Мультаk®

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МУЛЬТАК® (MULTAQ®)

Состав:

действующее вещество: дронедарон;

1 таблетка содержит дронедарона гидрохлорид в пересчете на дронедарон 400 мг;

вспомогательные вещества: гипромеллоза, крахмал кукурузный, кросповидон (тип А), полоксамер, лактозы моногидрат, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния;

оболочка: гипромеллоза, диоксид титана (E 171), полиэтиленгликоль, воск карнаубский.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: вытянутые таблетки белого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с одной стороны — гравировка 4142, с другой — двойная волнистая линия.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты, применяемые при сердечно-сосудистых заболеваниях. Антиаритмические средства, класс III. Дронедарон. Код АТХ С01В D07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Дронедарон является многоканальным блокатором, который ингибирует калиевые каналы (включая IK(Ach), IKur, IKr, IKs), тем самым удлиняя потенциал действия сердечной мышцы и рефрактерные периоды (класс III). Он также ингибирует натриевые каналы (класс Ib) и кальциевые каналы (класс IV). Дронедарон является неконкурентным антагонистом адренергических рецепторов (класс II). У животных дронедарон предотвращал фибрилляцию предсердий или восстанавливал нормальный синусовый ритм в зависимости от используемой экспериментальной модели. Он также предотвращал желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков в нескольких животных моделях. Такое действие, вероятнее всего, обусловлено его электрофизиологическими свойствами, характерными для всех четырёх классов по классификации Вогана-Вильямса.

Фармакодинамические свойства. В экспериментальных моделях на животных дронедарон замедляет частоту сердечных сокращений. Он удлиняет длину цикла Венкебаха и интервалы AH, PQ, QT; при этом он не оказывает заметного влияния или незначительно удлиняет интервалы QTc, HV и QRS. Дронедарон увеличивает эффективные рефрактерные периоды (ЭРП) в предсердии, атриовентрикулярном узле и несколько удлиняет ЭРП в желудочке с минимальной обратной зависимостью от частоты стимуляции.

Дронедарон снижает артериальное давление и сократимость миокарда (dP/dt max), не изменяя фракцию выброса левого желудочка и снижая потребление миокардом кислорода.

Дронедарон обладает сосудорасширяющими свойствами, которые выражены более значительно в отношении коронарных артерий (в связи с активацией сигнального пути оксида азота), по сравнению с периферическими артериями.

Дронедарон оказывает непрямое антиадренергическое действие: он снижает альфа-адренергический ответ артериального давления на эпинефрин, а также бета-1 и бета-2 ответы на изопротеренол.

Клиническая эффективность и безопасность.

Снижение риска госпитализации вследствие фибрилляции предсердий (ФП). Эффективность дронедарона в снижении риска госпитализации, обусловленной ФП, была продемонстрирована у пациентов с ФП на момент включения в исследование или в анамнезе, а также с дополнительными факторами риска, участвовавших в многоцентровом международном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании ATHENA. Пациенты должны были иметь по меньшей мере один фактор риска (к которым относились возраст, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета, ранее перенесённое цереброваскулярное событие, диаметр левого предсердия ≥50 мм или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <0,40) в сочетании с фибрилляцией/трепетанием предсердий и синусовым ритмом, оба из которых были документально подтверждены за последние 6 месяцев. Пациенты, получавшие амиодарон в течение 4 недель до момента рандомизации, в исследование не включались. На момент включения в исследование пациенты должны были иметь фибрилляцию/трепетание предсердий или синусовый ритм, восстановленный после спонтанной конверсии или после любой из медицинских процедур, направленных на конверсию ритма. В исследовании приняли участие 4628 пациентов, которые были рандомизированы и получали исследуемые препараты в течение периода максимальной продолжительностью до 30 месяцев (медиана продолжительности наблюдения за пациентами составила 22 месяца), получая либо дронедарон 400 мг дважды в сутки (2301 пациент), либо плацебо (2327 пациентов), которые назначались в дополнение к стандартной терапии, включающей бета-блокаторы (71 %), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) II (69 %), сердечные гликозиды (14 %), блокаторы кальциевых каналов (14 %), статины (39 %), пероральные антикоагулянты (60 %), средства длительной антитромбоцитарной терапии (6 %) и/или диуретики (54 %).

В качестве первичной конечной точки в этом исследовании рассматривалось время до первой госпитализации по сердечно-сосудистым причинам или смерти от любой причины.

Пациенты были в возрасте от 23 до 97 лет, 42 % из них были старше 75 лет. 47 % пациентов были женщинами, и большинство участников исследования принадлежали к европеоидной расе (89 %).

У большинства пациентов имелась артериальная гипертензия (86 %) и органическое заболевание сердца (60 %) (в том числе ишемическая болезнь сердца — 30 %; застойная сердечная недостаточность (ЗСН) — 30 %; фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <45 % — 12 %). У 25 % участников была ФП на момент включения в исследование.

По результатам исследования применение дронедарона приводило к снижению частоты случаев госпитализации по сердечно-сосудистым причинам или смерти от любой причины на 24,2 % по сравнению с плацебо (p<0,0001).

Снижение частоты госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам или смерти от любой причины было схожим во всех подгруппах пациентов независимо от начальных характеристик пациентов или принимаемых ими лекарственных средств (ингибиторы АПФ или БРА II, бета-блокаторы, сердечные гликозиды, статины, блокаторы кальциевых каналов, диуретики) (см. рисунок 1).

Рисунок 1. Оценка относительного риска (дронедарон 400 мг дважды в сутки по сравнению с плацебо) с 95 % доверительными интервалами в соответствии с выбранными базовыми характеристиками — первой госпитализации по сердечно-сосудистым причинам или смерти от любой причины.

(a) Определяется по модели регрессии Кокса.

(b) Значение P – взаимодействие между исходными характеристиками и показателями лечения в модели регрессии Кокса.

(c) Блокаторы кальциевых каналов с эффектами снижения частоты сердечных сокращений ограничиваются дилтиаземом, верапамилом и бепридилом.

