Multak®

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE MULTAK® (MULTAQ®)

Composizione:

principio attivo: dronedarone;

1 compressa contiene 400 mg di dronedarone cloridrato, corrispondenti a 400 mg di dronedarone;

eccipienti: ipromellosa, amido di mais, crospovidone (tipo A), polossamero, lattosio monoidrato, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

rivestimento: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), polietilenglicole, cera carnauba.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse allungate di colore bianco con rivestimento pellicolare; su un lato è incisa la sigla 4142, sull'altro lato una doppia linea ondulata.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti utilizzati nel trattamento delle malattie cardiovascolari. Agenti antiaritmici, classe III. Dronedarone. Codice ATC C01B D07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Il dronedarone è un bloccante multicanale che inibisce i canali del potassio (compresi IK(Ach), IKur, IKr, IKs) e, di conseguenza, prolunga il potenziale d'azione del miocardio e i periodi refrattari (classe III). Inoltre inibisce i canali del sodio (classe Ib) e i canali del calcio (classe IV). È un antagonista non competitivo dei recettori adrenergici (classe II). Negli animali, il dronedarone ha prevenuto la fibrillazione atriale o ripristinato il ritmo sinusale normale, a seconda del modello sperimentale utilizzato. Ha inoltre prevenuto la tachicardia ventricolare e la fibrillazione ventricolare in diversi modelli animali. Questo effetto è probabilmente dovuto alle sue proprietà elettrofisiologiche, tipiche di tutte e quattro le classi secondo la classificazione di Vaughan-Williams.

Proprietà farmacodinamiche. Nei modelli sperimentali sugli animali, il dronedarone rallenta la frequenza cardiaca. Prolunga la lunghezza del ciclo di Wenckebach e gli intervalli AH, PQ, QT; al contempo, non ha un effetto significativo oppure prolunga lievemente gli intervalli QTc, HV e QRS. Aumenta i periodi refrattari effettivi (ERP) nell’atrio, nel nodo atrioventricolare e prolunga leggermente l’ERP nel ventricolo, con un grado minimo di dipendenza inversa dalla frequenza cardiaca.

Il dronedarone riduce la pressione arteriosa e la contrattilità miocardica (dP/dt max), senza alterare la frazione di eiezione del ventricolo sinistro e riducendo il consumo miocardico di ossigeno.

Il dronedarone possiede proprietà vasodilatatorie, più marcate a livello delle arterie coronariche (a causa dell’attivazione della via di segnalazione dell’ossido nitrico) rispetto alle arterie periferiche.

Il dronedarone esercita un’azione antiadrenergica indiretta: riduce la risposta alfa-adrenergica della pressione arteriosa all’epinefrina, nonché le risposte beta-1 e beta-2 all’isoproterenolo.

Efficacia e sicurezza clinica.

Riduzione del rischio di ospedalizzazione dovuta alla fibrillazione atriale (FA). L’efficacia del dronedarone nel ridurre il rischio di ospedalizzazione dovuta alla FA è stata dimostrata in pazienti con FA al momento dell’inclusione nello studio o in anamnesi, e con ulteriori fattori di rischio, arruolati in uno studio internazionale multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, chiamato ATHENA. I pazienti dovevano presentare almeno un fattore di rischio (tra cui età, ipertensione arteriosa, diabete mellito, pregresso evento cerebrovascolare, diametro dell’atrio sinistro ≥50 mm o frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) <0,40), in associazione con fibrillazione/Flutter atriale e ritmo sinusale, entrambi documentati almeno negli ultimi 6 mesi. I pazienti che avevano ricevuto amiodarone nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione non sono stati inclusi nello studio. Al momento dell’inclusione, i pazienti dovevano presentare fibrillazione/Flutter atriale o ritmo sinusale ripristinato dopo conversione spontanea o dopo qualsiasi procedura medica finalizzata alla conversione del ritmo. Lo studio ha coinvolto 4628 pazienti, randomizzati e trattati con il farmaco in esame per un periodo massimo di 30 mesi (la mediana della durata del follow-up è stata di 22 mesi), ricevendo o dronedarone 400 mg due volte al giorno (2301 pazienti) o placebo (2327 pazienti), aggiunti al trattamento standard, comprendente beta-bloccanti (71%), inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) o antagonisti recettoriali dell’angiotensina II (ARA II) (69%), glicosidi digitalici (14%), calcioantagonisti (14%), statine (39%), anticoagulanti orali (60%), terapia antipiastrinica a lungo termine (6%) e/o diuretici (54%).

L’endpoint primario dello studio è stato il tempo fino al primo ricovero per cause cardiovascolari o morte per qualsiasi causa.

L’età dei pazienti variava da 23 a 97 anni; il 42% aveva più di 75 anni. Il 47% dei pazienti era di sesso femminile e la maggior parte dei partecipanti allo studio apparteneva alla razza caucasica (89%).

La maggior parte dei pazienti presentava ipertensione arteriosa (86%) e malattia cardiaca organica (60%) (inclusa cardiopatia ischemica nel 30%, scompenso cardiaco cronico (SCC): 30%, frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) <45%: 12%). Il 25% dei partecipanti presentava FA al momento dell’inclusione nello studio.

I risultati dello studio hanno mostrato che l’uso del dronedarone ha determinato una riduzione del 24,2% degli eventi di ospedalizzazione per cause cardiovascolari o morte per qualsiasi causa rispetto al placebo (p<0,0001).

La riduzione della frequenza di ospedalizzazioni per cause cardiovascolari o morte per qualsiasi causa è risultata simile in tutti i sottogruppi di pazienti, indipendentemente dalle caratteristiche basali o dai farmaci assunti (inibitori dell’ACE o ARA II, beta-bloccanti, glicosidi digitalici, statine, calcioantagonisti, diuretici) (vedi Figura 1).

Figura 1. Stima del rischio relativo (dronedarone 400 mg due volte al giorno rispetto a placebo) con intervalli di confidenza al 95% in base alle caratteristiche basali selezionate – prima ospedalizzazione per cause cardiovascolari o morte per qualsiasi causa.

(a) Determinato secondo il modello di regressione di Cox.

(b) Valore P – interazione tra le caratteristiche basali e i trattamenti nel modello di regressione di Cox.

