Montemac 10

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO MONTMAC 10

Composizione:

Principio attivo: montelukast;

1 compressa rivestita con film contiene montelukast sodico equivalente a 10 mg di montelukast;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, monoidrato di lattosio, croscarmellosa sodica, idrossipropilcellulosa, edetato disodico, stearato di magnesio; rivestimento Instacoat Aqua Brown ICG-A-10310: ipromellosa, idrossipropilcellulosa, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse biconvesse, rivestite con film di colore beige, di forma quadrata con angoli arrotondati, con incisione «CL 26» su un lato e liscia sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci per uso sistemico nelle malattie ostruttive delle vie respiratorie. Antagonisti dei recettori dei leucotrieni. Codice ATC R03DC03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

I cisteinil-leucotrieni (LTC4, LTD4, LTE4) sono potenti eicosanoidi infiammatori rilasciati da diverse cellule, tra cui mastociti ed eosinofili. Questi importanti mediatori pro-asmatici si legano ai recettori dei cisteinil-leucotrieni (CysLT). Il recettore di tipo 1 (CysLT1) è presente nelle vie respiratorie umane (inclusi i muscoli lisci delle vie respiratorie e i macrofagi delle vie respiratorie), nonché in altre cellule pro-infiammatorie (inclusi gli eosinofili e alcuni precursori mieloidi). La presenza di recettori CysLT è correlata alla fisiopatologia dell'asma e della rinite allergica. Nell'asma, gli effetti mediati dai leucotrieni includono broncocostrizione, secrezione di muco, permeabilità vascolare ed eosinofilia. Nella rinite allergica, la proteina CysLT viene rilasciata dalla mucosa nasale in seguito all'esposizione all'allergene durante le reazioni sia precoci che tardive, accompagnata dai sintomi della rinite allergica. Studi hanno dimostrato che l'applicazione intranasale di CysLT aumenta la resistenza delle vie respiratorie della cavità nasale e intensifica i sintomi di ostruzione nasale.

Il montelukast, somministrato per via orale, è un composto attivo che si lega in modo altamente selettivo e affine ai recettori CysLT1. Studi clinici hanno dimostrato che il montelukast inibisce il broncospasmo indotto dall'inalazione di LTD4 alla dose di 5 mg. Il rilassamento bronchiale si osserva entro 2 ore dalla somministrazione orale; tale effetto è additivo rispetto al rilassamento bronchiale indotto dagli agonisti β.

Il trattamento con montelukast inibisce la broncocostrizione indotta dalla stimolazione antigenica sia nella fase precoce che tardiva. Il montelukast, rispetto al placebo, riduce il numero di eosinofili nel sangue periferico sia negli adulti che nei bambini. In uno studio specifico, l'assunzione di montelukast riduceva significativamente il numero di eosinofili nelle vie respiratorie (misurati nell'espettorato) e nel sangue periferico, migliorando il controllo clinico dell'asma.

Negli studi su adulti, il montelukast alla dose di 10 mg una volta al giorno ha dimostrato, rispetto al placebo, un significativo miglioramento del VEMS mattutino (variazione dal basale del 10,4% contro il 2,7%), della velocità di picco espiratoria mattutina (VPEM) (variazione dal basale di 24,5 l/min contro 3,3 l/min) e una riduzione significativa dell'uso complessivo di agonisti β (variazione dal basale di –26,1% contro –4,6%). Il miglioramento dei sintomi diurni e notturni dell'asma riportato dai pazienti è risultato statisticamente superiore rispetto al placebo.

Studi su adulti hanno dimostrato la capacità del montelukast di potenziare l'effetto clinico dei corticosteroidi inalatori (variazione percentuale dal basale per beclometasone inalatorio più montelukast rispetto al solo beclometasone: VEMS +5,43% contro +1,04%; uso di agonisti β –8,70% contro +2,64%). Rispetto al beclometasone inalatorio (200 mcg due volte al giorno, con dispositivo spacer), il montelukast ha mostrato una risposta iniziale più rapida, sebbene in uno studio di 12 settimane il beclometasone abbia prodotto un effetto terapeutico medio più marcato (variazione percentuale dal basale per montelukast rispetto a beclometasone: VEMS +7,49% contro +13,3%; uso di agonisti β –28,28% contro –43,89%). Tuttavia, un numero maggiore di pazienti trattati con montelukast ha raggiunto una risposta clinica comparabile (cioè, il 50% dei pazienti trattati con beclometasone ha ottenuto un miglioramento del VEMS di circa l'11% o più rispetto al basale, mentre tale risposta è stata osservata nel 42% dei pazienti trattati con montelukast).