Аналогичные результаты были получены по количеству случаев госпитализации по причине сердечно-сосудистых заболеваний при снижении риска на 25,5 % (p < 0,0001).

В ходе исследования количество летальных исходов по любой причине в группе, принимавшей дронедарон (116/2 301), и в группе, принимавшей плацебо (139/2 327), было сопоставимым.

Поддержание синусового ритма. В исследованиях EURIDIS и ADONIS в общей сложности приняли участие 1237 пациентов с ранее перенесённым эпизодом фибрилляции или трепетания предсердий, которые были рандомизированы в амбулаторных условиях для получения либо дронедарона 400 мг дважды в сутки (n = 828), либо плацебо (n = 409), назначавшихся дополнительно к стандартным лекарственным средствам (к которым относятся пероральные антикоагулянты, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ или БРА II, средства длительной антитромбоцитарной терапии, диуретики, статины, препараты наперстянки и блокаторы кальциевых каналов). Пациенты перенесли по меньшей мере один документированный по ЭКГ эпизод фибрилляции/трепетания предсердий в течение последних 3 месяцев и имели синусовый ритм в течение не менее чем 1 часа; наблюдение за пациентами проводилось в течение 12 месяцев. У пациентов, принимавших амидарон, примерно через 4 часа после приёма первой дозы препарата проводили ЭКГ для подтверждения удовлетворительной переносимости лечения. Другие противоаритмические препараты отменяли не менее чем за период времени, равный 5 периодам полувыведения этих препаратов из плазмы крови, до приёма первой дозы исследуемого препарата.

Участники исследования были в возрасте от 20 до 88 лет, большинство из них принадлежали к европеоидной расе (97 %) и были мужского пола (69 %). Среди сопутствующих заболеваний наиболее часто встречались артериальная гипертензия (56,8 %) и органические заболевания сердца (41,5 %), в том числе ишемическая болезнь сердца (21,8 %).

По результатам как объединённых данных исследований EURIDIS и ADONIS, так и данных этих отдельно взятых исследований дронедарон последовательно отсрочивал наступление первого повторного эпизода фибрилляции/трепетания предсердий (первичная конечная точка). По сравнению с плацебо дронедарон снижал риск первого повторного эпизода фибрилляции/трепетания предсердий в течение 12-месячного исследовательского периода на 25 % (p = 0,00007). Медиана времени от момента рандомизации до первого повторного эпизода фибрилляции/трепетания предсердий в группе дронедарона составила 116 дней, что было в 2,2 раза дольше, чем в группе плацебо (53 дня).

В исследовании DIONYSOS сравнивались эффективность и безопасность дронедарона (400 мг дважды в сутки) и амиодарона (600 мг в сутки в течение 28 дней, далее по 200 мг в сутки), которые назначались в течение 6 месяцев. Всего в исследовании приняли участие 504 пациента с документированной ФП, которые были рандомизированы в две группы: 249 пациентов получали дронедарон и 255 пациентов получали амиодарон. Частота регистрации событий первичной конечной точки для оценки эффективности препаратов, за которые было принято первое рецидивирование ФП или досрочное прекращение исследования из-за непереносимости или недостаточной эффективности, в течение 12 месяцев составила 75 % в группе дронедарона и 59 % в группе амиодарона (отношение рисков (ОР) = 1,59, p-значение по логарифмическому ранговому критерию <0,0001). Риск рецидива ФП составил 63,5 % по сравнению с 42 % соответственно. Рецидивы ФП (включая отсутствие конверсии ритма) чаще встречались в группе дронедарона, тогда как частота досрочного прекращения исследования из-за непереносимости была выше в группе амиодарона. Частота регистрации событий основной конечной точки для оценки безопасности препаратов, за которые были приняты случаи развития определённых событий со стороны щитовидной железы, печени, лёгких, нервной системы, кожи, органов зрения или желудочно-кишечного тракта, а также досрочное прекращение исследования из-за любого побочного явления, в группе дронедарона снизилась на 20 % по сравнению с группой амиодарона (p=0,129). Это снижение риска было обусловлено статистически значимым уменьшением частоты событий со стороны щитовидной железы и нервной системы и тенденцией к снижению частоты событий со стороны кожи и органов зрения, а также меньшей частотой досрочного прекращения препарата по сравнению с группой амиодарона.

В группе пациентов, принимавших дронедарон, была выше частота возникновения побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, преимущественно за счёт диареи (12,9 % по сравнению с 5,1 %).

Пациенты с симптомами сердечной недостаточности в покое или при минимальной нагрузке в течение предыдущего месяца или пациенты, которые были госпитализированы по причине сердечной недостаточности в течение предыдущего месяца. В исследовании ANDROMEDA приняли участие 627 пациентов с дисфункцией левого желудочка, которые были госпитализированы по поводу впервые диагностированной сердечной недостаточности или ухудшения течения существующей сердечной недостаточности и имели по меньшей мере один эпизод одышки при минимальной физической нагрузке или в покое (III или IV функциональный класс по NYHA) или пароксизмальную ночную одышку в течение месяца до госпитализации.

Это исследование было досрочно остановлено в связи с выявленными различиями в количестве случаев летального исхода на фоне приёма дронедарона (25 пациентов в группе дронедарона по сравнению с 12 пациентами в группе плацебо, p = 0,027) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациенты с постоянной фибрилляцией предсердий.

Исследование PALLAS было рандомизированным плацебо-контролируемым исследованием, в котором изучалась клиническая польза дронедарона 400 мг, применяемого дважды в сутки дополнительно к стандартной терапии пациентам с постоянной ФП и дополнительными факторами риска (с застойной сердечной недостаточностью ~ 9 %, ишемической болезнью сердца ~ 41 %, ранее перенесённым инсультом или ТИА ~ 27 %; ФВ ЛЖ ≤ 40 % ~ 20,7 % и пациенты ≥ 75 лет с артериальной гипертензией и сахарным диабетом ~ 18 %). Исследование было досрочно прекращено после рандомизации 3149 пациентов (плацебо=1577; дронедарон=1572) в связи со значительным увеличением случаев сердечной недостаточности (плацебо=33; дронедарон=80; ОР=2,49 (1,66–3,74)]; инсульта [плацебо=8; дронедарон=17; ОР=2,14 (0,92–4,96)] и летального исхода вследствие сердечно-сосудистой патологии [плацебо=6; дронедарон=15; ОР=2,53 (0,98–65,3)] (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Фармакокинетика.

