Моксифлоксацин - виста

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства МОКСИФЛОКСАЦИН-ВИСТА MOXIFLOXACIN-VISTA

Состав:

действующее вещество: moxifloxacin;

1 флакон содержит моксифлоксацина гидрохлорид 436,8 мг, что эквивалентно 400 мг моксифлоксацина;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота соляная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор желтого цвета без видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа.

Противомикробные средства для системного применения. Антибактериальные средства группы хинолонов. Код АТХ J01M A14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Моксифлоксацин подавляет бактериальные топоизомеразы типа II (ДНК-гиразу и топоизомеразу IV), необходимые для репликации, транскрипции и репарации бактериальной ДНК. Фармакокинетика/фармакодинамика.

Способность фторхинолонов уничтожать бактерии непосредственно зависит от их концентрации. Фармакодинамические исследования фторхинолонов на животных моделях инфекционно-воспалительных заболеваний и у людей свидетельствуют о том, что основным определяющим фактором эффективности является соотношение между площадью под фармакокинетической кривой (AUC24) и минимальной подавляющей концентрацией (МПК).

Механизм резистентности.

Резистентность к фторхинолонам может возникать в результате мутаций ДНК-гиразы и топоизомеразы IV. Другие механизмы включают чрезмерную экспрессию эффлюксных помп, непроницаемость и опосредованную белками защиту ДНК-гиразы.

Перекрестная резистентность может ожидаться между моксифлоксацином и другими фторхинолонами. Механизмы резистентности, характерные для антибактериальных средств, относящихся к другим классам, не влияют на антибактериальную эффективность моксифлоксацина.

Граничные значения

Клинические МПК и граничные значения дискового диффузионного теста моксифлоксацина согласно EUCAST (Европейский комитет по тестированию антимикробной чувствительности) (01.01.2012):

Микробиологическая чувствительность.

Распространённость приобретённой резистентности выделенных видов может варьироваться в зависимости от региона и времени, поэтому необходима местная информация о резистентности, особенно при лечении тяжёлых инфекций. В случае необходимости следует проконсультироваться со специалистами, если местная распространённость резистентности достигла такого уровня, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере в отношении некоторых видов инфекций, вызывает сомнения.

Фармакокинетика.

Всасывание и биодоступность

После однократной инфузии моксифлоксацина в дозе 400 мг в течение 1 часа максимальная концентрация (Cmax) достигается в конце инфузии и составляет приблизительно 4,1 мг/л, что примерно на 26 % выше показателя при применении моксифлоксацина перорально (3,1 мг/л). AUC составляет приблизительно 39 мг•ч/л после внутривенного введения, что лишь незначительно превышает этот параметр при пероральном применении моксифлоксацина (35 м哽•ч/л); абсолютная биодоступность составляет приблизительно 91 %. При внутривенном введении моксифлоксацина нет необходимости корректировать дозы в зависимости от возраста или пола пациентов. Фармакокинетика является линейной в диапазоне 50–200 мг для однократной пероральной дозы, до 600 мг для однократной внутривенной дозы и до 600 мг при применении 1 раз в сутки в течение 10 дней.

Распределение.

Моксифлоксацин быстро распределяется в экстрацеллюлярном пространстве. Объём распределения в равновесном состоянии (Vss) составляет приблизительно 2 л/кг. По данным исследований in vitro и ex vivo связывание с белками составляет приблизительно 40–42 % независимо от концентрации. Моксифлоксацин в основном связывается с альбумином сыворотки крови. Максимальные концентрации 5,4 мг/кг и 20,7 мг/л (средние геометрические значения) наблюдались в слизистой оболочке бронхов и в жидкости эпителиальной выстилки соответственно через 2,2 часа после перорального приёма дозы. Соответствующая максимальная концентрация в альвеолярных макрофагах составляла 56,7 мг/кг. В жидкости кожных пузырей концентрация 1,75 мг/л отмечалась через 10 часов после внутривенного введения. Профиль «свободная концентрация-время» для интерстициальной жидкости аналогичен профилю для плазмы крови с достижением максимальной свободной концентрации 1,0 мг/л (среднее геометрическое значение) приблизительно через 1,8 часа после внутривенного введения моксифлоксацина.

Метаболизм.