È stato condotto uno studio clinico per valutare il montelukast come trattamento sintomatico della rinite allergica stagionale in pazienti di età pari o superiore a 15 anni con asma e rinite allergica stagionale concomitante. In questo studio, il montelukast in compresse alla dose di 10 mg una volta al giorno ha dimostrato, rispetto al placebo, un miglioramento statisticamente significativo del punteggio medio giornaliero dei sintomi nasali. Il punteggio medio giornaliero dei sintomi nasali è la media ottenuta valutando i sintomi nasali diurni (ostruzione nasale media, rinorrea, starnuti, prurito nasale) e notturni (ostruzione nasale media al risveglio, difficoltà ad addormentarsi e frequenza dei risvegli notturni). Sono stati ottenuti risultati significativamente migliori nella valutazione complessiva del trattamento della rinite allergica da parte di pazienti e medici. La valutazione dell'efficacia di tale trattamento nell'asma non era l'obiettivo primario di questo studio.

In uno studio di 8 settimane su bambini di età compresa tra 6 e 14 anni, il montelukast alla dose di 5 mg una volta al giorno ha migliorato significativamente, rispetto al placebo, la funzione respiratoria (variazione dal basale del VEMS: 8,71% contro 4,16%; variazione della velocità di picco espiratoria mattutina: 27,9 l/min contro 17,8 l/min) e ridotto la frequenza di utilizzo di agonisti β su richiesta (variazione dal basale di –11,7% contro +8,2%).

È stata dimostrata una riduzione significativa del broncospasmo indotto dall'esercizio fisico (BIE) in uno studio di 12 settimane su adulti (riduzione massima del VEMS: 22,33% per il montelukast contro 32,40% per il placebo; tempo di recupero entro il 5% del VEMS basale: 44,22 minuti contro 60,64 minuti). Questo effetto è stato osservato per l'intera durata dello studio di 12 settimane. Una riduzione del BIE è stata osservata anche in uno studio breve su bambini di età compresa tra 6 e 14 anni (riduzione massima del VEMS: 18,27% contro 26,11%; tempo di recupero entro il 5% del VEMS basale: 17,76 minuti contro 27,98 minuti). L'effetto in entrambi gli studi è stato dimostrato alla fine dell'intervallo di somministrazione una volta al giorno.

In pazienti sensibili all'aspirina in trattamento con corticosteroidi inalatori e/o orali, il trattamento con montelukast ha determinato, rispetto al placebo, un significativo miglioramento del controllo dell'asma (variazione dal basale del VEMS: +8,55% contro –1,74%; riduzione dell'uso complessivo di agonisti β: –27,78% contro +2,09%).

Farmacocinetica.

Assorbimento

Il montelukast viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. Negli adulti, dopo assunzione a digiuno di compresse rivestite con film da 10 mg, la concentrazione massima (Cmax) nel plasma viene raggiunta entro 3 ore (Tmax). La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è del 64%. L'assunzione con cibo normale non influenza la Cmax nel plasma né la biodisponibilità orale. La sicurezza e l'efficacia sono state dimostrate negli studi clinici in gruppi in cui le compresse rivestite con film da 10 mg sono state assunte indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Per le compresse masticabili da 5 mg, il valore di Cmax negli adulti viene raggiunto entro 2 ore dopo assunzione a digiuno. La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è del 73% e si riduce al 63% con un pasto standard.

Distribuzione

Oltre il 99% del montelukast è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è mediamente compreso tra 8 e 11 litri. In uno studio su ratti con montelukast marcato radioattivamente, il passaggio attraverso la barriera emato-encefalica è risultato minimo. In tutti gli altri tessuti, le concentrazioni del materiale marcato radioattivamente 24 ore dopo la dose sono risultate anch'esse minime.

Metabolismo

Il montelukast è ampiamente metabolizzato. Negli studi con dosi terapeutiche, le concentrazioni dei metaboliti del montelukast nello stato stazionario nel plasma di adulti e bambini non sono state rilevabili.

