Моксифлоксацин

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства МОКСИФЛОКСАЦИН (MOXIFLOXACIN)

Состав:

действующее вещество: моксифлоксацин (moxifloxacin);

1 таблетка содержит 436,8 мг моксифлоксацина гидрохлорида, что соответствует 400 мг моксифлоксацина;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, тип 101; лактоза моногидрат; натрия кроскармеллоза; магния стеарат; смесь для пленочного покрытия: гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль (макрогол), оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, тускло-красного цвета, овальной формы с двояковыпуклой поверхностью.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Антибиотики группы хинолонов. Код АТС J01МА14.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

In vitro моксифлоксацин эффективен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Бактерицидное действие моксифлоксацина обусловлено ингибированием обоих типов топоизомеразы II (ДНК-гиразы и топоизомеразы IV), необходимых для репликации, транскрипции и восстановления бактериальной ДНК.

Считается, что С8-метокси-остаток способствует улучшению активности и ослабляет отбор резистентных мутантов грамположительных бактерий по сравнению с С8-Н-остатком. Наличие большого дициклоаминового остатка в положении С-7 предотвращает активный отток, связанный с генами norA или pmrA, выявленными у некоторых грамположительных бактерий.

Фармакодинамические исследования указывают на то, что моксифлоксацин обладает концентрационно-зависимой бактерицидной активностью. Минимальные бактерицидные концентрации (МБК) обычно соответствуют минимальным подавляющим концентрациям (МПК).

Влияние на кишечную флору у человека

В двух исследованиях с участием добровольцев после перорального применения моксифлоксацина отмечались следующие изменения в кишечной флоре: снижалось количество E. coli, Bacillus spp., Enterococcus и Klebsiella spp., а также анаэробов Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium и Peptostreptococcus; наблюдалось увеличение количества Bacteroides fragilis. Количество указанных выше микроорганизмов возвращалось в пределы нормы в течение двух недель.

Механизм резистентности

Механизмы резистентности, инактивирующие пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, макролиды и тетрациклины, не влияют на антибактериальную эффективность моксифлоксацина. Другие механизмы резистентности, такие как барьеры проницаемости (распространены у Pseudomonas aeruginosa) и механизмы оттока, могут влиять на чувствительность к моксифлоксацину.

Формирование резистентности к моксифлоксацину in vitro наблюдали как постепенный процесс, заключающийся в точечных мутациях обоих типов топоизомеразы II — ДНК-гиразы и топоизомеразы IV. Моксифлоксацин является слабким субстратом для механизмов активного оттока у грамположительных микроорганизмов.

Наблюдается перекрёстная резистентность с другими фторхинолонами. Однако, поскольку моксифлоксацин ингибирует обе топоизомеразы — II и IV — с одинаковой активностью в отношении некоторых грамположительных бактерий, эти бактерии могут быть резистентными к другим хинолонам, но чувствительными к моксифлоксацину.

Контрольные точки

Таблица 1

Клинические МПК и контрольные точки дисковой диффузии для моксифлоксацина (01.01.2012) по данным EUCAST (Европейский комитет по тестированию антимикробной чувствительности)

*Контрольные точки, не связанные с видом, были определены главным образом на основании данных фармакокинетики/фармакодинамики и не зависят от распространения МИК специфических видов. Эти данные используют только в отношении видов, которым не присвоили контрольных точек по отдельным видам, и не используют в отношении видов, в которых интерпретационные критерии подлежат определению.

Микробиологическая чувствительность

Частота приобретённой резистентности может варьироваться в зависимости от географического положения региона и со временем, установленного для определённых видов микроорганизмов. Желательно иметь доступ к местной информации о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжёлых инфекций. При необходимости следует обращаться за консультацией к эксперту по вопросам антибиотикорезистентности, когда местное доминирование резистентности проявляется настолько сильно, что эффективность определённого лекарственного средства по меньшей мере в отношении некоторых видов инфекционных возбудителей остаётся под сомнением.

Чувствительные виды

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Gardnerella vaginalis, Staphylococcus aureus * (чувствительный к метициллину), Streptococcus agalactiae (группа B), Streptococcus milleri группа* (S. anginosus, S. constellatus и S. intermedius), Streptococcus pneumoniae *, Streptococcus pyogenes * (группа A), Streptococcus viridans группа (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus).

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Acinetobacter baumanii, Haemophilus influenzae *, Haemophilus parainfluenzae *, Legionella pneumophila, Moraxella (Branhamella) catarrhalis *.

Анаэробные микроорганизмы: Fusobacterium spp., Prevotella spp.

Другие микроорганизмы: Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae *, Chlamydia trachomatis*, Coxiella burnetii, Mycoplasma genitalium, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae *.

Виды с возможной приобретённой резистентностью

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Enterococcus faecalis*, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus (резистентный к метициллину)+.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Enterobacter cloacae*, Escherichia coli*#, Klebsiella pneumoniae*#, Klebsiella oxytoca, Neisseria gonorrhoeae*+, Proteus mirabilis*.

Анаэробные микроорганизмы: Bacteroides fragilis*, Peptostreptococcus spp.*

Резистентные виды

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Pseudomonas aeruginosa.

*Продемонстрирована удовлетворительная активность в отношении воздействия на чувствительные штаммы в ходе клинических исследований в рамках утверждённых клинических показаний.

#Штаммы, продуцирующие ESBL, как правило, резистентны к фторхинолонам.

+Показатель резистентности > 50 % в одной или более странах.