Моксифлоксацин подвергается биотрансформации II фазы и выводится из организма почками (приблизительно 40 %), а также с калом/желчью (приблизительно 60 %) как в неизменённом виде, так и в виде сульфосоединений (М1) и глюкуронидов (М2). М1 и М2 являются метаболитами, релевантными только для человека, оба они микробиологически неактивны. В исследованиях in vitro и клинических исследованиях фазы I не наблюдалось метаболической фармакокинетической взаимодействия с другими лекарственными средствами, участвующими в биотрансформации фазы I, включая ферменты системы цитохрома Р450. Признаков окислительного метаболизма не выявлено.

Выведение.

Период полувыведения моксифлоксацина из плазмы крови составляет приблизительно 12 часов. Средний установившийся общий клиренс после введения 400 мг составляет от 179 до 246 мл/мин. После внутривенного введения в дозе 400 мг выведение моксифлоксацина с мочой в неизменённом виде составило приблизительно 22 %, с калом — 26 %. Выведение дозы (неизменённого моксифлоксацина и метаболитов) составило в общей сложности приблизительно 98 % после внутривенного введения препарата. Почечный клиренс составляет приблизительно 24–53 мл/мин и свидетельствует о частичной канальцевой реабсорбции препарата в почках. Совместное введение моксифлоксацина с ранитидином и пробенецидом не изменяет почечный клиренс препарата.

Почечная недостаточность.

Не выявлено существенных изменений фармакокинетики моксифлоксацина у пациентов с нарушениями функции почек (включая пациентов с клиренсом креатинина > 20 мл/мин/1,73 м²). При снижении функции почек концентрация метаболита М2 (глюкуронида) увеличивается почти в 2,5 раза (при клиренсе креатинина <30 мл/мин/1,73 м²).

Нарушения функции печени.

Данные фармакокинетических исследований, проведённых с участием пациентов с печеночной недостаточностью (классы А, В по классификации Child-Pugh), не позволяют окончательно определить, есть ли какие-либо различия в показателях у пациентов с нарушениями функции печени и у здоровых добровольцев. Нарушения функции печени были связаны с более высокой экспозицией М1 в плазме крови, тогда как экспозиция исходного лекарственного вещества была аналогичной экспозиции у здоровых добровольцев. Недостаточно клинического опыта применения моксифлоксацина для лечения пациентов с нарушениями функции печени.

Доклинические данные по безопасности.

В традиционных исследованиях применения повторных доз моксифлоксацина была выявлена гематологическая токсичность и гепатотоксичность у животных. Отмечалось токсическое воздействие на центральную нервную систему (ЦНС). Эти эффекты наблюдались после введения высоких доз моксифлоксацина или после его длительного применения.

Высокие пероральные дозы у животных (≥60 мг/кг), при которых концентрация в плазме крови составляла ≥20 мг/л, вызывали изменения показателей электроретинограммы, а в отдельных случаях — атрофию сетчатки.

После внутривенного применения системная токсичность была наиболее выражена при введении моксифлоксацина в виде болюсных инъекций (45 мг/кг) и не отмечалась при введении моксифлоксацина (40 мг/кг) в виде медленных инфузий в течение 50 минут. После интраартериального введения наблюдались воспалительные изменения с распространением на периартериальные мягкие ткани, что указывает на необходимость избегать интраартериального введения моксифлоксацина.

Моксифлоксацин оказался генотоксичным в тестах in vitro с использованием бактерий или клеток млекопитающих. В исследованиях in vivo генотоксичность не наблюдалась, несмотря на применение очень высоких доз моксифлоксацина. Моксифлоксацин не проявил канцерогенного действия в исследовании канцерогенеза у животных.

В условиях in vitro моксифлоксацин в высоких концентрациях влиял на электрофизиологические параметры сердечной деятельности, что могло привести к удлинению интервала QT. После внутривенного введения моксифлоксацина животным в дозе 30 мг/кг в виде инфузий продолжительностью 15, 30 или 60 минут отмечалась зависимость степени удлинения интервала QT от скорости инфузии: чем короче был период инфузии, тем более выраженным было удлинение интервала QT. Удлинение интервала QT не наблюдалось при введении дозы 30 мг/кг в виде инфузии продолжительностью 60 минут.

При изучении влияния моксифлоксацина на репродуктивную функцию животных доказано, что моксифлоксацин проникает через плаценту. Эксперименты на животных не выявили тератогенного действия моксифлоксацина или нарушения фертильности после его применения. У животных наблюдали незначительное увеличение частоты случаев пороков развития позвоночника и рёбер, но только при применении дозы (20 мг/кг внутривенно), которая ассоциировалась с сильным токсическим воздействием на организм матери. Отмечалось увеличение числа случаев прерывания беременности у животных на фоне терапевтической концентрации в плазме крови, предусмотренной при применении у человека.

