Монтулар

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МОНТУЛАР® (MONTULAR®)

Состав:

действующее вещество: монтелукаст натрия (montelukast sodium);

1 таблетка содержит монтелукаста натрия в пересчете на монтелукаст 10 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, покрытие Opadry 20А520035 желтый: гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, диоксид титана (Е 171), воск карнаубский, оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: бежевого цвета, круглые, двояковыпуклые, гладкие с обеих сторон таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства для системного применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Блокаторы лейкотриеновых рецепторов. Код АТХ R03D C03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цистеиниллейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) — это мощные эйкозаноиды воспаления, выделяемые различными клетками, включая тучные клетки и эозинофилы. Эти важные провоспалительные медиаторы астмы связываются с цистеиниллейкотриеновыми рецепторами (CysLT). Рецепторы CysLT 1-го типа (CysLT1) находятся в дыхательных путях человека (включая гладкомышечные клетки дыхательных путей и макрофаги в дыхательных путях), а также на других прозапальных клетках (включая эозинофилы и некоторые миелоидные стволовые клетки). Наличие рецепторов CysLT коррелирует с патофизиологией бронхиальной астмы и аллергического ринита. При астме опосредованное лейкотриенами действие включает бронхоспазм, гиперсекрецию слизи, повышенную проницаемость сосудов и увеличение числа эозинофилов. При аллергическом рините белок CysLT выделяется со слизистой оболочки носа после воздействия аллергена при развитии как ранних, так и поздних реакций, что сопровождается симптомами аллергического ринита. Интраназальное введение CysLT приводило к повышению сопротивления дыхательных путей носовой полости и усилению симптомов заложенности носа.

Монтелукаст при пероральном применении является активным соединением, которое с высокой селективностью и химическим сродством связывается с CysLT1-рецепторами. Согласно клиническим исследованиям, монтелукаст подавляет бронхоспазм после ингаляции LTD4 в дозе 5 мг. Бронходилатация наблюдается в течение 2 часов после перорального применения; этот эффект был аддитивным к бронходилатации, вызванной β-агонистами. Лечение монтелукастом подавляло как раннюю, так и позднюю фазы бронхоконстрикции, вызванной антигенной стимуляцией. Монтелукаст по сравнению с плацебо уменьшал количество эозинофилов в периферической крови у взрослых пациентов и детей. Имеются клинические данные о том, что прием монтелукаста значительно снижал число эозинофилов в периферической крови и в дыхательных путях (по анализу мокроты), улучшал клинический контроль астмы.

В ходе исследований у взрослых монтелукаст в дозе 10 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо продемонстрировал значительное улучшение утреннего ОФВ1 (изменение от исходного уровня: 10,4 % и 2,7 % соответственно), утренней пиковой скорости выдоха (УПСВ) (изменение от исходного уровня: 24,5 л/мин и 3,3 л/мин соответственно) и достоверное снижение общего применения β-агонистов (изменение от исходного уровня: –26,1 % и –4,6 % соответственно). Улучшение показателей дневных и ночных симптомов астмы, сообщаемых пациентами, было достоверно лучше, чем при плацебо.

Исследования у взрослых продемонстрировали способность монтелукаста дополнять клинический эффект ингаляционных кортикостероидов (изменение (%) от исходного показателя для ингаляционного беклометазона плюс монтелукаст по сравнению с беклометазоном соответственно для ОФВ1: 5,43 % и 1,04 %; применение β-агонистов: –8,70 % и 2,64 %). По сравнению с ингаляционным беклометазоном (200 мкг два раза в сутки, спейсер), монтелукаст продемонстрировал более быструю начальную реакцию, хотя в течение 12-недельного исследования беклометазон приводил к более выраженному среднему терапевтическому эффекту (% изменение от исходного показателя для монтелукаста по сравнению с беклометазоном соответственно для ОФВ1: 7,49 % и 13,3 %; применение β-агониста: –28,28 % и –43,89 %). Однако у большего числа пациентов, получавших лечение монтелукастом, была достигнута схожая клиническая эффективность (т.е. у 50 % пациентов, получавших беклометазон, ОФВ1 улучшился примерно на 11 % и более по сравнению с исходным уровнем, тогда как у 42 % пациентов, получавших монтелукаст, была достигнута аналогичная реакция).

