Multak®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento MULCA® (MULTAQ®)

Composición:

Principio activo: dronedarona;

1 tableta contiene 400 mg de dronedarona clorhidrato, equivalente a dronedarona;

Excipientes: hipromelosa, almidón de maíz, crospovidona (tipo A), poloxámero, lactosa monohidrato, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

revestimiento: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol, cera carnauba.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas alargadas de color blanco con recubrimiento filmogénico, con la inscripción 4142 en un lado y una doble línea ondulada en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Fármacos utilizados en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Antiarrítmicos, clase III. Dronedarona. Código ATC C01B D07.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción. La dronedarona es un bloqueador multicanal que inhibe los canales de potasio (incluyendo IK(Ach), IKur, IKr, IKs) y, de este modo, prolonga el potencial de acción del miocardio y los períodos refractarios (clase III). También inhibe los canales de sodio (clase Ib) y los canales de calcio (clase IV). Es un antagonista no competitivo de los receptores adrenérgicos (clase II). En modelos animales, la dronedarona previno la fibrilación auricular o restableció el ritmo sinusal normal, dependiendo del modelo experimental utilizado. Asimismo, previno la taquicardia ventricular y la fibrilación ventricular en varios modelos animales. Este efecto se debe muy probablemente a sus propiedades electrofisiológicas, características de las cuatro clases según la clasificación de Vaughan-Williams.

Propiedades farmacodinámicas. En modelos experimentales animales, la dronedarona disminuye la frecuencia cardíaca. Prolonga la longitud del ciclo de Wenckebach y los intervalos AH, PQ y QT; al mismo tiempo, no ejerce un efecto notable o solo prolonga ligeramente los intervalos QTc, HV y QRS. Aumenta los períodos refractarios efectivos (PRE) en la aurícula, el nódulo auriculoventricular y prolonga ligeramente el PRE en el ventrículo, con un grado mínimo de dependencia inversa respecto a la frecuencia.

La dronedarona reduce la presión arterial y la contractilidad miocárdica (dP/dt máx), sin alterar la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y disminuyendo el consumo miocárdico de oxígeno.

La dronedarona posee propiedades vasodilatadoras, más acentuadas en las arterias coronarias (debido a la activación de la vía de señalización del óxido nítrico) en comparación con las arterias periféricas.

La dronedarona ejerce un efecto antiadrenérgico indirecto; reduce la respuesta alfa-adrenérgica de la presión arterial frente a la epinefrina, así como las respuestas beta-1 y beta-2 frente al isoproterenol.

Eficacia y seguridad clínicas.

Reducción del riesgo de hospitalización por fibrilación auricular (FA). La eficacia de la dronedarona en la reducción del riesgo de hospitalización debida a FA fue demostrada en pacientes con FA en el momento de la inclusión en el estudio o en su historial clínico, así como con factores de riesgo adicionales, que participaron en un estudio internacional multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, denominado ATHENA. Los pacientes debían tener al menos un factor de riesgo (entre los que se incluyen edad avanzada, hipertensión arterial, diabetes mellitus, antecedente de evento cerebrovascular, diámetro de la aurícula izquierda ≥50 mm o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <0,40), combinado con fibrilación/aleteo auricular y ritmo sinusal, ambos documentados al menos en los últimos 6 meses. No se incluyeron en el estudio pacientes que hubieran recibido amiodarona en las 4 semanas previas a la aleatorización. En el momento de la inclusión, los pacientes debían presentar fibrilación/aleteo auricular o ritmo sinusal recuperado tras una conversión espontánea o tras cualquier procedimiento médico dirigido a la conversión del ritmo. En el estudio participaron 4628 pacientes, que fueron aleatorizados y tratados con el fármaco en estudio durante un período máximo de hasta 30 meses (la mediana de duración del seguimiento fue de 22 meses), recibiendo ya sea dronedarona 400 mg dos veces al día (2301 pacientes), o placebo (2327 pacientes), administrados como complemento al tratamiento estándar, que incluía betabloqueantes (71 %), inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) o bloqueadores de los receptores de angiotensina II (BRA-II) (69 %), digitálicos (14 %), bloqueadores de canales de calcio (14 %), estatinas (39 %), anticoagulantes orales (60 %), antiagregantes plaquetarios de larga duración (6 %) y/o diuréticos (54 %).

Como punto final primario en este estudio, se consideró el tiempo hasta la primera hospitalización por causas cardiovasculares o muerte por cualquier causa.

La edad de los pacientes osciló entre 23 y 97 años, y el 42 % tenía más de 75 años. El 47 % de los pacientes eran mujeres, y la mayoría de los participantes pertenecían a la raza caucásica (89 %).

La mayoría de los pacientes presentaban hipertensión arterial (86 %) y enfermedad cardíaca estructural (60 %) (entre ellos, cardiopatía isquémica en un 30 %; insuficiencia cardíaca congestiva (ICC): 30 %; fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <45 %: 12 %). Un 25 % de los participantes presentaban FA en el momento de la inclusión en el estudio.

Los resultados del estudio mostraron que el uso de dronedarona redujo la frecuencia de hospitalizaciones por causas cardiovasculares o muerte por cualquier causa en un 24,2 % en comparación con el placebo (p<0,0001).

La reducción en la frecuencia de hospitalizaciones por causas cardiovasculares o muerte por cualquier causa fue similar en todos los subgrupos de pacientes, independientemente de las características basales o de los medicamentos que estaban tomando (inhibidores de la ECA o BRA-II, betabloqueantes, digitálicos, estatinas, bloqueadores de canales de calcio, diuréticos) (véase la figura 1).

Figura 1. Evaluación del riesgo relativo (dronedarona 400 mg dos veces al día frente a placebo) con intervalos de confianza del 95 % según características basales seleccionadas: primera hospitalización por causas cardiovasculares o muerte por cualquier causa.

(a) Se determina según el modelo de regresión de Cox.

(b) Valor de p – interacción entre las características basales y los indicadores de tratamiento en el modelo de regresión de Cox.

(c) Los bloqueadores de canales de calcio con efectos de reducción de la frecuencia cardíaca se limitan al diltiazem, verapamilo y bepridilo.

Resultados similares se obtuvieron respecto al número de casos de hospitalización por enfermedades cardiovasculares, con una reducción del riesgo del 25,5 % (p < 0,0001).

