Montular®

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE MONTULAR® (MONTULAR®)

Composizione:

Principio attivo: montelukast sodico (montelukast sodium);

1 compressa contiene 10 mg di montelukast sodico, espresso in termini di montelukast;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosa, laurilsolfato sodico, magnesio stearato, rivestimento Opadry 20A520035 giallo: idrossipropilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), cera carnauba, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde, biconvesse, lisce su entrambi i lati, di colore beige, rivestite con film.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci per uso sistemico nelle malattie ostruttive delle vie respiratorie. Antagonisti dei recettori dei leucotrieni. Codice ATC R03DC03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

I cisteinil-leucotrieni (LTC4, LTD4, LTE4) sono potenti eicosanoidi infiammatori rilasciati da diverse cellule, tra cui mastociti ed eosinofili. Questi mediatori pro-asmatici legano i recettori dei cisteinil-leucotrieni (CysLT). I recettori di tipo 1 (CysLT1) si trovano nelle vie respiratorie umane (inclusi i muscoli lisci delle vie respiratorie e i macrofagi delle vie respiratorie), nonché in altre cellule pro-infiammatorie (tra cui gli eosinofili e certe cellule staminali mieloidi). La presenza di questi recettori è correlata alla fisiopatologia dell'asma e della rinite allergica. Nell'asma, gli effetti mediati dai leucotrieni includono broncospasmo, ipersecrezione di muco, aumento della permeabilità vascolare e incremento del numero di eosinofili. Nella rinite allergica, la proteina CysLT viene rilasciata dalla mucosa nasale dopo esposizione ad allergeni, sia nelle reazioni di tipo precoce che tardivo, accompagnata dai sintomi della rinite allergica. L'applicazione intranasale di CysLT induce un aumento della resistenza delle vie respiratorie nasali e un peggioramento dei sintomi di ostruzione nasale.

Il montelukast, somministrato per via orale, è un composto attivo che si lega in modo altamente selettivo e con affinità chimica ai recettori CysLT1. Negli studi clinici, il montelukast ha inibito il broncospasmo indotto dall'inalazione di LTD4 alla dose di 5 mg. Il rilassamento bronchiale si osserva entro 2 ore dalla somministrazione orale, con effetto additivo rispetto a quello indotto dagli agonisti β. Il trattamento con montelukast inibisce sia la fase precoce che quella tardiva della broncocostrizione indotta da stimolazione antigenica. Il montelukast riduce significativamente, rispetto al placebo, il numero di eosinofili nel sangue periferico sia negli adulti che nei bambini. Esistono dati clinici che dimostrano come l'assunzione di montelukast riduca significativamente il numero di eosinofili nel sangue periferico e nelle vie respiratorie (misurati nell'espettorato), migliorando il controllo clinico dell'asma.

Negli studi su adulti, il montelukast alla dose di 10 mg una volta al giorno ha mostrato, rispetto al placebo, un significativo miglioramento del VEMS mattutino (variazione dal basale: +10,4% rispetto a +2,7%), della velocità di picco espiratoria mattutina (VPEM) (variazione dal basale: +24,5 l/min rispetto a +3,3 l/min) e una riduzione statisticamente significativa dell'uso totale di agonisti β (variazione dal basale: –26,1% rispetto a –4,6%). Il miglioramento dei sintomi diurni e notturni dell'asma riportati dai pazienti è risultato statisticamente superiore rispetto al placebo.

Gli studi su adulti hanno dimostrato la capacità del montelukast di potenziare l'effetto clinico dei corticosteroidi inalatori (variazione percentuale dal basale per beclometasone inalatorio più montelukast rispetto a beclometasone per VEMS: 5,43% vs 1,04%; uso di agonisti β: –8,70% vs 2,64%). Rispetto al beclometasone inalatorio (200 mcg due volte al giorno, con dispositivo spacer), il montelukast ha mostrato una risposta iniziale più rapida, sebbene nel corso dello studio di 12 settimane il beclometasone abbia prodotto un effetto terapeutico medio più marcato (variazione percentuale dal basale per montelukast rispetto a beclometasone per VEMS: 7,49% vs 13,3%; uso di agonisti β: –28,28% vs –43,89%). Tuttavia, un numero maggiore di pazienti trattati con montelukast ha raggiunto una risposta clinica simile (cioè, il 50% dei pazienti trattati con beclometasone ha mostrato un miglioramento del VEMS di circa l'11% o più rispetto al basale, mentre tale risposta è stata raggiunta dal 42% dei pazienti trattati con montelukast).