Il citocromo P450 2C8 è l'enzima principale coinvolto nel metabolismo del montelukast. Inoltre, i citocromi CYP 3A4 e 2C9 svolgono un ruolo minore nel metabolismo del montelukast, sebbene l'itraconazolo (inibitore del CYP 3A4) non abbia modificato i parametri farmacocinetici del montelukast in volontari sani che assumevano 10 mg di montelukast al giorno. Secondo risultati di studi in vitro con microsomi epatici umani, le concentrazioni plasmatiche terapeutiche di montelukast non inibiscono i citocromi P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 e 2D6. Il contributo dei metaboliti all'effetto terapeutico del montelukast è minimo.

Eliminazione

La clearance del montelukast dal plasma in volontari sani adulti è mediamente di 45 ml/min. Dopo somministrazione orale di montelukast marcato isotopicamente, l'86% della dose viene eliminato con le feci entro 5 giorni e meno dello 0,2% con le urine. Oltre alla biodisponibilità orale del montelukast, questo dato conferma che i suoi metaboliti sono eliminati quasi esclusivamente attraverso la bile.

Farmacocinetica in diverse popolazioni di pazienti

Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio per pazienti anziani e per pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato. Non sono stati condotti studi su pazienti con insufficienza renale. Poiché il montelukast e i suoi metaboliti sono eliminati attraverso la bile, non si ritiene necessaria alcuna correzione del dosaggio per pazienti con insufficienza renale. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica del montelukast in pazienti con insufficienza epatica grave (oltre 9 punti secondo la scala di Child-Pugh).

Dopo assunzione di dosi elevate di montelukast (20 e 60 volte superiori alla dose raccomandata per adulti) è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica di teofillina. Questo effetto non si verifica con la dose raccomandata di 10 mg una volta al giorno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento aggiuntivo dell’asma bronchiale in pazienti con asma persistente da lieve a moderata, non adeguatamente controllata da corticosteroidi inalatori, e in caso di insufficiente controllo clinico dell’asma mediante β-agonisti a breve durata d’azione utilizzati al bisogno. Trattamento sintomatico della rinite allergica stagionale in pazienti affetti da asma bronchiale.

Prevenzione dell’asma in cui il componente predominante è lo spasmo bronchiale indotto dall’esercizio fisico.

Riduzione dei sintomi della rinite allergica stagionale e perenne. Il rischio di insorgenza di sintomatologia psiconeurologica in pazienti con rinite allergica può superare il beneficio derivante dall’uso del medicinale; pertanto Montemac 10 deve essere utilizzato come terapia di riserva in pazienti con risposta inadeguata o intolleranza a terapie alternative.

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai componenti del medicinale. Età pediatrica inferiore ai 15 anni.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Montemac 10 può essere somministrato contemporaneamente ad altri farmaci impiegati nella prevenzione o nel trattamento cronico dell’asma e nel trattamento della rinite allergica. Negli studi sull’interazione tra farmaci, la dose clinica raccomandata di montelukast non ha esercitato un’influenza clinicamente significativa sulla farmacocinetica di teofillina, prednisone, prednisolone, contraccettivi orali (etinilestradiolo/noretindrone 35/1), terfenadina, digossina e warfarin.

In pazienti che assumevano contemporaneamente fenobarbitale, l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di montelukast è diminuita di circa il 40%. Poiché il montelukast è metabolizzato da CYP 3A4, 2C8 e 2C9, è necessario prestare cautela, specialmente nei bambini, quando il montelukast viene somministrato contemporaneamente a induttori di CYP 3A4, 2C8 e 2C9, come fenitoina, fenobarbitale e rifampicina.

Studi in vitro hanno dimostrato che il montelukast è un potente inibitore del CYP 2C8. Tuttavia, i risultati degli studi sull’interazione farmacologica che includevano montelukast e rosiglitazone (un farmaco metabolizzato dal CYP 2C8) hanno mostrato che il montelukast non è un inibitore del CYP 2C8 in vivo. Pertanto, il montelukast non influisce in modo significativo sul metabolismo di farmaci metabolizzati da questo enzima (ad esempio paclitaxel, rosiglitazone e repaglinide).