(c) I bloccanti dei canali del calcio con effetto di riduzione della frequenza cardiaca sono limitati a diltiazem, verapamil e bepridil.

Risultati simili sono stati ottenuti riguardo al numero di ricoveri per malattie cardiovascolari, con una riduzione del rischio del 25,5% (p < 0,0001).

Durante lo studio, il numero di decessi per qualsiasi causa nel gruppo che assumeva dronedarone (116/2 301) e nel gruppo che assumeva placebo (139/2 327) è risultato simile.

Mantenimento del ritmo sinusale. Negli studi EURIDIS e ADONIS hanno partecipato complessivamente 1237 pazienti con un episodio pregresso di fibrillazione o flutter atriale, randomizzati in regime ambulatoriale per ricevere dronedarone 400 mg due volte al giorno (n = 828) o placebo (n = 409), in aggiunta al trattamento standard (che includeva anticoagulanti orali, beta-bloccanti, inibitori dell’ACE o ARA II, farmaci per la terapia antitrombotica prolungata, diuretici, statine, digitale e bloccanti dei canali del calcio). I pazienti avevano avuto almeno un episodio documentato di fibrillazione/flutter atriale all’ECG negli ultimi 3 mesi e presentavano ritmo sinusale da almeno 1 ora; il follow-up è stato effettuato per 12 mesi. Nei pazienti che assumevano amiodarone, circa 4 ore dopo l’assunzione della prima dose è stato eseguito un ECG per confermare la tollerabilità soddisfacente del trattamento. Altri farmaci antiaritmici sono stati sospesi almeno per un periodo pari a 5 emivite plasmatiche di tali farmaci prima dell’assunzione della prima dose del farmaco in studio.

I partecipanti allo studio avevano un’età compresa tra 20 e 88 anni, la maggior parte di razza caucasica (97%) e di sesso maschile (69%). Le comorbidità più comuni erano ipertensione arteriosa (56,8%) e malattie cardiache organiche (41,5%), tra cui cardiopatia ischemica (21,8%).

Sia dai dati combinati degli studi EURIDIS e ADONIS che dai dati dei singoli studi, il dronedarone ha ritardato in modo costante l’insorgenza del primo episodio ricorrente di fibrillazione/flutter atriale (endpoint primario). Rispetto al placebo, il dronedarone ha ridotto del 25% il rischio del primo episodio ricorrente di fibrillazione/flutter atriale durante il periodo di studio di 12 mesi (p = 0,00007). La mediana del tempo dalla randomizzazione al primo episodio ricorrente di fibrillazione/flutter atriale nel gruppo dronedarone è stata di 116 giorni, ovvero 2,2 volte più lunga rispetto al gruppo placebo (53 giorni).

Nello studio DIONYSOS sono stati confrontati efficacia e sicurezza di dronedarone (400 mg due volte al giorno) e amiodarone (600 mg al giorno per 28 giorni, seguiti da 200 mg al giorno), somministrati per 6 mesi. Complessivamente, 504 pazienti con fibrillazione atriale documentata sono stati randomizzati in due gruppi: 249 pazienti hanno ricevuto dronedarone e 255 amiodarone. La frequenza dell’evento dell’endpoint primario per valutare l’efficacia dei farmaci, definito come primo recidiva di FA o sospensione prematura del farmaco in studio per intolleranza o inefficacia, entro 12 mesi è stata del 75% nel gruppo dronedarone e del 59% nel gruppo amiodarone (rapporto di rischio [RR] = 1,59, valore p del test log-rank <0,0001). Il rischio di recidiva di FA è stato del 63,5% rispetto al 42% rispettivamente. Le recidive di FA (inclusa l’assenza di conversione del ritmo) si sono verificate più frequentemente nel gruppo dronedarone, mentre la frequenza di sospensione prematura del farmaco per intolleranza è stata più alta nel gruppo amiodarone. La frequenza dell’evento dell’endpoint principale per valutare la sicurezza dei farmaci, definito come eventi specifici alla tiroide, fegato, polmoni, sistema nervoso, cute, occhi o tratto gastrointestinale, o sospensione prematura del farmaco per qualsiasi effetto indesiderato, è risultata ridotta del 20% nel gruppo dronedarone rispetto al gruppo amiodarone (p=0,129). Questa riduzione del rischio è stata determinata da una diminuzione statisticamente significativa degli eventi alla tiroide e al sistema nervoso, una tendenza alla riduzione degli eventi cutanei e oculari e una minore frequenza di sospensione prematura del farmaco rispetto al gruppo amiodarone.

Nel gruppo di pazienti che assumevano dronedarone si è osservata una maggiore frequenza di effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale, principalmente dovuti a diarrea (12,9% rispetto al 5,1%).

Pazienti con sintomi di scompenso cardiaco a riposo o con minimo sforzo nel mese precedente o pazienti ospedalizzati per scompenso cardiaco nel mese precedente. Nello studio ANDROMEDA hanno partecipato 627 pazienti con disfunzione ventricolare sinistra, ospedalizzati per scompenso cardiaco diagnosticato per la prima volta o per peggioramento di uno scompenso preesistente, con almeno un episodio di dispnea con minimo sforzo o a riposo (classe funzionale NYHA III o IV) o dispnea parossistica notturna nel mese precedente l’ospedalizzazione.

Lo studio è stato interrotto precocemente a causa delle differenze osservate nel numero di decessi nel gruppo che assumeva dronedarone (25 pazienti nel gruppo dronedarone rispetto a 12 nel gruppo placebo, p = 0,027) (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Pazienti con fibrillazione atriale permanente.

Lo studio PALLAS è stato uno studio randomizzato, controllato con placebo, volto a valutare il beneficio clinico di dronedarone 400 mg due volte al giorno aggiunto alla terapia standard in pazienti con FA permanente e ulteriori fattori di rischio (con scompenso cardiaco congestizio ~9%, cardiopatia ischemica ~41%, ictus o AIT pregressi ~27%, FE del VS ≤40% ~20,7% e pazienti ≥75 anni con ipertensione arteriosa e diabete mellito ~18%). Lo studio è stato interrotto precocemente dopo la randomizzazione di 3149 pazienti (placebo=1577; dronedarone=1572) a causa di un significativo aumento di eventi di scompenso cardiaco (placebo=33; dronedarone=80; RR=2,49 (1,66–3,74)]; ictus [placebo=8; dronedarone=17; RR=2,14 (0,92–4,96)] e decessi per cause cardiovascolari [placebo=6; dronedarone=15; RR=2,53 (0,98–65,3)] (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Farmacocinetica.

