Монтемак 10

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МОНТЕМАК 10

Состав:

действующее вещество: montelukast;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит монтелукаста натрия, эквивалентное монтелукасту 10 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, динатрия эдетат, магния стеарат; покрытие Instacoat Aqua Brown ICG-A-10310: гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, бежевого цвета, квадратной формы с закругленными краями, с гравировкой «CL 26» на одной стороне и гладкие с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства для системного применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов. Код АТХ R03D C03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цистеиниллейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) — это мощные эйкозаноиды воспаления, выделяемые различными клетками, включая тучные клетки и эозинофилы. Эти важные провоспалительные медиаторы астмы связываются с цистеиниллейкотриеновыми рецепторами (CysLT). Рецептор CysLT 1-го типа (CysLT1) находится в дыхательных путях человека (включая гладкомышечные клетки дыхательных путей и макрофаги в дыхательных путях), а также на других прозапальных клетках (включая эозинофилы и некоторые миелоидные стволовые клетки). Наличие рецепторов CysLT коррелирует с патофизиологией бронхиальной астмы и аллергического ринита. При астме опосредкованные лейкотриенами эффекты включают бронхоконстрикцию, секрецию слизи, повышенную проницаемость сосудов и эозинофилию. При аллергическом рините белок CysLT выделяется из слизистой оболочки носа после воздействия аллергена при развитии как ранних, так и поздних реакций, что сопровождается симптомами аллергического ринита. Согласно исследованиям, интраназальное введение CysLT приводило к повышению сопротивления дыхательных путей носовой полости и усилению симптомов заложенности носа.

Монтелукаст при пероральном применении является активным соединением, которое с высокой селективностью и аффинностью связывается с рецепторами CysLT1. Клинические исследования показали, что монтелукаст в дозе 5 мг подавляет бронхоспазм, вызванный ингаляцией LTD4. Бронходилатация наблюдается в течение 2 часов после перорального приёма; этот эффект был аддитивным к бронходилатации, вызванной β-агонистами.

Лечение монтелукастом подавляет бронхоконстрикцию, вызванную антигенной стимуляцией, как на ранней, так и на поздней стадии. Монтелукаст по сравнению с плацебо уменьшает количество эозинофилов в периферической крови у взрослых пациентов и детей. В отдельном исследовании приём монтелукаста значительно снижал количество эозинофилов в дыхательных путях (определённых в мокроте) и в периферической крови, а также улучшал клинический контроль астмы.

В ходе исследований у взрослых монтелукаст в дозе 10 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо продемонстрировал значительное улучшение утреннего показателя ОФВ1 (изменение от исходного уровня на 10,4 % и 2,7 % соответственно), утренней пиковой скорости выдоха (УПСВ) (изменение от исходного уровня на 24,5 л/мин и 3,3 л/мин соответственно) и достоверное снижение общего применения β-агонистов (изменение от исходного уровня на –26,1 % и –4,6 % соответственно). Улучшение показателей дневных и ночных симптомов астмы, сообщаемых пациентами, было достоверно лучше, чем при приёме плацебо.

Исследования у взрослых продемонстрировали способность монтелукаста дополнять клинический эффект ингаляционных кортикостероидов (изменение (%) исходного показателя для ингаляционного беклометазона плюс монтелукаст по сравнению с беклометазоном соответственно для ОФВ1: 5,43 % и 1,04 %; применение β-агонистов: –8,70 % и 2,64 %). По сравнению с ингаляционным беклометазоном (200 мкг два раза в сутки, с использованием спейсера), монтелукаст демонстрировал более быстрый начальный ответ, хотя в течение 12-недельного исследования беклометазон приводил к более выраженному среднему терапевтическому эффекту (% изменение исходного показателя для монтелукаста по сравнению с беклометазоном соответственно для ОФВ1: 7,49 % и 13,3 %; применение β-агониста: –28,28 % и –43,89 %). Однако у большего числа пациентов, получавших монтелукаст, была достигнута сопоставимая клиническая эффективность (т.е. у 50 % пациентов, получавших беклометазон, достигнуто улучшение ОФВ1 примерно на 11 % и более по сравнению с исходным уровнем, тогда как у 42 % пациентов, получавших монтелукаст, была достигнута аналогичная эффективность).

