Mirodex

INSTRUKCJA do stosowania leczniczego leku Mirodex

Skład:

substancja czynna: hydrochloran deksametomidyny;

1 ml zawiera hydrochloran deksametomidyny 118 μg, co odpowiada 100 μg deksametomidyny;

substancje pomocnicze: chlorek sodu, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Stężony roztwór do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna

Leki przeciwpsychotyczne. Inne leki działające na ośrodkowy układ nerwowy i środki uspokajające.

Kod ATC N05CM18.

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakodynamika

Deksmedetomidyna jest wysoce selektywnym agonistą receptorów α2-adrenergicznych o szerokim spektrum właściwości farmakologicznych. Wykazuje silny efekt sympatolityczny poprzez zmniejszenie uwalniania noradrenaliny z kończyń nerwów współczulnych. Efekty uspokajające wynikają ze zmniejszonego pobudzenia jądra modrowidlastego, będącego głównym jądrem noradrenergicznym w pniu mózgu. Działanie na ten obszar powoduje efekt uspokajający (podobny do snu naturalnego bez szybkich ruchów oczu), umożliwiający jednoczesne zachowanie pacjenta w stanie czuwania i aktywności. Deksmedetomidyna wykazuje działanie znieczulające oraz umiarkowane działanie przeciwbólowe; działanie przeciwbólowe zostało wykazane u pacjentów z przewlekłym bólem w dolnej części pleców. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy zależy od dawki; przy niższych szybkościach infuzji dominuje działanie centralne prowadzące do obniżenia częstości akcji serca i ciśnienia tętniczego. Przy wyższych dawkach dominują obwodowe efekty zwężające naczynia, prowadzące do wzrostu oporu naczyniowego ogólnego i ciśnienia tętniczego, podczas gdy efekt bradykardii staje się bardziej wyraźny. Deksmedetomidyna praktycznie nie wywiera hamującego działania na układ oddechowy.

Sedacja w warunkach szpitalnych (w oddziałach intensywnej terapii, anestezjologii i reanimacji)

Według danych literaturowych, dowody skuteczności w grupie pediatrycznej pochodzą z dużego, placebo-kontrolowanego badania w oddziale intensywnej terapii (ICU) u pooperacyjnej populacji w wieku od 1 miesiąca do ≤ 17 lat. Około 50 % pacjentów otrzymujących deksmedetomidynę nie wymagało dodatkowego podania midazolamu w okresie leczenia trwającym średnio 20,3 godziny, nie przekraczając 24 godzin. Dane dotyczące leczenia dłuższego niż 24 godziny są niedostępne. Dane dotyczące noworodków (28–44 tydzień ciąży) są ograniczone i dotyczą stosowania niskich dawek (≤ 0,2 μg/kg/godz.). Noworodki mogą być szczególnie wrażliwe na efekty bradykardii Mirodexu w warunkach hipotermii oraz gdy rytm serca zależy od wyrzutu serca.

Sedacja proceduralna

Bezpieczeństwo i skuteczność deksmedetomidyny w celu sedacji pacjentów nieintubowanych przed i/lub podczas zabiegów chirurgicznych i diagnostycznych oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych.

Według danych literaturowych, w badaniu 1 pacjentów poddawanych planowanym zabiegom chirurgicznym/pod kontrolowaną analgezją i z zastosowaniem znieczulenia lokalnego/regionalnego losowano do otrzymywania obciążeniowej infuzji deksmedetomidyny w dawce 1 μg/kg (n = 129) lub 0,5 μg/kg (n = 134) albo placebo (roztwór fizjologiczny; n = 63) przez 10 minut, po czym rozpoczynano infuzję podtrzymującą w dawce początkowej 0,6 μg/kg/godz.

Dawkę infuzji podtrzymującej leku badanego dopasowywano od 0,2 μg/kg/godz. do 1 μg/kg/godz. Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli docelowy poziom sedacji (≤ 4 według skali oceny aktywności i sedacji) bez potrzeby podania midazolamu ratunkowego, wynosił 54 % w grupie deksmedetomidyny 1 μg/kg i 40 % w grupie deksmedetomidyny 0,5 μg/kg w porównaniu do 3 % w grupie placebo. Różnica w ryzyku liczby pacjentów, losowanych do grupy deksmedetomidyny w dawkach 1 μg/kg i 0,5 μg/kg, którzy nie wymagali terapii ratunkowej midazolamem, wynosiła odpowiednio 48 % (95 % CI: 37–57 %) i 40 % (95 % CI: 28–48 %) w porównaniu do placebo. Mediana (zakres) dawki ratunkowej midazolamu wynosiła 1,5 (0,5–7,0) mg w grupie deksmedetomidyny 1,0 μg/kg, 2,0 (0,5–8,0) mg w grupie deksmedetomidyny 0,5 μg/kg i 4,0 (0,5–14,0) mg w grupie placebo. Różnica w średnich dawkach ratunkowych midazolamu w grupach deksmedetomidyny 1 μg/kg i 0,5 μg/kg w porównaniu do placebo wynosiła odpowiednio -3,1 mg (95 % CI: -3,8 – -2,5) i -2,7 mg (95 % CI: -3,3 – -2,1) na korzyść deksmedetomidyny. Średni czas do podania pierwszej dawki ratunkowej wynosił 114 minut w grupie deksmedetomidyny 1,0 μg/kg, 40 minut w grupie deksmedetomidyny 0,5 μg/kg i 20 minut w grupie placebo.

