Mirodex

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Mirodex

Composizione:

principio attivo: cloridrato di dexmedetomidina;

1 ml contiene cloridrato di dexmedetomidina 118 µg, corrispondente a 100 µg di dexmedetomidina;

eccipienti: cloruro di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Caratteristiche fisico-chimiche principali: soluzione limpida, incolore.

Gruppo farmacoterapeutico

Psicofarmaci. Altri agenti sedativi ed ipnotici.

Codice ATC N05CM18.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Dexmedetomidina è un agonista altamente selettivo dei recettori alfa-2 con un ampio spettro di proprietà farmacologiche. Ha un forte effetto simpaticolitico grazie alla riduzione del rilascio di noradrenalina dalle terminazioni nervose simpatiche. Gli effetti sedativi sono dovuti alla ridotta eccitazione della formazione reticolare, principale nucleo noradrenergico situato nel tronco encefalico. Agendo su questa area, la dexmedetomidina induce un effetto sedativo (simile al sonno naturale senza movimento rapido degli occhi), consentendo al paziente di rimanere in uno stato di veglia e attività. La dexmedetomidina esercita un effetto anestetico e un moderato effetto analgesico; l'effetto analgesico è stato dimostrato in pazienti con dolore cronico alla schiena. L'effetto sul sistema cardiovascolare dipende dalla dose: a velocità di infusione più basse prevale l'azione centrale, che porta a una riduzione della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa. A dosi più elevate prevalgono gli effetti periferici di vasocostrizione, che determinano un aumento della resistenza vascolare sistemica e della pressione arteriosa, mentre l'effetto bradicardico diventa più pronunciato. La dexmedetomidina praticamente non esercita effetti depressivi sul sistema respiratorio.

Sedazione in ambiente ospedaliero (nelle terapie intensive, anestesia e rianimazione)

Secondo dati letterari, l'efficacia nel gruppo pediatrico è stata dimostrata in uno studio controllato con placebo in terapia intensiva su una vasta popolazione postoperatoria di età compresa tra 1 mese e ≤ 17 anni. Circa il 50 % dei pazienti trattati con dexmedetomidina non ha richiesto l'aggiunta di midazolam durante il periodo di trattamento, che ha una durata media di 20,3 ore e non supera le 24 ore. Non sono disponibili dati per trattamenti di durata superiore a 24 ore. I dati nei neonati (28–44 settimane di gestazione) sono limitati e riguardano l'uso di dosi basse (≤ 0,2 mcg/kg/ora). I neonati possono essere particolarmente sensibili agli effetti bradicardici di Mirodex in caso di ipotermia e in condizioni in cui il ritmo cardiaco dipende dall'output cardiaco.

Sedazione procedurale

La sicurezza e l'efficacia della dexmedetomidina per la sedazione di pazienti non intubati, prima e/o durante procedure chirurgiche e diagnostiche, sono state valutate in due studi clinici randomizzati, multicentrici, in doppio cieco e controllati con placebo.

Secondo dati letterari, nello studio 1 sono stati randomizzati pazienti sottoposti a interventi chirurgici/elettivi sotto anestesia controllata e anestesia locale/regionali a ricevere un'infusione di carico di dexmedetomidina di 1 mcg/kg (n = 129) o 0,5 mcg/kg (n = 134) o placebo (soluzione fisiologica; n = 63) per 10 minuti, seguita da un'infusione di mantenimento iniziata alla dose di 0,6 mcg/kg/ora.

La dose di infusione di mantenimento del farmaco in studio è stata titolata da 0,2 mcg/kg/ora a 1 mcg/kg/ora. La quota di pazienti che ha raggiunto il livello di sedazione desiderato (≤ 4 sulla scala di valutazione dell'attività e della sedazione) senza necessità di somministrazione di midazolam di riserva è stata del 54 % nel gruppo con dose di dexmedetomidina di 1 mcg/kg e del 40 % nel gruppo con dose di 0,5 mcg/kg, rispetto al 3 % nel gruppo placebo. La differenza di rischio nel numero di pazienti randomizzati al gruppo dexmedetomidina alle dosi di 1 mcg/kg e 0,5 mcg/kg che non hanno richiesto terapia di salvataggio con midazolam è stata rispettivamente del 48 % (IC 95 %: 37–57 %) e del 40 % (IC 95 %: 28–48 %) rispetto al placebo. La mediana (intervallo) della dose di salvataggio di midazolam è stata di 1,5 (0,5–7,0) mg nel gruppo dexmedetomidina 1,0 mcg/kg, 2,0 (0,5–8,0) mg nel gruppo dexmedetomidina 0,5 mcg/kg e 4,0 (0,5–14,0) mg nel gruppo placebo. La differenza media della dose di salvataggio di midazolam nei gruppi dexmedetomidina 1 mcg/kg e 0,5 mcg/kg rispetto al placebo è stata rispettivamente di -3,1 mg (IC 95 %: -3,8 – -2,5) e -2,7 mg (IC 95 %: -3,3 – -2,1) a favore della dexmedetomidina. Il tempo medio per la somministrazione della prima dose di salvataggio è stato di 114 minuti nel gruppo dexmedetomidina 1,0 mcg/kg, 40 minuti nel gruppo dexmedetomidina 0,5 mcg/kg e 20 minuti nel gruppo placebo.