Для оценки монтелукаста как средства для симптоматического лечения сезонного аллергического ринита у пациентов в возрасте от 15 лет с астмой и сопутствующим сезонным аллергическим ринитом было проведено клиническое исследование. В этом исследовании было показано, что монтелукаст в таблетках при приеме в дозе 10 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо демонстрировал статистически значимое улучшение среднесуточного показателя симптомов ринита. Среднесуточный показатель симптомов ринита представляет собой среднее значение, полученное при оценке назальных симптомов в дневное время (средняя заложенность носа, ринорея, чихание, зуд в носу) и в ночное время (средняя заложенность носа при пробуждении, трудности при засыпании и частота ночных пробуждений). По сравнению с применением плацебо были получены значительно лучшие результаты общей оценки лечения аллергического ринита пациентами и врачами. Оценка эффективности такого лечения при астме не была основной целью данного исследования.

В ходе 8-недельного исследования у детей в возрасте от 6 до 14 лет монтелукаст в дозе 5 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо достоверно улучшал респираторную функцию (изменение от исходного показателя ОФВ1: 8,71 % по сравнению с 4,16 %, изменение утренней ПСВ: 27,9 л/мин по сравнению с 17,8 л/мин) и снижал частоту применения β-агонистов по требованию (изменение от исходного показателя: –11,7 % по сравнению с +8,2 %).

Достоверное снижение бронхоспазма, связанного с физической нагрузкой (БФН), было продемонстрировано в ходе 12-недельного исследования у взрослых (максимальное снижение ОФВ1: 22,33 % для монтелукаста по сравнению с 32,40 % для плацебо; время до восстановления в пределах 5 % от исходного ОФВ1: 44,22 мин по сравнению с 60,64 мин). Этот эффект наблюдался в течение 12-недельного периода исследования. Снижение БФН также было продемонстрировано в ходе краткосрочного исследования у детей в возрасте от 6 до 14 лет (максимальное снижение ОФВ1: 18,27 % по сравнению с 26,11 %; время до восстановления в пределах 5 % от исходного ОФВ1: 17,76 мин по сравнению с 27,98 мин). Эффект в обоих исследованиях был продемонстрирован в конце интервала при приеме один раз в сутки.

У пациентов с чувствительностью к аспирину, получавших текущую терапию ингаляционными и/или пероральными кортикостероидами, лечение монтелукастом по сравнению с плацебо приводило к значительному улучшению контроля астмы (изменение от исходного показателя ОФВ1: 8,55 % против –1,74 %; изменение от исходного уровня в снижении общего применения β-агониста: –27,78 % против 2,09 %).

Фармакокинетика.

Абсорбция

Монтелукаст быстро всасывается после перорального приема. После применения взрослыми натощак таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 10 мг, средняя максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигалась через 3 часа (Tmax). Средняя биодоступность при пероральном применении составляет 64 %. Прием обычной пищи не влиял на биодоступность и Cmax при пероральном применении. Безопасность и эффективность были подтверждены в ходе клинических исследований при применении таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 10 мг независимо от времени приема пищи.

Для жевательных таблеток по 5 мг показатель Cmax у взрослых достигался через 2 часа после приема натощак. Средняя биодоступность при пероральном применении составляет 73 % и снижается до 63 % при приеме со стандартной пищей.

Распределение

Более 99 % монтелукаста связывается с белками плазмы крови. Объем распределения монтелукаста в стационарной фазе в среднем составляет от 8 до 11 литров. В ходе исследований на крысах с применением радиоактивно меченого монтелукаста прохождение через гематоэнцефалический барьер было минимальным. Кроме того, концентрации меченого радиоизотопом вещества в других тканях через 24 часа после приема дозы также оказались минимальными.