Według danych literaturowych, w badaniu 2 pacjentów poddawanych intubacji tchawicy metodą fiberoptyczną w stanie świadomości przy znieczuleniu miejscowym losowano do otrzymywania obciążeniowej infuzji deksmedetomidyny w dawce 1 μg/kg (n = 55) lub placebo (roztwór fizjologiczny) (n = 50) przez 10 minut, po czym prowadzono stałą infuzję podtrzymującą w dawce 0,7 μg/kg/godz. Aby utrzymać poziom > 2 według skali sedacji Ramseya, 53 % pacjentów przyjmujących deksmedetomidynę nie wymagało terapii ratunkowej midazolamem w porównaniu do 14 % pacjentów w grupie placebo. Różnica w ryzyku liczby pacjentów, losowanych do grupy deksmedetomidyny, którzy nie wymagali terapii ratunkowej midazolamem, wynosiła 43 % (95 % CI: 23–57 %) w porównaniu do placebo. Średnia dawka ratunkowa midazolamu wynosiła 1,1 mg w grupie deksmedetomidyny i 2,8 mg w grupie placebo. Różnica w średnich dawkach ratunkowych midazolamu wynosiła -1,8 mg (95 % CI: -2,7 – -0,86) na korzyść deksmedetomidyny.

Farmakokinetyka

Farmakokinetykę deksmedetomidyny oceniano po krótkotrwałym wstrzyknięciu dożylnym u zdrowych ochotników oraz po długotrwałej infuzji u pacjentów w oddziale intensywnej terapii. Według danych literaturowych, deksmedetomidyna wykazuje dwuskładnikowy model rozkładu. U zdrowych ochotników obserwowano szybką fazę rozkładu z oszacowanym okresem półrozpadu w fazie rozprowadzania (t1/2α) wynoszącym około 6 minut. Szacowany terminalny okres półwyprowadzenia (t1/2) wynosi około 2,1 (±0,43) godziny, a oszacowana objętość rozkładu w stanie równowagi (Vss) – około 91 (±25,5) litra. Szacowana wartość klirensu osocza (Cl) wynosi około 39 (±9,9) l/godz. Średnia masa ciała związana z tymi oszacowaniami Vss i Cl wynosiła 69 kg. Farmakokinetyka osoczowa deksmedetomidyny jest podobna u pacjentów w oddziale intensywnej terapii po infuzji trwającej > 24 godziny. Szacowane parametry farmakokinetyczne to: t1/2 – około 1,5 godziny, Vss – około 93 litry i Cl – około 43 l/godz. Farmakokinetyka deksmedetomidyny jest liniowa w zakresie dawek 0,2–1,4 μg/kg/godz.; nie dochodzi do jej kumulacji podczas leczenia trwającego do 14 dni. Deksmedetomidyna wiąże się z białkami osocza krwi w 94 %. Wiązanie z białkami osocza krwi jest stałe w zakresie stężenia 0,85–85 ng/ml. Deksmedetomidyna wiąże się z ludzkim albuminem surowiczym i białkiem alfa-1-kwasowym, przy czym albumin surowiczy jest głównym białkiem wiążącym deksmedetomidynę w osoczu krwi.

Deksmedetomidyna jest szeroko metabolizowana w wątrobie. Istnieją trzy typy wczesnych reakcji metabolicznych: bezpośrednia glukuronidacja N, bezpośrednie N-metylowanie oraz utlenianie katalizowane przez cytochrom P450. Głównymi metabolitami krążącymi we krwi są dwa izomeryczne N-glukuronidy, z których jeden powstaje w wyniku utlenienia pierścienia imidazolowego, a drugi jest produktem następujących kolejnych procesów: N-metylowania, hydroksylowania grupy metylowej i O-glukuronidacji. Dane wskazują, że powstawanie utlenionych metabolitów jest pośredniczone przez izoformy CYP (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 i CYP2C19). Metabolity te wykazują nieznaczną aktywność farmakologiczną.

Po dożylnej dawce promieniolabelowanej deksmedetomidyny, średnio po dziewięciu dniach 95 % radioaktywności wykrywano w moczu i 4 % w kale. Głównymi metabolitami w moczu są dwa izomeryczne N-glukuronidy, które razem stanowią około 34 % dawki, oraz N-metylowany O-glukuronid, stanowiący 14,51 % dawki. Drugorzędne metabolity kwasu karboksylowego, 3-hydroksy oraz O-glukuronidowe metabolity stanowią oddzielnie 1,11–7,66 % dawki. Mniej niż 1 % niezmienionej substancji wyjściowej wykryto w moczu. Około 28 % metabolitów wykrytych w moczu to niezidentyfikowane metabolity polarne.