Доклинические данные по безопасности

Влияние на кроветворную систему (незначительное снижение количества эритроцитов и тромбоцитов) наблюдалось у крыс и обезьян. Как и при применении других хинолонов, гепатотоксичность (повышение уровня ферментов печени и вакуольная дегенерация) отмечалась у крыс, обезьян и собак. У обезьян фиксировались случаи нейротоксичности (поражение центральной нервной системы (ЦНС), проявлявшееся судорогами). Указанные эффекты наблюдались только после приёма высоких доз моксифлоксацина или после длительного применения препарата.

Моксифлоксацин, как и другие хинолоны, проявил генотоксичность в ходе тестов in vitro с бактериями или клетками млекопитающих. Поскольку указанный эффект объясняется взаимодействием с бактериальной гиразой и при более высокой концентрации — взаимодействием с топоизомеразой II в клетках млекопитающих, можно предположить наличие пороговой концентрации для генотоксичности. В ходе тестов in vivo не было выявлено признаков генотоксичности, несмотря на применение высоких доз моксифлоксацина. Таким образом, препарат показал достаточный потенциал безопасности для человека при применении в терапевтической дозе. Моксифлоксацин не проявил канцерогенного эффекта в ходе исследования, проведённого на крысах.

Многие хинолоны являются фотореактивными и могут провоцировать реакции фототоксичности, проявлять фотомутагенный и фотоканцерогенный эффекты. При этом имеются данные об отсутствии фототоксических и фотогенотоксических свойств у моксифлоксацина при его тестировании в рамках комплексной программы в ходе исследований in vitro и in vivo. В таких же условиях хинолоны демонстрировали указанные эффекты.

В высоких концентрациях моксифлоксацин действует как ингибитор быстрого компонента задержанного выпрямляющего калиевого тока в кардиомиоцитах, поэтому может приводить к удлинению интервала QT. Токсикологические исследования, проведённые на собаках, при которых препарат применяли перорально в дозах ≥ 90 мг/кг, что обеспечивало концентрацию ≥ 16 мг/л, выявили удлинение интервала QT без аритмий. Обратимую нелетальную желудочковую аритмию наблюдали только после внутривенного введения высокой кумулятивной дозы, которая более чем в 50 раз превышала дозу, предназначенную для человека (> 300 мг/кг), что обеспечивало концентрацию в плазме крови ≥ 200 мг/л (что более чем в 40 раз превышало терапевтический уровень).

Известно, что хинолоны вызывают поражение хрящей крупных диартродиальных суставов у молодых животных. Наименьшая пероральная доза моксифлоксацина, приводящая к артротоксическому эффекту у молодых собак, в 4 раза превышала максимальную рекомендованную терапевтическую дозу 400 мг (предназначенную для массы тела 50 кг), рассчитанную на основе соотношения доза/масса тела (мг/кг), и обеспечивала концентрацию в плазме крови, в 2 или 3 раза превышающую концентрацию, ожидаемую при применении максимальной терапевтической дозы.

Тесты на токсичность, проводившиеся на крысах и обезьянах (повторное введение в течение периода до шести месяцев), не выявили риска для органов зрения. В ходе исследований на собаках применение только высоких доз перорально (≥ 60 мг/кг) приводило к концентрации в плазме крови ≥ 20 мг/л, что вызывало изменения электроретинограммы, в отдельных случаях — атрофию сетчатки.

При изучении влияния моксифлоксацина на репродуктивную функцию животных доказано, что моксифлоксацин проникает через плаценту. Исследования, проводившиеся на крысах (при применении моксифлоксацина перорально и внутривенно) и обезьянах (при применении моксифлоксацина перорально), не выявили тератогенного действия моксифлоксацина и его влияния на фертильность. При внутривенном введении моксифлоксацина в дозе 20 мг/кг у кроликов отмечалась скелетная мальформация. У обезьян и кроликов при применении моксифлоксацина в терапевтической дозе выявлено увеличение числа выкидышей. У крыс отмечалось снижение массы плода, увеличение частоты выкидышей, незначительное увеличение продолжительности периода беременности и увеличение спонтанной активности потомства при применении моксифлоксацина в дозировке, превышавшей рекомендованную в 63 раза.

Фармакокинетика

Всасывание и биодоступность

При пероральном приёме моксифлоксацин быстро и почти полностью всасывается. Абсолютная биодоступность достигает почти 91 %.

В диапазоне доз 50–800 мг при однократном приёме и в дозе 600 мг в сутки в течение 10 суток фармакокинетика является линейной. После приёма пероральной дозы 400 мг максимальная концентрация в крови (Сmax) достигается в течение 0,5–4 часов и составляет 3,1 мг/л. Максимальная и минимальная плазменные концентрации в равновесном состоянии (400 мг 1 раз в сутки) составляют 3,2 мг/л и 0,6 мг/л соответственно. В равновесном состоянии экспозиция в пределах интервала дозирования почти на 30 % выше, чем после применения первой дозы.

Распределение

Моксифлоксацин быстро распределяется в экстраваскулярном пространстве, после применения дозы 400 мг площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) составляет 35 мкг/л·ч. Объём распределения в равновесном состоянии равен 2 л/кг. В экспериментах in vitro и ex vivo установлено, что связывание с белками крови составляет приблизительно 40–42 % и не зависит от концентрации препарата.

Таблица 2

Максимальная концентрация (среднее геометрическое) после перорального приёма однократной дозы моксифлоксацина 400 мг

*Внутривенное применение однократной дозы 400 мг.

110 часов после введения.

2Свободная концентрация.

3От 3 до 36 часов после введения дозы.

4В конце инфузии.