Negli studi in vitro è stato stabilito che il montelukast è un substrato del CYP 2C8 e, in misura minore, del 2C9 e del 3A4. In uno studio clinico sull’interazione farmacologica che ha coinvolto montelukast e gemfibrozil (un inibitore del CYP 2C8 e 2C9), il gemfibrozil ha aumentato l’esposizione sistemica al montelukast di 4,4 volte. Quando somministrato contemporaneamente a gemfibrozil o ad altri inibitori potenti del CYP 2C8, non è necessaria alcuna correzione della dose di montelukast, ma il medico deve considerare il rischio aumentato di reazioni avverse.

Sulla base dei risultati degli studi in vitro, non ci si aspetta l’insorgenza di interazioni clinicamente rilevanti con inibitori meno potenti del CYP 2C8 (ad esempio trimetoprim). La somministrazione contemporanea di montelukast con itraconazolo, un inibitore potente del CYP 3A4, non ha causato un aumento significativo dell’esposizione sistemica al montelukast.

Caratteristiche nell'uso.

I pazienti devono essere avvertiti che Montemac 10 per uso orale non deve essere utilizzato per il trattamento degli attacchi acuti di asma e che devono sempre avere a disposizione un farmaco di soccorso appropriato. In caso di attacco acuto, devono utilizzare agonisti β a breve durata d'azione per via inalatoria. I pazienti devono consultare immediatamente il medico se dovessero necessitare di una quantità maggiore del solito di agonisti β a breve durata d'azione.

Non si deve sospendere bruscamente la terapia con corticosteroidi inalatori o orali e sostituirla con montelukast.

Non vi sono dati che confermino che la dose di corticosteroidi orali possa essere ridotta quando il montelukast viene utilizzato contemporaneamente.

Sono state segnalate reazioni psiconeurologiche in adulti, adolescenti e bambini che assumono montelukast (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Pazienti e medici devono prestare attenzione a tali reazioni psiconeurologiche. Ai pazienti e/o agli operatori sanitari deve essere raccomandato di informare il medico in caso di comparsa di tali reazioni. I medici devono valutare attentamente i rischi e i benefici del proseguimento del trattamento con montelukast qualora si verifichino tali reazioni.

In singoli casi, nei pazienti in trattamento con farmaci anti-asma, incluso il montelukast, può manifestarsi eosinofilia sistemica, talvolta associata a manifestazioni cliniche di vasculite, noto come sindrome di Churg-Strauss (angite allergica granulomatosa), il cui trattamento richiede terapia sistemica con corticosteroidi. Tali casi si sono verificati generalmente (ma non sempre) in concomitanza con la riduzione della dose o la sospensione della terapia con corticosteroidi. Non è possibile né escludere né confermare un legame tra gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni e l'insorgenza della sindrome di Churg-Strauss. I medici devono tenere presente la possibilità che nei pazienti si sviluppi eosinofilia, eruzioni cutanee vascolitiche, peggioramento della sintomatologia polmonare, complicanze cardiache e/o neuropatia. I pazienti che manifestano tali sintomi devono essere rivalutati e la loro terapia deve essere riconsiderata.

Il trattamento con montelukast non consente ai pazienti con asma indotto dall'acido acetilsalicilico di assumere acido acetilsalicilico o altri farmaci antiinfiammatori non steroidei.

I pazienti affetti da malattie ereditarie rare come intolleranza al galattosio, deficit della lattasi di Lapp o malassorbimento glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi sulla gravidanza o sullo sviluppo embrionale/fetale.

I dati disponibili provenienti da studi prospettici e retrospettivi pubblicati sull'uso del montelukast in donne in gravidanza, che valutano la presenza di malformazioni congenite significative nei neonati, non hanno evidenziato un rischio associato all'uso del medicinale. Tuttavia, gli studi disponibili presentano limitazioni metodologiche, tra cui un campione di piccole dimensioni, in alcuni casi raccolta retrospettiva dei dati e gruppi di confronto non omogenei.

Il medicinale deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se strettamente necessario.

Allattamento. Gli studi su ratto hanno dimostrato che il montelukast passa nel latte. Non è noto se il montelukast passi nel latte materno umano. Montemac 10 può essere utilizzato durante l’allattamento solo se ritenuto assolutamente necessario.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari.