Nie zaobserwowano istotnych różnic farmakokinetycznych w zależności od płci lub wieku pacjenta.

Wiązanie deksmedetomidyny z białkami osocza krwi jest obniżone u osób z zaburzeniami funkcji wątroby w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Średni odsetek wolnej deksmedetomidyny w osoczu krwi wynosił od 8,5 % u zdrowych ochotników do 17,9 % u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby. Osoby z różnym stopniem zaburzenia funkcji wątroby (klasa A, B lub C wg skali Child-Pugh) wykazywały obniżony klirens wątrobowy deksmedetomidyny oraz wydłużony okres półwyprowadzenia z osocza krwi (t1/2). Średnia wartość klirensu u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby wynosiła odpowiednio 74 %, 64 % i 53 % wartości u zdrowych ochotników. Średni t1/2 u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby był wydłużony do 3,9, 5,4 i 7,4 godziny odpowiednio. Chociaż deksmedetomidyna jest stosowana w celu osiągnięcia efektu, może być konieczne rozważenie możliwości zmniejszenia dawki początkowej/podtrzymującej u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby w zależności od stopnia zaburzenia i odpowiedzi klinicznej.

Farmakokinetyka deksmedetomidyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) jest niezmieniona.

Dane dotyczące stosowania u dzieci – od noworodków (urodzonych w terminie od 28 do 44 tygodnia ciąży) do 17 roku życia – są ograniczone. Okres półwyprowadzenia deksmedetomidyny u dzieci (od 1 miesiąca do 17 roku życia) prawdopodobnie odpowiada temu u dorosłych, ale u noworodków (urodzonych w terminie od 28 do 44 tygodnia ciąży) jest wyższy, zmniejszając się z wiekiem. W grupach wiekowych od 1 miesiąca do 6 lat klirens osoczowy skorygowany o masę ciała jest wyższy, ale zmniejsza się z wiekiem. Z powodu niedojrzałości u noworodków (do 1 miesiąca życia) klirens osoczowy może być niższy (0,9 l/godz./kg) niż w starszych grupach wiekowych.

Właściwości kliniczne

Wskazania

Do stosowania w celu sedyacji w warunkach szpitalnych (w oddziałach intensywnej terapii, anestezjologii i reanimacji) u pacjentów wymagających poziomu sedyacji nie głębszego niż przebudzenie na bodziec głosowy.

Do sedyacji pacjentów podczas procedur diagnostycznych lub chirurgicznych, dla których konieczna jest sedyacja / sedyacja proceduralna.

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na doksomedetydynę lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Blokada przedsionkowo-komorowa II–III stopnia (przy braku stymulatora serca).

Niekontrolowana hipotensja tętnicza.

Ostra patologia naczyniowa mózgu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji z innymi lekami przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Stosowanie doksomedetydyny łącznie z lekami znieczulającymi, środkiem uspokajającymi, nasennymi oraz opioidami może prowadzić do potencjacji ich efektów, takich jak sedyacja, znieczulenie oraz działanie kardiorespiratoryjne. To założenie potwierdzono w badaniach z izofluranem, propofolem, alfentanilem i midazolamem.

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych między doksomedetydyną a izofluranem, propofolem, alfentanilem i midazolamem. Jednakże z uwagi na możliwe interakcje farmakodynamiczne, przy stosowaniu tych środków w połączeniu z doksomedetydyną może być konieczne zmniejszenie dawki doksomedetydyny lub współistniejącego leku znieczulającego, środka uspokajającego, nasennego lub opioidu.

W badaniach z wykorzystaniem mikrosom wątrobowych człowieka badano zdolność doksomedetydyny do hamowania izoenzymów CYP, w szczególności CYP2B6. Zgodnie z badaniami in vitro, istnieje potencjalna możliwość interakcji in vivo między doksomedetydyną a substancjami, które metabolizowane są głównie przy udziale CYP2B6.

Indukcja izoenzymów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4 przez doksomedetydynę obserwowana była in vitro, dlatego nie można wykluczyć możliwości takiej interakcji in vivo.

Należy wziąć pod uwagę możliwość nasilenia się efektów hipotensyjnych i bradykardii u pacjentów otrzymujących inne leki powodujące takie efekty, np. blokery β-adrenergiczne (choć dodatkowe efekty w badaniu interakcji z esmololem były umiarkowane).

Szczególne środki ostrożności

Mirodex przeznaczony jest do stosowania w warunkach szpitalnych (w oddziałach intensywnej terapii, anestezjologii i reanimacji), w salach operacyjnych oraz podczas wykonywania procedur diagnostycznych; jego stosowanie w innych warunkach nie jest zalecane.

