Моксифлоксацин: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МОКСИФЛОКСАЦИН (MOXIFLOXACIN)

Состав:

действующее вещество: moxifloxacin;

1 таблетка содержит моксифлоксацина 400 мг в виде моксифлоксацина гидрохлорида;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза моногидрат; натрия кроскармеллоза; магния стеарат; покрытие: гипромеллоза, полиэтиленгликоль 6000, диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки овальной формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые оболочкой розового цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Антибактериальные средства группы хинолонов.

Код АТХ J01M A14.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

In vitro моксифлоксацин эффективен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Бактерицидное действие моксифлоксацина обусловлено ингибированием обоих типов топоизомеразы II (ДНК-гиразы и топоизомеразы IV), необходимых для репликации, транскрипции и восстановления бактериальной ДНК.

Считается, что С8-метоксигруппа способствует улучшению активности и ослаблению отбора резистентных мутантов грамположительных бактерий по сравнению с С8-Н-группой. Наличие крупного дициклоаминового остатка в положении С-7 предотвращает активный вынос, опосредованный генами norA или pmrA, выявленными у некоторых грамположительных бактерий.

Фармакодинамические исследования указывают на то, что моксифлоксацин обладает концентрационно-зависимой бактерицидной активностью. Минимальные бактерицидные концентрации (МБК), как правило, соответствуют минимальным подавляющим концентрациям (МПК).

Влияние на кишечную флору у человека

В двух исследованиях с участием добровольцев после перорального применения моксифлоксацина отмечались следующие изменения в кишечной флоре. Снижалось количество E. coli, Bacillus spp., Enterococcus и Klebsiella spp., а также анаэробов Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium и Peptostreptococcus. Наблюдалось повышение количества Bacteroides fragilis. Количество указанных выше микроорганизмов возвращалось в пределы нормы в течение двух недель.

Механизм резистентности

Механизмы резистентности, приводящие к инактивации пенициллинов, цефалоспоринов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов, не влияют на антибактериальную эффективность моксифлоксацина. Другие механизмы резистентности, такие как барьеры проницаемости (распространённые у Pseudomonas aeruginosa) и механизмы выноса, могут влиять на чувствительность к моксифлоксацину.

Формирование резистентности к моксифлоксацину in vitro наблюдалось как постепенный процесс, заключающийся в точечных мутациях обоих типов топоизомеразы II — ДНК-гиразы и топоизомеразы IV. Моксифлоксацин является слабым субстратом для механизмов активного выноса у грамположительных микроорганизмов.

Наблюдается перекрёстная резистентность с другими фторхинолонами. Однако поскольку моксифлоксацин ингибирует обе топоизомеразы II и IV с одинаковой активностью у некоторых грамположительных бактерий, эти бактерии могут быть резистентными к другим хинолонам, но чувствительными к моксифлоксацину.

Контрольные точки

Таблица 1

Клинические МПК и контрольные точки дисковой диффузии для моксифлоксацина (01.01.2012) по данным EUCAST (Европейский комитет по тестированию антимикробной чувствительности)

Микроорганизм	Чувствительный	Резистентный
Staphylococcus spp.	≤ 0,5 мг/л ³ 24 мм	> 1 мг/л < 21 мм
S. pneumoniae	≤ 0,5 мг/л ³ 22 мм	> 0,5 мг/л < 22 мм
Streptococcus, группы A, B, C, G	≤ 0,5 мг/л ³ 18 мм	> 1 мг/л < 15 мм
H. influenzae	≤ 0,5 мг/л ³ 25 мм	> 0,5 мг/л < 25 мм
M. catarrhalis	≤ 0,5 мг/л ³ 23 мм	> 0,5 мг/л < 23 мм
Enterobacteriaceae	≤ 0,5 мг/л ³ 20 мм	> 1 мг/л < 17 мм
Контрольные точки, не связанные с видом*	≤ 0,5 мг/л	> 1 мг/л

*Контрольные точки, не связанные с видом, были определены главным образом на основе данных фармакокинетики/фармакодинамики и не зависят от распространения МИК специфических видов. Эти данные используют только в отношении видов, для которых не установлены контрольные точки по отдельным видам, и не используют в отношении видов, в которых интерпретационные критерии подлежат определению.

Микробиологическая чувствительность

Частота приобретённой резистентности определённых видов микроорганизмов может изменяться в зависимости от географического положения региона и с течением времени. Желательно иметь доступ к местной информации о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжёлых инфекций. В случае необходимости следует обращаться за консультацией к эксперту по вопросам антибиотикорезистентности, когда местное доминирование резистентности оказывается настолько сильным, что эффективность определённого лекарственного средства по меньшей мере в отношении некоторых видов инфекционных возбудителей остаётся под сомнением.