Non ci si aspetta che il montelukast influisca sulla capacità del paziente di guidare veicoli o di utilizzare macchinari. Tuttavia, molto raramente sono stati segnalati sonnolenza o capogiri.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

La dose per i pazienti (di età pari o superiore a 15 anni) affetti da asma o da asma con rinite allergica stagionale concomitante è di 10 mg (1 compressa) al giorno, da assumere alla sera. Per alleviare i sintomi della rinite allergica, il momento della somministrazione deve essere scelto individualmente.

Raccomandazioni generali. L'effetto terapeutico del medicinale sui parametri di controllo dell'asma si manifesta entro 1 giorno. Il medicinale può essere assunto indipendentemente dai pasti. Si raccomanda ai pazienti di continuare ad assumere il medicinale anche qualora sia stato raggiunto il controllo dell'asma e durante i periodi di riacutizzazione dell'asma. Il medicinale non deve essere assunto contemporaneamente ad altri medicinali contenenti la sostanza attiva montelukast.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani, nei pazienti con compromissione renale o con compromissione epatica da lieve a moderata. Non sono disponibili dati relativi ai pazienti con compromissione epatica grave. Il dosaggio è lo stesso per uomini e donne.

Uso del medicinale in relazione ad altri trattamenti per l'asma.

Il medicinale può essere aggiunto a un trattamento per l'asma già in corso.

Corticosteroidi inalatori. Il medicinale può essere utilizzato come terapia aggiuntiva nei pazienti in cui i corticosteroidi inalatori, assunti insieme ad agonisti β a breve durata d'azione utilizzati secondo necessità, non garantiscono un adeguato controllo clinico della malattia.

Il medicinale non deve sostituire bruscamente i corticosteroidi inalatori (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Popolazione pediatrica.

Il medicinale è indicato per l'uso nei pazienti di età pari o superiore a 15 anni. Nei bambini di età inferiore a 15 anni, il medicinale deve essere somministrato sotto forma di compresse masticabili.

Sovradosaggio.

Non esistono informazioni specifiche riguardo al trattamento del sovradosaggio con questo medicinale.

Negli studi a lungo termine condotti su pazienti adulti con asma cronico, il montelukast è stato somministrato a dosi fino a 200 mg/giorno per 22 settimane, mentre negli studi a breve termine a dosi fino a 900 mg/giorno per circa 1 settimana, senza che si verificassero reazioni avverse clinicamente significative.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto. In particolare, sono stati segnalati casi di somministrazione del medicinale a adulti e bambini a dosi superiori a 1000 mg (circa 61 mg/kg, bambino di 42 mesi). I dati clinici e di laboratorio osservati erano coerenti con il profilo di sicurezza noto per il medicinale in adulti e bambini.

Nella maggior parte dei casi riportati di sovradosaggio, non sono stati osservati eventi avversi. Gli effetti indesiderati più frequentemente osservati erano in linea con il profilo di sicurezza del medicinale e includevano dolore addominale, sonnolenza, sete, cefalea, vomito e iperattività psicomotoria.

Non è noto se il montelukast possa essere eliminato mediante dialisi peritoneale o emodialisi. Il trattamento è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Il montelukast è stato valutato durante studi clinici:

• compresse rivestite con film da 10 mg – in circa 4000 pazienti con asma di età pari o superiore a 15 anni;
• compresse rivestite con film da 10 mg – in circa 400 pazienti con asma e rinite allergica stagionale di età pari o superiore a 15 anni;
• compresse masticabili da 5 mg – in circa 1750 pazienti con asma di età compresa tra i 6 e i 14 anni.

Durante gli studi clinici, le reazioni avverse elencate di seguito sono state riportate comunemente (da ≥ 1/100 a < 1/10) nei pazienti sottoposti a trattamento con montelukast e con una frequenza maggiore rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Tabella 1

Durante gli studi clinici con trattamento prolungato di un numero limitato di adulti per 2 anni e di bambini di età compresa tra 6 e 14 anni per 12 mesi, il profilo di sicurezza non è cambiato.

Periodo post-marketing

Le reazioni avverse riportate nel periodo post-marketing sono elencate per classi di sistemi e organi e utilizzando termini standardizzati nella Tabella 2. La frequenza è stabilita in base ai dati degli studi clinici pertinenti.

Tabella 2

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C nella confezione originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in blister; 3 blister in confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Macleods Pharmaceuticals Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Village Thedda, P.O. Lodhiamaira, Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, 174101, India.