Podczas infuzji Mirodexu u wszystkich pacjentów należy stale monitorować funkcję serca. U pacjentów, którzy nie zostali intubowani, należy monitorować funkcję oddechową ze względu na ryzyko抑resji oddychania i w niektórych przypadkach rozwoju apnei.

Czas odzyskania świadomości po zastosowaniu doksomedetomidyny wynosi około 1 godziny. W warunkach ambulatoryjnych należy kontynuować staranne monitorowanie przez co najmniej 1 godzinę (lub dłużej, w zależności od stanu pacjenta), a opiekę medyczną należy kontynuować przez dodatkową godzinę w celu zapewnienia bezpieczeństwa pacjenta.

Ogólne ostrzeżenia

Mirodex nie powinien być podawany bolusowo, a w oddziałach intensywnej terapii stosowanie dawki obciążającej nie jest zalecane. Dlatego należy być gotowym do zastosowania alternatywnego środka uspokajającego w celu natychmiastowego kontrolowania pobudzenia lub podczas procedur, szczególnie w pierwszych godzinach leczenia. Podczas sedyacji proceduralnej można zastosować niewielką dawkę bolusową innego środka uspokajającego, jeśli konieczne jest szybkie zwiększenie poziomu sedyacji.

U niektórych pacjentów, którzy otrzymywali Mirodex, obserwowano lekkie przebudzenie i szybkie odzyskiwanie przytomności po stymulacji. W przypadku braku innych objawów klinicznych ten objaw nie powinien być traktowany jako nieskuteczność leku.

Zazwyczaj doksomedetomidyna nie powoduje głębokiej sedyacji, dlatego pacjentów można łatwo przebudzić. Z tego powodu doksomedetomidyna nie nadaje się do stosowania u pacjentów wymagających stałej głębokiej sedyacji.

Mirodex nie powinien być stosowany jako ogólny środek znieczulenia do indukcji intubacji ani do zapewnienia sedyacji podczas stosowania leków rozkurczających mięśnie.

Mirodex najprawdopodobniej nie hamuje aktywności padaczkowej, dlatego nie powinien być stosowany w monoterapii w przypadku stanu padaczkowego.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu doksomedetomidyny z lekami o działaniu uspokajającym lub wpływającymi na układ sercowo-naczyniowy ze względu na możliwość efektu addytywnego.

Nie zaleca się stosowania Mirodexu do sedyacji kontrolowanej przez pacjenta. Brakuje odpowiednich danych. Jeśli Mirodex stosuje się w warunkach ambulatoryjnych, wypis pacjenta możliwy jest pod opieką osoby trzeciej. Pacjentom należy zalecić wstrzymanie się od prowadzenia pojazdów i innych niebezpiecznych czynności oraz, o ile to możliwe, unikanie stosowania innych środków o działaniu uspokajającym (np. benzodiazepin, opioidów, alkoholu) przez pewien czas, w zależności od efektów doksomedetomidyny, procedury, współistniejących leków, wieku i stanu pacjenta.

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu doksomedetomidyny u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci w wieku powyżej 65 lat są bardziej narażeni na rozwój hipotensji podczas stosowania doksomedetomidyny, w tym po podaniu dawki obciążującej i podczas procedur. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zgonność pacjentów oddziałów intensywnej terapii (OIT) w wieku ≤ 65 lat

W pragmatycznym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu SPICE III z udziałem 3904 ciężko chorych dorosłych pacjentów w OIT stosowano doksomedetomidynę jako główny środek sedyacji i porównywano z terapią standardową. Nie stwierdzono ogólnych różnic w 90-dniowej śmiertelności między grupą otrzymującą doksomedetomidynę a grupą otrzymującą standardową opiekę (śmiertelność wynosiła 29,1% w obu grupach), ale zaobserwowano niejednorodność wpływu wieku na śmiertelność. Stosowanie doksomedetomidyny wiązało się ze zwiększonym ryzykiem śmiertelności w grupie wiekowej ≤ 65 lat (stosunek ryzyka 1,26; 95% przedział ufności od 1,02 do 1,56) w porównaniu z alternatywnymi środkami sedyacji. Chociaż mechanizm nie jest znany, ta niejednorodność wpływu wieku na śmiertelność była najbardziej widoczna w przypadkach wczesnego stosowania wysokich dawek doksomedetomidyny w celu osiągnięcia głębokiej sedyacji u pacjentów hospitalizowanych z powodów innych niż opieka pooperacyjna, a wzrastała wraz ze wzrostem wyniku w skali APACHE II.

Nie stwierdzono wpływu na śmiertelność przy stosowaniu doksomedetomidyny do lekkiej sedyacji. Te wyniki należy porównać z oczekiwaną korzyścią kliniczną doksomedetomidyny w porównaniu z alternatywnymi środkami sedyacji u młodszych pacjentów.

Wpływ na serce i naczynia oraz ostrzeżenia

Mirodex obniża częstość skurczów serca i ciśnienie tętnicze (działanie sympatolityczne ośrodkowe), ale w wyższych stężeniach powoduje wazokonstrykcję obwodową, co prowadzi do wzrostu ciśnienia tętniczego. Z tego powodu Mirodex nie nadaje się pacjentom z ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego.