Чувствительные виды

Аэробные грамположительные микроорганизмы

Gardnerella vaginalis

Staphylococcus aureus * (чувствительный к метициллину)

Streptococcus agalactiae (группа B)

Streptococcus milleri group* (S. anginosus, S. constellatus и S. intermedius )

Streptococcus pneumoniae *

Streptococcus pyogenes * (группа A)

Streptococcus viridans группа (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus)

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы

Acinetobacter baumanii

Haemophilus influenzae *

Haemophilus parainfluenzae *

Legionella pneumophila

Moraxella (Branhamella) catarrhalis *

Анаэробные микроорганизмы

Fusobacterium spp.

Prevotella spp.

Другие микроорганизмы

Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae *

Chlamydia trachomatis*

Coxiella burnetii

Mycoplasma genitalium

Mycoplasma hominis

Mycoplasma pneumoniae *

Виды, которые могут приобретать резистентность

Аэробные грамположительные микроорганизмы

Enterococcus faecalis*

Enterococcus faecium*

Staphylococcus aureus (резистентный к метициллину)+

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы

Enterobacter cloacae*

Escherichia coli*#

Klebsiella pneumoniae*#

Klebsiella oxytoca

Neisseria gonorrhoeae*+

Proteus mirabilis*

Анаэробные микроорганизмы

Bacteroides fragilis*

Peptostreptococcus spp.*

Резистентные виды

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы

Pseudomonas aeruginosa

*Продемонстрирована удовлетворительная активность в отношении воздействия на чувствительные штаммы в ходе клинических исследований в рамках утверждённых клинических показаний.

#Штаммы, продуцирующие БЛРС, как правило, резистентны к фторхинолонам.

+Показатель резистентности > 50 % в одной или более странах.

Фармакокинетика.

Всасывание и биодоступность

При пероральном приёме моксифлоксацин быстро и почти полностью всасывается. Абсолютная биодоступность достигает почти 91 %.

При приёме однократных доз в диапазоне 50–800 мг и при применении дозы 600 мг в сутки в течение 10 суток фармакокинетика является линейной. После приёма пероральной дозы 400 мг пиковая концентрация в крови достигается в течение 0,5–4 часов и составляет 3,1 мг/л. Максимальная и минимальная плазменные концентрации в равновесном состоянии (400 мг 1 раз в сутки) составляют 3,2 и 0,6 мг/л соответственно. В равновесном состоянии экспозиция в пределах интервала дозирования почти на 30 % выше, чем после применения первой дозы.

Распределение

Моксифлоксацин быстро распределяется в экстраваскулярном пространстве, после применения дозы 400 мг AUC составляет 35 мкг/л·ч. Объём распределения в равновесном состоянии равен 2 л/кг. Как установлено в экспериментах in vitro и ex vivo, связывание с белками крови составляет приблизительно 40–42 % и не зависит от концентрации препарата.

Таблица 2

Пиковая концентрация (среднее геометрическое) после перорального приёма однократной дозы моксифлоксацина 400 мг

Ткань	Концентрация	Местный уровень — уровень в плазме крови
Плазма	3,1 мг/л	-
Слюна	3,6 мг/л	0,75–1,3
Содержимое пузыря	1,61 мг/л	1,71
Слизистая оболочка бронхов	5,4 мг/кг	1,7–2,1
Альвеолярные макрофаги	56,7 мг/кг	18,6–70,0
Жидкость эпителиального слоя	20,7 мг/л	5–7
Гайморова пазуха	7,5 мг/кг	2,0
Этмоидальные пазухи	8,2 мг/кг	2,1
Назальные полипы	9,1 мг/кг	2,6
Интерстициальная жидкость	1,02 мг/л	0,8–1,42,3
Женские половые органы*	10,24 мг/кг	1,724

*Внутривенное применение однократной дозы 400 мг.

110 часов после введения.

2Свободная концентрация.

3От 3 часов до 36 часов после введения дозы.

4В конце инфузии.

Метаболизм

Моксифлоксацин подвергается биотрансформации фазы II и выводится из организма почками, а также с фекалиями/желчью как в неизмененном виде, так и в виде неактивных сульфосоединений (М1) и глюкуронидов (М2). М1 и М2 являются единственными метаболитами, значимыми для человека; оба они микробиологически неактивны. При проведении исследований in vitro и клинических исследований фазы I не наблюдалось метаболической фармакокинетической взаимодействия с другими препаратами, участвующими в биотрансформации фазы I с участием ферментов системы цитохрома Р450. Признаков окислительного метаболизма не выявлено.

Выведение из организма

Период полувыведения препарата составляет приблизительно 12 часов. Средний общий клиренс после введения 400 мг составляет от 179 до 246 мл/мин. Почечный клиренс составляет приблизительно 24–53 мл/мин и свидетельствует о частичной канальцевой реабсорбции препарата почками. После приема дозы 400 мг выведение с мочой (около 19 % — препарат в неизмененном виде, около 2,5 % — М1 и около 14 % — М2) и калом (около 25 % — препарат в неизмененном виде, около 36 % — М1 и отсутствие выведения в виде М2) в целом составило около 96 %. Совместное применение ранитидина и пробенецида не изменяет почечный клиренс препарата.