Secondo dati letterari, nello studio 2 sono stati randomizzati pazienti sottoposti a intubazione tracheale fibroottica in stato di coscienza con anestesia locale a ricevere un'infusione di carico di dexmedetomidina alla dose di 1 mcg/kg (n = 55) o placebo (soluzione fisiologica) (n = 50) per 10 minuti, seguita da un'infusione di mantenimento fissa alla dose di 0,7 mcg/kg/ora. Per mantenere un livello > 2 sulla scala di sedazione di Ramsay, il 53 % dei pazienti trattati con dexmedetomidina non ha richiesto terapia di salvataggio con midazolam rispetto al 14 % dei pazienti nel gruppo placebo. La differenza di rischio nel numero di pazienti randomizzati al gruppo dexmedetomidina che non hanno richiesto terapia di salvataggio con midazolam è stata del 43 % (IC 95 %: 23–57 %) rispetto al placebo. La dose media di salvataggio di midazolam è stata di 1,1 mg nel gruppo dexmedetomidina e 2,8 mg nel gruppo placebo. La differenza media della dose di salvataggio di midazolam è stata di -1,8 mg (IC 95 %: -2,7 – -0,86) a favore della dexmedetomidina.

Farmacocinetica

La farmacocinetica della dexmedetomidina è stata valutata dopo somministrazione endovenosa a breve termine in volontari sani e dopo infusione prolungata in pazienti in terapia intensiva. Secondo dati letterari, la dexmedetomidina mostra un modello di distribuzione a due compartimenti. In volontari sani, dimostra una rapida fase di distribuzione con un'emivita di distribuzione centrale stimata (t1/2α) di circa 6 minuti. L'emivita terminale stimata (t1/2) è di circa 2,1 (±0,43) ore e il volume di distribuzione allo stato stazionario stimato (Vss) è di circa 91 (±25,5) litri. La clearance plasmatica stimata (Cl) è di circa 39 (±9,9) l/ora. Il peso corporeo medio associato a queste stime di Vss e Cl è stato di 69 kg. La farmacocinetica plasmatica della dexmedetomidina è simile nei pazienti in terapia intensiva dopo infusione > 24 ore. I parametri farmacocinetici stimati sono: t1/2 – circa 1,5 ore, Vss – circa 93 litri e Cl – circa 43 l/ora. La farmacocinetica della dexmedetomidina è lineare nell'intervallo di dosi da 0,2 a 1,4 mcg/kg/ora e non si accumula durante trattamenti fino a 14 giorni. La dexmedetomidina è legata alle proteine plasmatiche per il 94 %. Il legame alle proteine plasmatiche è costante nell'intervallo di concentrazione da 0,85 a 85 ng/ml. La dexmedetomidina si lega all'albumina umana e all'alfa-1-glicoproteina acida, con l'albumina sierica come principale proteina di legame nel plasma.

La dexmedetomidina è ampiamente metabolizzata dal fegato. Esistono tre tipi di reazioni metaboliche iniziali: glucuronidazione diretta N-, metilazione diretta N- e ossidazione catalizzata dal citocromo P450. I metaboliti circolanti più abbondanti della dexmedetomidina sono due isomeri N-glucuronidi, uno dei quali si forma tramite ossidazione dell'anello imidazolico e l'altro è prodotto da una sequenza di processi: metilazione N-, idrossilazione del gruppo metilico e glucuronidazione O-. Dati disponibili indicano che la formazione dei metaboliti ossidati è mediata dalle isoforme CYP (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 e CYP2C19). Questi metaboliti hanno un'attività farmacologica trascurabile.

Dopo somministrazione endovenosa di dexmedetomidina radiomarcata, nel giro di nove giorni circa il 95 % della radioattività è stata ritrovata nell'urina e il 4 % nelle feci. I principali metaboliti urinari sono due isomeri N-glucuronidi, che insieme rappresentano circa il 34 % della dose, e un O-glucuronide N-metilato, pari al 14,51 % della dose. I metaboliti secondari acido carbossilico, 3-idrossi e i metaboliti O-glucuronidi rappresentano singolarmente da 1,11 a 7,66 % della dose. Meno dell'1 % della sostanza attiva inalterata è stata ritrovata nell'urina. Circa il 28 % dei metaboliti urinari sono metaboliti polari non identificati.