Durante el estudio, el número de muertes por cualquier causa en el grupo que recibió dronedarona (116/2 301) y en el grupo que recibió placebo (139/2 327) fue similar.

Mantenimiento del ritmo sinusal. En los estudios EURIDIS y ADONIS participaron un total de 1237 pacientes con un episodio previo documentado de fibrilación o aleteo auricular, que fueron aleatorizados en régimen ambulatorio para recibir bien dronedarona 400 mg dos veces al día (n = 828), bien placebo (n = 409), además del tratamiento estándar (que incluía anticoagulantes orales, betabloqueadores, inhibidores de la ECA o BRA II, agentes para la antiagregación plaquetaria de larga duración, diuréticos, estatinas, digitálicos y bloqueadores de canales de calcio). Los pacientes habían sufrido al menos un episodio documentado por ECG de fibrilación/aleteo auricular durante los últimos 3 meses y presentaban ritmo sinusal durante al menos 1 hora; el seguimiento de los pacientes se realizó durante 12 meses. En los pacientes que recibieron amiodarona, se realizó un ECG aproximadamente 4 horas después de la primera dosis para confirmar la tolerabilidad adecuada del tratamiento. Otros medicamentos antiarrítmicos se interrumpieron al menos durante un período de tiempo igual a 5 vidas medias de eliminación plasmática de esos medicamentos antes de la primera dosis del fármaco en estudio.

Los participantes del estudio tenían edades comprendidas entre 20 y 88 años, la mayoría eran de raza caucásica (97 %) y del sexo masculino (69 %). Entre las enfermedades concomitantes, las más frecuentes fueron la hipertensión arterial (56,8 %) y las enfermedades cardíacas estructurales (41,5 %), incluyendo la cardiopatía isquémica (21,8 %).

Tanto los datos combinados de los estudios EURIDIS y ADONIS como los datos individuales de cada estudio mostraron que la dronedarona retrasó de forma consistente el primer episodio recurrente de fibrilación/aleteo auricular (punto final primario). En comparación con el placebo, la dronedarona redujo el riesgo del primer episodio recurrente de fibrilación/aleteo auricular durante el período de estudio de 12 meses en un 25 % (p = 0,00007). La mediana del tiempo desde la aleatorización hasta el primer episodio recurrente de fibrilación/aleteo auricular en el grupo de dronedarona fue de 116 días, lo que representó 2,2 veces más que en el grupo placebo (53 días).

En el estudio DIONYSOS se compararon la eficacia y la seguridad de la dronedarona (400 mg dos veces al día) frente a la amiodarona (600 mg/día durante 28 días, seguido de 200 mg/día), administradas durante 6 meses. En total, participaron 504 pacientes con FA documentada, que fueron aleatorizados en dos grupos: 249 pacientes recibieron dronedarona y 255 pacientes recibieron amiodarona. La frecuencia de eventos del punto final primario para evaluar la eficacia de los fármacos, definido como el primer recidiva de FA o la interrupción prematura del fármaco en estudio por intolerancia o falta de eficacia, durante 12 meses fue del 75 % en el grupo de dronedarona y del 59 % en el grupo de amiodarona (razón de riesgos [RR] = 1,59, valor de p según la prueba logarítmica de rangos <0,0001). El riesgo de recidiva de FA fue del 63,5 % frente al 42 %, respectivamente. Las recidivas de FA (incluyendo la falta de conversión del ritmo) fueron más frecuentes en el grupo de dronedarona, mientras que la frecuencia de interrupción prematura del fármaco en estudio por intolerancia fue mayor en el grupo de amiodarona. La frecuencia de eventos del punto final principal para evaluar la seguridad de los fármacos, definido como casos de eventos específicos en tiroides, hígado, pulmón, sistema nervioso, piel, ojos o tracto gastrointestinal, así como la interrupción prematura del fármaco en estudio por cualquier efecto adverso, se redujo en un 20 % en el grupo de dronedarona en comparación con el grupo de amiodarona (p=0,129). Esta reducción del riesgo se debió a una disminución estadísticamente significativa en la frecuencia de eventos en tiroides y sistema nervioso, una tendencia a la disminución de eventos en piel y ojos, y una menor frecuencia de interrupción prematura del fármaco en comparación con el grupo de amiodarona.

En el grupo de pacientes que recibieron dronedarona, la frecuencia de efectos adversos gastrointestinales fue mayor, principalmente por diarrea (12,9 % frente a 5,1 %).

Pacientes con síntomas de insuficiencia cardíaca en reposo o con mínima actividad física durante el mes previo, o pacientes hospitalizados por insuficiencia cardíaca durante el mes previo. En el estudio ANDROMEDA participaron 627 pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo que fueron hospitalizados por insuficiencia cardíaca diagnosticada por primera vez o por empeoramiento de una insuficiencia cardíaca preexistente, y que presentaban al menos un episodio de disnea con mínima actividad física o en reposo (clase funcional III o IV según la NYHA) o disnea paroxística nocturna durante el mes previo a la hospitalización.

Este estudio se interrumpió prematuramente debido a diferencias observadas en el número de muertes en el grupo que recibía dronedarona (25 pacientes en el grupo de dronedarona frente a 12 en el grupo placebo, p = 0,027) (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Pacientes con fibrilación auricular permanente.

El estudio PALLAS fue un ensayo aleatorizado y controlado con placebo, en el que se evaluó el beneficio clínico de la dronedarona 400 mg administrada dos veces al día, además del tratamiento estándar, en pacientes con FA permanente y factores de riesgo adicionales (con insuficiencia cardíaca congestiva ~ 9 %, cardiopatía isquémica ~ 41 %, ictus o AIT previos ~ 27 %; FEVI ≤ 40 % ~ 20,7 % y pacientes ≥ 75 años con hipertensión arterial y diabetes mellitus ~ 18 %). El estudio se interrumpió prematuramente tras aleatorizar a 3149 pacientes (placebo=1577; dronedarona=1572) debido a un aumento significativo de casos de insuficiencia cardíaca [placebo=33; dronedarona=80; RR=2,49 (1,66–3,74)], ictus [placebo=8; dronedarona=17; RR=2,14 (0,92–4,96)] y muerte por causa cardiovascular [placebo=6; dronedarona=15; RR=2,53 (0,98–65,3)] (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Farmacocinética.