Метаболизм

Моксифлоксацин подвергается биотрансформации фазы II и выводится из организма почками, а также с калом/желчью как в неизмененном виде, так и в виде неактивных сульфосоединений (М1) и глюкуронидов (М2). М1 и М2 являются единственными метаболитами, имеющими значение для человека; оба они микробиологически неактивны. При проведении исследований in vitro и клинических исследований фазы I не наблюдалось метаболической фармакокинетической взаимодействия с другими препаратами, участвующими в биотрансформации фазы I с участием ферментов системы цитохрома Р450. Признаков окислительного метаболизма не выявлено.

Выведение из организма

Период полувыведения препарата составляет приблизительно 12 часов. Средний общий клиренс после введения 400 мг составляет от 179 до 246 мл/мин. Почечный клиренс составляет приблизительно 24–53 мл/мин и свидетельствует о частичной канальцевой реабсорбции препарата в почках. После приёма дозы 400 мг выведение с мочой (приблизительно 19 % — препарат в неизменённом виде, приблизительно 2,5 % — М1 и приблизительно 14 % — М2) и с калом (приблизительно 25 % — препарат в неизменённом виде, приблизительно 36 % — М1 и отсутствие выведения в виде М2) в целом составило приблизительно 96 %. Совместное применение ранитидина и пробенецида не изменяет почечный клиренс препарата.

Пациенты пожилого возраста и пациенты с низкой массой тела

У здоровых добровольцев с низкой массой тела (в частности, у женщин) и у здоровых добровольцев пожилого возраста отмечалась более высокая концентрация препарата в плазме крови.

Почечная недостаточность

Не выявлено существенных изменений фармакокинетики моксифлоксацина у пациентов с нарушениями функции почек (включая пациентов с клиренсом креатинина ˃ 20 мл/мин/1,73 м²). По мере снижения функции почек концентрация метаболита М2 (глюкуронида) увеличивается до показателя 2,5 (у пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин/1,73 м²).

Нарушение функции печени

На основании данных фармакокинетических исследований, проведённых с участием пациентов с печеночной недостаточностью (классы А–С по классификации Чайлда–Пью), невозможно определить, имеются ли различия по сравнению со здоровыми добровольцами. Нарушения функции печени были связаны с более высокой экспозицией метаболита М1 в плазме крови, тогда как экспозиция исходного лекарственного вещества была сопоставима с таковой у здоровых добровольцев. Достаточного клинического опыта применения моксифлоксацина для лечения пациентов с нарушениями функции печени нет.

Клинические характеристики

Показания

Лечение следующих бактериальных инфекций, вызванных микроорганизмами, чувствительными к моксифлоксацину (см. разделы «Фармакологические свойства», «Особенности применения» и «Побочные реакции»), у пациентов в возрасте от 18 лет.

Моксифлоксацин следует применять при следующих показаниях только в тех случаях, когда применение других антибактериальных средств, обычно рекомендуемых для лечения таких инфекций, считается нежелательным:

• Острый бактериальный синусит.
• Обострение хронической обструктивной болезни лёгких, включая бронхит.

Моксифлоксацин следует применять при следующих показаниях только тогда, когда применение других антибактериальных средств, обычно рекомендуемых для начального лечения перечисленных ниже инфекций, нежелательно, или когда указанное лечение оказалось неэффективным:

• Внебольничная пневмония, за исключением тяжёлой формы внебольничной пневмонии.
• Воспалительные заболевания органов малого таза умеренной и средней степени тяжести (включая инфекционное поражение верхних отделов половой системы у женщин, в том числе сальпингит и эндометрит), не ассоциированные с трубно-яичниковым абсцессом или абсцессами органов малого таза. Моксифлоксацин 400 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не рекомендуется для применения в качестве монотерапии при воспалительных заболеваниях органов малого таза умеренной и средней степени тяжести, но может применяться (за исключением штаммов Neisseria gonorrhoeae, резистентных к моксифлоксацину) в комбинации с другими соответствующими антибактериальными средствами (например, с цефалоспоринами) в связи с растущей резистентностью Neisseria gonorrhoeae к моксифлоксацину (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Моксифлоксацин 400 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, может применяться для завершения курса лечения, начатого парентеральной формой препарата моксифлоксацин, если такая терапия была эффективной и назначена по следующим показаниям:

• внебольничная пневмония;
• осложнённые инфекции кожи и подкожных структур.

Моксифлоксацин 400 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не рекомендуется для начальной терапии любых инфекций кожи и подкожных структур или при тяжёлом течении внебольничной пневмонии.

Следует учитывать официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств.

Противопоказания

− Известная гиперчувствительность к моксифлоксацину или другим хинолонам или к любому из вспомогательных веществ препарата.

− Детский возраст до 18 лет.

− Беременность или период грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

− Наличие в анамнезе заболеваний сухожилий, связанных с лечением хинолонами.

В ходе доклинических и клинических исследований при применении моксифлоксацина наблюдались изменения в электропроходимости сердца в виде удлинения интервала QT. Поэтому в целях безопасности препарат противопоказан пациентам с:

− врождённым или диагностированным приобретённым удлинением интервала QT;

− нарушениями электролитного баланса, в частности при некорригированной гипокалиемии;

− клинически значимой брадикардией;

− клинически значимой сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка;

− симптоматической аритмией в анамнезе.

