Монтелукаст-тева

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Монтелукаст-Тева (Montelukast-Teva)

Состав:

действующее вещество: монтелукаст;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг монтелукаста (в виде монтелукаста натрия);

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; гидроксипропилцеллюлоза; крахмал кукурузный прежелатинизированный; натрия крахмалгликолят (тип А); магния стеарат; натрия лаурилсульфат;

оболочка Opadry 20A23676 Yellow: гидроксипропилцеллюлоза, гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), диоксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: бежевая, круглая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, с тиснением «93» с одной стороны и «7426» — с другой стороны таблетки, без видимых трещин или сколов.

Фармакотерапевтическая группа. Средства для системного применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Блокаторы лейкотриеновых рецепторов. Код АТХ R03D C03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цистеиниллейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) — это мощные эйкозаноиды воспаления, выделяемые различными клетками, включая тучные клетки и эозинофилы. Эти важные провоспалительные медиаторы астмы связываются с цистеиниллейкотриеновыми рецепторами (CysLT). Рецептор CysLT 1-го типа (CysLT1) находится в дыхательных путях человека (в частности, на гладкомышечных клетках дыхательных путей и макрофагах в дыхательных путях), а также на других провоспалительных клетках (включая эозинофилы и некоторые миелоидные стволовые клетки). Наличие рецепторов CysLT коррелирует с патофизиологией бронхиальной астмы и аллергического ринита. При астме опосредованные лейкотриенами эффекты включают бронхоконстрикцию, секрецию слизи, повышенную проницаемость сосудов и эозинофилию. При аллергическом рините белок CysLT выделяется из слизистой оболочки носа после воздействия аллергена при развитии как ранних, так и поздних реакций, что сопровождается симптомами аллергического ринита. Согласно исследованиям, интраназальное введение CysLT приводило к повышению резистентности дыхательных путей носовой полости и усилению симптомов заложенности носа.

Монтелукаст при пероральном применении является активным соединением, которое с высокой селективностью и аффинностью связывается с CysLT1-рецепторами. Согласно клиническим исследованиям, монтелукаст подавляет бронхоспазм после ингаляции LTD4 в дозе 5 мг. Бронходилатация наблюдается в течение 2 часов после перорального применения, и этот эффект является аддитивным к бронходилатации, вызванной β-агонистами. Лечение монтелукастом подавляет как раннюю, так и позднюю фазы бронхоконстрикции, вызванной антигенной стимуляцией. Монтелукаст по сравнению с плацебо снижает количество эозинофилов в периферической крови у взрослых пациентов и детей. В ходе отдельного исследования приём монтелукаста значительно снижал количество эозинофилов в дыхательных путях (по анализу мокроты) и в периферической крови, а также улучшал клинический контроль астмы.

В ходе исследований у взрослых монтелукаст в дозе 10 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо продемонстрировал значительное улучшение утреннего показателя ОФВ1 (изменение от исходного уровня 10,4% и 2,7% соответственно), утренней пиковой скорости выдоха (УПСВ) (изменение от исходного уровня 24,5 л/мин и 3,3 л/мин соответственно) и достоверное снижение общего применения β-агонистов (изменение от исходного уровня –26,1% и –4,6% соответственно). Улучшение симптомов астмы, сообщаемых пациентами в дневное и ночное время, было достоверно лучше, чем при плацебо.

Исследования у взрослых продемонстрировали способность монтелукаста дополнять клинический эффект ингаляционных кортикостероидов (изменение (%) исходного показателя для ингаляционного беклометазона плюс монтелукаст по сравнению с беклометазоном соответственно для ОФВ1: 5,43% и 1,04%; применение β-агонистов: –8,70% и 2,64%). По сравнению с ингаляционным беклометазоном (200 мкг два раза в сутки, с использованием спейсера) монтелукаст продемонстрировал более быстрый начальный ответ, хотя в течение 12-недельного исследования беклометазон приводил к более выраженному среднему терапевтическому эффекту (% изменение исходного показателя для монтелукаста по сравнению с беклометазоном соответственно для ОФВ1: 7,49% и 13,3%; применение β-агониста: –28,28% и –43,89%). Однако у большего числа пациентов, получавших лечение монтелукастом, была достигнута сопоставимая клиническая эффективность (т.е. у 50% пациентов, получавших беклометазон, достигнуто улучшение ОФВ1 примерно на 11% и более по сравнению с исходным уровнем, тогда как у 42% пациентов, получавших монтелукаст, достигнуто аналогичный ответ).