Per valutare il montelukast come trattamento sintomatico della rinite allergica stagionale in pazienti di età pari o superiore a 15 anni con asma e rinite allergica stagionale concomitante, è stato condotto uno studio clinico. In questo studio, il montelukast in compresse alla dose di 10 mg una volta al giorno ha mostrato, rispetto al placebo, un miglioramento statisticamente significativo del punteggio medio giornaliero dei sintomi nasali. Il punteggio medio giornaliero dei sintomi nasali è la media ottenuta valutando i sintomi nasali diurni (ostruzione nasale media, rinorrea, starnuti, prurito nasale) e notturni (ostruzione nasale al risveglio, difficoltà ad addormentarsi e frequenza dei risvegli notturni). Rispetto al placebo, sono stati ottenuti risultati significativamente migliori nella valutazione complessiva del trattamento della rinite allergica da parte di pazienti e medici. La valutazione dell'efficacia di questo trattamento nell'asma non era l'obiettivo primario dello studio.

In uno studio di 8 settimane su bambini di età compresa tra 6 e 14 anni, il montelukast alla dose di 5 mg una volta al giorno ha migliorato significativamente, rispetto al placebo, la funzione respiratoria (variazione dal basale del VEMS: 8,71% vs 4,16%; variazione della velocità di picco espiratoria mattutina: 27,9 l/min vs 17,8 l/min) e ridotto la frequenza di uso di agonisti β su richiesta (variazione dal basale: –11,7% vs +8,2%).

È stata dimostrata una riduzione statisticamente significativa del broncospasmo indotto dall'esercizio fisico (BIE) in uno studio di 12 settimane su adulti (riduzione massima del VEMS: 22,33% per montelukast vs 32,40% per placebo; tempo per il recupero entro il 5% del VEMS basale: 44,22 min vs 60,64 min). Questo effetto è stato osservato per l'intera durata dello studio di 12 settimane. Una riduzione del BIE è stata osservata anche in uno studio breve su bambini di età compresa tra 6 e 14 anni (riduzione massima del VEMS: 18,27% vs 26,11%; tempo per il recupero entro il 5% del VEMS basale: 17,76 min vs 27,98 min). L'effetto in entrambi gli studi è stato dimostrato alla fine dell'intervallo di somministrazione una volta al giorno.

In pazienti sensibili all'acido acetilsalicilico in terapia con corticosteroidi inalatori e/o orali, il trattamento con montelukast ha determinato, rispetto al placebo, un significativo miglioramento del controllo dell'asma (variazione dal basale del VEMS: +8,55% vs –1,74%; riduzione dell'uso totale di agonisti β: –27,78% vs +2,09%).

Farmacocinetica.

Assorbimento

Il montelukast viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. Dopo somministrazione di compresse rivestite con film da 10 mg a digiuno in adulti, la concentrazione plasmatica media massima (Cmax) viene raggiunta entro 3 ore (Tmax). La biodisponibilità media per via orale è del 64%. L'assunzione di cibo normale non influenza la biodisponibilità né la Cmax dopo somministrazione orale. La sicurezza e l'efficacia sono state confermate negli studi clinici con compresse rivestite con film da 10 mg indipendentemente dal momento del pasto.

Per le compresse masticabili da 5 mg, il valore di Cmax negli adulti viene raggiunto entro 2 ore dopo assunzione a digiuno. La biodisponibilità media per via orale è del 73% e si riduce al 63% con assunzione insieme a un pasto standard.

Distribuzione

Oltre il 99% del montelukast è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è mediamente compreso tra 8 e 11 litri. Negli studi su ratti con montelukast marcato radioattivamente, il passaggio attraverso la barriera emato-encefalica è risultato minimo. Inoltre, in tutti gli altri tessuti, le concentrazioni del materiale marcato con radioisotopo a 24 ore dalla dose sono risultate minime.