Пациенты пожилого возраста и пациенты с низкой массой тела

У здоровых добровольцев с низкой массой тела (в частности, у женщин) и у здоровых добровольцев пожилого возраста наблюдалась более высокая концентрация препарата в плазме крови.

Почечная недостаточность

Не выявлено существенных изменений фармакокинетики моксифлоксацина у пациентов с нарушением функции почек (включая пациентов с клиренсом креатинина > 20 мл/мин/1,73 м²). По мере снижения функции почек концентрация метаболита М2 (глюкуронида) увеличивается до показателя 2,5 (у пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин/1,73 м²).

Нарушение функции печени

На основании данных фармакокинетических исследований, проведенных с участием пациентов с печеночной недостаточностью (классы А–С по классификации Чайлда–Пью), невозможно определить, имеются ли различия по сравнению со здоровыми добровольцами. Нарушение функции печени было связано с более высоким уровнем М1 в плазме крови, тогда как уровень исходного лекарственного вещества был сопоставим с таковым у здоровых добровольцев. Достаточного клинического опыта применения моксифлоксацина для лечения пациентов с нарушением функции печени нет.

Клинические характеристики.

Показания.

Применять для лечения нижеперечисленных бактериальных инфекций, вызванных микроорганизмами, чувствительными к моксифлоксацину (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции», «Фармакологические свойства»), у пациентов в возрасте от 18 лет.

При нижеперечисленных показаниях моксифлоксацин следует применять только в тех случаях, когда применение других антибактериальных средств, обычно рекомендуемых для лечения таких инфекций, считается нецелесообразным:

Острый бактериальный синусит.
Обострение хронической обструктивной болезни лёгких, включая бронхит.

При нижеперечисленных показаниях моксифлоксацин следует назначать только тогда, когда применение других антибактериальных средств, обычно рекомендуемых для начальной терапии таких инфекций, является нецелесообразным или когда такая терапия оказалась неэффективной:

Внебольничная пневмония, за исключением тяжёлой формы внебольничной пневмонии.
Воспалительные заболевания органов малого таза умеренной и средней степени тяжести (включая инфекционное поражение верхних отделов половой системы у женщин, в том числе сальпингит и эндометрит), не ассоциированные с трубно-яичниковым абсцессом или абсцессами органов малого таза. Моксифлоксацин, таблетки, покрытые оболочкой, по 400 мг, не рекомендуется применять в качестве монотерапии при воспалительных заболеваниях органов малого таза умеренной и средней степени тяжести, однако может применяться (за исключением случаев инфицирования штаммами Neisseria gonorrhoeae, резистентными к моксифлоксацину) в комбинации с другими соответствующими антибактериальными средствами (например, цефалоспоринами) из-за растущей резистентности Neisseria gonorrhoeae к моксифлоксацину (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Моксифлоксацин в форме таблеток можно применять для завершения курса лечения, начатого эффективной парентеральной формой моксифлоксацина, при следующих показаниях:

внебольничная пневмония;
осложнённые инфекции кожи и подкожных структур.

Моксифлоксацин в форме таблеток не рекомендуется для начальной терапии любых инфекций кожи и подкожных структур или при тяжёлом течении внебольничной пневмонии.

Следует учитывать официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к моксифлоксацину или другим хинолонам, а также к любому из вспомогательных веществ препарата.
Возраст до 18 лет.
Беременность или период грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).
Наличие в анамнезе заболеваний сухожилий, связанных с лечением хинолонами.

В ходе доклинических и клинических исследований после применения моксифлоксацина отмечались изменения в электропроходимости сердца в виде удлинения интервала QT. Поэтому в целях безопасности препарат противопоказан пациентам с:

врождённым или диагностированным приобретённым удлинением интервала QT;
нарушениями электролитного баланса, в частности при некорригированной гипокалиемии;
клинически значимой брадикардией;
клинически значимой сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка;
симптоматическими аритмиями в анамнезе.

Препарат не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Из-за ограниченности клинических данных применение препарата также противопоказано пациентам с нарушением функции печени (класс C по классификации Child–Pugh) и пациентам с повышенным уровнем трансаминаз (в 5 раз выше верхней границы нормы).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Не исключено аддитивное действие моксифлоксацина и других лекарственных средств, способных вызывать удлинение интервала QT. Такое взаимодействие увеличивает риск развития желудочковых аритмий, включая тахикардию типа «пируэт» (torsade de pointes). По этой причине применение моксифлоксацина в комбинации с любым из нижеперечисленных лекарственных средств противопоказано (см. также раздел «Противопоказания»):

антиаритмические препараты класса IА (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
антипсихотические препараты (например, фенотиазины, пимозид, сертиндол, галоперидол, сульпирид);
трициклические антидепрессанты;
некоторые противомикробные средства (саквинавир, спарфлоксацин, эритромицин для внутривенного введения, пентамидин, противомалярийные препараты, включая галофантрин);
некоторые антигистаминные средства (терфенадин, астемизол, мизоластин);
другие (цизаприд, винкамин IV, бепридил, дифеманил).