Należy zachować ostrożność przy podawaniu doksomedetomidyny pacjentom z współistniejącą bradykardią. Dane dotyczące wpływu leku na pacjentów z częstością skurczów serca < 60 są ograniczone, dlatego tacy pacjenci wymagają wzmocnionej opieki. Bradykardia zazwyczaj nie wymaga leczenia, ale zazwyczaj dobrze reaguje na podanie blokerów m-cholinoreceptorów i zmniejszenie dawki leku. Pacjenci uprawiający sport i mający niską częstość skurczów serca mogą być szczególnie wrażliwi na negatywny efekt chronotropowy agonistów receptorów alfa-2; opisano przypadki zatrzymania węzła zatokowego. Zgłaszano również przypadki zatrzymania serca, którym często towarzyszyła bradykardia lub blok przedsionkowo-komorowy.

U pacjentów z współistniejącą hipotensją tętniczą (szczególnie oporną na wazokonstryktory), w tym przewlekłą, hipowolemię lub zmniejszony rezerw funkcjonalny, np. pacjentów z ciężką dysfunkcją komorową i pacjentów w podeszłym wieku, efekt hipotensyjny leku Mirodex może być bardziej wyrażony — wymaga to szczególnej opieki nad tymi pacjentami. Obniżenie ciśnienia tętniczego zazwyczaj nie wymaga szczególnych działań, ale w razie potrzeby należy być gotowym do zmniejszenia dawki, podania środków wypełniających objętość krwi obwodowej i/lub wazokonstryktorów.

U pacjentów z uszkodzeniem obwodowego układu nerwowego autonomicznego (np. w wyniku urazu rdzenia kręgowego) efekty hemodynamiczne po podaniu leku Mirodex mogą być bardziej nasilone, a pacjenci mogą wymagać szczególnej opieki.

Podczas podawania dawki obciążującej doksomedetomidyny obserwowano przejściowy wzrost ciśnienia tętniczego z jednoczesnym obwodowym działaniem wazokonstrykcyjnym, dlatego podawanie dawki obciążującej w celu sedyacji w warunkach szpitalnych (w oddziałach intensywnej terapii, anestezjologii i reanimacji) nie jest zalecane. Leczenie podwyższonego ciśnienia tętniczego zazwyczaj nie jest wymagane, jednak należy rozważyć możliwość zmniejszenia szybkości podawania leku.

Obwodowa wazokonstrykcja przy wysokich stężeniach może być bardziej istotna u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub ciężkimi chorobami mózgowonaczyniowymi; tych pacjentów należy dokładnie monitorować. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów niedokrwienia mięśnia sercowego lub mózgu należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki leku lub przerwania jego podawania.

Należy zachować ostrożność przy podawaniu doksomedetomidyny w połączeniu z znieczuleniem podpajęczynówkowym i zewnątrzopajęczynówkowym ze względu na zwiększony ryzyko hipotensji lub bradykardii.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, ponieważ obniżony klirens doksomedetomidyny może prowadzić do nadmiernego nagromadzenia leku i powstawania działań niepożądanych oraz nadmiernej sedyacji.

Pacjenci z zaburzeniami neurologicznymi

Doświadczenie w stosowaniu leku Mirodex w przypadku takich ciężkich stanów neurologicznych jak uraz głowy i okres pooperacyjny po zabiegach neurochirurgicznych jest ograniczone, dlatego należy stosować go z ostrożnością w tych stanach, szczególnie w przypadku konieczności głębokiej sedyacji. Przy przepisywaniu terapii należy wziąć pod uwagę, że Mirodex obniża przepływ krwi mózgowej i ciśnienie wewnątrzczaszkowe.

Inne ostrzeżenia

W rzadkich przypadkach po nagłym odstawieniu agonistów receptorów alfa-2 po długotrwałym stosowaniu występował zespół odstawienia. W przypadku wystąpienia niepokoju i wzrostu ciśnienia tętniczego bezpośrednio po odstawieniu doksomedetomidyny należy rozważyć możliwość wystąpienia tego stanu.

Doksomedetomidyna może powodować hipertermię, która może być oporna na tradycyjne metody chłodzenia. Należy przerwać stosowanie doksomedetomidyny w przypadku wystąpienia trwającej gorączki nieznanej etiologii. Doksomedetomidyna nie jest zalecana pacjentom skłonnym do złośliwej hipertermii.

Zgłaszano niecukrzycę w związku z leczeniem doksomedetomidyną. W przypadku wystąpienia poliurii zaleca się przerwanie stosowania doksomedetomidyny i sprawdzenie stężenia sodu w osoczu i osmolalności moczu.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) / dawkę sodu, czyli jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża. Dane dotyczące stosowania doksomedetomidyny u ciężarnych kobiet są nieobecne lub ograniczone. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczność reprodukcyjną. Mirodex nie powinien być stosowany w czasie ciąży, chyba że stan kobiety wymaga leczenia doksomedetomidyną.