Non sono state osservate differenze farmacocinetiche significative in base al sesso o all'età del paziente.

Il legame della dexmedetomidina alle proteine plasmatiche è ridotto nei soggetti con compromissione della funzionalità epatica rispetto ai volontari sani. La percentuale media di dexmedetomidina non legata nel plasma è aumentata dall'8,5 % nei volontari sani al 17,9 % nei pazienti con grave compromissione epatica. I soggetti con diversi gradi di compromissione epatica (classe A, B o C secondo la scala Child-Pugh) hanno mostrato una ridotta clearance epatica della dexmedetomidina e un'emivita plasmatica (t1/2) prolungata. La clearance media nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata e grave è stata rispettivamente del 74 %, 64 % e 53 % di quella nei volontari sani. Il t1/2 medio nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata e grave è stato prolungato rispettivamente a 3,9, 5,4 e 7,4 ore. Sebbene la dexmedetomidina venga somministrata in base all'effetto desiderato, potrebbe essere necessario considerare l'opportunità di ridurre la dose iniziale/di mantenimento nei pazienti con compromissione epatica, in base al grado di compromissione e alla risposta clinica.

La farmacocinetica della dexmedetomidina nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) è invariata.

I dati sull'uso in età pediatrica – dai neonati (nati tra la 28a e la 44a settimana di gestazione) fino ai 17 anni – sono limitati. L'emivita di eliminazione della dexmedetomidina nei bambini (da 1 mese a 17 anni) è probabilmente paragonabile a quella degli adulti, ma nei neonati (nati tra la 28a e la 44a settimana di gestazione) è più elevata e diminuisce con l'età. Nelle fasce d'età da 1 mese a 6 anni, la clearance plasmatica corretta per peso corporeo è più elevata ma diminuisce con l'età. A causa dell'immaturità nei neonati (fino a 1 mese di età), la clearance plasmatica può essere più bassa (0,9 l/ora/kg) rispetto ai gruppi di età superiore.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Per la sedazione in ambiente ospedaliero (nelle unità di terapia intensiva, anestesia e rianimazione) di pazienti che richiedono un livello di sedazione non superiore al risveglio in risposta a stimolazione verbale.

Per la sedazione di pazienti durante procedure diagnostiche o chirurgiche che richiedono sedazione / sedazione procedurale.

Controindicazioni

Ipersensibilità al dexmedetomidina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Blocco atrioventricolare di II—III grado (in assenza di pacemaker artificiale).

Ipotesi arteriosa non controllata.

Patologia cerebrovascolare acuta.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Gli studi sulle interazioni con altri medicinali sono stati condotti esclusivamente in pazienti adulti.

L’uso concomitante di dexmedetomidina con anestetici, sedativi, ipnotici e oppioidi può potenziare i loro effetti, come sedazione, anestesia ed effetti cardiorespiratori. Tale ipotesi è stata confermata negli studi con isoflurano, propofol, alfentanil e midazolam.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra dexmedetomidina e isoflurano, propofol, alfentanil e midazolam. Tuttavia, a causa delle possibili interazioni farmacodinamiche, quando questi farmaci vengono utilizzati in combinazione con la dexmedetomidina, potrebbe essere necessaria una riduzione del dosaggio della dexmedetomidina o dell’anestetico, sedativo, ipnotico o oppioide concomitante.

Negli studi effettuati con microsomi epatici umani è stata valutata la capacità della dexmedetomidina di inibire gli isoenzimi CYP, in particolare CYP2B6. Secondo studi in vitro, esiste una potenziale possibilità di interazione in vivo tra la dexmedetomidina e i substrati metabolizzati principalmente dal CYP2B6.

È stata osservata in vitro l’induzione da parte della dexmedetomidina degli isoenzimi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP3A4; pertanto non può essere esclusa la probabilità di tale interazione in vivo.

Va considerata la possibilità di un potenziamento degli effetti ipotensivi e bradicardizzanti in pazienti che assumono altri medicinali in grado di causare tali effetti, ad esempio i beta-bloccanti (sebbene gli effetti aggiuntivi osservati in uno studio sull’interazione con esmololo siano stati moderati).

Caratteristiche particolari di utilizzo

Mirodex è destinato all'uso in condizioni ospedaliere (nelle unità di terapia intensiva, anestesia e rianimazione), in sala operatoria e durante l'esecuzione di procedure diagnostiche; il suo utilizzo in altre condizioni non è raccomandato.