Всасывание. Дронедарон хорошо всасывается после перорального приёма вместе с пищей (по крайней мере на 70 %). Однако в связи с пресистемным метаболизмом «первого прохождения» абсолютная биодоступность дронедарона (принимаемого во время еды) составляет 15 %. Одновременный приём пищи увеличивает биодоступность дронедарона в среднем в 2–4 раза. После перорального приёма вместе с пищей пиковые плазменные концентрации дронедарона и его основного активного циркулирующего метаболита (N-де-бутиловый метаболит) достигаются в течение 3–6 часов. После многократного применения препарата в дозе 400 мг дважды в сутки равновесное состояние достигается в течение 4–8 дней лечения, а среднее отношение кумуляции дронедарона находится в пределах от 2,6 до 4,5. Средняя Cmax дронедарона в равновесном состоянии составляет 84–147 нг/мл, экспозиция основного N-де-бутилового метаболита сопоставима с экспозицией первичного соединения. Фармакокинетика дронедарона и его метаболита N-де-бутила умеренно изменяется в зависимости от размера дозы: двукратное увеличение дозы приводит примерно к 2,5–3-кратному повышению значений Cmax и AUC.

Распределение. Связывание дронедарона и его N-де-бутилового метаболита с белками плазмы in vitro составляет 99,7 % и 98,5 % соответственно и является ненасыщаемым. Обе соединения преимущественно связываются с альбумином. После внутривенного введения препарата объём распределения в равновесном состоянии (Vss) находится в диапазоне от 1200 до 1400 л.

Биотрансформация. Дронедарон подвергается обширному метаболизму, преимущественно с участием фермента CYP 3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Основным путём метаболизма препарата является его N-де-бутилирование с образованием основного циркулирующего активного метаболита и последующим окислением, окислительным дезаминированием с образованием неактивного метаболита – пропионовой кислоты с последующим окислением и прямым окислением. В метаболизме активного метаболита дронедарона частично участвуют моноаминоксидазы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). N-де-бутиловый метаболит проявляет фармакодинамическую активность, но является в 3–10 раз менее мощным, чем дронедарон. Этот метаболит участвует в фармакологическом действии дронедарона у человека.

Выведение. После перорального приёма меченого радиоактивным изотопом препарата примерно 6 % введённой дозы экскретировалось с мочой, преимущественно в виде метаболитов (в моче не было обнаружено неизменённого исходного соединения), и 84 % – с калом, преимущественно в виде метаболитов. После внутривенного применения скорость выведения дронедарона из плазмы крови составляет от 130 до 150 л/ч. Терминальный период полувыведения дронедарона составляет приблизительно 25–30 часов, а его метаболита N-де-бутила – приблизительно 20–25 часов. После завершения лечения дронедароном в дозе 400 мг дважды в сутки полная элиминация дронедарона и его метаболита из плазмы происходила в течение 2 недель после последнего приёма препарата.

Особые категории пациентов. Фармакокинетика дронедарона у пациентов с ФП сопоставима с таковой у здоровых добровольцев. На фармакокинетику дронедарона влияют такие факторы, как пол, возраст и масса тела. Однако каждый из этих факторов оказывает ограниченное влияние на дронедарон.

Пол. Экспозиция дронедарона и его N-де-бутилового метаболита у женщин была в среднем в 1,3–1,9 раза выше по сравнению с таковой у мужчин.

Пациенты пожилого возраста. Среди всех участников клинических исследований дронедарона 73 % были в возрасте от 65 лет, а 34 % – в возрасте от 75 лет. У пациентов в возрасте от 65 лет экспозиция дронедарона была на 23 % выше по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с умеренной печеночной дисфункцией экспозиция несвязанного дронедарона возрастает в 2 раза. Экспозиция его активного метаболита уменьшается на 47 % (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние тяжёлой печеночной дисфункции на фармакокинетику дронедарона не оценивалось (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции почек. Влияние почечной дисфункции на фармакокинетику дронедарона не оценивалось в специально спланированных для этого исследованиях. Изменения фармакокинетики дронедарона на фоне почечной дисфункции не ожидаются, поскольку неизменённое соединение вообще не выводится с мочой и лишь приблизительно 6 % дозы введённого препарата выводится с мочой в виде метаболитов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Доклинические данные по безопасности. Дронедарон не проявлял никакого генотоксического эффекта согласно результатам одного исследования in vivo (микроядерного теста у мышей) и четырёх исследований in vitro.

По результатам этих исследований наблюдалось увеличение частоты развития опухолей молочной железы у самок мышей, гистиоцитарных сарком у мышей и гемангиом в мезентериальных лимфатических узлах у крыс, все – только на фоне применения самой высокой из исследуемых доз препарата (что соответствовало дозе, обеспечивающей экспозицию препарата в 5–10 раз выше, чем при применении терапевтической дозы у человека). Гемангиомы не являются предраковыми состояниями и не трансформируются в злокачественную гемангиосаркому ни у животных, ни у человека. Ни один из этих результатов не был расценён как значимый для человека.

В исследованиях хронической токсичности препарата наблюдался небольшой и обратимый фосфолипидоз (кумуляция пенистых макрофагов) в мезентериальных лимфатических узлах, преимущественно у крыс. Этот эффект рассматривался как специфичный для данного вида экспериментальных животных и незначимый для человека.

При применении дронедарона в высоких дозах у крыс препарат значительно влиял на эмбриофетальное развитие, вызывая такие эффекты, как увеличение постимплантационных потерь эмбрионов, снижение массы тела плода и массы плаценты, а также внешние, висцеральные и скелетные пороки развития у плодов.

Клинические характеристики.