Моксифлоксацин следует назначать с осторожностью пациентам, принимающим препараты, которые могут снижать уровень калия (например, петлевые и тиазидные диуретики, клизмы и слабительные средства (в высоких дозах), кортикостероиды, амфотерицин В), или препараты, действие которых связано с клинически значимой брадикардией.

Между приёмом препаратов, содержащих двух- или трёхвалентные катионы (такие как антациды, содержащие магний или алюминий, диданозин в таблетках, сульфасалазин и препараты, содержащие железо или цинк), и моксифлоксацином необходимо соблюдать интервал около 6 часов.

При одновременном приёме активированного угля и моксифлоксацина перорально в дозе 400 мг системная биодоступность препарата снижается более чем на 80 % вследствие подавления его абсорбции. В связи с этим одновременное применение этих двух препаратов не рекомендуется (за исключением случаев передозировки, см. также раздел «Передозировка»).

При многократном применении моксифлоксацина у здоровых добровольцев наблюдалось увеличение Cmax дигоксина примерно на 30 % без влияния на AUC (площадь под кривой «концентрация — время») или минимальные концентрации. Следовательно, необходимость в профилактических мерах при одновременном приёме дигоксина отсутствует.

В ходе исследований с участием добровольцев и пациентов с сахарным диабетом одновременный приём моксифлоксацина перорально и глибенкламида приводил к снижению пиковой концентрации глибенкламида примерно на 21 %. Комбинация глибенкламида с моксифлоксацином теоретически может привести к незначительной кратковременной гипергликемии. Однако изменения в фармакокинетике, наблюдавшиеся при этом, не приводили к изменениям фармакодинамических параметров (уровень глюкозы в крови, уровень инсулина). Таким образом, клинически значимого взаимодействия между моксифлоксацином и глибенкламидом не выявлено.

Изменение значения международного нормализованного отношения (МНО)

У пациентов, получавших пероральные антикоагулянты в комбинации с антибактериальными препаратами, включая фторхинолоны, макролиды, тетрациклины, ко-тримоксазол и некоторые цефалоспорины, отмечались многочисленные случаи повышения антикоагулянтной активности. Факторами риска являются инфекционные заболевания (и сопутствующий воспалительный процесс), пожилой возраст и плохое общее состояние пациента. В связи с этим трудно оценить, вызваны ли отклонения показателя МНО инфекцией или лечением. Может быть целесообразным более частый контроль МНО. При необходимости следует провести соответствующую коррекцию дозы перорального антикоагулянта.

Вещества, для которых доказана отсутствие клинически значимого взаимодействия с моксифлоксацином: ранитидин, кальциевые добавки, теофиллин, пероральные контрацептивы, циклоспорин, итраконазол, морфин при парентеральном введении, пробенецид.

Исследования in vitro ферментов цитохрома Р450 у человека подтвердили вышесказанное. Таким образом, метаболическая взаимодействие через ферменты цитохрома Р450 маловероятна.

Абсорбция моксифлоксацина не зависит от приёма пищи (включая молочные продукты).

Особенности применения.

Следует избегать применения моксифлоксацина у пациентов с тяжелыми побочными реакциями в анамнезе после применения лекарственных средств, содержащих хинолоны или фторхинолоны (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение таких пациентов моксифлоксацином следует начинать только при отсутствии альтернативной терапии и после тщательной оценки соотношения пользы/риска (см. также раздел «Противопоказания»).

Преимущества от лечения моксифлоксацином, особенно при нетяжелых инфекциях, необходимо оценивать с учетом информации, содержащейся в этом разделе.

Удлинение интервала QTc и клинические состояния, при которых возможно удлинение интервала QTc

При применении моксифлоксацина у некоторых пациентов возможно увеличение интервала QT на электрокардиограмме. Анализ результатов ЭКГ, полученных в рамках программы клинических исследований, показал, что удлинение интервала QTc при применении моксифлоксацина составляло 6 мс ± 26 мс (1,4 %) по сравнению с исходным уровнем. Поскольку у женщин отмечается более длительный интервал QT по сравнению с мужчинами, они могут быть более чувствительны к препаратам, удлиняющим интервал QT. Пациенты пожилого возраста также могут быть более восприимчивы к связанному с препаратом влиянию на интервал QT.