Метаболизм

Монтелукаст активно метаболизируется. В ходе исследований с применением терапевтических доз концентрации метаболитов монтелукаста в стационарном состоянии в плазме крови у взрослых и детей не определялись.

Цитохром Р450 2С8 является основным ферментом в метаболизме монтелукаста. Кроме того, цитохромы CYP 3A4 и 2С9 играют незначительную роль в метаболизме монтелукаста, хотя итраконазол (ингибитор CYP 3А4) не изменял фармакокинетические показатели монтелукаста у здоровых добровольцев, получавших 10 мг монтелукаста в сутки. Согласно результатам исследований in vitro с использованием микросом печени человека, терапевтические плазменные концентрации монтелукаста не ингибируют цитохромы Р450 3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6. Участие метаболитов в терапевтическом действии монтелукаста минимально.

Выведение

Клиренс монтелукаста из плазмы крови у здоровых взрослых добровольцев в среднем составляет 45 мл/мин. После перорального приема монтелукаста, меченного изотопом, 86 % выводится с калом в течение 5 дней и менее 0,2 % — с мочой. В совокупности с биодоступностью монтелукаста при пероральном применении это указывает на то, что монтелукаст и его метаболиты почти полностью выводятся с желчью.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Для пожилых пациентов, а также пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени коррекция дозы не требуется. Исследования у пациентов с нарушением функции почек не проводились. Поскольку монтелукаст и его метаболиты выводятся с желчью, коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не считается необходимой. Данные о фармакокинетике монтелукаста у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлда-Пью) отсутствуют.

При приеме высоких доз монтелукаста (в 20 и 60 раз превышающих рекомендованную дозу для взрослых) наблюдалось снижение концентрации теофиллина в плазме крови. Этот эффект не наблюдается при приеме рекомендованной дозы 10 мг один раз в сутки.

Клинические характеристики.

Показания.

В качестве дополнительного лечения при бронхиальной астме у пациентов с персистирующей астмой легкой и средней степени тяжести, недостаточно контролируемой ингаляционными кортикостероидами, а также при недостаточном клиническом контроле астмы с помощью агонистов β-адренорецепторов короткого действия, применяемых по необходимости. У пациентов с астмой, принимающих Монтулар®, этот лекарственный препарат также облегчает симптомы сезонного аллергического ринита.

Профилактика астмы, доминирующим компонентом которой является бронхоспазм, индуцированный физической нагрузкой.

Облегчение симптомов сезонного и круглогодичного аллергического ринита. Поскольку польза от применения монтелукаста у пациентов с аллергическим ринитом может не превышать риска возникновения психоневрологических симптомов (см. раздел «Особенности применения»), лекарственный препарат Монтулар® следует применять как препарат резерва у пациентов с неадекватным ответом или непереносимостью альтернативной терапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов лекарственного средства.

Детский возраст до 15 лет (для дозы 10 мг).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Монтелукаст можно назначать одновременно с другими лекарственными средствами, которые обычно применяются для профилактики или длительного лечения астмы. При исследовании взаимодействия лекарственных средств монтелукаст в рекомендованной клинической дозе не оказывал существенного клинического влияния на фармакокинетику следующих препаратов: теофиллин, преднизон, преднизолон, пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол/норэтинондрон 35/1), терфенадин, дигоксин и варфарин.

У пациентов, одновременно принимавших фенобарбитал, площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) для монтелукаста снижалась приблизительно на 40 %. Поскольку монтелукаст метаболизируется с помощью CYP 3A4, 2C8 и 2C9, необходимо соблюдать осторожность, особенно у детей, при одновременном назначении монтелукаста с индукторами CYP 3A4, 2C8 и 2C9, например с фенилтоином, фенобарбиталом и рифампицином.

Исследования in vitro показали, что монтелукаст является мощным ингибитором CYP 2C8. Однако данные клинического исследования взаимодействия лекарственных средств, включавших монтелукаст и розиглитазон (маркерный субстрат; препарат, метаболизирующийся с помощью CYP 2C8), показали, что монтелукаст не является ингибитором CYP 2C8 in vivo. Таким образом, монтелукаст не оказывает значительного влияния на метаболизм лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью этого фермента (например, паклитаксел, розиглитазон и репаглинид).