Для оценки монтелукаста как средства симптоматического лечения сезонного аллергического ринита у пациентов в возрасте от 15 лет с астмой и сопутствующим сезонным аллергическим ринитом было проведено клиническое исследование. В этом исследовании было показано, что монтелукаст в таблетках при приёме в дозе 10 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо демонстрировал статистически значимое улучшение среднесуточного показателя симптомов ринита. Среднесуточный показатель симптомов ринита представляет собой среднее значение, полученное при оценке назальных симптомов в дневное время (средняя заложенность носа, ринорея, чихание, зуд в носу) и в ночное время (средняя заложенность носа при пробуждении, трудности при засыпании и частота ночных пробуждений). По сравнению с применением плацебо были получены значительно лучшие результаты общей оценки лечения аллергического ринита как пациентами, так и врачами. Оценка эффективности такого лечения при астме не была основной целью данного исследования.

В ходе 8-недельного исследования у детей в возрасте от 6 до 14 лет монтелукаст в дозе 5 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо достоверно улучшал респираторную функцию (изменение от исходного показателя ОФВ1: 8,71 % по сравнению с 4,16 %, изменение показателя утренней ПСВ: 27,9 л/мин по сравнению с 17,8 л/мин) и снижал частоту применения β-агонистов по требованию (изменение от исходного показателя на –11,7 % по сравнению с +8,2 %).

Достоверное снижение бронхоспазма, связанного с физической нагрузкой (БФН), было продемонстрировано в ходе 12-недельного исследования у взрослых (максимальное снижение ОФВ1 22,33 % для монтелукаста по сравнению с 32,40 % для плацебо; время до восстановления в пределах 5 % от исходного ОФВ1 — 44,22 мин по сравнению с 60,64 мин). Этот эффект наблюдался в течение 12-недельного периода исследования. Снижение БФН также было продемонстрировано в ходе краткосрочного исследования у детей в возрасте от 6 до 14 лет (максимальное снижение ОФВ1 18,27 % по сравнению с 26,11 %; время до восстановления в пределах 5 % от исходного ОФВ1 — 17,76 мин по сравнению с 27,98 мин). Эффект в обоих исследованиях был продемонстрирован в конце интервала при приёме один раз в сутки.

У пациентов с чувствительностью к аспирину, получавших текущую терапию ингаляционными и/или пероральными кортикостероидами, лечение монтелукастом по сравнению с плацебо приводило к значительному улучшению контроля астмы (изменение исходного показателя ОФВ1 составило 8,55 % против –1,74 % и изменение от исходного уровня в снижении общего применения β-агониста –27,78 % против 2,09 %).

Фармакокинетика.

Абсорбция

Монтелукаст быстро всасывается после перорального приёма. У взрослых при приёме натощак таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозе 10 мг максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается через 3 часа (Tmax). Средняя биодоступность при пероральном применении составляет 64 %. Приём обычной пищи не влияет на Cmax в плазме крови и биодоступность при пероральном применении. Безопасность и эффективность были продемонстрированы в ходе клинических исследований у групп, где таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг принимали независимо от приёма пищи.

Для жевательных таблеток по 5 мг показатель Cmax у взрослых достигался через 2 часа после приёма натощак. Средняя биодоступность при пероральном применении составляет 73 % и снижается до 63 % при приёме со стандартной пищей.

Распределение

Более 99 % монтелукаста связывается с белками плазмы крови. Объём распределения монтелукаста в стационарной фазе в среднем составляет от 8 до 11 литров. В исследовании на крысах с применением радиоактивно меченого монтелукаста прохождение через гематоэнцефалический барьер было минимальным. Во всех других тканях концентрации меченого радиоизотопом вещества через 24 часа после приёма дозы также оказались минимальными.