Известно, что хинолоны, включая моксифлоксацин, вызывают поражение хрящей крупных диартродиальных суставов у половых незрелых животных.

Клинические характеристики.

Показания.

Внебольничная пневмония.

Осложнённые инфекционные заболевания кожи и подкожных тканей.

Моксифлоксацин следует применять только в тех случаях, когда применение других антибактериальных средств, обычно рекомендуемых для начальной терапии этих инфекций, является нежелательным.

Следует учитывать официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к моксифлоксацину, другим антибиотикам группы хинолонов или любой из вспомогательных веществ препарата;
• период беременности или грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»);
• детский возраст (до 18 лет);
• заболевания/патология сухожилий в анамнезе, связанные с применением хинолонов.

В ходе доклинических и клинических исследований после введения моксифлоксацина наблюдались изменения электрофизиологических параметров сердечной деятельности, проявлявшиеся удлинением интервала QT. По этой причине моксифлоксацин противопоказан пациентам с:

• врождённым или приобретённым удлинением интервала QT;
• нарушением баланса электролитов, особенно в случае некорригированной гипокалиемии;
• клинически значимой брадикардией;
• клинически значимой сердечной недостаточностью со снижением фракции выброса левого желудочка;
• симптоматической аритмией в анамнезе.

Моксифлоксацин нельзя применять одновременно с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В связи с недостаточным клиническим опытом применения моксифлоксацин противопоказан пациентам с нарушениями функции печени (класс С по классификации Child–Pugh) и повышением уровня трансаминаз в пять раз и более.

Особые меры безопасности.

Один флакон лекарственного средства предназначен исключительно для одноразового применения. Неиспользованный раствор подлежит утилизации.

Установлено, что следующие растворы совместимы с инфузионным раствором моксифлоксацина 400 мг: вода для инъекций; раствор натрия хлорида 0,9 %; 1-молярный раствор натрия хлорида; раствор глюкозы 5 %, 10 %, 40 %; раствор ксилита 20 %; раствор Рингера; комбинированные растворы натрия лактата (раствор Хартмана, лактатный раствор Рингера). Инфузионный раствор моксифлоксацина не следует вводить совместно с другими лекарственными средствами.

Не применять препарат при наличии видимых твёрдых примесей или помутнения раствора.

При хранении в прохладном месте возможно выпадение осадка, который растворяется при комнатной температуре. Поэтому не рекомендуется хранить инфузионный раствор при температуре ниже 15 °C.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Нельзя исключить аддитивный эффект моксифлоксацина и других лекарственных средств, способных вызывать удлинение интервала QTc. Этот эффект может привести к развитию желудочковых аритмий, включая полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт». По этой причине применение моксифлоксацина в комбинации с любым из нижеперечисленных лекарственных средств противопоказано (см. также раздел «Противопоказания»):

• антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• антипсихотические препараты (например, фенотиазины, пимозид, сертиндол, галоперидол, сультоприд);
• трициклические антидепрессанты;
• некоторые противомикробные средства (саквинавир, спарфлоксацин, эритромицин IV, пентамидин, противомалярийные препараты, в частности галофантрин);
• некоторые антигистаминные лекарственные средства (терфенадин, астемизол, мизоластин);
• другие лекарственные средства (цизаприд, винкамин IV, бепридила, дифеманил).

Моксифлоксацин следует с осторожностью применять у пациентов, которые принимают лекарственные средства, способные снижать уровень калия (например, петлевые и тиазидные диуретики, слабительные и клизмы (в высоких дозах), кортикостероиды, амфотерицин В), или лекарственные средства, связанные с клинически значимой брадикардией.

После многократного применения моксифлоксацина у здоровых добровольцев наблюдалось увеличение Cmax дигоксина примерно на 30 % без влияния на AUC или уровень указанной кривой.

В ходе исследований с участием добровольцев и пациентов с диабетом одновременное применение моксифлоксацина перорально и глибенкламида приводило к снижению Cmax глибенкламида в плазме крови примерно на 21 %. Комбинация глибенкламида с моксифлоксацином теоретически может спровоцировать развитие незначительной кратковременной гипергликемии. Однако зафиксированные изменения фармакокинетики глибенкламида не приводили к изменениям параметров фармакодинамики (уровень глюкозы в крови, уровень инсулина). Следовательно, клинически значимого взаимодействия между моксифлоксацином и глибенкламидом нет.