Absorción. La dronedarona se absorbe bien tras la administración oral con alimentos (al menos un 70 %). Sin embargo, debido al metabolismo presistémico de "primer paso", la biodisponibilidad absoluta de la dronedarona (cuando se toma con alimentos) es del 15 %. La administración concomitante de alimentos aumenta la biodisponibilidad de la dronedarona en promedio entre 2 y 4 veces. Tras la administración oral con alimentos, las concentraciones plasmáticas máximas de dronedarona y de su principal metabolito circulante activo (metabolito N-debutilado) se alcanzan entre 3 y 6 horas. Tras la administración repetida a una dosis de 400 mg dos veces al día, se alcanza el estado de equilibrio en 4–8 días de tratamiento, y la media de acumulación de dronedarona oscila entre 2,6 y 4,5. La Cmáx media de dronedarona en estado de equilibrio es de 84–147 ng/ml, y la exposición al metabolito N-debutilado principal es similar a la de la sustancia primaria. La farmacocinética de la dronedarona y su metabolito N-debutilado varía moderadamente según el tamaño de la dosis: un aumento doble de la dosis provoca un incremento aproximado de 2,5 a 3 veces en los valores de Cmáx y AUC.

Distribución. La unión de la dronedarona y de su metabolito N-debutilado a las proteínas plasmáticas in vitro es del 99,7 % y 98,5 %, respectivamente, y es no saturable. Ambos compuestos se unen principalmente a la albúmina. Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución en estado de equilibrio (Vss) oscila entre 1200 y 1400 l.

Biotransformación. La dronedarona se metaboliza extensamente, principalmente mediante la enzima CYP 3A4 (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»). La vía principal del metabolismo es la N-debutilación, que da lugar al principal metabolito circulante activo, seguida de oxidación, desaminación oxidativa que produce un metabolito inactivo – ácido propiónico – y posterior oxidación, así como oxidación directa. Las monoaminooxidasas participan parcialmente en el metabolismo del metabolito activo de la dronedarona (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»). El metabolito N-debutilado presenta actividad farmacodinámica, pero es 3–10 veces menos potente que la dronedarona. Este metabolito contribuye a la acción farmacológica de la dronedarona en humanos.

Eliminación. Tras la administración oral de dronedarona marcada con isótopo radiactivo, aproximadamente el 6 % de la dosis administrada se excreta en la orina, principalmente como metabolitos (no se detectó la sustancia primaria sin cambios en orina), y el 84 % en heces, principalmente como metabolitos. Tras la administración intravenosa, la velocidad de eliminación de la dronedarona del plasma es de 130 a 150 l/h. El período terminal de semivida de eliminación de la dronedarona es de aproximadamente 25–30 horas, y el de su metabolito N-debutilado es de aproximadamente 20–25 horas. Tras la finalización del tratamiento con dronedarona 400 mg dos veces al día, la eliminación completa de la dronedarona y su metabolito del plasma se produce dentro de las 2 semanas posteriores a la última dosis.

Categorías especiales de pacientes. La farmacocinética de la dronedarona en pacientes con FA es similar a la de voluntarios sanos. Factores como el sexo, la edad y el peso corporal influyen en la farmacocinética de la dronedarona. Sin embargo, cada uno de estos factores tiene un impacto limitado sobre la dronedarona.

Sexo. La exposición a la dronedarona y a su metabolito N-debutilado en mujeres fue en promedio 1,3–1,9 veces mayor que en hombres.

Pacientes de edad avanzada. Del total de participantes en los estudios clínicos con dronedarona, el 73 % tenían 65 años o más, y el 34 % tenían 75 años o más. En pacientes de 65 años o más, la exposición a la dronedarona fue un 23 % mayor que en pacientes menores de 65 años.

Pacientes con disfunción hepática. En pacientes con disfunción hepática moderada, la exposición al dronedarona no unido aumenta en 2 veces. La exposición a su metabolito activo disminuye en un 47 % (ver sección «Posología y forma de administración»).

El impacto de la disfunción hepática grave sobre la farmacocinética de la dronedarona no se ha evaluado (ver sección «Contraindicaciones»).

Pacientes con disfunción renal. El impacto de la disfunción renal sobre la farmacocinética de la dronedarona no se ha evaluado en estudios específicamente diseñados para ello. No se esperan cambios en la farmacocinética de la dronedarona en presencia de disfunción renal, ya que la sustancia sin cambios no se elimina en absoluto por orina y solo aproximadamente el 6 % de la dosis administrada se excreta por orina como metabolitos (ver sección «Posología y forma de administración»).

Datos preclínicos de seguridad. Según los resultados de un estudio in vivo (ensayo de micronúcleos en ratones) y cuatro estudios in vitro, la dronedarona no mostró ningún efecto genotóxico.

Los resultados de estos estudios mostraron un aumento en la frecuencia de tumores mamarios en hembras de ratón, sarcomas histiocíticos en ratones y hemangiomatosis en ganglios linfáticos mesentéricos en ratas, todos ellos únicamente tras la administración de la dosis más alta evaluada (equivalente a una dosis que produce una exposición del fármaco 5–10 veces mayor que la correspondiente a la dosis terapéutica en humanos). Las hemangiomas no son estados precancerosos ni se transforman en hemangiosarcoma maligno ni en animales ni en humanos. Ninguno de estos resultados se consideró relevante para humanos.

En estudios de toxicidad crónica del fármaco se observó un fosfolipidosis leve y reversible (acumulación de macrófagos espumosos) en ganglios linfáticos mesentéricos, principalmente en ratas. Este efecto se consideró específico de esta especie animal y no relevante para humanos.

La administración de dronedarona en dosis altas en ratas tuvo un efecto significativo sobre el desarrollo embriofetal, provocando efectos como un aumento de las pérdidas postimplantación de embriones, reducción del peso corporal fetal y del peso de la placenta, así como malformaciones externas, viscerales y esqueléticas en los fetos.

Características clínicas.