Okres karmienia piersią. Doksomedetomidyna przenika do mleka matki, ale jej stężenia są poniżej granicy wykrywalności po 24 godzinach od przerwania podawania leku. Ryzyko dla niemowlęcia nie może być wykluczone. Decyzja o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu terapii doksomedetomidyną powinna być podjęta z uwzględnieniem korzyści karmienia piersią dla niemowlęcia i korzyści terapii doksomedetomidyną dla matki.

Niepłodność. Badania niepłodności przeprowadzone na szczurach nie wykazały wpływu doksomedetomidyny na płodność samców ani samic. Brakuje danych dotyczących wpływu na płodność człowieka.

**Wpływ na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych urządzeń

Pacjentom zaleca się wstrzymanie się od prowadzenia pojazdów lub wykonywania innych niebezpiecznych zadań przez pewien czas po podaniu leku Mirodex w celu sedyacji proceduralnej.

Sposób stosowania i dawki

Do sedacji w warunkach szpitalnych (w oddziałach intensywnej terapii, anestezjologii i reanimacji) u pacjentów wymagających poziomu sedacji nie głębszego niż przebudzenie na bodziec głosowy.

Tylko do stosowania w warunkach szpitalnych.

Dawkowanie dla dorosłych

Pacjentów, u których wykonano już intubację i którzy są w stanie sedacji, można przełożyć na Mirodex z początkową szybkością wlewu 0,7 μg/kg/godz., którą można stopniowo dostosowywać w zakresie dawki 0,2–1,4 μg/kg/godz. w celu osiągnięcia pożądanego poziomu sedacji. U osłabionych pacjentów należy rozważyć możliwość zastosowania najniższej początkowej szybkości wlewu. Należy zaznaczyć, że doksomedetomidyna jest bardzo silnie działającą substancją, dlatego szybkość wlewu określa się na godzinę. Po dostosowaniu dawki może upłynąć do 1 godziny, zanim ustali się stabilny poziom sedacji.

Nie wolno przekraczać maksymalnej dawki 1,4 μg/kg/godz. Pacjentów, u których przy maksymalnej dawce leku Mirodex nie uda się osiągnąć odpowiedniego poziomu sedacji, należy przełożyć na alternatywne środki uspokajające.

Stosowanie dawki wypukowej Mirodexu w celu sedacji nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. W razie potrzeby można stosować propofol lub midazolam do osiągnięcia efektu klinicznego doksomedetomidyny.

Czas trwania leczenia zależy od potrzeby utrzymania pacjenta w stanie sedacji. Nie ma doświadczenia w stosowaniu Mirodexu przez okres dłuższy niż 14 dni. W przypadku stosowania leku dłużej niż 14 dni należy regularnie oceniać stan pacjenta.

Do sedacji pacjentów podczas procedur diagnostycznych lub chirurgicznych wymagających sedacji/proceduralnej sedacji

Mirodex powinien być podawany wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny posiadający odpowiednie kwalifikacje w zakresie prowadzenia znieczulenia u pacjentów w salach operacyjnych lub podczas procedur diagnostycznych. W przypadku podawania Mirodexu w celu sedacji z zachowaniem świadomości pacjenci muszą być stale nadzorowani przez osoby nieuczestniczące w wykonywaniu procedury diagnostycznej lub chirurgicznej. Konieczne jest ciągłe monitorowanie pacjentów w celu wczesnego wykrycia objawów hipotensji, nadciśnienia, bradykardii, niewydolności oddechowej, obturacji dróg oddechowych, zatrzymania oddechu, duszności i/lub desaturacji tlenowej (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Należy zapewnić dostępność dodatkowego tlenu, który w razie potrzeby należy natychmiast zastosować. Saturację tlenu należy monitorować za pomocą pulsoksymetrii.

Mirodex należy podawać w postaci wlewu wypukowego, po którym następuje wlew utrzymaniowy. W zależności od procedury może być konieczne zastosowanie wspomagającej narkozy miejscowej lub analgezji w celu osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego. Zaleca się stosowanie dodatkowej analgezji lub środków uspokajających (np. opioidów, midazolamu lub propofolu) w przypadku wykonywania procedur bolesnych lub gdy wymagana jest głębsza sedacja. Okres półtrwania farmakokinetycznego Mirodexu wynosi około 6 minut, co należy uwzględnić razem z efektami innych podanych leków przy ocenie odpowiedniego czasu niezbędnego do dożeniowania do pożądanego efektu klinicznego Mirodexu.

Rozpoczęcie proceduralnej sedacji

Wlew wypukowy 1,0 μg/kg przez 10 minut. W przypadku mniej inwazyjnych procedur, takich jak operacje okulistyczne, można zastosować wlew wypukowy 0,5 μg/kg przez 10 minut.