Assorbimento. Il dronedarone viene ben assorbito dopo somministrazione orale con il cibo (almeno il 70%). Tuttavia, a causa del metabolismo di primo passaggio presistemico, la biodisponibilità assoluta del dronedarone (assunto con il cibo) è del 15%. L’assunzione contemporanea di cibo aumenta la biodisponibilità del dronedarone in media da 2 a 4 volte. Dopo somministrazione orale con il cibo, le concentrazioni plasmatiche di picco del dronedarone e del suo principale metabolita circolante attivo (metabolita N-debutilato) si raggiungono entro 3–6 ore. Dopo somministrazione ripetuta alla dose di 400 mg due volte al giorno, lo stato stazionario si raggiunge entro 4–8 giorni di trattamento, e il rapporto medio di accumulo del dronedarone varia tra 2,6 e 4,5. La Cmax media del dronedarone allo stato stazionario è compresa tra 84 e 147 ng/ml, e l’esposizione del principale metabolita N-debutilato è simile a quella del composto primario. La farmacocinetica del dronedarone e del suo metabolita N-debutilato varia moderatamente in funzione della dose: un raddoppio della dose determina un aumento di circa 2,5–3 volte del valore di Cmax e AUC.

Distribuzione. Il legame del dronedarone e del suo metabolita N-debutilato alle proteine plasmatiche in vitro è rispettivamente del 99,7% e 98,5% ed è non saturevole. Entrambe le sostanze si legano principalmente all’albumina. Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) varia tra 1200 e 1400 l.

Biotrasformazione. Il dronedarone è ampiamente metabolizzato, principalmente tramite l’enzima CYP3A4 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). La via principale del metabolismo è la N-debutilazione, con formazione del principale metabolita circolante attivo, seguita da ulteriore ossidazione, disamminazione ossidativa con formazione di un metabolita inattivo (acido propionico) e successiva ossidazione e ossidazione diretta. Le monoaminoossidasi partecipano parzialmente al metabolismo del metabolita attivo del dronedarone (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Il metabolita N-debutilato mostra attività farmacodinamica, ma è da 3 a 10 volte meno potente del dronedarone. Questo metabolita contribuisce all’effetto farmacologico del dronedarone nell’uomo.

Eliminazione. Dopo somministrazione orale di un farmaco marcato con isotopo radioattivo, circa il 6% della dose somministrata è stato escreto nelle urine, prevalentemente come metaboliti (non è stato rilevato il composto primario inalterato nelle urine), e l’84% nelle feci, prevalentemente come metaboliti. Dopo somministrazione endovenosa, la velocità di eliminazione del dronedarone dal plasma è compresa tra 130 e 150 l/ora. L’emivita terminale del dronedarone è di circa 25–30 ore e quella del suo metabolita N-debutilato è di circa 20–25 ore. Dopo la sospensione del trattamento con dronedarone 400 mg due volte al giorno, l’eliminazione completa del dronedarone e del suo metabolita dal plasma avviene entro 2 settimane dall’ultima dose.

Categorie speciali di pazienti. La farmacocinetica del dronedarone nei pazienti con FA è simile a quella nei volontari sani. Fattori come sesso, età e peso corporeo influenzano la farmacocinetica del dronedarone, ma ciascuno di questi fattori ha un impatto limitato.

Sesso. L’esposizione al dronedarone e al suo metabolita N-debutilato nelle donne è stata mediamente da 1,3 a 1,9 volte superiore rispetto a quella negli uomini.

Pazienti anziani. Tra tutti i partecipanti agli studi clinici con dronedarone, il 73% aveva un’età ≥65 anni e il 34% ≥75 anni. Nei pazienti di età ≥65 anni, l’esposizione al dronedarone è stata del 23% superiore rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni.

Pazienti con disfunzione epatica. Nei pazienti con disfunzione epatica moderata, l’esposizione al dronedarone non legato aumenta di 2 volte. L’esposizione del suo metabolita attivo diminuisce del 47% (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

L’impatto della disfunzione epatica grave sulla farmacocinetica del dronedarone non è stato valutato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con disfunzione renale. L’impatto della disfunzione renale sulla farmacocinetica del dronedarone non è stato valutato in studi appositamente progettati. Non si prevedono variazioni della farmacocinetica del dronedarone in caso di disfunzione renale, poiché il composto inalterato non viene escreto nelle urine e solo circa il 6% della dose somministrata viene eliminato nelle urine come metaboliti (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Dati preclinici di sicurezza. Il dronedarone non ha mostrato alcun effetto genotossico secondo i risultati di uno studio in vivo (test delle micronuclei nei topi) e di quattro studi in vitro.

Nei suddetti studi si è osservato un aumento dell’insorgenza di tumori mammari nelle femmine di topo, sarcoma istiocitario nei topi e emangiomi nei linfonodi mesenterici nei ratti, tutti e soli dopo somministrazione della dose più alta testata (corrispondente a un’esposizione del farmaco da 5 a 10 volte superiore a quella indotta dalla dose terapeutica nell’uomo). Gli emangiomi non sono condizioni precancerose e non si trasformano in emangiosarcoma maligno né negli animali né nell’uomo. Nessuno di questi risultati è stato considerato rilevante per l’uomo.

Negli studi di tossicità cronica è stato osservato un lieve e reversibile fosfolipidosi (accumulo di macrofagi schiumosi) nei linfonodi mesenterici, prevalentemente nei ratti. Questo effetto è stato considerato specifico per la specie animale e irrilevante per l’uomo.