Показания. Мультак® показан для поддержания синусового ритма после успешной кардиоверсии у взрослых клинически стабильных пациентов с пароксизмальной или персистирующей фибрилляцией предсердий (ФП). В связи с его профилем безопасности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения») Мультак® следует назначать только после рассмотрения альтернативных подходов к лечению. Мультак® не следует назначать пациентам с левожелудочковой систолической дисфункцией или пациентам, страдающим сердечной недостаточностью или имеющим в анамнезе эпизоды сердечной недостаточности.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Атриовентрикулярная блокада II или III степени, полная блокада ножки пучка Гиса, дистальная блокада, дисфункция синусового узла, нарушения проводимости в предсердиях или синдром слабости синусового узла (за исключением случаев применения вместе с функционирующим водителем ритма).

Брадикардия <50 ударов в минуту.

Постоянная фибрилляция предсердий (ФП) с продолжительностью ФП ≥ 6 месяцев (или с неизвестной продолжительностью), если врач принял решение прекратить попытки восстановления синусового ритма.

Нестабильная гемодинамика.

Сердечная недостаточность или левожелудочковая систолическая дисфункция в анамнезе или в настоящее время.

Токсическое поражение печени или легких, связанное с предыдущим применением амиодарона.

Одновременное применение с мощными ингибиторами цитохрома 450 (CYP) 3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, телитромицин, кларитромицин, нефазодон и ритонавир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лекарственные средства, вызывающие тахикардию torsades de pointes, например фенотиазины, цизаприд, бепридил, трициклические антидепрессанты, терфенадин и некоторые пероральные макролиды (например, эритромицин), антиаритмические средства класса I и III (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Интервал QTc, определённый по формуле Базетта: ≥ 500 мс.

Тяжелая печеночная недостаточность.

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Одновременное применение с дабигатраном.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Дронедарон преимущественно метаболизируется CYP 3A4 (см. раздел «Фармакокинетика»). Поэтому ингибиторы и индукторы CYP 3A4 могут взаимодействовать с дронедароном.

Дронедарон является умеренным ингибитором CYP 3A4, слабым ингибитором CYP 2D6 и мощным ингибитором P-гликопротеинов (P-gP). В связи с этим дронедарон может взаимодействовать с лекарственными средствами, являющимися субстратами P-гликопротеинов, CYP 3A4 или CYP 2D6. Также было показано, что дронедарон и/или его метаболиты ингибируют транспортные белки семейств транспортера органических анионов (OAT), транспортного полипептида органических анионов (OATP) и транспортера органических катионов (OCT) in vitro. Дронедарон не проявляет какого-либо значимого потенциала ингибирования CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 и CYP 2B6.

Возможны фармакодинамические взаимодействия препарата с бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов и препаратами наперстянки.

Лекарственные средства, вызывающие развитие torsades de pointes. Лекарственные средства, способствующие развитию torsades de pointes, такие как фенотиазины, цизаприд, бепридил, трициклические антидепрессанты, некоторые пероральные макролиды (например, эритромицин), терфенадин и антиаритмические средства I и III классов, противопоказаны из-за возможного риска проаритмогенного действия (см. раздел «Противопоказания»). Следует соблюдать осторожность также при одновременном применении препарата с бета-блокаторами или дигоксином.

Влияние других лекарственных средств на Мультак®.

Мощные ингибиторы фермента CYP 3A4. Многократный приём кетоконазола в дозе 200 мг в сутки приводил к повышению экспозиции дронедарона в 17 раз. В связи с этим одновременное применение кетоконазола, а также других мощных ингибиторов фермента CYP 3A4, таких как итраконазол, вориконазол, позаконазол, ритонавир, телитромицин, кларитромицин или нефазодон, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Умеренные/слабые ингибиторы фермента CYP 3A4.

Эритромицин. Эритромицин, пероральный макролид, может индуцировать развитие torsades de pointes и поэтому противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). Применение повторных доз эритромицина (500 мг трижды в сутки в течение 10 дней) приводило к увеличению равновесной экспозиции дронедарона в 3,8 раза.

Блокаторы кальциевых каналов. Блокаторы кальциевых каналов — дилтиазем и верапамил — являются субстратами и/или умеренными ингибиторами фермента CYP 3A4. Кроме того, в связи с их свойствами снижать частоту сердечных сокращений, верапамил и дилтиазем могут взаимодействовать с дронедароном с точки зрения фармакодинамики.

Применение повторных доз дилтиазема (240 мг дважды в сутки), верапамила (240 мг один раз в сутки) и нифедипина (20 мг дважды в сутки) приводило к увеличению экспозиции дронедарона соответственно в 1,7, 1,4 и 1,2 раза. Дронедарон (400 мг дважды в сутки) также приводил к увеличению экспозиции блокаторов кальциевых каналов (верапамила в 1,4 раза и низолдипина в 1,5 раза). В ходе клинических исследований 13 % пациентов принимали блокаторы кальциевых каналов одновременно с дронедароном. При этом не наблюдалось какого-либо роста риска артериальной гипотензии, брадикардии и сердечной недостаточности.

В целом, в связи с фармакокинетическим взаимодействием и возможным фармакодинамическим взаимодействием, блокаторы кальциевых каналов, угнетающие функцию синусового и атриовентрикулярного узлов, такие как верапамил и дилтиазем, следует с осторожностью применять вместе с дронедароном. Эти лекарственные средства следует начинать применять в низких дозах, которые можно увеличивать путём титрования только после оценки ЭКГ. Пациентам, которые на начало применения дронедарона уже принимают блокаторы кальциевых каналов, следует выполнять ЭКГ и при необходимости корректировать дозу блокатора кальциевых каналов (см. раздел «Особенности применения»).

Другие умеренные/слабые ингибиторы фермента CYP 3A4. Другие умеренные ингибиторы фермента CYP 3A4 также могут увеличивать экспозицию дронедарона.

Индукторы фермента CYP 3A4. Рифампицин (600 мг один раз в сутки) уменьшал экспозицию дронедарона на 80 %, не оказывая существенного влияния на экспозицию его активного метаболита. В связи с этим одновременное применение рифампицина и других мощных индукторов фермента CYP 3A4, таких как фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин или зверобой обыкновенный, не рекомендуется, поскольку они уменьшают экспозицию дронедарона.