Indicaciones. Multaq® está indicado para mantener el ritmo sinusal tras una cardioversión exitosa en pacientes adultos clínicamente estables con fibrilación auricular (FA) paroxística o persistente. Debido a su perfil de seguridad (véase las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»), Multaq® debe administrarse únicamente tras considerar enfoques alternativos de tratamiento. Multaq® no debe administrarse a pacientes con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo ni a pacientes con insuficiencia cardíaca o antecedentes de episodios de insuficiencia cardíaca.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
• Bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, bloqueo completo de rama del haz de His, bloqueo distal, disfunción del nódulo sinusal, alteraciones de la conducción auricular o síndrome del seno enfermo (excepto cuando se implante un marcapasos funcional).
• Bradicardia < 50 latidos por minuto.
• Fibrilación auricular (FA) permanente con duración de FA ≥ 6 meses (o con duración desconocida), cuando el médico haya decidido suspender los intentos de restauración del ritmo sinusal.
• Inestabilidad hemodinámica.
• Insuficiencia cardíaca o disfunción sistólica del ventrículo izquierdo actual o previa.
• Lesión hepática o pulmonar tóxica relacionada con el uso previo de amiodarona.
• Administración concomitante con inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4, tales como ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, telitromicina, claritromicina, nefazodona y ritonavir (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).
• Medicamentos que pueden provocar taquicardia torsades de pointes, como fenotiazinas, cisaprida, bepridilo, antidepresivos tricíclicos, terfenadina y ciertos macrólidos orales (por ejemplo, eritromicina), así como antiarrítmicos de clase I y III (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).
• Intervalo QTc calculado mediante la fórmula de Bazett: ≥ 500 ms.
• Insuficiencia hepática grave.
• Insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min).
• Administración concomitante con dabigatrán.

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo.

Dronedarona es metabolizada principalmente por CYP 3A4 (véase la sección «Farmacocinética»). Por tanto, los inhibidores e inductores de CYP 3A4 pueden interactuar con dronedarona.

Dronedarona es un inhibidor moderado de CYP 3A4, un inhibidor débil de CYP 2D6 y un inhibidor potente de la glucoproteína P (P-gp). Por ello, dronedarona puede interactuar con medicamentos que son sustratos de P-gp, CYP 3A4 o CYP 2D6. Además, se ha demostrado in vitro que dronedarona y/o sus metabolitos inhiben las proteínas de transporte de los transportadores de aniones orgánicos (OAT), péptido transportador de aniones orgánicos (OATP) y transportador de cationes orgánicos (OCT). Dronedarona no presenta un potencial significativo de inhibición de CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 y CYP 2B6.

Pueden producirse interacciones farmacodinámicas del medicamento con betabloqueantes, bloqueadores de los canales de calcio y digitálicos.

Medicamentos que favorecen el desarrollo de torsades de pointes. Los medicamentos que favorecen el desarrollo de torsades de pointes, como fenotiazinas, cisaprida, bepridilo, antidepresivos tricíclicos, ciertos macrólidos orales (como eritromicina), terfenadina y antiarrítmicos de clases I y III, están contraindicados debido al posible riesgo de efecto proarrítmico (véase la sección «Contraindicaciones»). También se debe tener precaución al administrar conjuntamente el medicamento con betabloqueantes o digoxina.

Efecto de otros medicamentos sobre Multaq®.

Inhibidores potentes de la enzima CYP 3A4. La administración repetida de ketoconazol a una dosis de 200 mg/día aumentó la exposición a dronedarona en 17 veces. Por ello, la administración concomitante de ketoconazol, así como de otros inhibidores potentes de CYP 3A4, tales como itraconazol, voriconazol, posaconazol, ritonavir, telitromicina, claritromicina o nefazodona, está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Inhibidores moderados/débiles de la enzima CYP 3A4.

Eritromicina. La eritromicina, un macrólido oral, puede inducir el desarrollo de torsades de pointes y por ello está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»). La administración repetida de eritromicina (500 mg tres veces al día durante 10 días) provocó un aumento de la exposición en equilibrio a dronedarona en 3,8 veces.

Bloqueadores de los canales de calcio. Los bloqueadores de los canales de calcio, diltiazem y verapamilo, son sustratos y/o inhibidores moderados de la enzima CYP 3A4. Además, debido a sus propiedades para reducir la frecuencia cardíaca, verapamilo y diltiazem pueden interactuar con dronedarona desde el punto de vista farmacodinámico.

La administración repetida de diltiazem (240 mg dos veces al día), verapamilo (240 mg una vez al día) y nifedipino (20 mg dos veces al día) provocó un aumento de la exposición a dronedarona en 1,7, 1,4 y 1,2 veces, respectivamente. Dronedarona (400 mg dos veces al día) también provocó un aumento de la exposición a los bloqueadores de los canales de calcio (verapamilo en 1,4 veces y niludipino en 1,5 veces). Durante los ensayos clínicos, el 13 % de los pacientes tomaban bloqueadores de los canales de calcio simultáneamente con dronedarona. No se observó un aumento del riesgo de hipotensión arterial, bradicardia o insuficiencia cardíaca.

En general, debido a la interacción farmacocinética y a la posible interacción farmacodinámica, los bloqueadores de los canales de calcio que inhiben la función de los nódulos sinusal y auriculoventricular, como verapamilo y diltiazem, deben administrarse con precaución junto con dronedarona. Estos medicamentos deben iniciarse con dosis bajas, que podrán aumentarse mediante titulación solo tras evaluar el ECG. En pacientes que ya estén tomando bloqueadores de los canales de calcio al inicio del tratamiento con dronedarona, se debe realizar un ECG y ajustar la dosis del bloqueador de los canales de calcio si es necesario (véase la sección «Precauciones de uso»).

Otros inhibidores moderados/débiles de la enzima CYP 3A4. Otros inhibidores moderados de CYP 3A4 también pueden aumentar la exposición a dronedarona.

Inductores de la enzima CYP 3A4. La rifampicina (600 mg una vez al día) redujo la exposición a dronedarona en un 80 %, sin afectar significativamente la exposición a su metabolito activo. Por ello, no se recomienda la administración concomitante de rifampicina y otros inductores potentes de CYP 3A4, como fenobarbital, carbamazepina, fenitoína o hipérico (Hypericum perforatum), ya que disminuyen la exposición a dronedarona.

Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO). En un estudio in vitro, los inhibidores de MAO afectaron el metabolismo del metabolito activo de dronedarona. La relevancia clínica de estos datos es desconocida (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Efecto del medicamento Multaq® sobre otros medicamentos.

Interacción con medicamentos metabolizados por la enzima CYP 3A4.

Dabigatrán. Cuando dabigatrán etexilato en dosis de 150 mg una vez al día se administró simultáneamente con dronedarona en dosis de 400 mg dos veces al día, los niveles de AUC0-24 y Cmax de dabigatrán aumentaron en un 100 % y un 70 %, respectivamente. No existen datos clínicos sobre la administración concomitante de estos medicamentos en pacientes con FA. La administración concomitante de estos medicamentos está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Estatinas. Dronedarona puede aumentar la exposición a estatinas que son sustratos de CYP 3A4 y/o de P-gp. Dronedarona (400 mg dos veces al día) provocó un aumento de la exposición a simvastatina y al ácido simvastatínico en 4 y 2 veces, respectivamente. Se prevé que dronedarona también aumente la exposición a lovastatina en la misma medida que a ácido simvastatínico. Se observó una interacción débil entre dronedarona y atorvastatina (que provocó un aumento de la exposición a atorvastatina en promedio 1,7 veces). También se observó una interacción débil con estatinas transportadas por OATP, como rosuvastatina (que provocó un aumento de la exposición a rosuvastatina en promedio 1,4 veces).

En estudios clínicos no se han obtenido datos concluyentes sobre el riesgo de administración concomitante de dronedarona y estatinas metabolizadas por CYP 3A4. Sin embargo, se han recibido notificaciones espontáneas de casos registrados de rabdomiólisis con el uso de dronedarona en combinación con estatinas (especialmente simvastatina), por lo que se debe tener precaución al prescribir estatinas conjuntamente con este medicamento.

Se recomiendan dosis iniciales y de mantenimiento más bajas de estatinas según lo indicado en las instrucciones de uso, y los pacientes deben ser monitorizados clínicamente por signos de toxicidad muscular (véase la sección «Precauciones de uso»).

Bloqueadores de los canales de calcio. La interacción entre dronedarona y bloqueadores de los canales de calcio se describe anteriormente (véase la sección «Precauciones de uso»).

Inmunosupresores. La administración de dronedarona puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de inmunosupresores (tacrolimus, sirolimus, everolimus y ciclosporina). Cuando se administren conjuntamente con dronedarona, se recomienda monitorizar sus concentraciones plasmáticas y ajustar la dosis en consecuencia.

Anticonceptivos orales. En voluntarios sanos que tomaban dronedarona (800 mg dos veces al día) simultáneamente con anticonceptivos orales, no se observó reducción en los niveles de etinilestradiol ni de levonorgestrel.

Interacción con medicamentos metabolizados por la enzima CYP 2D6.

Betabloqueantes. Sotalol debe suspenderse antes de iniciar el tratamiento con Multaq® (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Posología y forma de administración»). Dronedarona puede aumentar la exposición a betabloqueantes metabolizados por CYP 2D6. Además, los betabloqueantes pueden interactuar con dronedarona desde el punto de vista farmacodinámico. Dronedarona a una dosis de 800 mg/día aumentó la exposición a metoprolol en 1,6 veces y a propranolol en 1,3 veces (es decir, mucho menos que la diferencia de 6 veces observada entre metabolizadores lentos y rápidos de CYP 2D6). En estudios clínicos, la bradicardia fue más frecuente con la administración conjunta de dronedarona y betabloqueantes.

En general, debido a la interacción farmacocinética y a la posible interacción farmacodinámica, los betabloqueantes deben administrarse con precaución junto con dronedarona. El tratamiento debe iniciarse con dosis bajas, que podrán aumentarse mediante titulación solo tras evaluar el ECG. En pacientes que ya estén tomando betabloqueantes al inicio del tratamiento con dronedarona, se debe realizar un ECG y ajustar la dosis del betabloqueante si es necesario (véase la sección «Precauciones de uso»).

Antidepresivos. Dado que dronedarona es un inhibidor débil de CYP 2D6 en humanos, se prevé que su interacción con antidepresivos metabolizados por CYP 2D6 sea limitada.

Interacción con sustratos de P-gp.

Digoxina. Dronedarona (400 mg dos veces al día) aumentó la exposición a digoxina en 2,5 veces debido a la inhibición del transportador P-gp. Además, los digitálicos pueden interactuar con dronedarona desde el punto de vista farmacodinámico. Puede producirse un efecto sinérgico sobre la frecuencia cardíaca y la conducción auriculoventricular. En estudios clínicos, durante el tratamiento con dronedarona junto con digitálicos, se observó un aumento de los niveles plasmáticos de digitálicos y/o un incremento de trastornos gastrointestinales, indicativos de efectos tóxicos de digitálicos.

La dosis de digoxina debe reducirse aproximadamente en un 50 %; se debe realizar un control riguroso de los niveles séricos de digoxina, así como un monitorización clínica y electrocardiográfica.

Interacción con medicamentos metabolizados por CYP 3A4 y P-gp.

Rivaroxabán. Dronedarona probablemente aumenta el efecto de rivaroxabán (sustrato de CYP 3A4 y P-gp); por lo tanto, la administración concomitante puede aumentar el riesgo de hemorragia. No se recomienda la administración concomitante de rivaroxabán y dronedarona.

Apixabán. Dronedarona puede aumentar el efecto de apixabán (sustrato de CYP 3A4 y P-gp). Sin embargo, cuando se administra conjuntamente con medicamentos que no son inhibidores potentes ni de CYP 3A4 ni de P-gp, como dronedarona, no es necesario ajustar la dosis de apixabán.

Edoxabán. En estudios in vivo, el efecto de edoxabán (sustrato de CYP 3A4 y P-gp) aumentó al administrarse con dronedarona. La dosis de edoxabán debe reducirse según las recomendaciones indicadas en la ficha técnica del edoxabán.

Interacción con warfarina y losartán (sustratos de la enzima CYP 2C9)

Warfarina y otros antagonistas de la vitamina K. Dronedarona (600 mg dos veces al día) aumentó el nivel de S-warfarina en 1,2 veces, sin afectar al nivel de R-warfarina, y la razón internacional normalizada (INR) aumentó solo en 1,07 veces.