Изменение значения международного нормализованного отношения (МНО).

Сообщалось о большом количестве случаев увеличения активности пероральных антикоагулянтов у пациентов, получавших противомикробные средства, особенно фторхинолоны, макролиды, тетрациклины, ко-тримоксазол и некоторые цефалоспорины. Факторами риска являются инфекционные заболевания и воспалительный процесс, возраст и общее состояние пациента. В связи с этим трудно установить, чем именно вызваны изменения МНО: инфекцией или лечением. В качестве предостережения можно чаще проверять МНО. При необходимости следует провести соответствующую коррекцию дозы перорального антикоагулянта.

В клинических исследованиях для нижеперечисленных веществ была подтверждена отсутствие клинически значимого взаимодействия с моксифлоксацином: ранитидин, пробенецид, пероральные контрацептивы, кальциевые добавки, морфин при парентеральном введении, теофиллин, циклоспорин или итраконазол.

Исследования in vitro с использованием ферментов цитохрома Р450 человека подтвердили эти результаты. Таким образом, метаболическое взаимодействие через ферменты цитохрома Р450 маловероятно.

Взаимодействие с пищей

Моксифлоксацин не проявляет клинически значимого взаимодействия с пищей, включая молочные продукты.

Особенности применения.

Следует избегать применения моксифлоксацина пациентам с тяжелыми побочными реакциями в анамнезе после применения лекарственных средств, содержащих хинолоны или фторхинолоны (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение таких пациентов моксифлоксацином следует начинать только при отсутствии альтернативной терапии и после тщательной оценки соотношения пользы/риска (см. также раздел «Противопоказания»).

Преимущества от лечения моксифлоксацином, особенно при легких инфекциях, необходимо оценивать с учетом информации, содержащейся в этом разделе.

Удлинение интервала QTc и клинические состояния, при которых возможно удлинение интервала QTc Установлено, что моксифлоксацин у отдельных пациентов может вызывать удлинение интервала QTc на электрокардиограмме (ЭКГ). Степень удлинения интервала QT может увеличиваться с повышением концентрации препарата в плазме крови при быстрой внутривенной инфузии. Поэтому следует соблюдать рекомендации по продолжительности инфузии, которая должна составлять не менее 60 минут, и не превышать внутривенную дозу 400 мг 1 раз в сутки. Более подробно см. в разделах «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Терапию моксифлоксацином следует прекратить при появлении симптомов, которые могут быть связаны с аритмией сердца, независимо от того, подтверждается ли это результатами ЭКГ. Моксифлоксацин следует с осторожностью применять пациентам с состояниями, способствующими развитию аритмии (например, острой ишемией миокарда), поскольку такие больные имеют повышенный риск развития желудочковой аритмии (включая полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт») и остановки сердца (см. также разделы «Противопоказания» и «Взаимодейств游戏副本

Способ применения и дозы.

Дозировка

Рекомендуемый режим дозирования — 400 мг моксифлоксацина в виде инфузии 1 раз в сутки. Начальную внутривенную терапию можно продолжить пероральным приёмом таблеток моксифлоксацина 400 мг при наличии клинических показаний. В ходе клинических исследований большинство пациентов переходили на пероральный приём моксифлоксацина в течение 4 дней (внебольничная пневмония) или 6 дней (осложнённые инфекционные заболевания кожи и подкожных тканей). Рекомендуемая общая продолжительность внутривенного и перорального лечения составляет 7–14 дней при внебольничной пневмонии и 7–21 день — при осложнённых инфекционных заболеваниях кожи и подкожных тканей.

Способ применения.

Препарат вводят внутривенно в виде непрерывной инфузии продолжительностью не менее 60 минут (см. также раздел «Особенности применения»).

При наличии показаний раствор для инфузии можно вводить через Т-образный катетер одновременно с совместимыми инфузионными растворами (см. раздел «Особые меры предосторожности»). Нарушение функции почек/печени.

Пациенты с нарушением функции почек лёгкой и тяжёлой степени, а также пациенты, находящиеся на хроническом диализе, например, гемодиализе или длительном амбулаторном перитонеальном диализе, не нуждаются в коррекции дозы (подробнее см. в разделе «Фармакологические свойства»).