Utrzymanie proceduralnej sedacji

Wlew utrzymaniowy należy zazwyczaj rozpoczynać od 0,6–0,7 μg/kg/godz. i dożeniowywać w celu osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego w zakresie dawek od 0,2 do 1 μg/kg/godz. Szybkość wlewu utrzymaniowego należy dostosowywać aż do osiągnięcia docelowego poziomu sedacji.

Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku zazwyczaj nie jest konieczna korekta dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). U pacjentów w podeszłym wieku istnieje możliwość zwiększonego ryzyka wystąpienia hipotensji (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania**”**), jednak dostępne ograniczone dane z proceduralnej sedacji nie wskazują na wyraźną zależność od dawki.

Upośledzenie funkcji nerek. U pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek korekta dawki zazwyczaj nie jest wymagana.

Upośledzenie funkcji wątroby. Mirodex jest metabolizowany w wątrobie, dlatego należy stosować go z ostrożnością u pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby. Należy rozważyć możliwość zastosowania obniżonej dawki utrzymaniowej.

Sposób stosowania

Mirodex powinien być podawany przez osoby posiadające doświadczenie w leczeniu pacjentów wymagających intensywnej terapii. Lek należy stosować wyłącznie w postaci rozcieńczonego wlewu dożylnego za pomocą kontrolowanego urządzenia infuzyjnego.

Ampułki i fiolki przeznaczone są wyłącznie do indywidualnego stosowania u jednego pacjenta.

Przygotowanie roztworu

Przed zastosowaniem Mirodex można rozcieńczać w 5% roztworze glukozy, roztworze Ringera, manitolu lub 0,9% roztworze chlorku sodu w celu uzyskania pożądanej stężenia 4 μg/ml lub 8 μg/ml. W poniższej tabeli przedstawiono objętości niezbędne do przygotowania wlewu.

W celu uzyskania stężenia 4 μg/ml:

Aby osiągnąć stężenie 8 μg/ml:

Delikatnie potrząsnąć w celu dokładnego wymieszania roztworu.

Przed zastosowaniem leki do stosowania dożylnego należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności zanieczyszczeń oraz zmiany barwy.

Mirodex jest kompatybilny z następującymi płynami i lekami do wstrzykiwania dożylnego: roztwór Ringera z laktem, 5 % roztwór glukozy, 0,9 % roztwór chlorku sodu, 20 % roztwór manitolu, tiopental sodu, etomidat, wakuronium bromek, pancuronium bromek, chlorkowek sukcylocholina, atrakurium bezyloan, mivakurium chlorurek, rokuronium bromek, glikopirrolatu bromek, fenyloefryny hydrochloride, atropiny siarczan, dopamina, noradrenalinę, dobutaminę, midazolam, morfinę siarczan, fentanilu cytrynian oraz zamiennikami osocza.

Dzieci

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Mirodex u dzieci (w wieku od 0 do 18 roku życia). Dane dotyczące stosowania u dzieci zawarto w sekcjach „Właściwości farmakologiczne” oraz „Działania niepożądane**”**, jednakże nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.

Przedawkowanie

Objawy przedawkowania. W trakcie badań klinicznych oraz po rejestracji zgłoszono kilka przypadków przedawkowania doksomedetomidyny. Najwyższe szybkości podania w tych przypadkach wynosiły 60 μg/kg/godz. przez 36 minut oraz 30 μg/kg/godz. przez 15 minut u dziecka 20-miesięcznego i dorosłego odpowiednio. W przypadku przedawkowania najczęściej obserwowane działania niepożądane to bradykardia, hipotensja tętnicza, nadciśnienie tętnicze, nadmierne uspokojenie, depresja oddychania oraz zatrzymanie serca.

Leczenie w przypadku przedawkowania. W przypadku przedawkowania z objawami klinicznymi należy zmniejszyć lub przerwać wlewanie doksomedetomidyny. Oczekuje się głównie działań na układ sercowo-naczyniowy, które należy leczyć zgodnie z wskazaniami klinicznymi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W przypadku wysokich dawek nadciśnienie tętnicze może być bardziej nasilone niż hipotensja tętnicza. W trakcie badań klinicznych zatrzymanie węzła zatokowego ustępowało samoistnie lub poddawało się leczeniu atropiną i glikopirrolatem. W pojedynczych przypadkach ciężkiego przedawkowania, które prowadziło do zatrzymania serca, konieczne były działania resuscytacyjne.

Działania niepożądane

Sedacja dorosłych pacjentów w oddziałach intensywnej terapii

Podczas stosowania doksomedetomidyny do sedacji w oddziałach intensywnej terapii najczęściej obserwowane działania niepożądane to hipotensja tętnicza, nadciśnienie tętnicze i bradykardia, które występowały odpowiednio u około 25 %, 15 % i 13 % pacjentów. Hipotensja tętnicza i bradykardia były również najczęstszymi poważnymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem doksomedetomidyną, które wystąpiły odpowiednio u 1,7 % i 0,9 % pacjentów losowanych do oddziałów intensywnej terapii, anestezjologii i reanimacji.