Durante l'infusione di Mirodex, la funzione cardiaca deve essere monitorata costantemente in tutti i pazienti. Nei pazienti non intubati, la funzione respiratoria deve essere monitorata a causa del rischio di depressione respiratoria e, in alcuni casi, dello sviluppo di apnea.

Il tempo di recupero dopo l'applicazione di dexmedetomidina è di circa 1 ora. Quando viene utilizzato in ambito ambulatoriale, un controllo accurato deve proseguire per almeno 1 ora (o più a lungo in base alle condizioni del paziente) e la sorveglianza medica deve continuare per un'ulteriore ora aggiuntiva per la sicurezza del paziente.

Avvertenze generali

Mirodex non deve essere somministrato in bolo e, nelle unità di terapia intensiva, l'uso di una dose di carico non è raccomandato. Pertanto, è necessario essere pronti a utilizzare un agente sedativo alternativo per il controllo immediato dell'agitazione o durante le procedure, specialmente nelle prime ore di trattamento. Durante la sedazione procedurale, può essere utilizzata una piccola dose in bolo di un altro agente sedativo se è necessario aumentare rapidamente il livello di sedazione.

In alcuni pazienti trattati con Mirodex è stata osservata una leggera ripresa di coscienza e un rapido risveglio dopo stimolazione. In assenza di altri sintomi clinici, questo segno non deve essere considerato singolarmente come inefficacia del farmaco.

Generalmente, la dexmedetomidina non provoca una sedazione profonda, pertanto i pazienti possono essere facilmente risvegliati. Di conseguenza, la dexmedetomidina non è adatta per pazienti che richiedono una sedazione profonda continua.

Mirodex non deve essere utilizzato come anestetico generale per l'induzione dell'intubazione o per garantire la sedazione durante l'uso di miorilassanti.

È molto probabile che Mirodex non inibisca l'attività convulsiva; pertanto, non deve essere utilizzato in monoterapia nell'epilessia in stato.

Si deve prestare cautela nell'uso concomitante di dexmedetomidina con medicinali che hanno effetto sedativo o che influenzano il sistema cardiovascolare, a causa del possibile effetto additivo.

L'uso di Mirodex non è raccomandato per la sedazione controllata dal paziente. Non sono disponibili dati adeguati. Se Mirodex viene utilizzato in ambito ambulatoriale, il paziente può essere dimesso sotto la supervisione di un terzo. Ai pazienti si raccomanda di astenersi dalla guida di veicoli e da altre attività pericolose e, se possibile, di evitare l'uso di altri agenti con effetto sedativo (ad esempio benzodiazepine, oppioidi, alcol) per un certo periodo di tempo, a seconda degli effetti osservati di dexmedetomidina, della procedura, dei farmaci concomitanti, dell'età e dello stato del paziente.

Si deve prestare cautela nell'uso di dexmedetomidina nei pazienti anziani. I pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono più suscettibili allo sviluppo di ipotensione durante il trattamento con dexmedetomidina, compresa l'amministrazione di una dose di carico e durante le procedure. Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Mortalità nei pazienti di età ≤ 65 anni nei reparti di terapia intensiva (ICU)

In uno studio pragmatico randomizzato controllato, SPICE III, che ha coinvolto 3904 pazienti adulti gravemente malati in terapia intensiva, la dexmedetomidina è stata utilizzata come principale agente di sedazione e confrontata con la terapia standard. Non è stata osservata una differenza generale nella mortalità a 90 giorni tra il gruppo che ha ricevuto dexmedetomidina e il gruppo che ha ricevuto cure standard (mortalità del 29,1% in entrambi i gruppi), ma è stata osservata un'eterogeneità nell'effetto dell'età sulla mortalità. L'uso di dexmedetomidina è stato associato a un aumento della mortalità nel gruppo di età ≤ 65 anni (rapporto di rischio 1,26; intervallo di confidenza 95% da 1,02 a 1,56) rispetto ad altri agenti sedativi. Sebbene il meccanismo non sia chiaro, questa eterogeneità nell'effetto dell'età sulla mortalità è stata più evidente nei casi di precoce somministrazione di alte dosi di dexmedetomidina per raggiungere una sedazione profonda in pazienti ricoverati per motivi diversi dalle cure postoperatorie, e aumentava con l'aumentare del punteggio sulla scala APACHE II.

L'effetto sulla mortalità non è stato osservato quando la dexmedetomidina è stata utilizzata per una sedazione leggera. Questi risultati devono essere confrontati con il beneficio clinico atteso della dexmedetomidina rispetto ad altri agenti sedativi nei pazienti più giovani.

Effetti cardiovascolari e avvertenze

Mirodex riduce la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa (effetto simpaticolitico centrale), ma a concentrazioni più elevate provoca vasocostrizione periferica, portando a un aumento della pressione arteriosa. Per questo motivo, Mirodex non è adatto per pazienti con gravi malattie cardiovascolari.