Для оценки монтелукаста как средства для симптоматического лечения сезонного аллергического ринита у пациентов в возрасте от 15 лет с астмой и сопутствующим сезонным аллергическим ринитом было проведено клиническое исследование. В этом исследовании было показано, что монтелукаст в таблетках при приёме в дозе 10 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо демонстрировал статистически значимое улучшение среднесуточного показателя симптомов ринита. Среднесуточный показатель симптомов ринита представляет собой среднее значение, полученное при оценке назальных симптомов в дневное время (средняя заложенность носа, ринорея, чихание, зуд в носу) и в ночное время (средняя заложенность носа при пробуждении, трудности при засыпании и частота ночных пробуждений). По сравнению с применением плацебо были получены значительно лучшие результаты общей оценки лечения аллергического ринита пациентами и врачами. Оценка эффективности такого лечения при астме не была основной целью данного исследования.

В ходе 8-недельного исследования у детей в возрасте от 6 до 14 лет монтелукаст в дозе 5 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо достоверно улучшал респираторную функцию (изменение от исходного показателя ОФВ1: 8,71% по сравнению с 4,16%, изменение утренней ПСВ: 27,9 л/мин по сравнению с 17,8 л/мин) и снижал частоту применения β-агонистов по требованию (изменение от исходного показателя на –11,7% по сравнению с +8,2%).

Достоверное снижение бронхоспазма, связанного с физической нагрузкой (БФН), было продемонстрировано в ходе 12-недельного исследования у взрослых (максимальное снижение ОФВ1 22,33% при применении монтелукаста по сравнению с 32,40% при приёме плацебо; время до восстановления в пределах 5% от исходного ОФВ1 — 44,22 мин по сравнению с 60,64 мин). Этот эффект наблюдался в течение всего 12-недельного периода исследования. Снижение БФН также было продемонстрировано в ходе краткосрочного исследования у детей в возрасте от 6 до 14 лет (максимальное снижение ОФВ1 18,27% по сравнению с 26,11%; время до восстановления в пределах 5% от исходного ОФВ1 — 17,76 мин по сравнению с 27,98 мин). Эффект в обоих исследованиях был продемонстрирован в конце лечения при приёме один раз в сутки.

У пациентов с чувствительностью к аспирину, получавших текущую терапию ингаляционными и/или пероральными кортикостероидами, лечение монтелукастом по сравнению с плацебо значительно улучшало контроль астмы (изменение исходного показателя ОФВ1 составило 8,55% против –1,74% и изменение от исходного уровня в снижении общего применения β-агониста –27,78% против 2,09%).

Фармакокинетика.

Абсорбция. Монтелукаст быстро всасывается после перорального приёма. После приёма взрослыми натощак таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 10 мг, средняя максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигалась через 3 часа (Тmax). Средняя биодоступность при пероральном применении составляет 64%. Приём обычной пищи не влиял на биодоступность и Cmax при пероральном применении. Безопасность и эффективность были подтверждены в ходе клинических исследований при применении таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 10 мг независимо от времени приёма пищи.

Для жевательных таблеток по 5 мг показатель Cmax у взрослых достигался через 2 часа после приёма натощак. Средняя биодоступность при пероральном применении составляет 73% и снижается до 63% при приёме со стандартной пищей.

Распределение. Более 99% монтелукаста связывается с белками плазмы крови. Объём распределения монтелукаста в стационарной фазе в среднем составляет от 8 до 11 литров. В исследованиях на животных прохождение меченого радиоизотопом монтелукаста через гематоэнцефалический барьер было минимальным. Во всех других тканях концентрации меченого радиоизотопом вещества через 24 часа после приёма также оказались минимальными.

Метаболизм. Монтелукаст активно метаболизируется. В исследованиях с применением терапевтических доз концентрации метаболитов монтелукаста в стационарном состоянии в плазме крови у взрослых и пациентов детского возраста не определялись.

Цитохром Р450 2С8 является основным ферментом в метаболизме монтелукаста. Кроме того, цитохромы CYP 3A4 и 2С9 играют незначительную роль в метаболизме монтелукаста, хотя итраконазол (ингибитор CYP 3А4) не изменял фармакокинетические показатели монтелукаста у здоровых добровольцев, получавших 10 мг монтелукаста в сутки. Результаты исследований in vitro с использованием микросом печени человека показали, что терапевтические плазменные концентрации монтелукаста не подавляют цитохромы Р450 3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6. Участие метаболитов в терапевтическом действии монтелукаста минимально.