Пациентам, принимающим моксифлоксацин, следует с осторожностью применять препараты, которые могут привести к снижению уровня калия (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует с осторожностью назначать моксифлоксацин пациентам с постоянными проаритмогенными состояниями (особенно женщинам и пациентам пожилого возраста), такими как острая миокардиальная ишемия или удлинение интервала QT, поскольку это повышает риск развития желудочковых аритмий, включая «пируэтную» желудочковую тахикардию (torsade de pointes), и остановки сердца (см. раздел «Противопоказания»). Степень удлинения интервала QT может возрастать с повышением концентрации препарата. Поэтому не следует превышать рекомендованную дозу.

Если во время лечения препаратом возникают симптомы аритмии, следует прекратить лечение и выполнить ЭКГ.

Повышенная чувствительность/аллергические реакции

Сообщалось о случаях развития гиперчувствительности и аллергических реакций после первого применения фторхинолонов, включая моксифлоксацин. Анафилактические реакции могут принимать форму угрожающего жизни шока даже после первого применения препарата. При клиническом проявлении тяжелых реакций гиперчувствительности необходимо прекратить применение моксифлоксацина и начать соответствующую терапию (например, противошоковую).

Тяжелые нарушения функции печени

При применении моксифлоксацина сообщалось о случаях фульминантного гепатита, который может привести к развитию печеночной недостаточности (включая летальные случаи) (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении симптомов фульминантного гепатита, таких как быстро прогрессирующая слабость, сопровождающаяся желтухой, темной мочой, склонностью к кровотечениям или печеночной энцефалопатией, пациентам рекомендуется проконсультироваться с врачом перед продолжением лечения.

При появлении признаков нарушения функции печени необходимо провести исследование функции печени.

Тяжелые кожные реакции

Во время применения моксифлоксацина (см. раздел «Побочные реакции») сообщалось о случаях тяжелых кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз (ТЕН), также известный как синдром Лайелла, синдром Стивенса — Джонсона (ССД), острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП) и индуцированную лекарственными средствами эозинофилию с системными симптомами (DRESS), которые могут угрожать жизни или быть летальными. При назначении лекарственного средства пациентов следует предупреждать о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно наблюдать за состоянием пациентов. При появлении симптомов, свидетельствующих о таких реакциях, моксифлоксацин следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативное лечение. Если при терапии моксифлоксацином у пациента развивались тяжелые кожные реакции, такие как ССД, ТЕН, ОГЭП или DRESS, лечение моксифлоксацином у этого пациента ни в коем случае не следует возобновлять.

Пациенты, склонные к развитию судорог

Известно, что хинолоны могут вызывать судороги. Следует с осторожностью назначать их пациентам с нарушениями со стороны центральной нервной системы (ЦНС) или другими факторами риска, которые могут провоцировать возникновение судорог или снижать порог судорожной готовности. При появлении судорог необходимо прекратить применение моксифлоксацина и принять соответствующие меры.

Длительные, инвалидизирующие и потенциально необратимые серьезные побочные реакции

Сообщалось о редких случаях длительных (в течение нескольких месяцев или лет), инвалидизирующих и потенциально необратимых серьезных побочных реакций, затрагивающих различные, иногда сразу несколько систем организма (скелетно-мышечную, нервную, психическую и органы чувств) у пациентов, которые применяли хинолоны и фторхинолоны, независимо от возраста пациента и наличия факторов риска. Следует немедленно прекратить применение моксифлоксацина при развитии первых симптомов любой серьезной побочной реакции, пациентам следует посоветовать обратиться за консультацией к врачу.

Периферическая нейропатия

У пациентов, получавших хинолоны и фторхинолоны, были зарегистрированы случаи сенсорной или сенсомоторной полинейропатии, приводящей к парестезиям, гипестезии, дизестезии или слабости. Пациентам, которые применяют моксифлоксацин, рекомендуется сообщать врачу о развитии у них таких симптомов нейропатии, как боль, жжение, покалывание, онемение или слабость, прежде чем продолжать лечение, для предотвращения развития потенциально необратимых состояний (см. раздел «Побочные реакции»).

Реакции со стороны психики

Психические реакции могут возникать даже после первого применения фторхинолонов, включая моксифлоксацин. В редких случаях депрессия или психические реакции прогрессировали до развития суицидальных мыслей и таких проявлений самоагрессии, как попытки самоубийства (см. раздел «Побочные реакции»). Если у пациента развиваются такие реакции, лечение моксифлоксацином следует прекратить и принять соответствующие меры. Необходимо соблюдать осторожность при назначении моксифлоксацина пациентам с психическими заболеваниями или наличием таких в анамнезе.