Препарат моксифлоксацин не следует применять одновременно с другими препаратами, удлиняющими интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В связи с ограниченными клиническими данными применения препарата также противопоказан пациентам с нарушением функции печени (класс C по классификации Child-Pugh) и пациентам с повышенным уровнем трансаминаз (в 5 раз выше верхней границы нормы).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Нельзя исключить аддитивный эффект моксифлоксацина и других лекарственных средств, способных вызывать удлинение интервала QT. Такое взаимодействие может привести к увеличению риска развития желудочковых аритмий, включая «пируэтную» желудочковую тахикардию (torsade de pointes). По этой причине применение моксифлоксацина в комбинации с любым из следующих лекарственных средств противопоказано (см. также раздел «Противопоказания»):

• антиаритмические препараты класса IА (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• антипсихотические препараты (например, фенотиазины, пимозид, сертиндол, галоперидол, сульпирид);
• трициклические антидепрессанты;
• некоторые противомикробные средства (саквинавир, спарфлоксацин, эритромицин для внутривенного введения, пентамидин, противомалярийные препараты, включая галофантрин);
• некоторые антигистаминные средства (терфенадин, астемизол, мизоластин);
• другие (цизаприд, винкамин IV, бепридил, дифеманил).

Моксифлоксацин следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим препараты, которые могут снижать уровень калия (например, петлевые и тиазидные диуретики, клизмы и слабительные (в высоких дозах), кортикостероиды, амфотерицин В), или препараты, действие которых связано с клинически значимой брадикардией.

Между приёмом препаратов, содержащих двух- или трёхвалентные катионы (такие как антациды, содержащие магний или алюминий, диданозин в таблетках, сульфалат, а также лекарственные средства, содержащие железо или цинк), и моксифлоксацином необходимо соблюдать интервал около 6 часов.

При одновременном приёме активированного угля и моксифлоксацина перорально в дозе 400 мг системная биодоступность препарата снижается более чем на 80 % вследствие подавления его абсорбции. В связи с этим одновременное применение этих двух препаратов не рекомендуется (за исключением случаев передозировки, см. также раздел «Передозировка»).

При многократном применении моксифлоксацина у здоровых добровольцев наблюдалось увеличение Cmax дигоксина примерно на 30 % без влияния на AUC или минимальную концентрацию (Cmin). Следовательно, меры предосторожности при одновременном приёме дигоксина не требуются.

В ходе исследований с участием добровольцев и пациентов с сахарным диабетом одновременный приём моксифлоксацина перорально и глибенкламида приводил к снижению пиковой концентрации глибенкламида примерно на 21 %. Комбинация глибенкламида с моксифлоксацином теоретически может привести к незначительной кратковременной гипергликемии. Однако изменения в фармакокинетике, наблюдавшиеся при этом, не приводили к изменениям фармакодинамических параметров (уровень глюкозы в крови, уровень инсулина). Таким образом, клинически значимого взаимодействия между моксифлоксацином и глибенкламидом не выявлено.

Изменение значения международного нормализованного отношения (МНО)

У пациентов, получавших пероральные антикоагулянты в сочетании с антибактериальными препаратами, включая фторхинолоны, макролиды, тетрациклины, ко-тримоксазол и некоторые цефалоспорины, отмечались многочисленные случаи повышения антикоагулянтной активности. Факторами риска являются инфекционные заболевания (и сопутствующий воспалительный процесс), возраст и общее состояние пациента. В связи с этим трудно оценить, вызваны ли отклонения показателя МНО инфекцией или лечением. В качестве меры предосторожности возможно более частое мониторирование МНО. При необходимости следует провести соответствующую коррекцию дозы перорального антикоагулянта.

Вещества, для которых подтверждена отсутствие клинически значимого взаимодействия с моксифлоксацином: ранитидин, кальциевые добавки, теофиллин, пероральные контрацептивы, циклоспорин, итраконазол, морфин при парентеральном введении, пробенецид. Исследования in vitro ферментов цитохрома Р450 у человека подтвердили вышеуказанное. С учётом этих результатов, метаболическое взаимодействие через ферменты цитохрома Р450 маловероятно.

Абсорбция моксифлоксацина не зависит от приёма пищи (включая молочные продукты).

Особенности применения

Следует избегать применения моксифлоксацина пациентам с тяжелыми побочными реакциями в анамнезе после применения лекарственных средств, содержащих хинолоны или фторхинолоны (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение таких пациентов моксифлоксацином следует начинать только при отсутствии альтернативной терапии и после тщательной оценки соотношения польза/риск (см. также раздел «Противопоказания»).

Преимущества от лечения моксифлоксацином, особенно при нетяжелых инфекциях, необходимо оценивать с учетом информации, содержащейся в этом разделе.

Удлинение интервала QTc и клинические состояния, при которых возможно удлинение интервала QTc

При применении моксифлоксацина у некоторых пациентов возможно увеличение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ). Анализ результатов ЭКГ, полученных в рамках программы клинических исследований, показал, что удлинение интервала QTc при применении моксифлоксацина составляло 6 мс ± 26 мс (1,4 %) по сравнению с исходным уровнем. Поскольку у женщин отмечается более длительный интервал QT по сравнению с мужчинами, они могут быть более чувствительны к лекарственным средствам, удлиняющим интервал QT. Пациенты пожилого возраста также могут быть более восприимчивы к связанному с лекарственным средством влиянию на интервал QT.

Пациентам, принимающим моксифлоксацин, следует с осторожностью применять лекарственные средства, которые могут привести к снижению уровня калия (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует с осторожностью назначать моксифлоксацин пациентам с продолжающимися проаритмогенными состояниями (особенно пожилым пациентам и молодым женщинам), такими как острая миокардиальная ишемия или удлинение интервала QT, поскольку это может привести к повышению риска развития желудочковых аритмий, включая «пируэтную» желудочковую тахикардию (torsade de pointes) и остановку сердца (см. раздел «Противопоказания»). Степень удлинения интервала QT может возрастать с повышением концентрации лекарственного средства. Поэтому не следует превышать рекомендованную дозу.

Если во время лечения лекарственным средством возникают симптомы аритмии, следует прекратить лечение и провести ЭКГ.