Si deve prestare cautela nell'amministrazione di dexmedetomidina a pazienti con bradicardia concomitante. I dati sull'effetto del farmaco nei pazienti con frequenza cardiaca < 60 sono limitati; pertanto, questi pazienti richiedono un monitoraggio intensivo. La bradicardia di solito non richiede trattamento, ma generalmente risponde bene all'amministrazione di anticolinergici di tipo m-cholinobloccanti e alla riduzione della dose del farmaco. Gli atleti e i pazienti con bassa frequenza cardiaca possono essere particolarmente sensibili all'effetto cronotropo negativo degli agonisti dei recettori alfa-2; sono stati descritti casi di arresto del nodo del seno. Sono stati segnalati anche casi di arresto cardiaco, spesso preceduti da bradicardia o blocco atrioventricolare.

Nei pazienti con ipotensione arteriosa concomitante (soprattutto resistente ai vasocostrittori), inclusa quella cronica, ipovolemia o ridotta riserva funzionale, come nei pazienti con grave disfunzione ventricolare e nei pazienti anziani, l'effetto ipotensivo di Mirodex può essere più pronunciato, richiedendo una particolare attenzione. La riduzione della pressione arteriosa di solito non richiede interventi specifici, ma se necessario, si deve essere pronti a ridurre la dose, somministrare fluidi per il riempimento del volume circolante e/o vasocostrittori.

Nei pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso autonomo periferico (ad esempio, a seguito di trauma spinale), gli effetti emodinamici dopo l'amministrazione di Mirodex possono essere più marcati e i pazienti possono richiedere una sorveglianza particolare.

Dopo l'amministrazione di una dose di carico di dexmedetomidina, è stata osservata una transitoria ipertensione con effetto vasocostrittore periferico concomitante; pertanto, l'amministrazione di una dose di carico per la sedazione in ambito ospedaliero (nelle unità di terapia intensiva, anestesia e rianimazione) non è raccomandata. Il trattamento dell'ipertensione di solito non è necessario, tuttavia si deve considerare la possibilità di ridurre la velocità di infusione del farmaco.

La vasocostrizione centrale a concentrazioni elevate può essere più significativa nei pazienti con malattia coronarica ischemica o gravi malattie cerebrovascolari; questi pazienti devono essere monitorati attentamente. In presenza di segni di ischemia miocardica o cerebrale, si deve considerare l'opportunità di ridurre la dose del farmaco o interromperne l'infusione.

Si deve prestare cautela nell'amministrazione di dexmedetomidina concomitante all'anestesia spinale ed epidurale a causa del rischio aumentato di ipotensione o bradicardia.

Pazienti con compromissione epatica

Si deve prestare cautela nei pazienti con grave insufficienza epatica, poiché un ridotto clearance di dexmedetomidina può portare, con un'eccessiva somministrazione del farmaco, a reazioni avverse e sedazione eccessiva.

Pazienti con disturbi neurologici

L'esperienza con l'uso di Mirodex in gravi condizioni neurologiche come trauma cranico e periodo postoperatorio dopo interventi neurochirurgici è limitata; pertanto, deve essere utilizzato con cautela in tali condizioni, specialmente se richiesta una sedazione profonda. Nella prescrizione della terapia, si deve considerare che Mirodex riduce il flusso ematico cerebrale e la pressione intracranica.

Altre avvertenze

In rari casi, dopo l'interruzione brusca di agonisti dei recettori alfa-2 dopo un uso prolungato, si è verificato un sindrome da astinenza. In caso di agitazione e aumento della pressione arteriosa immediatamente dopo l'interruzione di dexmedetomidina, si deve considerare la possibilità di questo stato.

Dexmedetomidina può causare ipertermia, che può essere resistente ai metodi tradizionali di raffreddamento. Si deve interrompere l'uso di dexmedetomidina in caso di febbre persistente di eziologia sconosciuta. Dexmedetomidina non è raccomandata nei pazienti predisposti all'ipertermia maligna.

È stato segnalato diabete insipido in relazione al trattamento con dexmedetomidina. Se si verifica poliuria, si raccomanda di interrompere l'assunzione di dexmedetomidina e di verificare i livelli di sodio nel siero e l'osmolarità urinaria.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno

Gravidanza. I dati sull'uso di dexmedetomidina in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Mirodex non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che lo stato clinico della donna non richieda il trattamento con dexmedetomidina.