Диарея, ассоциированная с применением антибиотиков, включая колит

Случаи диареи, ассоциированной с применением антибиотиков (ААД), и колита, ассоциированного с применением антибиотиков (ААК), включая псевдомембранозный колит и диарею, вызванную Clostridium difficile, наблюдались в связи с применением антибиотиков широкого спектра действия, в том числе моксифлоксацина. Степень проявлений этих явлений может варьироваться от диареи легкой степени до колита с летальным исходом. Поэтому важно учитывать вероятность такого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения моксифлоксацина развивается тяжелая диарея. При подозреваемой или подтвержденной ААД или ААК лечение с применением противомикробных средств, включая моксифлоксацин, следует прекратить и немедленно начать соответствующие терапевтические мероприятия. Кроме того, необходимо принять соответствующие меры, направленные на контроль инфекции, с целью снижения риска ее передачи. Пациентам, у которых развивается тяжелая диарея, противопоказаны препараты, подавляющие перистальтику.

Пациенты с тяжелой миастенией

Моксифлоксацин следует с осторожностью применять пациентам с тяжелой миастенией (myasthenia gravis), поскольку ее симптомы могут усиливаться.

Воспаление сухожилий и разрыв сухожилий

Во время терапии хинолонами и фторхинолонами могут наблюдаться воспаление и разрывы сухожилий (особенно ахиллова сухожилия), иногда — двусторонние, развивающиеся в течение 48 часов после начала лечения и могут возникать даже в течение нескольких месяцев после прекращения лечения (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»). Риск тендинита и разрыва сухожилий повышается у пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью, пациентов с трансплантатами твердых органов и у больных, получающих сопутствующее лечение кортикостероидами. Поэтому следует избегать одновременного применения с кортикостероидами.

При появлении первых симптомов тендинита (например, болезненного отека, воспаления) применение моксифлоксацина следует прекратить и рассмотреть альтернативную терапию. Для поврежденной конечности требуется соответствующее лечение (например, иммобилизация). При развитии симптомов тендинопатии не следует применять кортикостероиды.

Аневризма аорты и расслоение стенки аорты, регургитация/недостаточность клапанов сердца

Эпидемиологические исследования свидетельствуют о повышенном риске аневризмы аорты и расслоения стенки аорты, особенно у пациентов пожилого возраста, и развития регургитации на аортальном и митральном клапанах после применения фторхинолонов. Сообщалось о редких случаях аневризмы аорты и расслоения стенки аорты, иногда осложненные разрывом (в том числе летальным), а также о случаях регургитации/недостаточности любого из клапанов сердца у пациентов, которые применяли фторхинолоны (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому фторхинолоны следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск и рассмотрения других терапевтических возможностей для пациентов с аневризмой или врожденным пороком сердечного клапана в анамнезе или для пациентов с диагностированной аневризмой аорты и/или расслоением стенки аорты, а также при наличии других факторов риска:

состояния, способствующие развитию аневризмы аорты и расслоения стенки аорты, и регургитации/недостаточности клапанов сердца: нарушения соединительной ткани, такие как синдром Марфана или васкулярный синдром Элерса — Данлоса, синдром Тернера, болезнь Бехчета, артериальная гипертензия, ревматоидный артрит;
состояния, способствующие развитию аневризмы аорты и ее расслоения: сосудистые расстройства, такие как артериит Такаясу или гигантоклеточный артериит, атеросклероз, синдром Шегрена;
состояния, способствующие развитию регургитации/недостаточности клапанов сердца: инфекционный эндокардит.

Риск развития аневризмы и расслоения стенки аорты, а также ее разрыва повышен у пациентов, которые одновременно получают системные кортикостероиды.

В случае возникновения внезапной боли в животе, груди или спине пациентам следует немедленно обратиться к врачу за неотложной помощью.

Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении острой одышки, учащенного сердцебиения или развития отека живота или нижних конечностей.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам пожилого возраста, которые имеют нарушения со стороны почек, следует с осторожностью назначать моксифлоксацин, если они не способны поддерживать надлежащий объем жидкости в организме, поскольку обезвоживание увеличивает риск возникновения почечной недостаточности.

Нарушения со стороны органов зрения

В случае ухудшения зрения или любого влияния на органы зрения необходимо немедленно обратиться за консультацией к врачу-офтальмологу (см. разделы «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами», «Побочные реакции»).

Дисгликемия

Как и при применении всех фторхинолонов, во время лечения моксифлоксацином сообщалось о случаях отклонения от нормы показателей глюкозы в крови в виде как гипогликемии, так и гипергликемии (см. раздел «Побочные реакции»). Дисгликемия развивалась преимущественно у пациентов пожилого возраста, больных сахарным диабетом, которые одновременно с лечением моксифлоксацином получали пероральные гипогликемические средства (например, сульфонилмочевину) или инсулин. Сообщалось о случаях гипогликемической комы. Больным сахарным диабетом рекомендуется тщательно контролировать уровень глюкозы в крови.