Выведение. Клиренс монтелукаста из плазмы крови у здоровых взрослых добровольцев в среднем составляет 45 мл/мин. После перорального приёма меченого изотопом монтелукаста 86% выводится с калом в течение 5 дней и менее 0,2% — с мочой. В совокупности с биодоступностью монтелукаста при пероральном применении это указывает на то, что монтелукаст и его метаболиты почти полностью выводятся с желчью.

Фармакокинетика у различных групп пациентов. Коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушением функции печени лёгкой или средней степени тяжести. Исследования у пациентов с нарушением функции почек не проводились. Поскольку монтелукаст и его метаболиты выводятся с желчью, коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не считается необходимой. Данных о характере фармакокинетики монтелукаста у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлда–Пью) нет.

При приёме высоких доз монтелукаста (в 20 и 60 раз превышающих рекомендованную дозу для взрослых) наблюдалось снижение концентрации теофиллина в плазме крови. Этот эффект не наблюдается при приёме рекомендованной дозы 10 мг один раз в сутки.

Клинические характеристики.

Показания.

Дополнительное лечение при бронхиальной астме у пациентов с персистирующей астмой от легкой до средней степени тяжести, которая недостаточно контролируется ингаляционными кортикостероидами, а также при недостаточном клиническом контроле астмы с помощью агонистов β-адренорецепторов короткого действия, применяемых по необходимости. У пациентов с астмой, принимающих Монтелукаст-Тева, этот лекарственный препарат также облегчает симптомы сезонного аллергического ринита.

Профилактика астмы, доминирующим компонентом которой является бронхоспазм, индуцированный физической нагрузкой.

Облегчение симптомов сезонного и круглогодичного аллергического ринита. Риски возникновения психоневрологической симптоматики у пациентов с аллергическим ринитом могут превышать пользу от применения лекарственного средства Монтелукаст-Тева, поэтому Монтелукаст-Тева следует применять как препарат резерва пациентам с неадекватной реакцией или непереносимостью альтернативной терапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к монтелукасту или к любому компоненту лекарственного средства.

Детский возраст до 15 лет (для дозы 10 мг).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Монтелукаст-Тева можно назначать вместе с другими лекарственными средствами, которые обычно применяются для профилактики или длительного лечения астмы. При исследовании взаимодействия с лекарственными средствами рекомендованная доза монтелукаста не оказывала существенного клинического влияния на фармакокинетику таких препаратов: теофиллин, преднизон, преднизолон, пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол/норэтистерон 35/1), терфенадин, дигоксин и варфарин.

У пациентов, одновременно принимавших фенобарбитал, площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) для монтелукаста снижалась приблизительно на 40%. Поскольку монтелукаст метаболизируется СYР 3А4, 2С8 и 2С9, необходимо соблюдать осторожность, особенно у детей, при одновременном назначении монтелукаста с индукторами СYР 3А4, 2С8 и 2С9, например с фенилтоином, фенобарбиталом и рифампицином.

In vitro исследования показали, что монтелукаст является мощным ингибитором CYP 2C8. Однако данные клинических исследований взаимодействия лекарственных средств, включавших монтелукаст и росиглитазон (препарат, метаболизирующийся с помощью CYP 2C8), показали, что монтелукаст не является ингибитором CYP 2C8 in vivo. Таким образом, монтелукаст не оказывает значительного влияния на метаболизм лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью этого фермента (например, паклитаксела, росиглитазона и репаглинида).

In vitro исследования установили, что монтелукаст является субстратом CYP 2C8 и в меньшей степени 2C9 и 3A4. В ходе клинического исследования взаимодействия лекарственных средств при применении монтелукаста с гемфиброзилом (ингибитором CYP 2C8 и 2С9) гемфиброзил повышал системную экспозицию монтелукаста в 4,4 раза. При одновременном применении с гемфиброзилом или другими мощными ингибиторами CYP 2C8 коррекция дозы монтелукаста не требуется, однако врач должен учитывать повышенный риск возникновения побочных реакций.

По результатам in vitro исследований, клинически значимых взаимодействий с менее мощными ингибиторами CYP 2C8 (например, с триметопримом) не ожидается. Одновременное применение монтелукаста с итраконазолом, сильным ингибитором CYP 3A4, не приводило к существенному повышению системной экспозиции монтелукаста.

Особенности применения.