Allattamento al seno. Dexmedetomidina penetra nel latte materno umano, ma i suoi livelli risultano al di sotto del limite di rilevamento entro 24 ore dall'interruzione dell'infusione. Il rischio per il neonato non può essere escluso. La decisione di interrompere l’allattamento al seno o il trattamento con dexmedetomidina deve essere presa tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il neonato e del beneficio del trattamento con dexmedetomidina per la madre.

Fertilità. Gli studi sulla fertilità nei ratti non hanno evidenziato effetti di dexmedetomidina sulla fertilità maschile o femminile. Non sono disponibili dati sull'effetto sulla fertilità umana.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari

Ai pazienti si raccomanda di astenersi dalla guida di veicoli o dall'esecuzione di altre attività pericolose per un certo periodo di tempo dopo la somministrazione di Mirodex per sedazione procedurale.

Modalità e dosaggio

Per la sedazione in ambiente ospedaliero (nelle unità di terapia intensiva, anestesia e rianimazione) di pazienti che richiedono un livello di sedazione non più profondo del risveglio in risposta a stimoli verbali.

Solo per uso ospedaliero.

Dosaggio negli adulti

I pazienti già intubati e in stato di sedazione possono essere passati a Mirodex con una velocità iniziale di infusione di 0,7 µg/kg/ora, che può essere gradualmente aggiustata nell’intervallo di dose da 0,2 a 1,4 µg/kg/ora per raggiungere il livello desiderato di sedazione. Nei pazienti debilitati, si dovrà considerare l’opportunità di utilizzare la velocità di infusione iniziale più bassa. Si deve sottolineare che la dexmedetomidina è un agente molto potente; pertanto, la velocità di infusione è espressa per ora. Dopo un aggiustamento della dose, può essere necessario fino a 1 ora per stabilizzare il livello di sedazione.

Non si deve superare la dose massima di 1,4 µg/kg/ora. I pazienti che non raggiungono un adeguato livello di sedazione alla dose massima di Mirodex dovranno essere passati a un agente sedativo alternativo.

L’uso di una dose di carico di Mirodex per la sedazione non è raccomandato, poiché è associato a un aumento degli effetti indesiderati. Se necessario, si possono somministrare propofol o midazolam fino al raggiungimento dell’effetto clinico della dexmedetomidina.

La durata del trattamento dipende dalla necessità di mantenere il paziente in stato di sedazione. Non vi è esperienza nell’uso di Mirodex per periodi superiori a 14 giorni. Quando il farmaco viene utilizzato per più di 14 giorni, lo stato del paziente deve essere valutato regolarmente.

Per la sedazione di pazienti durante procedure diagnostiche o chirurgiche che richiedono sedazione/procedura di sedazione

Mirodex deve essere somministrato esclusivamente da personale medico qualificato esperto nella gestione dell’anestesia in pazienti in sala operatoria o durante procedure diagnostiche. Se Mirodex viene somministrato per ottenere sedazione mantenendo la coscienza, i pazienti devono essere costantemente monitorati da personale non coinvolto nell’esecuzione della procedura diagnostica o chirurgica. È necessario un monitoraggio continuo per rilevare precocemente segni di ipotensione, ipertensione, bradicardia, depressione respiratoria, ostruzione delle vie aeree, arresto respiratorio, dispnea e/o desaturazione di ossigeno (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Deve essere disponibile ossigeno supplementare, da utilizzare immediatamente se indicato. La saturazione di ossigeno deve essere monitorata mediante ossimetria pulsata.

Mirodex deve essere somministrato come infusione di carico seguita da infusione di mantenimento. A seconda della procedura, potrebbe essere necessaria anestesia locale o analgesia concomitante per ottenere l’effetto clinico desiderato. Si raccomanda l’uso di analgesia aggiuntiva o di agenti sedativi (ad esempio oppioidi, midazolam o propofol) in caso di procedure dolorose o quando è necessaria una maggiore profondità di sedazione. Il periodo farmacocinetico di emivita di distribuzione di Mirodex è di circa 6 minuti, informazione che può essere considerata insieme agli effetti di altri farmaci somministrati per valutare il tempo appropriato necessario per titolare fino all’effetto clinico desiderato di Mirodex.

Avvio della sedazione procedurale

Infusione di carico di 1,0 µg/kg per 10 minuti. Per procedure meno invasive, come interventi chirurgici oftalmologici, può essere utilizzata un’infusione di carico di 0,5 µg/kg per 10 minuti.

Mantenimento della sedazione procedurale

L’infusione di mantenimento dovrebbe generalmente essere iniziata a 0,6–0,7 µg/kg/ora e titolata per raggiungere l’effetto clinico desiderato nell’intervallo di dose da 0,2 a 1 µg/kg/ora. La velocità dell’infusione di mantenimento deve essere aggiustata fino al raggiungimento del livello di sedazione desiderato.