Sedacja procedury przy zachowaniu świadomości

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas stosowania doksomedetomidyny w celu sedacji procedury wymieniono poniżej (w protokołach badań fazy III określono wcześniej zdefiniowane progi zmian ciśnienia tętniczego, częstości oddychania i częstości akcji serca, które uznaje się za działania niepożądane):

• hipotensja tętnicza (55 % w grupie doksomedetomidyny w porównaniu do 30 % w grupie placebo. W grupie placebo stosowano terapię ratunkową midazolamem i fentanylem);
• depresja oddychania (38 % w grupie doksomedetomidyny w porównaniu do 35 % w grupie placebo. W grupie placebo stosowano terapię ratunkową midazolamem i fentanylem);
• bradykardia (14 % w grupie doksomedetomidyny w porównaniu do 4 % w grupie placebo. W grupie placebo stosowano terapię ratunkową midazolamem i fentanylem).

Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000); nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia endokrynologiczne

Nieznane: niesłodowe cukrzycy.

Zaburzenia metaboliczne i związane z odżywianiem

Często: hiperglikemia, hipoglikemia.

Rzadko: kwasica metaboliczna, hiperalbuminemia.

Zaburzenia psychiczne

Często: niepokój.

Rzadko: halucynacje.

Zaburzenia ze strony serca

Bardzo często: bradykardia^1,2.

Często: niedokrwienie lub zawał mięśnia sercowego, tachykardia.

Rzadko: blok przedsionkowo-komorowy¹, zmniejszenie minutowego rzutu serca, zatrzymanie akcji serca¹.

Zaburzenia ze strony naczyń

Bardzo często: hipotensja tętnicza^1,2, nadciśnienie tętnicze^1,2.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo często: depresja oddychania^2,3.

Rzadko: duszność, apnea.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego

Często: nudności², wymioty, suchość w ustach².

Rzadko: wzdęcia.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania

Często: zespół odstawienia, hipertermia.

Rzadko: brak skuteczności leku, pragnienie.

¹ Zob. „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej.
² Działanie niepożądane obserwowane również w badaniach sedacji procedury.
³ Częstość „często” w badaniach prowadzonych w warunkach oddziału intensywnej terapii.

Opis wybranych działań niepożądanych

Klinicznie istotną hipotensję tętniczą lub bradykardię należy leczyć zgodnie z zaleceniami zawartymi w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”.

U stosunkowo zdrowych osób, które nie przebywały na oddziale intensywnej terapii, bradykardia wywołana przez doksomedetomidynę czasem prowadziła do zahamowania czynności węzła zatokowego lub pauzy zatokowej. Objawy ustępowały po ułożeniu pacjenta w pozycji poziomej z podniesionymi nogami powyżej poziomu głowy oraz po podaniu środków antycholinergiczych, takich jak atropina lub glikopiranolat. W pojedynczych przypadkach bradykardia postępowała do epizodów asystolii u pacjentów, którzy wcześniej chorowali na bradykardię. Zgłaszano również przypadki zatrzymania akcji serca, którym często poprzedzała bradykardia lub blok przedsionkowo-komorowy. Nadciśnienie tętnicze było związane z podawaniem dawki obciążającej. Reakcję tę można zmniejszyć, unikając dawki obciążującej, zmniejszając szybkość wlewu lub zmniejszając dawkę obciążującą.

Grupa pediatryczna. Przy czasie podawania do 24 godzin u pacjentów w wieku od 1 miesiąca, głównie pooperacyjnych, przebywających na oddziałach intensywnej terapii, lek wykazał profil bezpieczeństwa podobny do profilu u dorosłych. Dane dotyczące noworodków (urodzonych w okresie od 28 do 44 tygodnia rozwoju wewnątrzmacicznego) są ograniczone, podobnie jak zakres dawki podtrzymującej ≤ 0,2 μg/kg/godz. W publikacjach naukowych opisano pojedynczy przypadek hipotermicznej bradykardii u noworodka.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego jest ważnym postępowaniem. Umożliwia ono kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności

3 lata.

Wykazano stabilność fizyczną i chemiczną podczas użytkowania przez 24 godziny w temperaturze 25 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia Mirodex należy stosować natychmiast. Jeśli nie zostanie zastosowany natychmiast, okres przechowywania i warunki przechowywania podczas użytkowania są odpowiedzialnością użytkownika i zazwyczaj nie przekraczają 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C, z wyjątkiem przypadków, gdy rozcieńczanie odbywa się w kontrolowanych i walidowanych warunkach bezpylnych.

Warunki przechowywania

Przechowywać w miejscu chronionym przed światłem w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność

Stosować wyłącznie rozcieńczalniki wymienione w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie

Po 2 ml w fiolce szklanej, 5 fiolki szklanych w pudełku tekturowym.

Kategoria dystrybucji

Na receptę.

Producent

Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „Farmidea”.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta

ul. Rupnīcu 4, Olaine, rejon Olaine, LV-2114, Łotwa.