Повышенная чувствительность/аллергические реакции

Сообщалось о случаях развития гиперчувствительности и аллергических реакций после первого применения фторхинолонов, включая моксифлоксацин. Анафилактические реакции могут принимать форму угрожающего жизни шока даже после первого применения лекарственного средства. При клиническом проявлении тяжелых реакций гиперчувствительности необходимо прекратить применение моксифлоксацина и начать соответствующую терапию (например, противошоковую).

Тяжелые нарушения функции печени

При применении моксифлоксацина сообщалось о случаях фульминантного гепатита, который может привести к развитию печеночной недостаточности, включая летальные случаи (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении симптомов фульминантного гепатита, таких как быстро прогрессирующая слабость, сопровождающаяся желтухой, темной мочой, склонностью к кровотечениям или печеночной энцефалопатией, пациентам рекомендуется проконсультироваться с врачом перед продолжением лечения.

При появлении признаков нарушения функции печени необходимо провести исследование функции печени.

Тяжелые кожные побочные реакции

При применении моксифлоксацина (см. раздел «Побочные реакции») сообщалось о случаях тяжелых кожных побочных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз (ТЕН), также известный как синдром Лайелла, синдром Стивенса — Джонсона (ССД), острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS), которые угрожали жизни или приводили к летальному исходу (см. раздел «Побочные реакции»). При назначении лекарственного средства пациентов следует предупреждать о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно наблюдать за состоянием пациентов. При появлении признаков и симптомов, указывающих на такие реакции, моксифлоксацин следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативное лечение. Если при применении лекарственного средства у пациента развивались тяжелые кожные реакции, такие как ССД, ТЕН, ОГЭП или синдром DRESS, лечение моксифлоксацином у этого пациента ни в коем случае не следует возобновлять.

Пациенты, склонные к развитию судорог

Известно, что хинолоны могут вызывать судороги. Поэтому следует с осторожностью назначать их пациентам, имеющим нарушения со стороны ЦНС или другие факторы риска, которые могут провоцировать возникновение судорог или снижать порог судорожной готовности. При появлении судорог необходимо прекратить применение моксифлоксацина и принять соответствующие меры.

Длительные, инвалидизирующие и потенциально необратимые серьезные побочные реакции

Сообщалось о редких случаях длительных (в течение месяцев или лет), инвалидизирующих и потенциально необратимых серьезных побочных реакций, затрагивающих различные, иногда несколько систем организма (скелетно-мышечную, нервную, психическую и органы чувств) у пациентов, которые применяли хинолоны и фторхинолоны, независимо от возраста пациента и существующих факторов риска. Следует немедленно прекратить применение моксифлоксацина при развитии первых симптомов любой серьезной побочной реакции, пациентам следует посоветовать обратиться за консультацией к врачу.

Периферическая нейропатия

У пациентов, получавших хинолоны и фторхинолоны, были зарегистрированы случаи сенсорной или сенсомоторной полинейропатии, приводившие к парестезии, гипестезии, дизестезии или слабости. Пациентам, которые применяют моксифлоксацин, рекомендуется сообщать врачу при развитии у них таких симптомов нейропатии, как боль, жжение, покалывание, онемение или слабость, прежде чем продолжать лечение, с целью предотвращения развития потенциально необратимых состояний (см. раздел «Побочные реакции»).

Реакции со стороны психики

Психические реакции могут возникать даже после первого применения фторхинолонов, включая моксифлоксацин. В редких случаях депрессия или психические реакции прогрессировали до развития суицидальных мыслей и таких проявлений самоповреждения, как попытки самоубийства (см. раздел «Побочные реакции»). Если у пациента развиваются такие реакции, применение моксифлоксацина следует прекратить и принять соответствующие меры. Необходимо соблюдать осторожность при назначении моксифлоксацина пациентам с психическими заболеваниями, в том числе в анамнезе.

Диарея, ассоциированная с применением антибиотиков, включая колит

Случаи диареи, ассоциированной с применением антибиотиков (ААД), и колита, ассоциированного с применением антибиотиков (ААК), включая псевдомембранозный колит и диарею, ассоциированную с Clostridium difficile, наблюдались в связи с применением антибиотиков широкого спектра действия, в том числе моксифлоксацина. Степень проявлений этих явлений может варьировать от диареи легкой степени до колита с летальным исходом. Поэтому важно учитывать вероятность такого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения моксифлоксацина развивается тяжелая диарея. При подозреваемой или подтвержденной ААД или ААК лечение с применением противомикробных средств, включая моксифлоксацин, следует прекратить и немедленно начать соответствующие терапевтические мероприятия. Кроме того, необходимо принять соответствующие меры, направленные на контроль инфекции, с целью снижения риска ее передачи. Пациентам, у которых развивается тяжелая диарея, противопоказаны лекарственные средства, подавляющие перистальтику.

Пациенты с тяжелой миастенией

Моксифлоксацин следует с осторожностью применять пациентам с тяжелой миастенией (myasthenia gravis), поскольку ее симптомы могут усиливаться.

Воспаление сухожилий и разрыв сухожилий

Во время терапии хинолонами и фторхинолонами могут наблюдаться воспаление и разрывы сухожилий (особенно ахиллова сухожилия), иногда — двусторонние, развивающиеся в течение 48 часов после начала лечения и могут возникать даже в течение нескольких месяцев после прекращения лечения (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»). Риск тендинита и разрыва сухожилий повышается у пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью, пациентов с трансплантатами твердых органов и у пациентов, получающих сопутствующее лечение кортикостероидами. Поэтому следует избегать одновременного применения моксифлоксацина с кортикостероидами.