Sin embargo, se han notificado casos de aumento clínicamente significativo del INR (≥ 5 veces), que generalmente se observó durante la primera semana tras iniciar dronedarona en pacientes que tomaban anticoagulantes orales. Por ello, es necesario controlar cuidadosamente el valor del INR tras iniciar dronedarona en pacientes que toman antagonistas de la vitamina K.

Losartán y otros BRA II (bloqueadores de los receptores de angiotensina II). No se observó interacción entre dronedarona y losartán, ni se prevé interacción entre dronedarona y otros BRA II.

Interacción con teofilina (sustrato de la enzima CYP 1A2). Dronedarona a una dosis de 400 mg dos veces al día no aumenta la exposición en equilibrio a teofilina.

Interacción con metformina (sustrato de OCT1 y OCT2). No se observó interacción entre dronedarona y metformina, sustrato de OCT1 y OCT2.

Interacción con omeprazol (sustrato de la enzima CYP 2C19). Dronedarona no afecta la farmacocinética de omeprazol, sustrato de CYP 2C19.

Interacción con clopidogrel. Dronedarona no afecta la farmacocinética de clopidogrel ni de su metabolito activo.

Otra información.

Pantoprazol (40 mg una vez al día), un medicamento que aumenta el pH gástrico sin afectar al citocromo P450, no tuvo ningún efecto significativo sobre la farmacocinética de dronedarona.

Jugo de pomelo (inhibidor de la enzima CYP 3A4). La administración repetida de jugo de pomelo (300 ml tres veces al día) provocó un aumento de la exposición a dronedarona en 3 veces. Por ello, se debe advertir a los pacientes que eviten consumir bebidas que contengan jugo de pomelo durante el tratamiento con dronedarona (véase la sección «Precauciones de uso»).

Características de uso.

Al utilizar dronedarona se recomienda realizar un control riguroso mediante evaluaciones regulares de la función cardíaca, hepática y pulmonar (véase más abajo). En caso de recurrencia de la FA, se debe considerar la conveniencia de suspender dronedarona. El tratamiento con dronedarona debe interrumpirse si el paciente desarrolla cualquiera de las condiciones que puedan llevar a una contraindicación (véase la sección «Contraindicaciones»). Se debe realizar un control cuidadoso cuando se administre simultáneamente con agentes como digoxina y anticoagulantes.

Pacientes en los que durante el tratamiento se desarrolla FA permanente. Un ensayo clínico con pacientes con FA permanente (con una duración de FA de al menos 6 meses) y factores de riesgo de enfermedad cardiovascular se interrumpió prematuramente debido a un exceso de eventos de muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular e insuficiencia cardíaca en pacientes que recibían Multaq® (véase la sección «Farmacodinamia»). Se recomienda realizar un electrocardiograma (ECG) regularmente, al menos una vez cada 6 meses. Si en pacientes que reciben tratamiento con Multaq® se desarrolla FA permanente, Multaq® debe suspenderse.

Pacientes con insuficiencia cardíaca o disfunción sistólica del ventrículo izquierdo en antecedentes o actual. Multaq® está contraindicado en pacientes con inestabilidad hemodinámica, insuficiencia cardíaca o disfunción sistólica del ventrículo izquierdo en antecedentes o actual (véase la sección «Contraindicaciones»).

Se debe evaluar cuidadosamente la presencia de síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva en los pacientes. Se han recibido informes espontáneos de casos de insuficiencia cardíaca de nuevo inicio o empeoramiento de una insuficiencia cardíaca preexistente durante el tratamiento con Multaq®. Se debe recomendar a los pacientes que consulten a su médico si desarrollan o presentan signos o síntomas de insuficiencia cardíaca, tales como aumento de peso, edemas de estancamiento o disnea progresiva. Si se desarrolla insuficiencia cardíaca, el tratamiento con Multaq® debe interrumpirse.

Los pacientes deben estar bajo observación por posible desarrollo de disfunción sistólica del ventrículo izquierdo durante el tratamiento. Si se desarrolla disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, el tratamiento con Multaq® debe suspenderse.

Pacientes con enfermedad coronaria isquémica. Se debe tener precaución al administrar el medicamento a pacientes con enfermedad coronaria isquémica.

Pacientes de edad avanzada. Se debe tener precaución al administrar el medicamento a pacientes de edad avanzada (de 75 años o más) con múltiples enfermedades concomitantes (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis» y «Propiedades farmacodinámicas»).

Alteraciones hepáticas. Durante el período poscomercialización se han notificado casos de lesión hepática hepatocelular, incluyendo insuficiencia hepática aguda potencialmente mortal, en pacientes que recibieron Multaq®. Antes de iniciar el tratamiento con dronedarona, se debe evaluar la función hepática a la semana 1 y al mes 1 tras el inicio del tratamiento, y posteriormente repetir mensualmente durante seis meses, en los meses 9 y 12, y periódicamente después de ese periodo. Si los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) superan tres veces o más el límite superior de la normalidad (LSN), se deben repetir los niveles de ALT dentro de las 48-72 horas. Si en la repetición se confirma que los niveles de ALT superan tres veces o más el LSN, el tratamiento con dronedarona debe suspenderse. A estos pacientes se les debe continuar evaluando y supervisando cuidadosamente hasta la normalización de los niveles de ALT.

Los pacientes deben informar inmediatamente a su médico sobre cualquier síntoma de posible lesión hepática (dolor abdominal persistente y nuevo, pérdida de apetito, náuseas, vómitos, fiebre, malestar general, fatiga, ictericia, orina oscura o prurito).

Aumento de la creatinina plasmática. Con la administración de 400 mg de dronedarona dos veces al día, se ha observado un aumento de la creatinina plasmática en voluntarios sanos y en pacientes (aumento medio de 10 µmol/l). En la mayoría de los pacientes, este aumento ocurre poco después del inicio del tratamiento y los niveles de creatinina alcanzan un estado estable a los 7 días. Se recomienda determinar los niveles de creatinina plasmática antes de prescribir dronedarona y a los 7 días tras el inicio del tratamiento. Si se observa un aumento de la creatininemia, se debe repetir la evaluación de la creatinina sérica a los 7 días. Si no se observa un crecimiento adicional de los niveles séricos de creatinina, este valor elevado debe considerarse como el nuevo nivel basal de creatinina del paciente, ya que se trata de un efecto esperado con dronedarona. Si los niveles séricos de creatinina continúan aumentando, se debe considerar la conveniencia de realizar una evaluación más detallada y suspender el medicamento.