Профилактика реакций фотосенсибилизации

При применении хинолонов у пациентов наблюдаются реакции фотосенсибилизации. Однако исследования показали, что моксифлоксацин характеризуется более низким риском возникновения фотосенсибилизации. Несмотря на это, следует рекомендовать пациентам избегать как ультрафиолетового облучения, так и длительного и/или интенсивного воздействия солнечного света во время лечения моксифлоксацином (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Пациенты с недостаточностью активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, а также пациенты, у которых эта патология есть в семейном анамнезе, склонны к развитию гемолитических реакций во время лечения хинолонами. Таким образом, моксифлоксацин следует применять с осторожностью этой категории пациентов.

Пациенты с воспалительным заболеванием органов малого таза

Пациентам с осложненным воспалительным заболеванием органов малого таза (например, ассоциированным с трубно-яичниковым абсцессом или абсцессом малого таза), для которых считается необходимым проведение внутривенной терапии, лечение препаратом Моксифлоксацин в форме таблеток, покрытых оболочкой, по 400 мг не рекомендуется.

Воспалительное заболевание органов малого таза может быть вызвано бактерией Neisseria gonorrhoeae, резистентной к фторхинолонам. Поэтому в таких случаях эмпирическое применение моксифлоксацина необходимо назначать одновременно с другим соответствующим антибиотиком (например, цефалоспорином), если невозможно полностью исключить наличие Neisseria gonorrhoeae, резистентной к моксифлоксацину. Если после 3 дней лечения не происходит улучшения клинического состояния, терапию следует пересмотреть.

Пациенты со специфическими осложненными инфекциями кожи и подкожной клетчатки

Клиническая эффективность внутривенного применения моксифлоксацина при лечении тяжелой инфекции, связанной с ожогами, фасциитом и инфицированной диабетической стопой, сопровождающейся остеомиелитом, не установлена.

Влияние на биологические тесты

Лечение с применением моксифлоксацина может мешать проведению микробиологического анализа на выявление Mycobacterium spp. в связи с подавлением роста микобактерий, что, в свою очередь, может привести к ложноотрицательным результатам в образцах от больных, которые в данный момент принимают моксифлоксацин.

Пациенты с инфекциями, вызванными метициллинорезистентным золотистым стафилококком (МРЗС)

Моксифлоксацин не рекомендуется для лечения инфекций, вызванных метициллинорезистентным золотистым стафилококком (МРЗС). В случае подозреваемой или подтвержденной инфекции, вызванной МРЗС, необходимо начать лечение соответствующим антибактериальным средством (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети

Моксифлоксацин вызывает поражение хрящей у молодых животных (см. раздел «Фармакологические свойства»), поэтому применение препарата детям (в возрасте до 18 лет) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Информация о вспомогательных веществах

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, полным дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы и галактозы не следует принимать этот препарат.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, покрытой оболочкой, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Безопасность применения моксифлоксацина в период беременности не установлена.

Результаты исследований на животных указывают на репродуктивную токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Потенциальный риск для человека не установлен.

В связи с выявленным риском повреждения фторхинолонами опорных суставов молодых животных (по экспериментальным данным) и с обратимыми поражениями суставов, описанными у детей, которые получали лечение некоторыми фторхинолонами, моксифлоксацин нельзя назначать беременным женщинам (см. раздел «Противопоказания»).

Грудное вскармливание

Моксифлоксацин, как и другие хинолоны, вызывал поражение хрящей суставов молодых животных. Результаты доклинических исследований свидетельствуют, что небольшое количество моксифлоксацина может попадать в грудное молоко. Нет данных о применении препарата женщинам, которые кормят грудью. В связи с этим в период грудного вскармливания применение моксифлоксацина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Исследования на животных не выявили влияния на фертильность (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния моксифлоксацина на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводили. Однако фторхинолоны, включая моксифлоксацин, могут вызывать реакции со стороны центральной нервной системы, такие как головокружение, острая временная потеря зрения или острая кратковременная потеря сознания (см. раздел «Побочные реакции»), тем самым ухудшая способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Пациентам следует рекомендовать наблюдать за своей реакцией на моксифлоксацин перед тем, как управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка (взрослые)

Рекомендуется принимать по 1 таблетке (400 мг) моксифлоксацина в сутки.

Нарушение функции почек/печени

Коррекция дозы не требуется у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов, находящихся на постоянном гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Относительно пациентов с нарушением функции печени достоверной информации нет (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста / пациенты с низкой массой тела

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста / пациентов с низкой массой тела не требуется.

Способ применения

Таблетки следует принимать, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды. Препарат можно принимать независимо от времени приема пищи.

Продолжительность терапии

Продолжительность терапии таблетками моксифлоксацина зависит от типа инфекции и составляет:

обострение хронической обструктивной болезни легких, включая бронхит — 5–10 дней;
внесхоспитальная пневмония — 10 дней;
острый бактериальный синусит — 7 дней;
воспалительные заболевания органов малого таза умеренной и средней степени тяжести — 14 дней.