При появлении первых симптомов тендинита (например, болезненного отека, воспаления) применение моксифлоксацина следует прекратить и рассмотреть альтернативную терапию. Для поврежденной(-ых) конечности(-ей) следует начать соответствующее лечение (например, иммобилизация). При развитии симптомов тендинопатии не применять кортикостероиды.

Аневризма аорты и расслоение стенки аорты, регургитация/недостаточность клапанов сердца

Эпидемиологические исследования свидетельствуют о повышенном риске аневризмы аорты и расслоения стенки аорты, особенно у пациентов пожилого возраста, а также развития регургитации на аортальном и митральном клапанах после применения фторхинолонов. Сообщалось о редких случаях аневризмы аорты и расслоения стенки аорты, иногда осложненные разрывом (в том числе летальным), а также регургитации/недостаточности любого из клапанов сердца у пациентов, которые применяли фторхинолоны (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому фторхинолоны следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск и рассмотрения других терапевтических возможностей для пациентов с аневризмой аорты или врожденным пороком сердечного клапана в анамнезе, или для пациентов с диагностированной аневризмой аорты и/или расслоением стенки аорты, или заболеванием сердечных клапанов, а также при наличии других факторов риска или состояний, способствующих развитию аневризмы аорты и расслоения стенки аорты, и регургитации/недостаточности клапанов сердца (например, нарушения соединительной ткани, такие как синдром Марфана или васкулярный синдром Элерса-Данлоса, синдром Тернера, болезнь Бехчета, артериальная гипертензия, ревматоидный артрит), или также аневризмы аорты и ее расслоения (например, сосудистые расстройства, такие как артериит Такаясу или гигантоклеточный артериит, или известный атеросклероз, или синдром Шегрена), или также регургитации/недостаточности клапанов сердца (например, инфекционный эндокардит).

Риск развития аневризмы и расслоения стенки аорты, а также их разрыва может быть повышен у пациентов, получающих одновременную терапию системными кортикостероидами.

При возникновении внезапной боли в животе, груди или спине пациентам необходимо немедленно обратиться к врачу за неотложной помощью.

Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении острой одышки, учащенного сердцебиения или развития отека живота или нижних конечностей.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам пожилого возраста, имеющим расстройства со стороны почек, следует с осторожностью назначать моксифлоксацин, если они не способны поддерживать надлежащий объем жидкости в организме, поскольку обезвоживание увеличивает риск возникновения почечной недостаточности.

Нарушения со стороны органов зрения

При ухудшении зрения или любого влияния на органы зрения необходимо немедленно обратиться за консультацией к врачу-офтальмологу (см. разделы «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами» и «Побочные реакции»).

Дисгликемия

Как и при применении всех фторхинолонов, во время лечения моксифлоксацином сообщалось о случаях отклонения от нормы показателей глюкозы в крови в виде как гипогликемии, так и гипергликемии (см. раздел «Побочные реакции»). Дисгликемия развивалась преимущественно у пациентов пожилого возраста с сахарным диабетом, которые получали одновременно с лечением моксифлоксацином пероральные гипогликемические средства (например, сульфонилмочевину) или инсулин. Сообщалось о случаях гипогликемической комы. Пациентам с сахарным диабетом рекомендуется тщательно контролировать уровень глюкозы в крови.

Профилактика реакций фотосенсибилизации

Доказано, что хинолоны могут вызывать реакции фотосенсибилизации у пациентов. Хотя исследования показали, что при применении моксифлоксацина риск реакций фотосенсибилизации ниже. И все же пациентам следует избегать воздействия ультрафиолетового облучения и длительного и/или сильного воздействия солнечного света во время лечения моксифлоксацином (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Пациенты с недостаточностью активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, а также пациенты, у которых эта патология есть в семейном анамнезе, склонны к развитию гемолитических реакций во время лечения хинолонами. Таким образом, моксифлоксацин следует применять с осторожностью этой категории пациентов.

Пациенты с воспалительным заболеванием органов малого таза

Пациентам с осложненным воспалительным заболеванием органов малого таза (например, ассоциированным с трубно-яичниковым абсцессом или абсцессом малого таза), для которых считается необходимым проведение внутривенной терапии, лечение лекарственным средством Моксифлоксацин в форме таблеток, покрытых оболочкой, по 400 мг не рекомендуется.

Воспалительное заболевание органов малого таза может быть вызвано бактерией Neisseria gonorrhoeae, устойчивой к фторхинолонам. Поэтому в таких случаях эмпирическое применение моксифлоксацина необходимо назначать одновременно с другим соответствующим антибиотиком (например, с цефалоспорином), если невозможно полностью исключить наличие Neisseria gonorrhoeae, устойчивой к моксифлоксацину. Если после 3 дней лечения не происходит улучшения клинического состояния, терапию следует пересмотреть.

Пациенты со специфическими осложненными инфекциями кожи и подкожной клетчатки

Клиническая эффективность внутривенного применения моксифлоксацина при лечении тяжелой инфекции, связанной с ожогами, фасциитом и инфицированной диабетической стопой, сопровождающейся остеомиелитом, не установлена.

Влияние на биологические тесты

Лечение с применением моксифлоксацина может мешать проведению микробиологического анализа на выявление Mycobacterium spp. в связи с подавлением роста микобактерий, что, в свою очередь, может привести к ложноотрицательным результатам в образцах от пациентов, которые в настоящее время принимают моксифлоксацин.