Con l’uso di dronedarone a dosi elevate nei ratti, il farmaco ha avuto un effetto significativo sullo sviluppo embrio-fetale, causando effetti come aumento delle perdite post-impianto degli embrioni, riduzione del peso corporeo fetale e del peso della placenta, nonché malformazioni esterne, viscerali e scheletriche nei feti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni. Multak® è indicato per il mantenimento del ritmo sinusale dopo una cardioversione avvenuta con successo in adulti clinicamente stabili con fibrillazione atriale parossistica o persistente. A causa del suo profilo di sicurezza (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»), Multak® deve essere prescritto solo dopo aver valutato approcci alternativi al trattamento. Multak® non deve essere somministrato a pazienti con disfunzione sistolica del ventricolo sinistro o a pazienti affetti da insufficienza cardiaca o con anamnesi di episodi di insufficienza cardiaca.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado, blocco completo della branca del fascio di His, blocco distale, disfunzione del nodo seno-atriale, disturbi della conduzione atriale o sindrome da insufficienza del nodo seno-atriale (tranne nei casi in cui sia presente un pacemaker funzionante).

Bradicardia <50 battiti al minuto.

Fibrillazione atriale (FA) permanente con durata della FA ≥ 6 mesi (o con durata sconosciuta), qualora il medico abbia deciso di interrompere i tentativi di ripristino del ritmo sinusale.

Instabilità emodinamica.

Insufficienza cardiaca o disfunzione sistolica del ventricolo sinistro in atto o in anamnesi.

Danno epatico o polmonare tossico correlato a precedente trattamento con amiodarone.

Somministrazione concomitante con potenti inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A4, come chetocanazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, telitromicina, claritromicina, nefazodone e ritonavir (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Medicinali che possono indurre la comparsa di tachicardia ventricolare torsione di punta, come fenotiazine, cisapride, bepridile, antidepressivi triciclici, terfenadina e certi macrolidi orali (ad esempio eritromicina), antiaritmici di classe I e III (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Intervallo QTc calcolato con la formula di Bazett: ≥ 500 ms.

Insufficienza epatica grave.

Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Somministrazione concomitante con dabigatrano.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il dronedarone è metabolizzato principalmente dal CYP 3A4 (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Pertanto, inibitori e induttori del CYP 3A4 possono interagire con il dronedarone.

Il dronedarone è un inibitore moderato del CYP 3A4, un debole inibitore del CYP 2D6 e un potente inibitore delle glicoproteine-P (P-gp). Di conseguenza, il dronedarone può interagire con medicinali che sono substrati delle glicoproteine-P, del CYP 3A4 o del CYP 2D6. È stato dimostrato in vitro che il dronedarone e/o i suoi metaboliti inibiscono i trasportatori della famiglia dei trasportatori di anioni organici (OAT), dei peptidi trasportatori di anioni organici (OATP) e dei trasportatori di cationi organici (OCT). Il dronedarone non mostra alcun potenziale significativo di inibizione del CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 e CYP 2B6.

Sono possibili interazioni farmacodinamiche del farmaco con beta-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio e glicosidi digitalici.

Medicinali che possono indurre la comparsa di torsione di punta. I medicinali che favoriscono la comparsa di torsione di punta, come fenotiazine, cisapride, bepridile, antidepressivi triciclici, alcuni macrolidi orali (come l'eritromicina), terfenadina e antiaritmici di classe I e III, sono controindicati a causa del possibile rischio proaritmico (vedere la sezione «Controindicazioni»). Si deve prestare cautela anche nell’uso concomitante con beta-bloccanti o digossina.

Effetto di altri medicinali su Multak®.

Potenti inibitori del CYP 3A4. L’assunzione ripetuta di chetocanazolo alla dose di 200 mg al giorno ha causato un aumento dell’esposizione al dronedarone di 17 volte. Per questo motivo, la somministrazione concomitante di chetocanazolo e di altri potenti inibitori del CYP 3A4, come itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, ritonavir, telitromicina, claritromicina o nefazodone, è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Inibitori moderati/deboli del CYP 3A4.

Eritromicina. L’eritromicina, un macrolide orale, può indurre la comparsa di torsione di punta ed è pertanto controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»). L’assunzione ripetuta di eritromicina (500 mg tre volte al giorno per 10 giorni) ha causato un aumento dell’esposizione allo steady-state del dronedarone di 3,8 volte.

Bloccanti dei canali del calcio. I bloccanti dei canali del calcio, diltiazem e verapamil, sono substrati e/o inibitori moderati del CYP 3A4. Inoltre, a causa delle loro proprietà di riduzione della frequenza cardiaca, verapamil e diltiazem possono interagire con il dronedarone dal punto di vista farmacodinamico.

L’assunzione ripetuta di diltiazem (240 mg due volte al giorno), verapamil (240 mg una volta al giorno) e nifedipina (20 mg due volte al giorno) ha causato un aumento dell’esposizione al dronedarone rispettivamente di 1,7, 1,4 e 1,2 volte. Il dronedarone (400 mg due volte al giorno) ha inoltre causato un aumento dell’esposizione ai bloccanti dei canali del calcio (verapamil di 1,4 volte e nisoldipina di 1,5 volte). Negli studi clinici, il 13% dei pazienti assumeva bloccanti dei canali del calcio contemporaneamente al dronedarone. In tali casi non è stato osservato alcun aumento del rischio di ipotensione arteriosa, bradicardia o insufficienza cardiaca.

In generale, a causa dell’interazione farmacocinetica e della possibile interazione farmacodinamica, i bloccanti dei canali del calcio che inibiscono la funzione del nodo seno-atriale e atrioventricolare, come verapamil e diltiazem, devono essere utilizzati con cautela in associazione con il dronedarone. Tali medicinali devono essere iniziati a basse dosi, che possono essere aumentate mediante titolazione solo dopo una valutazione dell’ECG. Nei pazienti che già assumono bloccanti dei canali del calcio all’inizio del trattamento con dronedarone, è necessario eseguire un ECG e, se necessario, aggiustare la dose del bloccante dei canali del calcio (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Altri inibitori moderati/deboli del CYP 3A4. Altri inibitori moderati del CYP 3A4 possono anch’essi aumentare l’esposizione al dronedarone.

Induttori del CYP 3A4. La rifampicina (600 mg una volta al giorno) riduce l’esposizione al dronedarone dell’80%, senza influire in modo significativo sull’esposizione del suo metabolita attivo. Per questo motivo, la somministrazione concomitante di rifampicina e di altri potenti induttori del CYP 3A4, come fenobarbital, carbamazepina, fenitoina o erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), non è raccomandata poiché riducono l’esposizione al dronedarone.

Inibitori della monoamino ossidasi (MAO). In uno studio in vitro, gli inibitori della MAO hanno influenzato il metabolismo del metabolita attivo del dronedarone. L’importanza clinica di questi dati è sconosciuta (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Farmacocinetica»).