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО). В исследовании in vitro ингибиторы МАО влияли на метаболизм активного метаболита дронедарона. Клиническая значимость этих данных неизвестна (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Влияние препарата Мультак® на другие лекарственные средства.

Взаимодействие с лекарственными средствами, метаболизирующимися ферментом CYP 3A4.

Дабигатран. Когда дабигатран этексилат в дозе 150 мг один раз в сутки применяли одновременно с дронедароном в дозе 400 мг дважды в сутки, уровни AUC0-24 и Cmax дабигатрана возрастали соответственно на 100 % и 70 %. Клинических данных по одновременному применению этих средств пациентам с ФП нет. Одновременное применение этих средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Статины. Дронедарон может увеличивать экспозицию статинов, являющихся субстратами фермента CYP 3A4 и/или субстратами P-gP. Дронедарон (400 мг дважды в сутки) вызывал увеличение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты соответственно в 4 и в 2 раза. Предполагается, что дронедарон также может увеличивать экспозицию ловастатина в той же степени, что и экспозицию симвастатиновой кислоты. Наблюдалось слабое взаимодействие дронедарона с аторвастатином (которое приводило к увеличению экспозиции аторвастатина в среднем в 1,7 раза). Наблюдалось слабое взаимодействие дронедарона со статинами, транспортируемыми OATP, такими как розувастатин (которое приводило к увеличению экспозиции розувастатина в среднем в 1,4 раза).

В клинических исследованиях не было получено доказательных данных о риске одновременного применения дронедарона и статинов, метаболизирующихся ферментом CYP 3A4. Однако поступали спонтанные сообщения о зарегистрированных случаях рабдомиолиза при применении дронедарона в комбинации со статинами (в частности, симвастатином), поэтому следует с осторожностью назначать статины одновременно с препаратом.

Рекомендуются более низкие начальные и поддерживающие дозы статинов согласно указанным в инструкциях по их применению, пациентам необходимо осуществлять мониторинг клинических признаков мышечной токсичности (см. раздел «Особенности применения»).

Блокаторы кальциевых каналов. Взаимодействие дронедарона с блокаторами кальциевых каналов описано выше (см. раздел «Особенности применения»).

Иммунодепрессанты. Применение дронедарона может приводить к увеличению концентраций иммунодепрессантов в плазме крови (такролимуса, сиролимуса, эверолимуса и циклоспорина). В случае одновременного применения с дронедароном рекомендуется осуществлять мониторинг их концентраций в плазме крови и соответствующим образом корректировать дозирование.

Пероральные контрацептивы. У здоровых добровольцев, принимавших дронедарон (800 мг дважды в сутки) одновременно с пероральными контрацептивами, снижения уровней этинилэстрадиола и левоноргестрела не наблюдалось.

Взаимодействие с лекарственными средствами, метаболизирующимися ферментом CYP 2D6.

Бета-блокаторы. Соталол необходимо отменить перед началом применения препарата Мультак® (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Дронедарон может повышать экспозицию бета-блокаторов, метаболизирующихся ферментом CYP 2D6. Кроме того, бета-блокаторы могут взаимодействовать с дронедароном с точки зрения фармакодинамики. Дронедарон в дозе 800 мг в сутки повышал экспозицию метопролола в 1,6 раза, а экспозицию пропранолола — в 1,3 раза (то есть значительно меньше, чем 6-кратная разница, наблюдаемая у медленных и быстрых метаболизаторов фермента CYP 2D6). В клинических исследованиях при применении дронедарона вместе с бета-блокаторами чаще наблюдалась брадикардия.

В целом, в связи с фармакокинетическим взаимодействием и возможным фармакодинамическим взаимодействием, бета-блокаторы следует с осторожностью применять вместе с дронедароном. Применение этих лекарственных средств следует начинать с низких доз, которые необходимо увеличивать путём титрования только после оценки ЭКГ. Пациентам, которые на начало применения дронедарона уже принимают бета-блокаторы, необходимо выполнить ЭКГ и при необходимости скорректировать дозу бета-блокатора (см. раздел «Особенности применения»).

Антидепрессанты. Поскольку у человека дронедарон является слабым ингибитором фермента CYP 2D6, предполагается, что его взаимодействие с антидепрессантными лекарственными средствами, метаболизирующимися ферментом CYP 2D6, ограничено.

Взаимодействие с субстратами P-gP.

Дигоксин. Дронедарон (400 мг дважды в сутки) повышал экспозицию дигоксина в 2,5 раза за счёт ингибирования транспортера P-gP. Кроме этого, препараты наперстянки могут взаимодействовать с дронедароном с точки зрения фармакодинамики. Возможна синергическая доза на частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость. В клинических исследованиях на фоне применения дронедарона вместе с препаратами наперстянки наблюдалось повышение уровней препаратов наперстянки в крови и/или увеличение частоты желудочно-кишечных расстройств, что свидетельствовало о токсических эффектах наперстянки.

Дозу дигоксина необходимо уменьшать примерно на 50 %, следует осуществлять тщательный мониторинг уровней дигоксина в сыворотке крови, а также рекомендуется клинический и ЭКГ-мониторинг.

Взаимодействие с лекарственными средствами, метаболизирующимися ферментом CYP 3A4 и P-gp.

Ривароксабан. Дронедарон, вероятно, усиливает действие ривароксабана (субстрата CYP 3A4 и P-gp), следовательно, одновременное применение может повысить риск кровотечений. Одновременное применение ривароксабана и дронедарона не рекомендуется.

Апиксабан. Дронедарон может усиливать действие апиксабана (субстрата CYP 3A4 и P-gp). Однако при одновременном применении со средствами, не являющимися сильными ингибиторами как CYP 3A4, так и P-gp, такими как дронедарон, корректировка дозы апиксабана не требуется.