Metabolismo

Il montelukast è ampiamente metabolizzato. Negli studi con dosi terapeutiche, le concentrazioni dei metaboliti del montelukast allo stato stazionario nel plasma di adulti e bambini non sono rilevabili.

Il citocromo P450 2C8 è l'enzima principale coinvolto nel metabolismo del montelukast. Inoltre, i citocromi CYP 3A4 e 2C9 svolgono un ruolo minore, sebbene l'itraconazolo (inibitore del CYP 3A4) non abbia modificato i parametri farmacocinetici del montelukast in volontari sani che assumevano 10 mg di montelukast al giorno. Secondo studi in vitro con microsomi epatici umani, le concentrazioni plasmatiche terapeutiche di montelukast non inibiscono i citocromi P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 e 2D6. Il contributo dei metaboliti all'effetto terapeutico del montelukast è minimo.

Eliminazione

La clearance plasmatica del montelukast in volontari sani adulti è mediamente di 45 ml/min. Dopo somministrazione orale di montelukast marcato isotopicamente, l'86% viene eliminato con le feci entro 5 giorni e meno dello 0,2% con le urine. Insieme alla biodisponibilità orale del montelukast, questo indica che il montelukast e i suoi metaboliti sono eliminati quasi esclusivamente attraverso la bile.

Farmacocinetica in diverse popolazioni di pazienti

Non è necessaria alcuna correzione della dose per pazienti anziani o con compromissione epatica di grado lieve o moderato. Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione renale. Poiché il montelukast e i suoi metaboliti sono eliminati attraverso la bile, non si ritiene necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione renale. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica del montelukast in pazienti con compromissione epatica grave (oltre 9 punti secondo la scala Child-Pugh).

Con l'assunzione di dosi elevate di montelukast (20 e 60 volte superiori alla dose raccomandata per adulti) è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica della teofillina. Questo effetto non si verifica con la dose raccomandata di 10 mg una volta al giorno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Come terapia aggiuntiva nel trattamento dell'asma bronchiale in pazienti con asma persistente da lieve a moderata, insufficientemente controllata con corticosteroidi inalatori, e in caso di insufficiente controllo clinico dell'asma con agonisti dei recettori β-adrenergici a breve durata d'azione utilizzati al bisogno. Nei pazienti con asma che assumono Montular®, questo medicinale allevia anche i sintomi di rinite allergica stagionale.

Prevenzione dell'asma in cui il componente predominante è lo spasmo bronchiale indotto dall'esercizio fisico.

Alleviamento dei sintomi di rinite allergica stagionale e perenne. Poiché il beneficio derivante dall'uso di montelukast nei pazienti con rinite allergica potrebbe non superare il rischio di sviluppare sintomi psiconeurologici (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull'uso»), il medicinale Montular® deve essere utilizzato come trattamento di riserva in pazienti con risposta inadeguata o intolleranza a terapie alternative.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Età pediatrica inferiore a 15 anni (per la dose da 10 mg).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Montelukast può essere somministrato contemporaneamente ad altri medicinali comunemente utilizzati per la prevenzione o il trattamento a lungo termine dell'asma. Negli studi sull'interazione tra farmaci, montelukast alla dose clinica raccomandata non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica dei seguenti farmaci: teofillina, prednisone, prednisolone, contraccettivi orali (etinilestradiolo/noretindrone 35/1), terfenadina, digossina e warfarina.

In pazienti che assumevano contemporaneamente fenobarbital, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di montelukast diminuiva di circa il 40%. Poiché montelukast è metabolizzato tramite CYP 3A4, 2C8 e 2C9, è necessario prestare cautela, specialmente nei bambini, quando montelukast viene somministrato contemporaneamente a induttori di CYP 3A4, 2C8 e 2C9, come fenitoina, fenobarbital e rifampicina.

Studi in vitro hanno dimostrato che montelukast è un potente inibitore del CYP 2C8. Tuttavia, i dati degli studi clinici sull'interazione tra farmaci, che includevano montelukast e rosiglitazone (substrato marcatore; farmaco metabolizzato tramite CYP 2C8), hanno mostrato che montelukast non è un inibitore del CYP 2C8 in vivo. Pertanto, montelukast non influisce in modo significativo sul metabolismo dei farmaci metabolizzati tramite questo enzima (ad esempio, paclitaxel, rosiglitazone e repaglinide).