Effetto del farmaco Multak® su altri medicinali.

Interazioni con medicinali metabolizzati dal CYP 3A4.

Dabigatrano. Quando il dabigatrano etexilato alla dose di 150 mg una volta al giorno è stato somministrato contemporaneamente al dronedarone alla dose di 400 mg due volte al giorno, l’AUC0-24 e la Cmax del dabigatrano sono aumentate rispettivamente del 100% e del 70%. Non esistono dati clinici sull’uso concomitante di questi farmaci in pazienti con FA. La somministrazione concomitante di questi farmaci è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Statiniche. Il dronedarone può aumentare l’esposizione alle statine che sono substrati del CYP 3A4 e/o del P-gp. Il dronedarone (400 mg due volte al giorno) ha causato un aumento dell’esposizione alla simvastatina e all’acido simvastatinico rispettivamente di 4 e 2 volte. Si prevede che il dronedarone possa aumentare in modo simile l’esposizione alla lovastatina e all’acido simvastatinico. È stata osservata una debole interazione tra dronedarone e atorvastatina (che ha causato un aumento dell’esposizione all’atorvastatina in media di 1,7 volte). È stata osservata una debole interazione tra dronedarone e statine trasportate da OATP, come la rosuvastatina (che ha causato un aumento dell’esposizione alla rosuvastatina in media di 1,4 volte).

Negli studi clinici non sono stati ottenuti dati di evidenza riguardo al rischio di somministrazione concomitante di dronedarone e statine metabolizzate dal CYP 3A4. Tuttavia, sono stati segnalati casi spontanei di rabdomiolisi con l’uso di dronedarone in combinazione con statine (in particolare simvastatina); pertanto, si raccomanda cautela nell’associazione di statine con questo farmaco.

Si raccomandano dosi iniziali e di mantenimento più basse delle statine secondo quanto indicato nei rispettivi fogli illustrativi e si raccomanda il monitoraggio clinico dei segni di tossicità muscolare (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Bloccanti dei canali del calcio. L’interazione tra dronedarone e bloccanti dei canali del calcio è descritta sopra (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Immunosoppressori. L’uso di dronedarone può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di immunosoppressori (tacrolimus, sirolimus, everolimus e ciclosporina). In caso di somministrazione concomitante con dronedarone, si raccomanda il monitoraggio delle loro concentrazioni plasmatiche e un adeguato aggiustamento della dose.

Contraccettivi orali. In volontari sani che assumevano dronedarone (800 mg due volte al giorno) contemporaneamente a contraccettivi orali, non è stata osservata una riduzione dei livelli di etinilestradiolo e levonorgestrel.

Interazioni con medicinali metabolizzati dal CYP 2D6.

Beta-bloccanti. Il sotalolo deve essere sospeso prima di iniziare il trattamento con Multak® (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Modalità di somministrazione e posologia»). Il dronedarone può aumentare l’esposizione ai beta-bloccanti metabolizzati dal CYP 2D6. Inoltre, i beta-bloccanti possono interagire con il dronedarone dal punto di vista farmacodinamico. Il dronedarone alla dose di 800 mg al giorno ha aumentato l’esposizione al metoprololo di 1,6 volte e quella al propranololo di 1,3 volte (cioè molto meno della differenza 6 volte osservata tra metabolizzatori lenti e veloci del CYP 2D6). Negli studi clinici, la bradicardia è stata osservata più frequentemente con l’uso concomitante di dronedarone e beta-bloccanti.

In generale, a causa dell’interazione farmacocinetica e della possibile interazione farmacodinamica, i beta-bloccanti devono essere usati con cautela in associazione con il dronedarone. L’uso di questi medicinali deve essere iniziato con basse dosi, che possono essere aumentate mediante titolazione solo dopo una valutazione dell’ECG. Nei pazienti che già assumono beta-bloccanti all’inizio del trattamento con dronedarone, è necessario eseguire un ECG e, se necessario, aggiustare la dose del beta-bloccante (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Antidepressivi. Poiché il dronedarone è un debole inibitore del CYP 2D6 nell’uomo, si prevede che la sua interazione con antidepressivi metabolizzati dal CYP 2D6 sia limitata.

Interazioni con substrati della P-gp.

Digossina. Il dronedarone (400 mg due volte al giorno) ha aumentato l’esposizione alla digossina di 2,5 volte a causa dell’inibizione del trasportatore P-gp. Inoltre, i glicosidi digitalici possono interagire con il dronedarone dal punto di vista farmacodinamico. È possibile un’azione sinergica sulla frequenza cardiaca e sulla conduzione atrioventricolare. Negli studi clinici, durante il trattamento con dronedarone in associazione con glicosidi digitalici, è stato osservato un aumento dei livelli ematici dei glicosidi digitalici e/o un aumento della frequenza di disturbi gastrointestinali, indicativi di effetti tossici da digitale.

La dose di digossina deve essere ridotta di circa il 50%; è necessario effettuare un rigoroso monitoraggio dei livelli sierici di digossina e si raccomanda anche il monitoraggio clinico ed ECG.

Interazioni con medicinali metabolizzati dal CYP 3A4 e dalla P-gp.

Rivaroxaban. Il dronedarone probabilmente aumenta l’effetto del rivaroxaban (substrato del CYP 3A4 e della P-gp); pertanto, la somministrazione concomitante può aumentare il rischio di emorragia. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di rivaroxaban e dronedarone.

Apixaban. Il dronedarone può aumentare l’effetto dell’apixaban (substrato del CYP 3A4 e della P-gp). Tuttavia, quando somministrato con farmaci che non sono forti inibitori sia del CYP 3A4 che della P-gp, come il dronedarone, non è necessario un aggiustamento della dose di apixaban.

Edoxaban. Negli studi in vivo, l’effetto dell’edoxaban (substrato del CYP 3A4 e della P-gp) è aumentato con l’uso concomitante di dronedarone. La dose di edoxaban deve essere ridotta secondo le raccomandazioni riportate nel foglio illustrativo di edoxaban.