Эдоксабан. В исследованиях in vivo действие эдоксабана (субстрата CYP 3A4 и P-gp) усиливалось при применении с дронедароном. Дозу эдоксабана следует уменьшить в соответствии с рекомендациями, приведёнными в инструкции по медицинскому применению эдоксабана.

Взаимодействие с варфарином и лозартаном (субстратами фермента CYP 2C9)

Варфарин и другие антагонисты витамина К. Дронедарон (600 мг дважды в сутки) повышал уровень S-варфарина в 1,2 раза, не влияя на уровень R-варфарина, и международное нормализованное отношение (МНО) повышалось всего в 1,07 раза.

Однако сообщалось о случаях клинически значимого повышения МНО (≥ 5 раз), которое наблюдалось, как правило, в течение 1 недели от начала применения дронедарона у пациентов, принимавших пероральные антикоагулянты. В связи с этим значения МНО необходимо тщательно контролировать после начала применения дронедарона пациентам, которые принимают антагонисты витамина К.

Лозартан и другие БРА II (блокаторы рецепторов ангиотензина II). Взаимодействия между дронедароном и лозартаном не наблюдалось, а также не предполагается взаимодействия между дронедароном и другими БРА II.

Взаимодействие с теофиллином (субстратом фермента CYP 1A2). Дронедарон в дозе 400 мг дважды в сутки не увеличивает равновесную экспозицию теофиллина.

Взаимодействие с метформином (субстратом ОСТ1 и ОСТ2). Взаимодействия между дронедароном и метформином, субстратом ОСТ1 и ОСТ2, не наблюдалось.

Взаимодействие с омепразолом (субстратом фермента CYP 2С19). Дронедарон не влияет на фармакокинетику омепразола, субстрата фермента CYP 2С19.

Взаимодействие с клопидогрелем. Дронедарон не влияет на фармакокинетику клопидогреля и его активного метаболита.

Другая информация.

Пантопразол (40 мг один раз в сутки), лекарственное средство, повышающее кислотность желудочного сока, не влияющее на цитохром P450, не оказывало какого-либо значимого влияния на фармакокинетику дронедарона.

Грейпфрутовый сок (ингибитор фермента CYP 3A4). Многократный приём грейпфрутового сока по 300 мл трижды в сутки приводил к увеличению экспозиции дронедарона в 3 раза. В связи с этим пациентов следует предостерегать от употребления напитков с грейпфрутовым соком во время приёма дронедарона (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

При применении дронедарона рекомендуется осуществлять тщательный контроль путем регулярной оценки функции сердца, печени и лёгких (см. ниже). В случае рецидива ФП следует рассмотреть целесообразность отмены дронедарона. Лечение дронедароном следует прекратить, если у пациента развивается любое из состояний, которые могут привести к противопоказанию (см. раздел «Противопоказания»). Следует осуществлять контроль при одновременном применении с такими средствами, как дигоксин и антикоагулянты.

Пациенты, у которых во время лечения развивается постоянная ФП. Клиническое исследование с участием пациентов с постоянной ФП (при длительности ФП не менее 6 месяцев) и факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний было досрочно прекращено из-за избыточного количества случаев летальных исходов по сердечно-сосудистым причинам, инсультов и сердечной недостаточности у пациентов, получавших Мультак® (см. раздел «Фармакодинамика»). Рекомендуется регулярно, как минимум 1 раз в 6 месяцев, выполнять ЭКГ. Если у пациентов, получающих лечение препаратом Мультак®, развивается постоянная ФП, то Мультак® необходимо отменить.

Пациенты с сердечной недостаточностью или левожелудочковой систолической дисфункцией в анамнезе или в настоящее время. Мультак® противопоказан пациентам с нестабильной гемодинамикой, с сердечной недостаточностью или левожелудочковой систолической дисфункцией в анамнезе или в настоящее время (см. раздел «Противопоказания»).

У пациентов необходимо тщательно оценивать наличие симптомов застойной сердечной недостаточности. Поступали спонтанные сообщения о случаях первого возникновения или ухудшения уже существующей сердечной недостаточности при лечении препаратом Мультак®. Пациентам следует рекомендовать обращаться к врачу в случае развития или наличия у них признаков или симптомов сердечной недостаточности, таких как увеличение массы тела, застойные отёки или усиление одышки. В случае развития сердечной недостаточности лечение препаратом Мультак® следует прекратить.

Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет развития левожелудочковой систолической дисфункции на фоне лечения. В случае развития левожелудочковой систолической дисфункции лечение препаратом Мультак® следует прекратить.

Пациенты с ишемической болезнью сердца. Следует с осторожностью применять препарат пациентам с ишемической болезнью сердца.

Пациенты пожилого возраста. Следует с осторожностью применять препарат пациентам пожилого возраста (в возрасте от 75 лет) с множественными сопутствующими заболеваниями (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамические свойства»).

Поражение печени. В пострегистрационный период сообщалось о случаях гепатоцеллюлярного поражения печени, включая угрожающую жизни острую печеночную недостаточность, у пациентов, получавших Мультак®. Перед началом лечения дронедароном оценку показателей функции печени необходимо выполнять через 1 неделю и через 1 месяц после начала лечения, затем повторять ежемесячно в течение шести месяцев, на 9-й и 12-й месяц и периодически после этого. Если уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) превышают верхнюю границу нормы (ВГН) в три или более раз, то уровни АЛТ необходимо повторно определить в течение 48–72 часов. Если при повторном определении подтверждается, что уровни АЛТ превышают ВГН в три или более раз, то лечение дронедароном следует прекратить. Эти пациенты должны продолжать обследоваться надлежащими методами и находиться под тщательным наблюдением до нормализации уровней АЛТ.

Пациенты должны немедленно сообщать своему врачу о любых симптомах возможного поражения печени (стойкая, впервые выявленная боль в животе; потеря аппетита, тошнота, рвота, повышение температуры тела, недомогание, повышенная утомляемость, желтуха, потемнение мочи или зуд).