Метаболизм

Монтелукаст активно метаболизируется. В исследованиях с терапевтическими дозами концентрации метаболитов монтелукаста в стационарном состоянии в плазме крови у взрослых и у детей не определялись.

Цитохром Р450 2С8 является основным ферментом в метаболизме монтелукаста. Кроме того, цитохромы CYP 3A4 и 2С9 играют незначительную роль в метаболизме монтелукаста, хотя итраконазол (ингибитор CYP 3А4) не изменял фармакокинетические параметры монтелукаста у здоровых добровольцев, получавших 10 мг монтелукаста в сутки. Согласно результатам исследований in vitro с использованием микросом печени человека, терапевтические плазменные концентрации монтелукаста не подавляют цитохромы Р450 3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6. Участие метаболитов в терапевтическом действии монтелукаста минимально.

Выведение

Клиренс монтелукаста из плазмы крови у здоровых взрослых добровольцев в среднем составляет 45 мл/мин. После перорального приёма меченого изотопом монтелукаста 86 % дозы выводится с калом в течение 5 дней и менее 0,2 % — с мочой. Помимо биодоступности монтелукаста при пероральном применении, этот факт подтверждает, что его метаболиты почти полностью выводятся с желчью.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Для пациентов пожилого возраста, а также пациентов с лёгкой и умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Исследования у пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Поскольку монтелукаст и его метаболиты выводятся с желчью, коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не считается необходимой. Данных о фармакокинетике монтелукаста у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлда-Пью) нет.

При приёме высоких доз монтелукаста (в 20 и 60 раз превышающих рекомендуемую дозу для взрослых) наблюдалось снижение концентрации теофиллина в плазме крови. Этот эффект не наблюдается при приёме рекомендуемой дозы 10 мг один раз в сутки.

Клинические характеристики.

Показания.

Дополнительное лечение бронхиальной астмы у пациентов с персистирующей астмой от лёгкой до средней степени тяжести, которая недостаточно контролируется ингаляционными кортикостероидами, а также при недостаточном клиническом контроле астмы с помощью β-агонистов короткого действия, применяемых по необходимости. Симптоматическое лечение сезонного аллергического ринита у больных бронхиальной астмой.

Профилактика астмы, доминирующим компонентом которой является бронхоспазм, индуцированный физической нагрузкой.

Облегчение симптомов сезонного и круглогодичного аллергического ринита. Риски возникновения психоневрологической симптоматики у пациентов с аллергическим ринитом могут превышать пользу от применения препарата, поэтому Монтемак 10 следует применять в качестве резервного препарата у пациентов с неадекватным ответом или непереносимостью альтернативной терапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата. Детский возраст до 15 лет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Монтемак 10 можно назначать одновременно с другими препаратами для профилактики или длительного лечения астмы и лечения аллергического ринита. В ходе исследований взаимодействия лекарственных средств рекомендованная клиническая доза монтелукаста не оказывала существенного клинического влияния на фармакокинетику следующих препаратов: теофиллин, преднизон, преднизолон, пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол/норэтиндрон 35/1), терфенадин, дигоксин и варфарин.

У пациентов, одновременно принимавших фенобарбитал, площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) монтелукаста снижалась примерно на 40 %. Поскольку монтелукаст метаболизируется с участием CYP 3A4, 2C8 и 2C9, следует соблюдать осторожность, особенно у детей, при одновременном назначении монтелукаста с индукторами CYP 3A4, 2C8 и 2C9, например фенилбутазоном, фенобарбиталом и рифампицином.

In vitro было показано, что монтелукаст является мощным ингибитором CYP 2C8. Однако результаты исследований взаимодействия лекарственных средств, включавших монтелукаст и розиглитазон (препарат, метаболизирующийся с помощью CYP 2C8), показали, что монтелукаст не является ингибитором CYP 2C8 in vivo. Таким образом, монтелукаст не оказывает существенного влияния на метаболизм препаратов, метаболизирующихся с помощью этого фермента (например, паклитаксел, розиглитазон и репаглинид).