Negli studi in vitro è stato stabilito che montelukast è un substrato del CYP 2C8 e in misura minore del 2C9 e del 3A4. Durante uno studio clinico sull'interazione tra farmaci con montelukast e gemfibrozil (inibitore del CYP 2C8 e 2C9), il gemfibrozil ha aumentato l'esposizione sistemica a montelukast di 4,4 volte. Quando somministrato contemporaneamente a gemfibrozil o ad altri potenti inibitori del CYP 2C8, non è necessaria alcuna correzione della dose di montelukast, ma il medico deve considerare il rischio aumentato di reazioni avverse.

Sulla base dei risultati degli studi in vitro, non ci si aspetta che si verifichino interazioni clinicamente rilevanti con inibitori meno potenti del CYP 2C8 (ad esempio, trimetoprim). La somministrazione contemporanea di montelukast con itraconazolo, un potente inibitore del CYP 3A4, non ha causato un aumento significativo dell'esposizione sistemica a montelukast.

Caratteristiche d'uso.

I pazienti devono essere avvertiti che Montular® non deve mai essere utilizzato per il trattamento delle crisi acute di asma e che devono sempre avere a disposizione un farmaco appropriato per l'uso in caso di emergenza. In caso di crisi acuta, devono utilizzare agonisti β a breve durata d'azione per via inalatoria. I pazienti devono consultare immediatamente il medico se dovessero necessitare di una quantità maggiore del solito di agonista β a breve durata d'azione.

Non si deve sostituire bruscamente la terapia con corticosteroidi inalatori o orali con montelukast.

Non sono disponibili dati che confermino la possibilità di ridurre la dose di corticosteroidi orali quando si utilizza contemporaneamente il montelukast.

In rari casi, nei pazienti che assumono farmaci anti-asma, incluso il montelukast, può manifestarsi eosinofilia sistemica, talvolta associata a manifestazioni cliniche di vasculite, nota come sindrome di Churg-Strauss, che viene trattata con terapia sistemica a base di corticosteroidi. Tali casi si sono verificati generalmente (ma non sempre) in concomitanza con la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento con corticosteroidi. Non è possibile escludere né confermare un'eventuale associazione tra gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni e l'insorgenza della sindrome di Churg-Strauss. I medici devono tenere presente la possibilità che nei pazienti si sviluppi eosinofilia, eruzioni cutanee da vasculite, peggioramento dei sintomi polmonari, complicanze cardiache e/o neuropatia. I pazienti che manifestano tali sintomi devono essere sottoposti nuovamente a valutazione e la loro terapia deve essere riesaminata.

Il trattamento con montelukast non consente ai pazienti con asma indotto dall'acido acetilsalicilico di assumere acido acetilsalicilico o altri farmaci antiinfiammatori non steroidei.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi sulla gravidanza o sullo sviluppo embrionale/fetale.

I dati disponibili derivanti da studi prospettici e retrospettivi di coorte pubblicati, riguardanti l'uso del montelukast in donne in gravidanza e che valutano la presenza di malformazioni congenite significative nei neonati, non hanno evidenziato rischi associati all'uso del medicinale. Tuttavia, gli studi disponibili presentano limitazioni metodologiche, tra cui un campione ridotto, in alcuni casi raccolta retrospettiva dei dati e gruppi di confronto non omogenei.

Il montelukast può essere assunto durante la gravidanza solo se strettamente necessario.

Allattamento. Studi condotti sui ratti hanno dimostrato che il montelukast passa nel latte materno. Non è noto se il montelukast venga escreto nel latte umano.

Il montelukast può essere utilizzato durante l'allattamento solo se ritenuto assolutamente necessario.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

Non si prevede che il montelukast influisca sulla capacità del paziente di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari. Tuttavia, molto raramente sono stati segnalati sonnolenza o capogiri.

Modalità e posologia di somministrazione.