Повышение уровня креатинина в плазме крови. На фоне приёма 400 мг дронедарона дважды в сутки у здоровых добровольцев и у больных наблюдалось повышение уровня креатинина в плазме крови (среднее повышение — на 10 мкмоль/л). У большинства пациентов это повышение возникает вскоре после начала лечения и уровень креатинина достигает плато через 7 дней. Рекомендуется определять уровень креатинина в плазме крови перед назначением дронедарона и через 7 дней после начала его приёма. Если наблюдается увеличение креатининемии, то уровень креатинина в сыворотке крови необходимо оценить повторно через 7 дней. Если рост креатининемии не наблюдается, этот повышенный показатель должен в дальнейшем использоваться как новый исходный уровень креатинина данного пациента, учитывая, что это является ожидаемым для дронедарона. Если уровень креатинина в сыворотке крови продолжает расти, следует рассмотреть целесообразность проведения более детального обследования и отмены препарата.

Повышение уровня креатинина не должно обязательно приводить к прекращению лечения ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА II).

В пострегистрационный период сообщалось о более выраженных повышениях уровня креатинина после начала применения дронедарона. В некоторых случаях также сообщалось о повышении уровня азота мочевины крови, возможно, вследствие гипоперфузии, вторичной по отношению к развитию ХСН (преренальная азотемия). В таких случаях лечение дронедароном необходимо прекратить (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Рекомендуется периодически контролировать функцию почек и рассмотреть необходимость проведения дальнейших исследований при необходимости.

Нарушения электролитного баланса. Поскольку антиаритмические лекарственные средства могут быть неэффективными или могут оказывать аритмогенное действие у пациентов с гипокалиемией, перед началом применения и во время лечения дронедароном необходимо устранить любой дефицит калия или магния.

Удлинение интервала QT. Фармакологическое действие дронедарона может вызывать умеренное удлинение интервала QTc по формуле Базетта (приблизительно на 10 мс), что связано с увеличением времени реполяризации. Эти изменения связаны с терапевтическим эффектом дронедарона и не отражают его токсичности. Во время лечения рекомендуется осуществлять наблюдение за пациентом, включая выполнение ЭКГ (электрокардиографии). Если интервал QTc по формуле Базетта ≥500 мс, то приём дронедарона следует прекратить (см. раздел «Противопоказания»).

С учётом клинического опыта, дронедарон оказывает незначительное проаритмогенное действие, и в рамках исследования ATHENA на фоне приёма этого препарата наблюдалось снижение количества летальных исходов вследствие аритмии (см. раздел «Фармакодинамика»).

Однако проаритмогенные эффекты могут возникать в некоторых ситуациях, например при одновременном применении препарата с лекарственными средствами, способствующими возникновению аритмии и/или нарушению электролитного баланса (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Расстройства со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. В пострегистрационный период сообщалось о случаях интерстициального заболевания лёгких, включая пневмонит и лёгочный фиброз. Возникновение одышки и непродуктивного кашля может быть связано с токсическим действием препарата на лёгкие, и таким пациентам показана тщательная оценка клинического состояния. При подтверждении токсического действия препарата на лёгкие его следует отменить.

Взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дигоксин. Назначение дронедарона пациентам, принимающим дигоксин, приводит к повышению концентрации дигоксина в плазме крови и, следовательно, усиливает симптомы и признаки, связанные с токсическим действием дигоксина. Рекомендуется осуществлять клинический, ЭКГ и биологический мониторинг, а также уменьшить дозу дигоксина вдвое. Также возможна синергическая доза этих препаратов на частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость.

Одновременное применение бета-блокаторов или блокаторов кальциевых каналов, угнетающих функции синусового и атриовентрикулярного узлов, следует осуществлять с осторожностью. Применение этих лекарственных средств следует начинать с низких доз, которые можно увеличивать путём титрования только после оценки ЭКГ. Пациентам, которые на начало применения дронедарона уже принимают блокаторы кальциевых каналов или бета-блокаторы, необходимо выполнить ЭКГ и при необходимости скорректировать дозу.

Антикоагулянты. Согласно клиническим рекомендациям по лечению ФП пациентам необходима надлежащая антикоагулянтная терапия. После начала применения дронедарона пациентам, принимающим антагонисты витамина К, необходимо осуществлять тщательный мониторинг международного нормализованного отношения (МНО), как указано в инструкциях к этим препаратам.

Не рекомендуется применять такие сильные индукторы CYP3A4, как рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин или зверобой.

Ингибиторы моноаминоксидазы могут уменьшать клиренс активного метаболита дронедарона, и поэтому их следует применять с осторожностью.

С осторожностью следует применять статины. Рекомендуются низкие начальные и поддерживающие дозы статинов, и пациентам необходимо осуществлять мониторинг клинических признаков мышечной токсичности.

Пациентов необходимо предупредить о недопустимости употребления напитков с грейпфрутовым соком во время приёма дронедарона.

Пациенты с непереносимостью галактозы. В связи с наличием в этом лекарственном средстве лактозы препарат не следует принимать пациентам с такими редкими наследственными нарушениями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы саамов или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. На данный момент нет достаточных доказательных данных по применению дронедарона у беременных женщин. По результатам экспериментальных исследований на животных было показано токсическое действие препарата в отношении репродуктивных функций (тератогенность у животных). Поэтому дронедарон противопоказан беременным женщинам.

Тестирование для определения беременности

Перед тем, как женщина репродуктивного возраста начнёт применять лекарственное средство Мультак®, необходимо убедиться, что она не беременна.

Контрацепция

Женщинам репродуктивного возраста во время лечения дронедароном и в течение 7 дней после приёма последней дозы следует использовать эффективные методы контрацепции.

Период кормления грудью. Неизвестно, выделяется ли дронедарон и его метаболиты в грудное молоко человека. Доступные фармакодинамические/токсикологические данные исследований на животных показали наличие дронедарона и его метаболитов в грудном молоке. Риск для новорождённых/младенцев нельзя исключить. Необходимо рекомендовать женщинам воздерживаться от кормления грудью во время терапии лекарственным средством Мультак® и в течение 7 дней (приблизительно 5 периодов полувыведения препарата) после приёма последней дозы. Решение о том, прекращать кормление грудью или прекращать/воздерживаться от лечения препаратом Мультак®, следует принимать с учётом преимуществ кормления грудью для ребёнка и необходимости лечения для женщины.