Пациентов необходимо предупредить, что Монтелукаст-Тева для перорального применения никогда не используют для лечения острых приступов астмы, а также о том, что они всегда должны иметь при себе соответствующее лекарственное средство для оказания неотложной помощи. При остром приступе следует применять ингаляционные β-агонисты короткого действия. Пациентам необходимо как можно скорее проконсультироваться с врачом, если им требуется большее, чем обычно, количество ингаляций β-агонистов короткого действия.

Не следует резко заменять терапию ингаляционными или пероральными кортикостероидами на терапию монтелукастом.

Отсутствуют данные, подтверждающие возможность уменьшения дозы пероральных кортикостероидов при одновременном применении монтелукаста.

В отдельных случаях у пациентов, получающих противовоспалительные средства при астме, включая монтелукаст, может наблюдаться системная эозинофилия, иногда в сочетании с клиническими проявлениями васкулита, так называемый синдром Чёрдж–Стросс, лечение которого проводится с помощью системных кортикостероидов. Такие случаи обычно (но не всегда) были связаны со снижением дозы или отменой терапии кортикостероидными препаратами. Вероятность того, что антагонисты лейкотриеновых рецепторов могут быть связаны с появлением синдрома Чёрдж–Стросс, невозможно ни опровергнуть, ни подтвердить, поэтому врачи должны внимательно относиться к возникновению у пациентов эозинофилии, васкулитной сыпи, ухудшения легочной симптоматики, осложнений со стороны сердца и/или нейропатии. Пациентов, у которых появились такие симптомы, следует повторно обследовать и пересмотреть их схему лечения.

Лечение монтелукастом не позволяет пациентам с аспирин-зависимой астмой применять аспирин или другие нестероидные противовоспалительные средства.

Вспомогательные вещества.

Лактоза. Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, абсолютной недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы и галактозы не следует применять данный лекарственный препарат.

Натрий. Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность. Исследования на животных не выявили вредного влияния на беременность или эмбриональное/фетальное развитие.

Опубликованные данные проспективных и ретроспективных когортных исследований применения монтелукаста у беременных женщин, в которых оценивались значимые врождённые пороки у детей, не свидетельствуют о наличии риска, связанного с применением препарата. Однако эти исследования имеют методологические ограничения, включая небольшой размер выборки, в некоторых случаях ретроспективный сбор данных и несопоставимые группы сравнения.

Препарат Монтелукаст-Тева можно применять в период беременности только при явной необходимости.

Грудное вскармливание. Исследования на животных показали, что монтелукаст проникает в грудное молоко. Неизвестно, выделяется ли монтелукаст с грудным молоком у человека. Поэтому препарат Монтелукаст-Тева можно применять в период грудного вскармливания только в случае, если это считается абсолютно необходимым.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не ожидается, что монтелукаст будет оказывать влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Однако очень редко сообщалось о головокружении или сонливости.

Способ применения и дозы.

Рекомендуемая доза для пациентов (в возрасте от 15 лет) с астмой или с астмой и сопутствующим сезонным аллергическим ринитом составляет 10 мг (1 таблетка) в сутки, вечером. Для облегчения симптомов аллергического ринита время приёма подбирают индивидуально.

Общие рекомендации

Терапевтический эффект лекарственного средства Монтелукаст-Тева на показатели контроля астмы наблюдается в течение 1 суток. Монтелукаст-Тева можно применять независимо от приёма пищи. Пациентам рекомендуется продолжать приём Монтелукаст-Тева, даже если проявления их астмы находятся под контролем, а также в периоды обострения. Монтелукаст-Тева не следует применять одновременно с лекарственными средствами, содержащими ту же активное вещество — монтелукаст.

Особые группы пациентов. Коррекция дозы не требуется у пожилых пациентов, у пациентов с нарушением функции почек или с лёгкой и средней степенью нарушения функции печени. Данных о применении препарата у пациентов с тяжёлой степенью нарушения функции печени нет. Дозировка для мужчин и женщин одинакова.

Применение лекарственного средства Монтелукаст-Тева в зависимости от другого лечения астмы

Лекарственное средство Монтелукаст-Тева можно добавлять к уже проводимой терапии астмы.

Ингаляционные кортикостероиды. Лекарственное средство Монтелукаст-Тева можно использовать в качестве дополнительной терапии пациентам, у которых ингаляционные кортикостероиды в сочетании с β-агонистами короткого действия, применяемыми по необходимости, не обеспечивают удовлетворительного клинического контроля заболевания. Не следует резко заменять ингаляционные кортикостероиды на лекарственное средство Монтелукаст-Тева (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Применяют детям в возрасте от 15 лет. Детям в возрасте до 15 лет следует применять лекарственное средство в виде жевательных таблеток.