El aumento de la creatinina no debe llevar necesariamente a la suspensión del tratamiento con inhibidores de la ECA o bloqueadores de los receptores de angiotensina II (BRA II).

Durante el período poscomercialización se han notificado aumentos más pronunciados de la creatinina tras el inicio de dronedarona. En algunos casos también se han notificado aumentos del nitrógeno ureico en sangre, posiblemente debido a hipoperfusión secundaria al desarrollo de IC (azotemia prerrenal). En tales casos, el tratamiento con dronedarona debe suspenderse (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»). Se recomienda controlar periódicamente la función renal y considerar la necesidad de realizar estudios adicionales si fuera necesario.

Alteraciones del equilibrio electrolítico. Dado que los medicamentos antiarrítmicos pueden ser ineficaces o tener efectos arritmogénicos en pacientes con hipokalemia, antes de iniciar y durante el tratamiento con dronedarona se debe corregir cualquier déficit de potasio o magnesio.

Prolongación del intervalo QT. La acción farmacológica de dronedarona puede provocar una prolongación moderada del intervalo QTc según la fórmula de Bazett (aproximadamente 10 ms), relacionada con un aumento en el tiempo de repolarización. Estos cambios están asociados al efecto terapéutico de dronedarona y no reflejan su toxicidad. Durante el tratamiento se recomienda supervisar al paciente, incluyendo la realización de ECG (electrocardiografía). Si el intervalo QTc según la fórmula de Bazett es ≥500 ms, se debe suspender la administración de dronedarona (véase la sección «Contraindicaciones»).

De acuerdo con la experiencia clínica, dronedarona tiene un pequeño efecto proarrítmico, y en el estudio ATHENA se observó una reducción en la mortalidad por arritmia durante el tratamiento con este fármaco (véase la sección «Farmacodinamia»).

Sin embargo, pueden producirse efectos proarrítmicos en ciertas situaciones, por ejemplo, al administrar el fármaco simultáneamente con medicamentos que favorecen la aparición de arritmias y/o alteraciones del equilibrio electrolítico (véanse las secciones «Características de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Trastornos del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino. Durante el período poscomercialización se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial, incluyendo neumonitis y fibrosis pulmonar. La aparición de disnea y tos no productiva puede estar relacionada con un efecto tóxico del fármaco sobre los pulmones, y estos pacientes deben evaluarse cuidadosamente. Si se confirma un efecto tóxico del fármaco sobre los pulmones, debe suspenderse.

Interacciones (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Digoxina. La administración de dronedarona a pacientes que toman digoxina provoca un aumento de la concentración plasmática de digoxina y, por tanto, intensifica los síntomas y signos relacionados con la toxicidad de digoxina. Se recomienda realizar un monitoreo clínico, ECG y biológico, así como reducir la dosis de digoxina a la mitad. También puede haber un efecto sinérgico de estos fármacos sobre la frecuencia cardíaca y la conducción atrioventricular.

La administración concomitante de betabloqueantes o bloqueadores de canales de calcio, que inhiben la función de los nódulos sinusal y atrioventricular, debe realizarse con precaución. El tratamiento con estos medicamentos debe iniciarse con dosis bajas, que pueden aumentarse mediante titulación solo tras evaluar el ECG. A los pacientes que ya toman bloqueadores de canales de calcio o betabloqueantes al inicio del tratamiento con dronedarona, se debe realizar un ECG y ajustar la dosis si es necesario.

Anticoagulantes. De acuerdo con las recomendaciones clínicas para el tratamiento de la FA, los pacientes deben recibir una terapia anticoagulante adecuada. Tras iniciar dronedarona, se debe realizar un monitoreo cuidadoso de la relación internacional normalizada (INR) en pacientes que toman antagonistas de la vitamina K, según lo indicado en las instrucciones de estos fármacos.

No se recomienda el uso de potentes inductores del CYP3A4, como rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína o hipérico.

Inhibidores de la monoaminooxidasa pueden reducir el aclaramiento del metabolito activo de dronedarona, por lo que deben usarse con precaución.

Se debe tener precaución al administrar estatinas. Se recomiendan dosis bajas iniciales y de mantenimiento de estatinas, y se debe realizar monitoreo de signos clínicos de toxicidad muscular en los pacientes.

Se debe advertir a los pacientes que eviten el consumo de bebidas con zumo de pomelo durante el tratamiento con dronedarona.

Pacientes con intolerancia a la galactosa. Debido a la presencia de lactosa en este medicamento, no debe administrarse a pacientes con trastornos hereditarios raros como la intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de los saam o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Hasta la fecha no existen datos clínicos adecuados sobre el uso de dronedarona en mujeres embarazadas. Estudios experimentales en animales han demostrado toxicidad del fármaco sobre la función reproductiva (teratogenicidad en animales). Por tanto, dronedarona está contraindicado durante el embarazo.

Prueba de embarazo

Antes de que una mujer en edad fértil comience a usar el medicamento Multaq®, se debe confirmar que no está embarazada.

Anticoncepción

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con dronedarona y durante 7 días tras la última dosis.

Período de lactancia. No se sabe si dronedarona y sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles de estudios en animales muestran la presencia de dronedarona y sus metabolitos en la leche materna. No puede descartarse el riesgo para recién nacidos/lactantes. Se debe recomendar a las mujeres que eviten la lactancia durante el tratamiento con Multaq® y durante 7 días (aproximadamente 5 períodos de semivida del fármaco) tras la última dosis. La decisión sobre si suspender la lactancia o el tratamiento con Multaq® debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia para el niño y la necesidad del tratamiento para la mujer.

Fertilidad. Dronedarona no afectó la fertilidad en estudios en animales.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. El efecto del medicamento Multaq® sobre la capacidad para conducir vehículos o trabajar con maquinaria es inexistente o insignificante. Sin embargo, reacciones adversas como fatiga pueden afectar la capacidad para conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe iniciarse y realizarse únicamente bajo supervisión médica (ver sección «Precauciones de uso»).