Pazienti anziani. Nei pazienti anziani, di solito non è necessario un aggiustamento della dose (vedere sezione «Farmacocinetica»). Tuttavia, nei pazienti anziani può essere maggiore il rischio di sviluppare ipotensione (vedere sezione «Avvertenze particolari**»** ), anche se i dati limitati disponibili sulla sedazione procedurale non indicano una chiara dipendenza dalla dose.

Compromissione renale. Nei pazienti con compromissione della funzione renale, di solito non è necessario un aggiustamento della dose.

Compromissione epatica. Mirodex è metabolizzato nel fegato; pertanto, deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione della funzione epatica. Si dovrà considerare l’opportunità di utilizzare una dose di mantenimento ridotta.

Modalità di somministrazione

Mirodex deve essere somministrato da personale esperto nella gestione di pazienti che richiedono terapia intensiva. Il farmaco deve essere utilizzato esclusivamente come infusione endovenosa diluita, mediante un dispositivo di infusione controllato.

Ampolle e flaconi sono destinati all’uso individuale per un singolo paziente.

Preparazione della soluzione

Prima dell’uso, Mirodex può essere diluito in soluzione glucosata al 5%, soluzione di Ringer, mannitolo o soluzione di sodio cloruro 0,9% per ottenere la concentrazione desiderata di 4 µg/ml o 8 µg/ml. Nella tabella seguente sono riportati i volumi necessari per preparare l’infusione.

Per ottenere una concentrazione di 4 µg/ml:

Volume di Mirodex, concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione, ml	Volume del solvente, ml	Volume totale dell'infusione, ml
2	48	50
4	96	100
10	240	250
20	480	500

Per raggiungere una concentrazione di 8 mcg/ml:

Volume di Mirodex, concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione, ml	Volume del solvente, ml	Volume totale dell'infusione, ml
4	46	50
8	92	100
20	230	250
40	460	500

Agitare delicatamente per mescolare bene la soluzione.

Prima dell'uso, i medicinali per somministrazione parenterale devono essere ispezionati visivamente per verificare la presenza di particelle estranee e variazioni di colore.

Mirodex è compatibile con i seguenti liquidi e medicinali per somministrazione endovenosa: soluzione di Ringer lattato, soluzione di glucosio al 5%, soluzione di sodio cloruro 0,9%, manitolo al 20%, tiopentale sodico, etomidato, bromuro di vecuronio, bromuro di pancuronio, succinilcolina, besilato di atracurio, cloruro di mivacurio, bromuro di rocuronio, bromuro di glicopirrolato, cloridrato di fenilefrina, solfato di atropina, dopamina, noradrenalina, dobutamina, midazolam, solfato di morfina, citrato di fenentanile e sostituti del plasma.

Bambini

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di Mirodex nei bambini (età da 0 a 18 anni) non sono state stabilite. I dati sull'uso nei bambini sono riportati nelle sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Reazioni avverse**»**, ma non possono essere fornite raccomandazioni relative al dosaggio.

Sovradosaggio

Sintomi da sovradosaggio. Sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio di dexmedetomidina durante studi clinici e nell'uso post-marketing. La velocità di somministrazione più alta osservata in questi casi è stata di 60 µg/kg/ora per 36 minuti e di 30 µg/kg/ora per 15 minuti in un bambino di 20 mesi e in un adulto, rispettivamente. In caso di sovradosaggio, le reazioni avverse più comuni sono state bradicardia, ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, sedazione eccessiva, depressione respiratoria e arresto cardiaco.

Trattamento in caso di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio con sintomi clinici, la velocità di infusione di dexmedetomidina deve essere ridotta o la somministrazione deve essere interrotta. Ci si aspetta prevalentemente effetti cardiovascolari, da trattare in base alle indicazioni cliniche (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni per l'uso»). Con dosi elevate, l'ipertensione arteriosa può essere più pronunciata rispetto all'ipotensione arteriosa. Durante gli studi clinici, l'arresto del nodo seno è risultato transitorio o trattabile con atropina e glicopirrolato. In singoli casi di grave sovradosaggio che hanno causato arresto cardiaco, sono state necessarie misure di rianimazione.

Effetti indesiderati

Sedazione di pazienti adulti nei reparti di terapia intensiva

Durante l'uso di dexmedetomidina per la sedazione nei reparti di terapia intensiva, gli effetti indesiderati più frequentemente osservati sono stati ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa e bradicardia, che si sono verificati rispettivamente in circa il 25%, il 15% e il 13% dei pazienti. L'ipotensione arteriosa e la bradicardia sono stati anche gli effetti indesiderati gravi più comuni associati al trattamento con dexmedetomidina, riscontrati rispettivamente nell'1,7% e nello 0,9% dei pazienti randomizzati nei reparti di terapia intensiva, anestesia e rianimazione.