In vitro установлено, что монтелукаст является субстратом CYP 2C8 и в меньшей степени — 2C9 и 3A4. В ходе клинического исследования взаимодействия лекарственных средств с применением монтелукаста и гемфиброзила (ингибитора CYP 2C8 и 2C9) гемфиброзил повышал системную экспозицию монтелукаста в 4,4 раза. При одновременном применении с гемфиброзилом или другими мощными ингибиторами CYP 2C8 коррекция дозы монтелукаста не требуется, однако врач должен учитывать повышенный риск возникновения побочных реакций.

Согласно результатам in vitro исследований, не ожидается возникновение клинически значимых взаимодействий с менее мощными ингибиторами CYP 2C8 (например, с триметопримом). Одновременное применение монтелукаста с итраконазолом, сильным ингибитором CYP 3A4, не приводило к существенному повышению системной экспозиции монтелукаста.

Особенности применения.

Пациентов необходимо предупредить, что Монтемак 10 для перорального применения не следует применять для лечения острых приступов астмы, а также о том, что они всегда должны иметь при себе соответствующее лекарственное средство для оказания неотложной помощи. При остром приступе следует применять ингаляционные β-агонисты короткого действия. Пациентам необходимо как можно скорее проконсультироваться с врачом, если им требуется большее количество β-агониста короткого действия, чем обычно.

Не следует резко заменять монтелукастом терапию ингаляционными или пероральными кортикостероидными препаратами.

Нет данных, подтверждающих, что дозу пероральных кортикостероидов можно уменьшить при одновременном применении монтелукаста.

Сообщалось о возникновении психоневрологических реакций у взрослых, подростков и детей, принимающих монтелукаст (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты и врачи должны быть внимательны к психоневрологическим реакциям. Пациентам и/или лицам, осуществляющим уход, следует дать указания сообщать своему врачу о возникновении таких реакций. Врачи должны тщательно оценивать риски и преимущества продолжения применения монтелукаста, если такие реакции возникают.

В отдельных случаях у пациентов, получающих противоастматические средства, включая монтелукаст, может наблюдаться системная эозинофилия, иногда в сочетании с клиническими проявлениями васкулита — так называемый синдром Чарга-Стросс (гранулематозный аллергический ангиит), лечение которого проводится с помощью системной кортикостероидной терапии. Такие случаи, как правило (но не всегда), были связаны со снижением дозы или отменой терапии кортикостероидными препаратами. Вероятность того, что антагонисты лейкотриеновых рецепторов связаны с появлением синдрома Чарга-Стросса, невозможно ни опровергнуть, ни подтвердить. Врачи должны помнить о возможности возникновения у пациентов эозинофилии, васкулитной сыпи, ухудшения легочной симптоматики, осложнений со стороны сердца и/или нейропатии. Пациентов, у которых появились такие симптомы, следует повторно обследовать и пересмотреть схему их лечения.

Лечение монтелукастом не позволяет пациентам с аспирин-зависимой астмой применять аспирин или другие нестероидные противовоспалительные средства.

Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует применять этот лекарственный препарат.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Исследования на животных не выявили вредного влияния на беременность или эмбриональное/фетальное развитие.

Имеющиеся данные опубликованных проспективных и ретроспективных когортных исследований применения монтелукаста у беременных женщин, оценивающих значимые врожденные пороки у детей, не установили риска, связанного с применением лекарственного средства. Имеющиеся исследования имеют методологические ограничения, включая небольшой размер выборки, в некоторых случаях ретроспективный сбор данных и несопоставимые группы сравнения.

Препарат следует применять в период беременности только при явной необходимости.

Лактация. Исследования на крысах показали, что монтелукаст проникает в молоко. Неизвестно, проникает ли монтелукаст в грудное молоко женщин. Монтемак 10 можно применять в период лактации только в том случае, если это считается абсолютно необходимым.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Не ожидается, что монтелукаст будет оказывать влияние на способность пациента управлять транспортными средствами или другими механизмами. Однако очень редко сообщалось о сонливости или головокружении.