В ходе исследований in vitro было установлено, что монтелукаст является субстратом CYP 2C8 и в меньшей степени 2C9 и 3A4. В ходе клинического исследования взаимодействия лекарственных средств с применением монтелукаста и гемфиброзила (ингибитора CYP2C8 и 2С9) гемфиброзил повышал системную экспозицию монтелукаста в 4,4 раза. При одновременном применении с гемфиброзилом или другими мощными ингибиторами CYP 2C8 коррекция дозы монтелукаста не требуется, однако врач должен учитывать повышенный риск возникновения побочных реакций.

По результатам исследований in vitro не ожидается возникновение клинически значимых взаимодействий со слабыми ингибиторами CYP2C8 (например, с триметопримом). Одновременное применение монтелукаста с итраконазолом, сильным ингибитором CYP 3A4, не приводило к существенному повышению системной экспозиции монтелукаста.

Особенности применения.

Пациентов необходимо предупредить, что Монтулар® ни в коем случае не применяют для лечения острых приступов астмы, а также о том, что у них всегда должен быть при себе соответствующий лекарственный препарат для оказания неотложной помощи. При остром приступе следует применять ингаляционные β-агонисты короткого действия. Пациентам необходимо как можно скорее проконсультироваться с врачом, если им требуется большее количество β-агониста короткого действия, чем обычно.

Не следует резко заменять терапию ингаляционными или пероральными кортикостероидами на терапию монтелукастом.

Нет данных, подтверждающих, что дозу пероральных кортикостероидов можно уменьшить при одновременном применении монтелукаста.

В отдельных случаях у пациентов, получающих противоподобные средства, включая монтелукаст, может наблюдаться системная эозинофилия, иногда в сочетании с клиническими проявлениями васкулита, так называемый синдром Чарга-Стросса, лечение которого проводится с помощью системной кортикостероидной терапии. Такие случаи, как правило (но не всегда), были связаны со снижением дозы или отменой кортикостероидного препарата. Вероятность того, что антагонисты лейкотриеновых рецепторов могут быть связаны с появлением синдрома Чарга-Стросса, невозможно ни опровергнуть, ни подтвердить. Врачи должны помнить о возможности развития у пациентов эозинофилии, васкулитной сыпи, ухудшения легочной симптоматики, осложнений со стороны сердца и/или нейропатии. Пациентов, у которых появились такие симптомы, следует повторно обследовать и пересмотреть их схему лечения.

Лечение монтелукастом не позволяет пациентам с аспирин-зависимой астмой применять ацетилсалициловую кислоту или другие нестероидные противовоспалительные средства.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность. Исследования на животных не выявили вредного влияния на беременность или эмбриональное/фетальное развитие.

Доступные данные опубликованных проспективных и ретроспективных когортных исследований применения монтелукаста у беременных женщин, оценивающих значимые врождённые пороки у детей, не установили риска, связанного с применением препарата. Существующие исследования имеют методологические ограничения, включая небольшой размер выборки, в некоторых случаях — ретроспективный сбор данных и несопоставимые группы сравнения.

Монтелукаст можно применять во время беременности только при явной необходимости.

Период грудного вскармливания. Исследования на крысах показали, что монтелукаст проникает в грудное молоко. Неизвестно, выделяется ли монтелукаст с грудным молоком у женщин.

Монтелукаст можно применять в период грудного вскармливания только в том случае, если это считается абсолютно необходимым.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ожидается, что монтелукаст не влияет на способность пациента управлять автотранспортом или другими механизмами. Однако очень редко сообщалось о сонливости или головокружении.

Способ применения и дозы.

Доза для пациентов (в возрасте от 15 лет) с астмой или с астмой и сопутствующим сезонным аллергическим ринитом составляет 10 мг (1 таблетка) в сутки, принимать вечером. Для облегчения симптомов аллергического ринита время приёма подбирают индивидуально.