Interazioni con warfarin e losartan (substrati del CYP 2C9)

Warfarin e altri antagonisti della vitamina K. Il dronedarone (600 mg due volte al giorno) ha aumentato il livello di S-warfarin di 1,2 volte, senza influire sul livello di R-warfarin, e il rapporto internazionale normalizzato (INR) è aumentato solo di 1,07 volte.

Tuttavia, sono stati segnalati casi di aumento clinicamente significativo dell’INR (≥ 5 volte), generalmente osservati entro una settimana dall’inizio del trattamento con dronedarone in pazienti che assumevano anticoagulanti orali. Per questo motivo, i valori dell’INR devono essere attentamente monitorati dopo l’inizio del trattamento con dronedarone nei pazienti che assumono antagonisti della vitamina K.

Losartan e altri SART II (bloccanti dei recettori dell’angiotensina II). Non sono state osservate interazioni tra dronedarone e losartan, né si prevedono interazioni tra dronedarone e altri SART II.

Interazioni con teofillina (substrato del CYP 1A2). Il dronedarone alla dose di 400 mg due volte al giorno non aumenta l’esposizione allo steady-state della teofillina.

Interazioni con metformina (substrato OCT1 e OCT2). Non sono state osservate interazioni tra dronedarone e metformina, substrato di OCT1 e OCT2.

Interazioni con omeprazolo (substrato del CYP 2C19). Il dronedarone non influenza la farmacocinetica dell’omeprazolo, substrato del CYP 2C19.

Interazioni con clopidogrel. Il dronedarone non influenza la farmacocinetica del clopidogrel e del suo metabolita attivo.

Altre informazioni.

Pantoprazolo (40 mg una volta al giorno), un medicinale che aumenta il pH gastrico senza influire sul citocromo P450, non ha avuto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica del dronedarone.

Succo di pompelmo (inibitore del CYP 3A4). L’assunzione ripetuta di succo di pompelmo (300 ml tre volte al giorno) ha causato un aumento dell’esposizione al dronedarone di 3 volte. Per questo motivo, i pazienti devono essere avvertiti di evitare il consumo di bevande contenenti succo di pompelmo durante il trattamento con dronedarone (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Durante l'uso di dronedarone si raccomanda un attento monitoraggio mediante valutazioni regolari della funzione cardiaca, epatica e polmonare (vedi sotto). In caso di recidiva di FA, si deve considerare l'opportunità di interrompere il dronedarone. Il trattamento con dronedarone deve essere interrotto se il paziente sviluppa una qualsiasi delle condizioni che possono portare a una controindicazione (vedi sezione «Controindicazioni»). Si raccomanda un attento monitoraggio quando viene somministrato contemporaneamente a farmaci come digossina e anticoagulanti.

Pazienti nei quali si sviluppa una FA persistente durante il trattamento. Uno studio clinico condotto su pazienti con FA persistente (con durata della FA di almeno 6 mesi) e con fattori di rischio cardiovascolare è stato interrotto precocemente a causa di un eccesso di eventi avversi fatali per cause cardiovascolari, ictus e scompenso cardiaco nei pazienti trattati con Multak® (vedi sezione «Farmacodinamica»). Si raccomanda di eseguire regolarmente, almeno una volta ogni 6 mesi, un ECG. Se nei pazienti in trattamento con Multak® si sviluppa una FA persistente, Multak® deve essere interrotto.

Pazienti con scompenso cardiaco o disfunzione sistolica ventricolare sinistra in anamnesi o attuale. Multak® è controindicato nei pazienti con instabilità emodinamica, scompenso cardiaco o disfunzione sistolica ventricolare sinistra in anamnesi o attuale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Nei pazienti è necessario effettuare una valutazione accurata della presenza di sintomi di scompenso cardiaco. Sono stati segnalati casi spontanei di insorgenza di nuovo scompenso cardiaco o peggioramento di uno scompenso preesistente durante il trattamento con Multak®. Ai pazienti si deve raccomandare di consultare il medico in caso di comparsa o presenza di segni o sintomi di scompenso cardiaco, come aumento di peso, edemi declivi o peggioramento della dispnea. In caso di sviluppo di scompenso cardiaco, il trattamento con Multak® deve essere interrotto.

I pazienti devono essere monitorati per la possibile insorgenza di disfunzione sistolica ventricolare sinistra durante il trattamento. In caso di sviluppo di disfunzione sistolica ventricolare sinistra, il trattamento con Multak® deve essere interrotto.

Pazienti con cardiopatia ischemica. Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti con cardiopatia ischemica.

Pazienti anziani. Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti anziani (età ≥ 75 anni) con numerose comorbidità (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia» e «Proprietà farmacodinamiche»).

Danni epatici. Durante il periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi di danno epatico epatocellulare, inclusa insufficienza epatica acuta potenzialmente letale, in pazienti trattati con Multak®. Prima dell’inizio del trattamento con dronedarone, la funzionalità epatica deve essere valutata dopo 1 settimana e dopo 1 mese dall’inizio del trattamento, quindi ripetuta mensilmente per i primi sei mesi, al 9° e al 12° mese e periodicamente successivamente. Se i livelli di alanina aminotransferasi (ALT) superano di tre volte o più il limite superiore della norma (LSN), i livelli di ALT devono essere nuovamente misurati entro 48-72 ore. Se la conferma del test ripetuto mostra livelli di ALT superiori a tre volte il LSN, il trattamento con dronedarone deve essere interrotto. A tali pazienti devono essere effettuati ulteriori controlli appropriati e un attento monitoraggio fino alla normalizzazione dei livelli di ALT.

I pazienti devono informare immediatamente il proprio medico di qualsiasi sintomo di possibile danno epatico (dolore addominale persistente e nuovo, perdita di appetito, nausea, vomito, febbre, malessere, affaticamento, ittero, urine scure o prurito).

Aumento della creatinina plasmatica. Durante la somministrazione di 400 mg di dronedarone due volte al giorno, in volontari sani e in pazienti si è osservato un aumento della creatinina plasmatica (aumento medio di 10 µmol/l). Nella maggior parte dei pazienti, tale aumento si verifica poco dopo l’inizio del trattamento e i livelli di creatinina raggiungono un plateau entro 7 giorni. Si raccomanda di misurare il livello di creatinina plasmatica prima dell’inizio del trattamento con dronedarone e dopo 7 giorni dal suo inizio. Se si osserva un aumento della creatininemia, il livello di creatinina nel siero deve essere nuovamente valutato dopo 7 giorni. Se non si osserva un ulteriore aumento dei livelli sierici di creatinina, tale valore aumentato deve essere utilizzato successivamente come nuovo valore basale di creatinina per il paziente, considerando che questo effetto è atteso con il dronedarone. Se il livello di creatinina nel siero continua ad aumentare, si deve considerare l’opportunità di effettuare ulteriori indagini e interrompere il farmaco.