Фертильность. Дронедарон не влиял на фертильность в исследованиях на животных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Влияние препарата Мультак® на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами отсутствует или незначительно. Однако на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами могут влиять нежелательные реакции, такие как повышенная утомляемость.

Способ применения и дозы.

Лечение следует начинать и проводить только под наблюдением специалиста (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение препаратом Мультак® можно начинать в амбулаторных условиях.

Перед началом применения препарата Мультак® следует прекратить лечение антиаритмическими средствами класса I или III (флекаинид, пропафенон, хинидин, дизопирамид, дофетилид, соталол, амиодарон).

Данные об оптимальном времени перехода с амиодарона на Мультак® в настоящее время ограничены. Следует учитывать, что действие амиодарона после прекращения его применения может сохраняться длительное время из-за его продолжительного периода полувыведения. Если планируется переход на Мультак®, его следует осуществлять под наблюдением специалиста (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакодинамика»).

Взрослым рекомендуемая доза составляет по 400 мг 2 раза в сутки. Принимать по 1 таблетке утром и вечером во время еды.

Рекомендуется глотать таблетку целиком, запивая водой. Таблетку нельзя делить на две равные дозы.

Не следует запивать таблетки Мультак® грейпфрутовым соком (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В случае пропуска дозы пациенты должны принимать следующую дозу по установленной схеме, удваивать дозу не следует.

Пациенты пожилого возраста. Эффективность и безопасность применения препарата у пациентов пожилого возраста, не страдающих от других сердечно-сосудистых заболеваний, и у более молодых пациентов были одинаковыми.

Препарат следует с осторожностью назначать пациентам в возрасте от 75 лет при наличии сопутствующих заболеваний (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Хотя в рамках исследования фармакокинетики с участием здоровых добровольцев экспозиция препарата в плазме крови у женщин пожилого возраста была повышенной, коррекция дозы не считается необходимой (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность. Мультак® противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью из-за отсутствия соответствующих данных. Пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность. Мультак® противопоказан пациентам с тяжелой формой почечной недостаточности (клиренс креатинина (CrCl) <30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»). Пациентам с другими формами почечной недостаточности коррекция дозы не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Дети. Опыт применения у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) отсутствует. Соответствующие данные не представлены.

Передозировка.

Неизвестно, может ли дронедарон и/или его метаболиты выводиться путем диализа (гемодиализ, перитонеальный диализ или гемофильтрация).

Специфический антидот отсутствует. В случае передозировки лечение должно быть симптоматическим и направленным на облегчение симптомов.

Побочные реакции.

Профиль безопасности дронедарона в дозе 400 мг дважды в сутки для пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) или трепетанием предсердий (ТП) был установлен в 5 плацебо-контролируемых исследованиях. В них были рандомизированы и получили лечение в общей сложности 6285 пациентов, из которых 3282 получали дронедарон по 400 мг дважды в сутки, а 2875 — плацебо. Средняя продолжительность лечения в этих исследованиях составляла 13 месяцев. В исследовании ATHENA максимальная продолжительность периода последующего наблюдения составляла 30 месяцев. Некоторые нежелательные реакции также были выявлены в период после регистрации препарата.

Оценка влияния таких характеристик пациентов, как пол или возраст, на частоту побочных явлений, возникавших на фоне лечения, показала влияние пола (увеличение риска у женщин) на частоту любых побочных явлений и на частоту серьезных побочных явлений.

Во время клинических исследований преждевременного прекращения лечения из-за возникновения побочных реакций потребовали 11,8 % пациентов, получавших дронедарон, и 7,7 % пациентов группы плацебо. Наиболее частой причиной прекращения терапии препаратом Мультак® были желудочно-кишечные расстройства (3,2 % пациентов против 1,8 % в группе плацебо). Во всех 5 исследованиях при приеме дронедарона по 400 мг дважды в сутки наиболее часто наблюдались такие побочные эффекты, как диарея, тошнота и рвота, повышенная утомляемость и астения.

В таблице представлены побочные реакции, классифицированные по классам систем органов. Частота возникновения определена как очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (не может быть оценено из-за отсутствия данных). В пределах каждой группы по частоте возникновения побочные эффекты представлены в порядке снижения степени их тяжести.

*Повышенный уровень креатинина в крови ≥ 10 % через 5 дней после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

#Удлинение интервала QTc, рассчитанного по формуле Базетта (> 450 мс у мужчин и > 470 мс у женщин) (см. раздел «Особенности применения»).

Описание отдельных побочных реакций. В 5 плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, принимавших дронедарон, хроническая сердечная недостаточность возникала с частотой, сопоставимой с таковой в группе плацебо (очень часто; соответственно 11,2 % и 10,9 %). Этот показатель следует рассматривать в контексте общей склонности пациентов с ФП к увеличению частоты случаев хронической сердечной недостаточности. О случаях хронической сердечной недостаточности также сообщалось по данным пострегистрационного наблюдения (частота неизвестна) (см. раздел «Особенности применения»).

В ходе 5 плацебо-контролируемых исследований у 0,6 % пациентов в группе приема дронедарона наблюдались побочные явления со стороны легких по сравнению с 0,8 % пациентов в группе плацебо. О случаях интерстициального заболевания легких, включая пневмонит и легочный фиброз, сообщалось по данным пострегистрационного наблюдения (частота неизвестна). Часть этих пациентов ранее принимала амиодарон (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре ниже 30 ºС.

Упаковка. № 60 (10×6): по 10 таблеток в блистере; по 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

САНОФИ ВИНТРОП ИНДАСТРИА.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

1 ру де ля Вирж Амбаре ет Лаграв 33565 КАРБОН БЛАН СЕДЕКС, Франция.

Заявитель.

ООО «Санофи-Авентис Украина», Украина.

Местонахождение заявителя. Украина, 01033, г. Киев, ул. Жилянская, 48-50А