Пациенты с инфекциями, вызванными метициллинрезистентным золотистым стафилококком (МРЗС)

Моксифлоксацин не рекомендуется для лечения инфекций, вызванных МРЗС. В случае подозреваемой или подтвержденной инфекции, вызванной МРЗС, необходимо начать лечение соответствующим антибактериальным средством (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети

Моксифлоксацин вызывает поражение хрящей у молодых животных (см. раздел «Фармакологические свойства»), поэтому применение лекарственного средства детям (в возрасте до 18 лет) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Информация о вспомогательных веществах

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, полным дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы и галактозы не следует принимать этот лекарственный препарат.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, покрытой оболочкой, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Безопасность применения моксифлоксацина в период беременности не установлена.

Результаты исследований на животных указывают на репродуктивную токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Потенциальный риск для человека не установлен.

В связи с риском повреждения фторхинолонами опорных суставов молодых животных (по экспериментальным данным) и с обратимыми поражениями суставов, описанными у детей, получавших лечение некоторыми фторхинолонами, моксифлоксацин нельзя назначать беременным женщинам (см. раздел «Противопоказания»).

Кормление грудью

Моксифлоксацин, как и другие хинолоны, вызывает поражение хрящей суставов молодых животных. Результаты доклинических исследований свидетельствуют, что небольшое количество моксифлоксацина может попадать в грудное молоко. Нет данных о применении лекарственного средства женщинам, которые кормят грудью. В связи с этим в период кормления грудью применение моксифлоксацина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Исследования на животных не выявили влияния на фертильность (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследований влияния моксифлоксацина на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводили. Однако фторхинолоны, включая моксифлоксацин, могут приводить к ухудшению способности управлять автотранспортом и работать с другими механизмами из-за возникновения реакций со стороны ЦНС (головокружение, острое временное снижение зрения, см. раздел «Побочные реакции») или острой кратковременной потери сознания (обморок, см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам следует рекомендовать наблюдать за своей реакцией на моксифлоксацин перед тем, как управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Дозировка (взрослые)

Рекомендуется принимать по 1 таблетке (400 мг) моксифлоксацина в сутки.

Нарушение функции почек/печени

Коррекция дозы не требуется у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов, находящихся на непрерывном гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Надежная информация по применению у пациентов с нарушением функции печени отсутствует (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста/пациенты с низкой массой тела

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста/пациентов с низкой массой тела не требуется.

Способ применения

Таблетки следует принимать, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды. Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Продолжительность терапии

Продолжительность терапии таблетированной формой препарата Моксифлоксацин зависит от типа инфекции и составляет:

• обострение хронической обструктивной болезни легких, включая бронхит –
  5–10 дней;
• внебольничная пневмония – 10 дней;
• острый бактериальный синусит – 7 дней;
• воспалительные заболевания органов малого таза умеренной и средней степени тяжести – 14 дней.

По данным клинических исследований, продолжительность лечения таблетированной формой препарата Моксифлоксацин составляла до 14 дней.

Ступенчатая (внутривенная/пероральная) терапия

В ходе клинических исследований ступенчатой терапии большинство пациентов переходили с внутривенного на пероральный способ введения моксифлоксацина в течение 4 дней (внебольничная пневмония) или 6 дней (осложнённые инфекции кожи и подкожных тканей). Рекомендуемая общая продолжительность лечения таблетками и раствором для инфузий Моксифлоксацин составляет 7–14 дней при внебольничной пневмонии и 7–21 день при осложнённых инфекциях кожи и подкожных тканей.

Превышать указанную дозу (400 мг 1 раз в сутки) и продолжительность лечения для каждого показания не рекомендуется.

Дети

Моксифлоксацин противопоказан детям (в возрасте до 18 лет). Эффективность и безопасность применения моксифлоксацина детям не установлены (см. также раздел «Противопоказания»).

Передозировка

При случайной передозировке специфических мер не рекомендуется. При передозировке следует руководствоваться клинической картиной, проводить симптоматическую поддерживающую терапию и ЭКГ-мониторинг в связи с возможностью удлинения интервала QT.

Одновременное применение активированного угля с пероральной дозой моксифлоксацина 400 мг приведёт к сокращению системной доступности препарата более чем на 80 %. В случае передозировки, вызванной пероральным приёмом препарата, применение активированного угля на ранней стадии абсорбции может быть эффективным для предотвращения увеличения системного действия моксифлоксацина.

Побочные реакции

Ниже перечислены побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований после применения моксифлоксацина в дозе 400 мг в сутки (только внутривенная терапия, ступенчатая [внутривенная/пероральная] и пероральная) и в пострегистрационный период. Побочные реакции классифицированы по их частоте. Все побочные реакции наблюдались с частотой менее 3 %, за исключением тошноты и диареи. В каждой группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения их тяжести. Частота определена следующим образом: часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), единично (≥ 1/10000, <1/1000), редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Инфекционные осложнения: часто – суперинфекция, возникшая вследствие бактериальной или грибковой резистентности, например, оральный или вагинальный кандидозы.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, тромбоцитемия, эозинофилия, удлинение протромбинового времени/увеличение МНО; редко – повышение уровня протромбина/уменьшение МНО, агранулоцитоз, панцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто – аллергические реакции (см. раздел «Особенности применения»); единично – анафилаксия, включая редкие случаи шока (угрожающего жизни), ангионевротический отек/аллергический отек, включая отек гортани (потенциально угрожающий жизни) (см. раздел «Особенности применения»).

Эндокринные нарушения: редко – синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ).

Нарушения метаболизма и питания: нечасто – гиперлипидемия; единично – гипергликемия, гиперурикемия; редко – гипогликемия, гипогликемическая кома.