Способ применения и дозы.

Доза для пациентов (в возрасте от 15 лет) с астмой или астмой и сопутствующим сезонным аллергическим ринитом составляет 10 мг (1 таблетка) в сутки, вечером. Для облегчения симптомов аллергического ринита время приема следует подбирать индивидуально.

Общие рекомендации. Терапевтическое действие лекарственного средства на показатели контроля астмы наступает в течение 1 дня. Лекарственное средство можно применять независимо от приема пищи. Пациентам следует рекомендовать продолжать прием лекарственного средства, даже если достигнут контроль астмы, а также в периоды обострения астмы. Препарат не следует применять одновременно с лекарственными средствами, содержащими в составе действующее вещество монтелукаст.

Коррекция дозы не требуется у пациентов пожилого возраста, с нарушением функции почек или с нарушениями функции печени от легкой до средней степени тяжести. Отсутствуют данные по пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести. Дозирование для мужчин и женщин одинаковое.

Применение лекарственного средства в зависимости от другого лечения астмы.

Лекарственное средство можно добавлять к уже проводимой терапии астмы.

Ингаляционные кортикостероиды. Лекарственное средство можно применять в качестве дополнительной терапии пациентам, у которых ингаляционные кортикостероиды в сочетании с β-агонистами короткого действия, применяемыми по необходимости, не обеспечивают удовлетворительного клинического контроля заболевания.

Лекарственное средство не должно резко заменять ингаляционные кортикостероиды (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Препарат применять детям в возрасте от 15 лет. Детям в возрасте до 15 лет следует применять препарат в виде жевательных таблеток.

Передозировка.

Специфической информации по лечению передозировки препаратом нет.

В длительных исследованиях пациентов с хронической астмой монтелукаст назначали в дозах до 200 мг/сут взрослым пациентам в течение 22 недель, а в краткосрочных исследованиях — до 900 мг/сут в течение примерно 1 недели, при этом клинически значимых побочных реакций не наблюдалось.

Поступали сообщения о случаях острой передозировки препарата. В частности, сообщалось о применении препарата взрослыми и детьми в дозах, превышающих 1000 мг (примерно 61 мг/кг, ребенок в возрасте 42 месяцев). Полученные клинические и лабораторные данные соответствовали профилю безопасности для взрослых пациентов и детей.

В большинстве сообщений о случаях передозировки никаких нежелательных явлений не наблюдалось. Наиболее часто наблюдали побочные эффекты, соответствующие профилю безопасности препарата, и включавшие боль в животе, сонливость, жажду, головную боль, рвоту и психомоторную гиперактивность.

Неизвестно, выводится ли монтелукаст при помощи перитонеального диализа или гемодиализа. Лечение симптоматическое.

Побочные реакции.

Монтелукаст оценивали во время клинических исследований:

• таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг — приблизительно у 4000 пациентов с астмой в возрасте от 15 лет;
• таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг — приблизительно у 400 пациентов с астмой и сезонным аллергическим ринитом в возрасте от 15 лет;
• жевательные таблетки по 5 мг — приблизительно у 1750 пациентов с астмой в возрасте от 6 до 14 лет.

В ходе клинических исследований о нижеперечисленных побочных реакциях сообщали часто (от ≥ 1/100 до < 1/10) у пациентов, получавших лечение монтелукастом, а также с более высокой частотой, чем у пациентов, получавших плацебо.

Таблица 1

Во время клинических исследований при длительном лечении небольшого количества взрослых пациентов в течение 2 лет и детей в возрасте от 6 до 14 лет в течение 12 месяцев профиль безопасности не изменялся.

Постмаркетинговый период

Побочные реакции, о которых сообщалось в постмаркетинговый период, указаны по классам систем органов и с использованием специальных терминов в таблице 2. Частота установлена по данным соответствующих клинических исследований.

Таблица 2

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Маклеодс Фармасьютикалс Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Виледж Тхеда, ПО Лодхимайра, Техсил Бадди, Дистрикт Солан, Химачал Прадеш, 174101, Индия.