Передозировка.

Специфической информации о лечении передозировки монтелукаста нет. В исследованиях при хронической астме монтелукаст применяли в дозах до 200 мг/сут взрослым пациентам в течение 22 недель, а в краткосрочных исследованиях — до 900 мг/сут в течение примерно одной недели, при этом клинически значимые побочные реакции не возникали.

При постмаркетинговом применении и во время клинических исследований отмечались случаи острой передозировки монтелукаста. Сообщалось о приёме препарата взрослыми и детьми в дозах, превышающих 1000 мг (в частности, о случае приёма дозы около 61 мг/кг ребёнком в возрасте 42 месяцев). Полученные клинические и лабораторные данные соответствовали профилю безопасности для взрослых пациентов и детей. В большинстве случаев передозировки о побочных реакциях не сообщалось. Наиболее часто наблюдались побочные реакции, соответствующие профилю безопасности препарата, и включали боль в животе, сонливость, ощущение жажды, головную боль, рвоту и психомоторную гиперактивность.

Неизвестно, выводится ли монтелукаст с помощью перитонеального диализа или гемодиализа.

Побочные реакции.

Оценка действия монтелукаста проводилась во время клинических исследований:

• плацебо-таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг – исследование с участием приблизительно 4000 пациентов с астмой в возрасте от 15 лет;
• таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг – исследование с участием приблизительно 400 пациентов с астмой и сезонным аллергическим ринитом в возрасте от 15 лет;
• жевательные таблетки по 5 мг – исследование с участием приблизительно 1750 пациентов с астмой в возрасте от 6 до 14 лет.

В ходе клинических исследований нижеперечисленные побочные реакции наблюдались часто (от ≥1/100 до <1/10) у пациентов, получавших лечение монтелукастом, а также с более высокой частотой, чем у пациентов, получавших плацебо.

Таблица 1

Во время клинических исследований при длительном лечении ограниченного количества взрослых пациентов (в течение 2 лет) и детей в возрасте 6–14 лет (в течение 12 месяцев) профиль безопасности не изменялся.

Постмаркетинговый период

Ниже приведены побочные реакции, о которых сообщалось в постмаркетинговый период. Частота побочных реакций установлена по данным соответствующих клинических исследований и классифицирована следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000).

Инфекции и инвазии: очень часто — инфекция верхних дыхательных путей.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко — склонность к кровотечениям; очень редко — тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию; очень редко — эозинофильная инфильтрация печени.

Со стороны психики: нечасто — нарушения сна, включая ночные кошмары, бессонницу, сомнамбулизм, тревогу, ажитацию, включая агрессивное поведение или враждебность, депрессию, психомоторную гиперактивность (включая раздражительность, беспокойство, треморc); редко — нарушения внимания, ухудшение памяти, тик; очень редко — галлюцинации, дезориентация, суицидальные мысли и поведение (суицидальность), обсессивно-компульсивные симптомы, дисфемия.

Со стороны нервной системы: нечасто — головокружение, сонливость, парестезия/гипестезия, судороги.

Со стороны сердца: редко — сердцебиение.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — носовое кровотечение; очень редко — синдром Чарджа–Стросса (см. раздел «Особенности применения»), легочная эозинофилия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — диареяb, тошнотаb, рвотаb; нечасто — сухость во рту, диспепсия.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансферазы [АЛТ], аспартатаминотрансферазы [АСТ]); очень редко — гепатит (включая холестатическое, гепатоцеллюлярное и смешанное поражение печени).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпьb; нечасто — гематома, крапивница, зуд; редко — ангионевротический отек; очень редко — узловатая эритема, мультиформная эритема.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — артралгия, миалгия, включая мышечные судороги.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — энурез у детей.

Общие расстройства: часто — лихорадкаb; нечасто — астения/утомляемость, утомление, отек.

а Эта побочная реакция наблюдалась с частотой «очень часто» у пациентов, получавших монтелукаст, и у пациентов, получавших плацебо, в клинических исследованиях.

b Эта побочная реакция наблюдалась с частотой «часто» у пациентов, получавших монтелукаст, и у пациентов, получавших плацебо, в клинических исследованиях.

c Частота: «редко».

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Не требует особых условий хранения. Хранить блистер в картонной коробке с целью защиты от света.

Упаковка. По 7 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ООО Тева Оперейшнз Поланд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Могильская 80, 31-546 Краков, Польша.