L’aumento della creatinina non deve necessariamente portare all’interruzione del trattamento con inibitori dell’ACE o con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ARA II).

Durante il periodo post-commercializzazione sono stati riportati aumenti più marcati della creatinina dopo l’inizio del trattamento con dronedarone. In alcuni casi sono stati riportati anche aumenti dell’azoto ureico nel sangue, probabilmente dovuti a ipoperfusione secondaria allo sviluppo di scompenso cardiaco (azotemia prerrenale). In tali casi, il trattamento con dronedarone deve essere interrotto (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»). Si raccomanda un monitoraggio periodico della funzionalità renale e di considerare la necessità di ulteriori indagini se necessario.

Squilibrio elettrolitico. Poiché i farmaci antiaritmici possono risultare inefficaci o esercitare un effetto aritmogeno in pazienti con ipokaliemia, qualsiasi deficit di potassio o magnesio deve essere corretto prima dell’inizio e durante il trattamento con dronedarone.

Allungamento dell’intervallo QT. L’azione farmacologica del dronedarone può causare un lieve allungamento dell’intervallo QTc secondo Bazett (circa 10 ms), correlato ad un aumento del tempo di repolarizzazione. Queste modifiche sono associate all’effetto terapeutico del dronedarone e non riflettono la sua tossicità. Durante il trattamento si raccomanda un monitoraggio del paziente, compresa l’esecuzione di ECG (elettrocardiografia). Se l’intervallo QTc secondo Bazett è ≥500 ms, l’assunzione di dronedarone deve essere interrotta (vedi sezione «Controindicazioni»).

In base all’esperienza clinica, il dronedarone ha un lieve effetto proaritmico e nello studio ATHENA è stato osservato una riduzione della mortalità per aritmia durante il trattamento con questo farmaco (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Tuttavia, effetti proaritmici possono verificarsi in alcune situazioni, ad esempio con l’uso concomitante di farmaci che favoriscono l’insorgenza di aritmie e/o alterazioni dell’equilibrio elettrolitico (vedi sezioni «Caratteristiche particolari di impiego» e «Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione»).

Disturbi del sistema respiratorio, torace e mediastino. Durante il periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale, inclusi pneumonite e fibrosi polmonare. L’insorgenza di dispnea e tosse non produttiva può essere correlata all’effetto tossico del farmaco sui polmoni, e tali pazienti richiedono una valutazione clinica accurata. In caso di conferma di tossicità polmonare da parte del farmaco, quest’ultimo deve essere interrotto.

Interazioni (vedi sezione «Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione»).

Digossina. La somministrazione di dronedarone a pazienti che assumono digossina porta ad un aumento della concentrazione plasmatica di digossina e quindi potenzia i sintomi e i segni correlati alla tossicità della digossina. Si raccomanda un monitoraggio clinico, ECG e biologico, nonché una riduzione della dose di digossina della metà. È possibile anche un’azione sinergica di questi farmaci sulla frequenza cardiaca e sulla conduzione atrioventricolare.

La somministrazione concomitante di beta-bloccanti o bloccanti dei canali del calcio, che inibiscono la funzione dei nodi senoatriale e atrioventricolare, deve essere effettuata con cautela. Il trattamento con questi farmaci deve iniziare con dosi basse, incrementabili solo dopo titolazione e valutazione dell’ECG. Nei pazienti che già assumono bloccanti dei canali del calcio o beta-bloccanti all’inizio del trattamento con dronedarone, è necessario eseguire un ECG e, se necessario, aggiustare la dose.

Anticoagulanti. Secondo le raccomandazioni cliniche per il trattamento della FA, ai pazienti deve essere somministrata un’appropriata terapia anticoagulante. Dopo l’inizio del trattamento con dronedarone, nei pazienti che assumono antagonisti della vitamina K è necessario un attento monitoraggio del rapporto normalizzato internazionale (INR), come indicato nelle istruzioni per questi farmaci.

Non si raccomanda l’uso di potenti induttori del CYP3A4, come rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina o erba di San Giovanni.

Gli inibitori della monoamino ossidasi possono ridurre la clearance del metabolita attivo del dronedarone e pertanto devono essere usati con cautela.

Si deve usare cautela con le statine. Si raccomandano dosi iniziali e di mantenimento basse e un monitoraggio clinico per segni di tossicità muscolare.

Ai pazienti deve essere raccomandato di evitare l’assunzione di bevande contenenti succo di pompelmo durante il trattamento con dronedarone.

Pazienti con intolleranza al galattosio. A causa della presenza di lattosio in questo medicinale, il farmaco non deve essere assunto da pazienti con rare patologie ereditarie come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi dei saami o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Attualmente non ci sono dati adeguati sull’uso di dronedarone in donne in gravidanza. Studi sperimentali sugli animali hanno mostrato tossicità del farmaco nei confronti della funzione riproduttiva (teratogenicità negli animali). Pertanto, il dronedarone è controindicato durante la gravidanza.

Test di gravidanza

Prima che una donna in età fertile inizi il trattamento con il medicinale Multak®, è necessario accertarsi che non sia in stato di gravidanza.

Contraccezione

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con dronedarone e per 7 giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose.

Allattamento. Non è noto se il dronedarone e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno umano. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili sugli studi sugli animali indicano la presenza di dronedarone e dei suoi metaboliti nel latte materno. Il rischio per neonati/lattanti non può essere escluso. Si deve raccomandare alle donne di evitare l’allattamento durante la terapia con il medicinale Multak® e per 7 giorni (circa 5 emivite del farmaco) dopo l’assunzione dell’ultima dose. La decisione se interrompere l’allattamento o interrompere/sospendere il trattamento con Multak® deve essere presa considerando i benefici dell’allattamento per il bambino e la necessità del trattamento per la donna.