Психические расстройства*: нечасто – реакции тревожности, повышенная психомоторная активность/возбуждение; единично – лабильность настроения, депрессия (в редких случаях с возможной самоагрессией, такой как суицидальные идеи/мысли или попытки самоубийства (см. раздел «Особенности применения»)), галлюцинации, делирий; редко – деперсонализация, психотические реакции (с возможной самоагрессией, такой как суицидальные идеи/мысли или попытки самоубийства (см. раздел «Особенности применения»)).

Со стороны нервной системы*: часто – головная боль, головокружение; нечасто – парестезии/дизестезии, нарушение вкуса (включая агевзию в редких случаях), спутанность сознания и потеря ориентации, нарушения сна (преимущественно бессонница), тремор, вертиго, сонливость; единично – гипоестезия, нарушение обоняния (включая потерю обоняния), патологические сновидения, нарушение координации (включая нарушение походки вследствие головокружения или вертиго), судорожные припадки с различными клиническими проявлениями (в том числе припадки grand mal (см. раздел «Особенности применения»)), нарушение внимания, расстройства речи, амнезия, периферическая нейропатия и полинейропатия; редко – гиперестезия.

Со стороны органов зрения*: нечасто – нарушение зрения, включая диплопию и нечеткость зрения (особенно во время реакций со стороны ЦНС (см. раздел «Особенности применения»)); единично – фотофобия; редко – транзиторная потеря зрения (особенно во время реакций со стороны ЦНС (см. разделы «Особенности применения» и «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами»)), увеит и билиатеральный острый мидриаз (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата*: единично – звон в ушах, нарушение слуха, включая глухоту (обычно обратимую).

Со стороны сердца** : часто – удлинение интервала QT у пациентов с гипокалиемией (см. разделы «Особенности применения» и «Противопоказания»); нечасто – удлинение интервала QT (см. раздел «Особенности применения»), усиленное сердцебиение, тахикардия, фибрилляция предсердий, стенокардия; единично – желудочковые тахиаритмии, обморок (т.е. острая и кратковременная потеря сознания); редко – неспецифические аритмии, «пируэтная» желудочковая тахикардия (torsade de pointes (см. раздел «Особенности применения»)), остановка сердца (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны сосудистой системы**: нечасто – вазодилатация; единично – артериальная гипертензия, артериальная гипотензия; редко – васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – одышка, включая астматическое состояние.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – тошнота, рвота, боль в животе, диарея; нечасто – снижение аппетита и уменьшение потребления пищи, запор, диспепсия, метеоризм, гастрит, повышение уровня амилазы; единично – дисфагия, стоматит, ассоциированный с применением антибиотика колит (включая псевдомембранозный колит, в редких случаях ассоциированный с угрожающими жизни осложнениями (см. раздел «Особенности применения»)).

Гепатобилиарные нарушения: часто – повышение уровня трансаминаз; нечасто – нарушение функции печени (включая повышение ЛДГ (лактатдегидрогеназы)), повышение уровня билирубина, повышение ГГТП (гамма-глутамилтранспептидазы), повышение в крови уровня щелочной фосфатазы; единично – желтуха, гепатит (преимущественно холестатический); редко – фульминантный гепатит, который потенциально может привести к развитию угрожающей жизни печеночной недостаточности (в том числе со смертельным исходом (см. раздел «Особенности применения»)).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто – зуд, сыпь, крапивница, сухость кожи; редко – буллезные кожные реакции, такие как синдром Стивенса — Джонсона или токсический эпидермальный некролиз, потенциально угрожающие жизни (см. раздел «Особенности применения»); частота неизвестна – острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS) (см. раздел «Особенности применения»), фиксированный лекарственный дерматоз, реакции фотосенсибилизации (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны опорно-двигательного аппарата*: нечасто – артралгия, миалгия; единично – тендинит (см. раздел «Особенности применения»), подергивания мышц, судороги мышц, мышечная слабость; редко – разрыв сухожилий (см. раздел «Особенности применения»), артриты, ригидность мышц, обострение симптомов myasthenia gravis (см. раздел «Особенности применения»); частота неизвестна – рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто – дегидратация; единично – нарушение функции почек (включая повышение азота мочевины и креатинина плазмы крови), почечная недостаточность (см. раздел «Особенности применения»).

Общие расстройства*: нечасто – общая слабость (преимущественно астения или утомление), ощущение боли (включая боль в пояснице, грудной клетке, боль в конечностях, болезненность в области малого таза), гипергидроз; единично – отек.

* Сообщалось о редких случаях длительных (в течение месяцев или лет), инвалидизирующих и потенциально необратимых серьезных побочных реакций, затрагивающих различные, иногда несколько систем организма и органов чувств (включая такие реакции, как тендинит, разрыв сухожилий, артралгия, боль в конечностях, нарушение походки, нейропатия, связанная с парестезией, депрессия, утомление, нарушение памяти, нарушения сна и нарушения слуха, зрения, вкуса и обоняния, тревожность, суицидальные мысли, панические атаки, невралгию и нарушения концентрации внимания), у пациентов, принимавших хинолоны и фторхинолоны, независимо от возраста и существующих факторов риска (см. раздел «Особенности применения»).

** Сообщалось о редких случаях аневризмы аорты и расслоения стенки аорты, иногда осложненные разрывом (включая летальные), а также регургитации/недостаточности любого из клапанов сердца у пациентов, принимавших фторхинолоны (см. раздел «Особенности применения»).

В редких случаях после лечения другими фторхинолонами были зарегистрированы такие побочные реакции, которые, возможно, также могут наблюдаться при применении моксифлоксацина: повышение внутричерепного давления (включая идиопатическую внутричерепную гипертензию), гипернатриемия, гиперкальциемия, гемолитическая анемия.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Упаковка

По 5 таблеток в блистере.

По 1 блистеру вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ПАО «Киевмедпрепарат»

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.