробиологической точки зрения Миродекс следует применять немедленно. Если препарат не был применен немедленно, срок хранения и условия хранения во время применения находятся под ответственностью пользователя и, как правило, не должны превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C, за исключением случаев, когда разведение проводится в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Применять только указанные в разделе «Способ применения и дозы» растворители.

Упаковка

По 2 мл в стеклянном флаконе, по 5 стеклянных флаконов в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ООО «Фармидея».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

ул. Рупніцу 4, Олайне, район Олайне, LV-2114, Латвия.