Общие рекомендации. Терапевтическое действие монтелукаста на показатели контроля астмы наступает в течение 1 дня. Препарат можно применять независимо от приёма пищи. Пациентам следует рекомендовать продолжать приём препарата Монтулар®, даже если достигнут контроль астмы, а также в периоды обострения астмы. Монтулар® не следует применять одновременно с лекарственными средствами, содержащими в составе действующее вещество монтелукаст.

Коррекция дозы не требуется для пациентов пожилого возраста, с нарушением функции почек или с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести. Отсутствуют данные по пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени. Дозирование для мужчин и женщин одинаковое.

Применение лекарственного средства Монтулар® в зависимости от другого лечения астмы

Лекарственное средство Монтулар® можно добавлять к существующему курсу лечения пациента.

Ингаляционные кортикостероиды. Препарат Монтулар® можно применять в качестве дополнительной терапии пациентам, у которых ингаляционные кортикостероиды в сочетании с β-агонистами короткого действия, применяемыми по необходимости, не обеспечивают удовлетворительного клинического контроля заболевания.

Препаратом Монтулар® не следует резко заменять ингаляционные кортикостероиды (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Применяют детям в возрасте от 15 лет.

Детям в возрасте до 15 лет следует применять монтелукаст в виде жевательных таблеток.

Передозировка.

Отсутствует специальная информация о лечении передозировки монтелукастом. В ходе исследований взрослым пациентам с хронической астмой монтелукаст применяли в дозах до 200 мг в сутки в течение 22 недель, а в ходе краткосрочных исследований — в дозах до 900 мг в сутки в течение примерно 1 недели без клинически значимых побочных реакций.

Случаи острой передозировки были зарегистрированы в постмаркетинговый период и в ходе исследований монтелукаста. Такие случаи были зарегистрированы при применении взрослым и детям доз, превышающих 1000 мг (примерно 61 мг/кг у ребёнка в возрасте 42 месяцев). Клинические и лабораторные данные соответствовали профилю безопасности у взрослых и детей. В большинстве случаев о побочных реакциях не сообщалось. Наиболее часто наблюдались побочные реакции, соответствующие профилю безопасности монтелукаста, и включали боль в животе, сонливость, жажду, головную боль, рвоту и психомоторную гиперактивность.

Неизвестно, выводится ли монтелукаст с помощью перитонеального диализа или гемодиализа.

Побочные реакции.

Монтелукаст оценивался во время клинических исследований:

• таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг — приблизительно у 4000 пациентов с астмой в возрасте от 15 лет;
• таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг — приблизительно у 400 пациентов с астмой и сезонным аллергическим ринитом в возрасте от 15 лет;
• жевательные таблетки по 5 мг — приблизительно у 1750 пациентов с астмой в возрасте от 6 до 14 лет.

В ходе клинических исследований о нижеперечисленных побочных реакциях сообщалось часто (от ≥ 1/100 до < 1/10) у пациентов, получавших лечение монтелукастом, а также с более высокой частотой, чем у пациентов, получавших плацебо.

Таблица 1

Во время клинических исследований при длительном лечении небольшого числа взрослых пациентов в течение 2 лет и детей в возрасте от 6 до 14 лет в течение 12 месяцев профиль безопасности не изменялся.

Постмаркетинговый период

Побочные реакции, о которых сообщалось в постмаркетинговый период, указаны по классам систем органов и с использованием специальных терминов в таблице 2. Частота установлена по данным соответствующих клинических исследований.

Таблица 2

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать контроль соотношения польза/риск для данного лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях в ГП «Государственный экспертный центр МОЗ Украины» и держателю регистрационного удостоверения через форму обратной связи на веб-сайте: https://kusum.ua/pharmacovigilance/.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

КУСУМ ХЕЛТХКЕР ПВТ ЛТД/

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

СП-289 (A), РИКО Промышленная зона, Чопанки, Бхивади, округ Алвар (Раджастан), Индия/

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.