Достаточно информации о пациентах с нарушением функции печени нет (см. раздел «Противопоказания»).

Другие особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста и пациенты с пониженной массой тела не нуждаются в коррекции дозы.

Дети.

В связи с негативным влиянием на хрящевую ткань у молодых животных (см. раздел «Фармакологические свойства») применение моксифлоксацина детям (в возрасте до 18 лет) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Эффективность и безопасность применения моксифлоксацина детям и подросткам не установлены (см. раздел «Противопоказания»).

Передозировка.

Специальные мероприятия после случайной передозировки не рекомендуются. При передозировке следует проводить симптоматическое лечение. Поскольку возможно удлинение интервала QT, необходим ЭКГ-мониторинг. Одновременный приём активированного угля с перорально или внутривенно введённой дозой моксифлоксацина 400 мг снижает системную биодоступность препарата более чем на 80 % или на 20 % соответственно. Приём активированного угля на ранней стадии абсорбции может быть эффективной профилактикой чрезмерного увеличения системной экспозиции моксифлоксацина в случае передозировки после перорального приёма препарата.

Побочные реакции.

Ниже приведены побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и в пострегистрационный период при применении моксифлоксацина в дозе 400 мг в сутки (только внутривенная терапия, ступенчатая [внутривенная/пероральная] и пероральная), а также их частота. Все побочные реакции, за исключением тошноты и диареи, наблюдались с частотой менее 3 %. В каждой группе побочные реакции перечислены в порядке уменьшения их тяжести. Частота определена следующим образом: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), единично (≥1/10000, <1/1000), редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

* Очень редкие случаи продолжительных (до месяцев или лет), инвалидизирующих и потенциально необратимых серьёзных реакций на лекарственные средства, затрагивающих несколько, иногда множественные, классы систем органов и органов чувств (включая такие реакции, как тендинит, разрыв сухожилия, артралгия, боль в конечностях, нарушение походки; в отдельных случаях сообщалось о нейропатиях, связанных с парестезией, депрессией, усталостью, нарушением памяти, нарушениями сна, а также нарушениями слуха, зрения, вкуса и обоняния), связанных с применением хинолонов и фторхинолонов, независимо от ранее существовавших факторов риска (см. раздел «Особенности применения»).

** У пациентов, получавших фторхинолоны, сообщалось о случаях аневризм и расслоений аорты, иногда осложнённых разрывом (включая летальные случаи), а также о регургитации/недостаточности любого из клапанов сердца (см. раздел «Особенности применения»).

Частота развития нижеперечисленных эффектов выше при внутривенном введении моксифлоксацина с последующей пероральной терапией или без таковой.

Часто: повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы.

Нечасто: желудочковая тахиаритмия, артериальная гипотензия, отёк, ассоциированный с применением антибиотика колит (включая псевдомембранозный колит, в редких случаях ассоциированный с угрожающими жизни осложнениями, см. раздел «Особенности применения»), судорожные припадки (в том числе припадки grand mal) (см. раздел «Особенности применения»), галлюцинации, нарушение функции почек (включая повышение уровня азота мочевины крови и креатинина), почечная недостаточность (см. раздел «Особенности применения»).

Описание отдельных побочных реакций

В редких случаях после лечения другими фторхинолонами сообщалось о побочных эффектах, которые, вероятно, могут возникнуть также при лечении моксифлоксацином: повышение внутричерепного давления (включая идиопатическую внутричерепную гипертензию), гипернатриемия, гиперкальциемия, гемолитическая анемия.

Тревожность, суицидальные мысли, панические атаки, невралгия и нарушение концентрации внимания как потенциальные проявления продолжительных и инвалидизирующих побочных реакций, индуцированных фторхинолонами, которые могут привести к потере трудоспособности.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Нельзя вводить инфузионный раствор моксифлоксацина одновременно с другими несовместимыми с ним растворами, к которым относятся: раствор натрия хлорида 10 %; раствор натрия хлорида 20 %; раствор натрия гидрокарбоната 4,2 %; раствор натрия гидрокарбоната 8,4 %. Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими препаратами, кроме тех, которые указаны в разделе «Особые меры безопасности».

Упаковка.

По 250 мл раствора в флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ВЕМ Илач Сан. ве Тик. А.С., Турция.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Черкезкой Органайз Санай Бьолгези, Караагач Махалеси, Фатих Бульвари № 38, Капаклы/Текирдак/Турция.