La dose per i pazienti (dai 15 anni di età) con asma o con asma e rinite allergica stagionale concomitante è di 10 mg (1 compressa) al giorno, da assumere alla sera. Per il sollievo dei sintomi della rinite allergica, il momento della somministrazione può essere adattato individualmente.

Raccomandazioni generali. L'effetto terapeutico del montelukast sui parametri di controllo dell'asma si manifesta entro 1 giorno. Il medicinale può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo. Ai pazienti si raccomanda di continuare ad assumere il medicinale Montular®, anche quando si è raggiunto il controllo dell'asma e durante i periodi di riacutizzazione dell'asma. Montular® non deve essere assunto contemporaneamente ad altri medicinali contenenti la sostanza attiva montelukast.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani, nei pazienti con compromissione renale o con compromissione epatica da lieve a moderata. Non sono disponibili dati per i pazienti con compromissione epatica grave. La posologia è la stessa per uomini e donne.

Uso del medicinale Montular® in relazione ad altre terapie per l'asma

Il medicinale Montular® può essere aggiunto al trattamento già in atto del paziente.

Corticosteroidi inalatori. Il medicinale Montular® può essere utilizzato come trattamento aggiuntivo nei pazienti in cui i corticosteroidi inalatori in associazione con β-agonisti a breve durata d'azione, utilizzati secondo necessità, non garantiscono un adeguato controllo clinico della malattia.

Il medicinale Montular® non deve sostituire bruscamente i corticosteroidi inalatori (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Popolazione pediatrica.

Il medicinale è indicato nei bambini a partire dai 15 anni di età.

Nei bambini di età inferiore ai 15 anni, il montelukast deve essere somministrato sotto forma di compresse masticabili.

Sovradosaggio.

Non esistono informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con montelukast. Negli studi clinici, a pazienti adulti affetti da asma cronico è stato somministrato montelukast fino a 200 mg al giorno per 22 settimane e fino a 900 mg al giorno per circa 1 settimana in studi a breve termine, senza reazioni avverse clinicamente significative.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto durante il periodo post-marketing e negli studi clinici con montelukast. Tali casi si sono verificati con dosi superiori a 1000 mg somministrate ad adulti e bambini (circa 61 mg/kg in un bambino di 42 mesi). I dati clinici e di laboratorio erano coerenti con il profilo di sicurezza osservato negli adulti e nei bambini. Nella maggior parte dei casi non sono state riportate reazioni avverse. Le reazioni avverse più frequentemente osservate erano in linea con il profilo di sicurezza del montelukast e includevano dolore addominale, sonnolenza, sete, cefalea, vomito e iperattività psicomotoria.

Non è noto se il montelukast possa essere eliminato mediante dialisi peritoneale o emodialisi.

Effetti indesiderati

Il montelukast è stato valutato durante studi clinici:

• compresse rivestite con film da 10 mg – in circa 4000 pazienti con asma di età pari o superiore a 15 anni;
• compresse rivestite con film da 10 mg – in circa 400 pazienti con asma e rinite allergica stagionale di età pari o superiore a 15 anni;
• compresse masticabili da 5 mg – in circa 1750 pazienti con asma di età compresa tra 6 e 14 anni.

Durante gli studi clinici, le seguenti reazioni avverse sono state riportate comunemente (da ≥ 1/100 a < 1/10) nei pazienti trattati con montelukast e con frequenza maggiore rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Tabella 1

Durante gli studi clinici con trattamento prolungato di un numero limitato di pazienti adulti per 2 anni e di bambini di età compresa tra 6 e 14 anni per 12 mesi, il profilo di sicurezza non è cambiato.

Periodo post-marketing

Le reazioni avverse riportate nel periodo post-marketing sono elencate per classi di sistemi organi e con l'uso di termini standardizzati nella Tabella 2. La frequenza è stabilita in base ai dati degli studi clinici pertinenti.

Tabella 2

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è una procedura importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio relativo a tale medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare tutte le reazioni avverse sospette all'Impresa Statale "Centro di Esperto di Stato del Ministero della Salute dell'Ucraina" e al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio tramite il modulo di feedback presente sul sito web: https://kusum.ua/pharmacovigilance/.

Durata della validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell'imballaggio originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 compresse in blister, 3 blister in confezione cartonata.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio della sua attività.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.