Fertilità. Il dronedarone non ha influenzato la fertilità negli studi sugli animali.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. L’impatto del medicinale Multak® sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari è assente o trascurabile. Tuttavia, effetti indesiderati come affaticamento possono influenzare la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il trattamento deve essere iniziato e condotto esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

Il trattamento con Multak® può essere iniziato in ambito ambulatoriale.

Prima di iniziare la terapia con Multak® è necessario interrompere il trattamento con agenti antiaritmici di classe I o III (flecainide, propafenone, chinidina, disopiramide, dofetilide, sotalolo, amiodarone).

I dati riguardanti il tempo ottimale di transizione dall'amiodarone a Multak® sono attualmente limitati. Si deve tener presente che l'effetto dell'amiodarone può persistere per un lungo periodo dopo l'interruzione del trattamento, a causa del suo lungo emivita. Se si prevede un passaggio a Multak®, questo deve essere effettuato sotto stretta supervisione medica (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Farmacodinamica»).

La dose raccomandata negli adulti è di 400 mg due volte al giorno. Assumere 1 compressa al mattino e 1 alla sera durante i pasti.

Si raccomanda di deglutire la compressa intera con acqua. La compressa non deve essere divisa in due dosi uguali.

Non assumere le compresse di Multak® con succo di pompelmo (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve assumere la dose successiva secondo il programma stabilito, senza raddoppiare la dose.

Pazienti anziani. L'efficacia e la sicurezza del medicinale nei pazienti anziani senza altre patologie cardiovascolari sono risultate paragonabili a quelle nei pazienti più giovani.

Multak® deve essere somministrato con cautela ai pazienti di età pari o superiore a 75 anni in presenza di patologie concomitanti (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego» e «Farmacodinamica»). Sebbene negli studi di farmacocinetica condotti su volontari sani l'esposizione plasmatica al farmaco sia risultata aumentata nelle donne anziane, non si ritiene necessaria alcuna modifica della posologia (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica. Multak® è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica a causa della mancanza di dati adeguati. Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Insufficienza renale. Multak® è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina (CrCl) <30 ml/min) (vedi sezione «Controindicazioni»). Nei pazienti con altre forme di insufficienza renale non è necessaria alcuna correzione della dose (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego» e «Farmacocinetica»).

Uso pediatrico. Non esiste esperienza nell'uso del medicinale in bambini e adolescenti (di età inferiore a 18 anni). I dati pertinenti sono mancanti.

Sovradosaggio.

Non è noto se il dronedarone e/o i suoi metaboliti possano essere eliminati mediante dialisi (emodialisi, dialisi peritoneale o emofiltrazione).

Non esiste un antidoto specifico. In caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico e di supporto, finalizzato ad alleviare i sintomi.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza della dronedarone alla dose di 400 mg due volte al giorno in pazienti con fibrillazione atriale (FA) o flutter atriale (TA) è stato stabilito in 5 studi controllati con placebo. In questi studi sono stati randomizzati e hanno ricevuto trattamento un totale di 6285 pazienti, di cui 3282 sono stati trattati con dronedarone 400 mg due volte al giorno e 2875 hanno ricevuto placebo. La durata media del trattamento in questi studi è stata di 13 mesi. Nello studio ATHENA, la durata massima del periodo di follow-up è stata di 30 mesi. Alcuni effetti indesiderati sono stati identificati anche durante il periodo di sorveglianza post-commercializzazione.

La valutazione dell'impatto di caratteristiche del paziente come sesso o età sulla frequenza degli eventi avversi durante il trattamento ha evidenziato un effetto del sesso (aumento del rischio nelle donne) sulla frequenza di qualsiasi evento avverso e sulla frequenza di eventi avversi gravi.

Negli studi clinici, l'interruzione prematura del trattamento a causa di reazioni avverse si è verificata nell'11,8% dei pazienti trattati con dronedarone e nel 7,7% dei pazienti del gruppo placebo. La causa più comune di interruzione della terapia con Multak® è stata rappresentata dai disturbi gastrointestinali (3,2% dei pazienti contro l'1,8% nel gruppo placebo). Nei 5 studi, durante il trattamento con dronedarone 400 mg due volte al giorno, gli effetti indesiderati più frequentemente osservati sono stati diarrea, nausea e vomito, aumento dell'affaticamento e astenia.

Nella tabella seguente sono riportati gli effetti indesiderati classificati per classi di sistemi e organi. La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non noto (non può essere stimato a causa della mancanza di dati). Entro ciascun gruppo per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

*Aumento del livello di creatinina nel sangue ≥ 10 % entro 5 giorni dall'inizio del trattamento (vedere paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

#Prolungamento dell'intervallo QTc calcolato secondo la formula di Bazett (> 450 ms negli uomini e > 470 ms nelle donne) (vedere paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Descrizione di singole reazioni avverse. In 5 studi controllati con placebo, l'insufficienza cardiaca congestizia si è verificata con una frequenza simile nei pazienti trattati con dronedarone e nei pazienti del gruppo placebo (molto comune; rispettivamente 11,2 % e 10,9 %). Questo dato deve essere interpretato alla luce del fatto che i pazienti con FA presentano in generale un aumento della frequenza di insufficienza cardiaca congestizia. Sono stati segnalati casi di insufficienza cardiaca congestizia anche in base ai dati di sorveglianza post-marketing (frequenza non nota) (vedere paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Durante 5 studi controllati con placebo, gli effetti indesiderati a carico del polmone sono stati osservati nello 0,6 % dei pazienti trattati con dronedarone rispetto allo 0,8 % dei pazienti del gruppo placebo. Sono stati segnalati casi di malattia polmonare interstiziale, inclusi pneumonite e fibrosi polmonare, in base ai dati di sorveglianza post-marketing (frequenza non nota). Alcuni di questi pazienti avevano precedentemente assunto amiodarone (vedere paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Conservare nella confezione originale a una temperatura inferiore a 30 ºC.

Confezione. n. 60 (10×6): 10 compresse in un blister; 6 blister in una scatola di cartone.

Categoria di dispensazione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

1 rue de la Vierge Ambarès et Lagrave 33565 CARBON BLANC CEDEX, Francia.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

S.p.A. «Sanofi-Aventis Ukraine», Ucraina.

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio. Ucraina, 01033, Kiev, via Zhilyanska, 48-50A