Sedazione procedurale con mantenimento della coscienza

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati con l'uso di dexmedetomidina nella sedazione procedurale sono elencati di seguito (i protocolli degli studi di fase III includevano livelli predeterminati di variazione della pressione arteriosa, della frequenza respiratoria e della frequenza cardiaca considerati effetti indesiderati):

• ipotensione arteriosa (55% nel gruppo dexmedetomidina rispetto al 30% nel gruppo placebo. Nel gruppo placebo è stata somministrata terapia di riserva con midazolam e fentanil);
• depressione respiratoria (38% nel gruppo dexmedetomidina rispetto al 35% nel gruppo placebo. Nel gruppo placebo è stata somministrata terapia di riserva con midazolam e fentanil);
• bradicardia (14% nel gruppo dexmedetomidina rispetto al 4% nel gruppo placebo. Nel gruppo placebo è stata somministrata terapia di riserva con midazolam e fentanil).

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000).

Disturbi endocrini

Sconosciuto: diabete insipido.

Alterazioni del metabolismo e della nutrizione

Comune: iperglicemia, ipoglicemia.

Non comune: acidosi metabolica, ipoalbuminemia.

Disturbi psichici

Comune: agitazione.

Non comune: allucinazioni.

Patologie cardiache

Molto comune: bradicardia^1,2.

Comune: ischemia o infarto del miocardio, tachicardia.

Non comune: blocco atrioventricolare¹, riduzione della gittata cardiaca, arresto cardiaco¹.

Patologie vascolari

Molto comune: ipotensione arteriosa^1,2, ipertensione arteriosa^1,2.

Patologie del sistema respiratorio, degli organi toracici e del mediastino

Molto comune: depressione respiratoria^2,3.

Non comune: dispnea, apnea.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea², vomito, bocca secca².

Non comune: distensione addominale.

Patologie generali e condizioni in sede di somministrazione

Comune: sindrome da astinenza, ipertermia.

Non comune: inefficacia del farmaco, sete.

¹ Vedi «Descrizione di singoli effetti indesiderati» di seguito.

² Effetto indesiderato osservato anche negli studi di sedazione procedurale.

³ Frequenza «comune» negli studi condotti nei reparti di terapia intensiva.

Descrizione di singoli effetti indesiderati

L'ipotensione arteriosa o la bradicardia clinicamente significative devono essere trattate secondo le raccomandazioni riportate nella sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

In soggetti relativamente sani non ricoverati in terapia intensiva, l'uso di dexmedetomidina ha talvolta causato arresto dell'attività del nodo senoatriale o pausa sinusale. I sintomi si sono risolti ponendo il paziente in posizione orizzontale con gli arti inferiori sollevati sopra il livello della testa e somministrando agenti anticolinergici come atropina o glicopirrolato. In singoli casi, la bradicardia è progredita a periodi di asistolia in pazienti precedentemente affetti da bradicardia. Sono stati segnalati anche casi di arresto cardiaco, spesso preceduti da bradicardia o blocco atrioventricolare. L'ipertensione arteriosa è stata associata all'uso della dose di carico. Tale reazione può essere ridotta evitando la dose di carico, riducendo la velocità di infusione o riducendo la dose di carico stessa.

Popolazione pediatrica. Per una durata di somministrazione fino a 24 ore, in pazienti di età superiore a 1 mese, prevalentemente post-operatori, ricoverati in reparti di terapia intensiva, il farmaco ha mostrato un profilo di sicurezza simile a quello osservato negli adulti. I dati nei neonati (nati tra la 28ª e la 44ª settimana di gestazione) sono limitati, così come il dosaggio di mantenimento ≤ 0,2 mcg/kg/ora. In pubblicazioni scientifiche è stato descritto un singolo caso di bradicardia ipotermica in un neonato.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità

3 anni.

È stata dimostrata stabilità chimica e fisica durante l'uso per 24 ore a una temperatura di 25 °C.

Dal punto di vista microbiologico, Mirodex deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, il tempo e le condizioni di conservazione durante l'uso sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore e in genere non superano le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, salvo nei casi in cui la diluizione avvenga in condizioni asettiche controllate e validate.

Condizioni di conservazione

Conservare al riparo dalla luce a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità

Utilizzare esclusivamente i solventi indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Confezionamento

2 ml in flacone di vetro, 5 flaconi di vetro in confezione di cartone.

Categoria di rilascio

Sotto prescrizione medica.

Produttore

Società a responsabilità limitata «Farmidea».

Indirizzo dello stabilimento produttivo

Via Rupnīcu 4, Olaine, distretto di Olaine, LV-2114, Lettonia.