El tratamiento con MULTAQ® puede iniciarse en condiciones ambulatorias.

Antes de comenzar el tratamiento con MULTAQ®, debe interrumpirse el tratamiento con antiarrítmicos de clase I o III (flecainida, propafenona, quinidina, disopiramina, dofetilida, sotalol, amiodarona).

Actualmente hay datos limitados sobre el tiempo óptimo de transición de amiodarona a MULTAQ®. Debe tenerse en cuenta que el efecto de la amiodarona puede persistir durante un período prolongado tras la interrupción de su administración, debido a su largo periodo de semivida. Si se prevé un cambio a MULTAQ®, este debe realizarse bajo supervisión médica (ver secciones «Contraindicaciones» y «Farmacodinamia»).

La dosis recomendada en adultos es de 400 mg dos veces al día. Debe administrarse 1 comprimido por la mañana y 1 por la noche, junto con las comidas.

Se recomienda tragar el comprimido entero con agua. No se debe partir el comprimido en dosis iguales.

No se deben tomar los comprimidos de MULTAQ® con zumo de pomelo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En caso de olvidar una dosis, los pacientes deben tomar la siguiente dosis según el horario establecido; no se debe duplicar la dosis.

Pacientes de edad avanzada. La eficacia y seguridad del medicamento en pacientes mayores sin otras enfermedades cardiovasculares y en pacientes más jóvenes fueron similares.

Debe administrarse con precaución en pacientes de 75 años o más con enfermedades concomitantes (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Farmacodinamia»). Aunque en estudios de farmacocinética con voluntarios sanos se observó una exposición aumentada del fármaco en plasma en mujeres de edad avanzada, no se considera necesario ajustar la dosis (ver secciones «Farmacodinamia» y «Farmacocinética»).

Insuficiencia hepática. MULTAQ® está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave debido a la falta de datos adecuados. No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver sección «Farmacocinética»).

Insuficiencia renal. MULTAQ® está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina (CrCl) <30 ml/min) (ver sección «Contraindicaciones»). No se requiere ajuste de la dos游戏副本 en pacientes con otras formas de insuficiencia renal (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Niños. No existe experiencia en el uso de este medicamento en niños y adolescentes (menores de 18 años). No hay datos disponibles.

Sobredosis.

No se sabe si dronedarona y/o sus metabolitos pueden eliminarse mediante diálisis (diálisis hemática, diálisis peritoneal o hemofiltración).

No existe antídoto específico. En caso de sobredosis, el tratamiento debe ser de soporte y dirigido al alivio de los síntomas.

Reacciones adversas.

El perfil de seguridad de la dronedarona en una dosis de 400 mg dos veces al día en pacientes con fibrilación auricular (FA) o flutter auricular (FA) se estableció en 5 estudios controlados con placebo. En total, 6285 pacientes fueron aleatorizados y recibieron tratamiento, de los cuales 3282 fueron tratados con dronedarona 400 mg dos veces al día y 2875 recibieron placebo. La duración media del tratamiento en estos estudios fue de 13 meses. En el estudio ATHENA, la duración máxima del período de seguimiento fue de 30 meses. Algunas reacciones adversas también se identificaron durante el período de vigilancia poscomercialización.

La evaluación del impacto de características del paciente, como sexo o edad, sobre la frecuencia de eventos adversos durante el tratamiento mostró un efecto del sexo (mayor riesgo en mujeres) sobre la frecuencia de cualquier evento adverso y sobre la frecuencia de eventos adversos graves.

Durante los estudios clínicos, el 11,8 % de los pacientes que recibieron dronedarona interrumpieron prematuramente el tratamiento debido a reacciones adversas, en comparación con el 7,7 % en el grupo placebo. La causa más frecuente de interrupción del tratamiento con el medicamento Multaq® fueron los trastornos gastrointestinales (3,2 % de los pacientes frente al 1,8 % en el grupo placebo). En los 5 estudios, durante el tratamiento con dronedarona 400 mg dos veces al día, los efectos adversos más frecuentemente observados fueron diarrea, náuseas y vómitos, fatiga y astenia.

En la tabla se presentan las reacciones adversas clasificadas por sistemas de órganos. La frecuencia de aparición se define como: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1000, < 1/100); rara (≥ 1/10000, < 1/1000); muy rara (< 1/10000); desconocida (no puede estimarse debido a la falta de datos). Dentro de cada grupo según la frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

*Aumento del nivel de creatinina en sangre ≥ 10 % a los 5 días desde el inicio del tratamiento (véase la sección «Instrucciones de uso»).

#Prolongación del intervalo QTc calculado según la fórmula de Bazett (> 450 ms en hombres y > 470 ms en mujeres) (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Descripción de reacciones adversas específicas. En 5 estudios controlados con placebo, en el grupo de pacientes que recibieron dronedarona, la insuficiencia cardíaca congestiva se presentó con una frecuencia similar a la del grupo placebo (muy frecuente; 11,2 % y 10,9 %, respectivamente). Este dato debe interpretarse en el contexto del aumento general habitual en la frecuencia de episodios de insuficiencia cardíaca congestiva en pacientes con FA. También se han notificado casos de insuficiencia cardíaca congestiva en datos de vigilancia poscomercialización (frecuencia desconocida) (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Durante 5 estudios controlados con placebo, se observaron efectos adversos pulmonares en el 0,6 % de los pacientes del grupo tratado con dronedarona, en comparación con el 0,8 % en el grupo placebo. Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial, incluyendo neumonitis y fibrosis pulmonar, en datos de vigilancia poscomercialización (frecuencia desconocida). Algunos de estos pacientes habían recibido previamente amiodarona (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Duración de la validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños. Conservar en el envase original a una temperatura inferior a 30 ºC.

Envase. Nº 60 (10×6): 10 comprimidos por blíster; 6 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Mediante receta médica.

Fabricante.

SANOPI WINTHROP INDUSTRIE.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

1 rue de la Vierge Ambarès et Lagrave 33565 CARBON BLANC CEDEX, Francia.

Titular del registro.

S.A. «Sanofi-Aventis Ucrania», Ucrania.

Dirección del titular del registro. Ucrania, 01033, Kiev, calle Zhylianska, 48-50A