По данным клинических исследований, продолжительность лечения моксифлоксацином в таблетках составляла до 14 дней.

Ступенчатая (внутривенная/пероральная) терапия

Во время клинических исследований ступенчатой терапии большинство пациентов переходили с внутривенного на пероральный способ введения моксифлоксацина в течение 4 дней (внесхоспитальная пневмония) или 6 дней (осложнённые инфекции кожи и подкожных тканей). Рекомендуемая общая продолжительность лечения моксифлоксацином в форме раствора и таблеток составляет 7–14 дней при внесхоспитальных пневмониях и 7–21 день при осложнённых инфекциях кожи и подкожных тканей.

Превышать указанную дозу (400 мг 1 раз в сутки) и продолжительность лечения для каждого показания не рекомендуется.

Дети.

Моксифлоксацин противопоказан детям (в возрасте до 18 лет). Эффективность и безопасность применения моксифлоксацина у детей не установлены (см. также раздел «Противопоказания»).

Передозировка.

При случайной передозировке специфические меры не рекомендуются. При передозировке следует руководствоваться клинической картиной, проводить симптоматическую поддерживающую терапию и ЭКГ-мониторинг в связи с возможностью удлинения интервала QT.

Одновременное применение активированного угля с пероральной дозой моксифлоксацина 400 мг приводит к снижению системной доступности препарата более чем на 80 %. При передозировке в результате перорального приема препарата применение активированного угля на начальной стадии абсорбции может быть эффективным для предотвращения увеличения системного действия моксифлоксацина.

Побочные реакции.

Нижеуказанные побочные реакции наблюдались в ходе клинических исследований после применения моксифлоксацина в дозе 400 мг в сутки (только внутривенная терапия, ступенчатая [внутривенная/пероральная] и пероральная) и в пострегистрационный период. Побочные реакции классифицированы по их частоте. Все побочные реакции наблюдались с частотой менее 3 %, за исключением тошноты и диареи. В каждой группе нежелательные явления перечислены в порядке уменьшения их тяжести. Частота определена следующим образом: часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), редко (≥ 1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 3

Системы органов (MedDRA — Медицинский словарь для регуляторной деятельности)	Побочные реакции	Частота
Инфекционные осложнения	Суперинфекция, возникшая вследствие бактериальной или грибковой резистентности, например, оральный или вагинальный кандидозы	Часто
Со стороны крови и лимфатической системы	Анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, тромбоцитемия, эозинофилия, удлинение протромбинового времени / увеличение МНО (международного нормализованного отношения) Повышение уровня протромбина / снижение МНО, агранулоцитоз, панцитопения	Нечасто Очень редко
Со стороны иммунной системы	Аллергические реакции (см. раздел «Особенности применения») Анафилаксия, включая редкие случаи шока (угрожающего жизни), аллергический отек / ангионевротический отек, включая отек гортани (потенциально угрожающий жизни) (см. раздел «Особенности применения»)	Нечасто Редко
Со стороны эндокринной системы	Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH)	Редко
Со стороны обмена веществ и питания	Гиперлипидемия Гипергликемия, гиперурикемия Гипогликемия, гипогликемическая кома	Нечасто Редко Очень редко
Нарушения психики*	Реакции тревожности, повышение психомоторной активности/возбуждение Лабильность настроения, депрессия (в редких случаях с проявлениями аутоагрессии, такими как суицидальные идеи/мысли или попытки самоубийства) (см. раздел «Особенности применения»), галлюцинации, делирий Деперсонализация, психотические реакции (возможно, с проявлениями аутоагрессии, такими как суицидальные идеи/мысли или попытки самоубийства) (см. раздел «Особенности применения»)	Нечасто Редко Очень редко
Со стороны нервной системы*	Головная боль, головокружение Парестезии/дизестезии, нарушение вкуса (включая агевзию в редких случаях), спутанность сознания и потеря ориентации, расстройства сна (преимущественно бессонница), тремор, вертиго, сонливость Гипестезия, нарушение обоняния (включая потерю обоняния), патологические сновидения, нарушение координации (включая нарушение походки вследствие головокружения или вертиго), судорожные припадки с различными клиническими проявлениями (в том числе припадки grand mal) (см. раздел «Особенности применения»), нарушение внимания, расстройства речи, амнезия, периферическая нейропатия и полинейропатия. Гиперестезия	Часто Нечасто Редко Очень редко
Со стороны органов зрения*	Нарушение зрения, включая диплопию и нечеткость зрения (особенно при реакциях со стороны ЦНС) (см. раздел «Особенности применения») Фотофобия Транзиторная потеря зрения (особенно при реакциях со стороны ЦНС) (см. разделы «Особенности применения» и «Способность влиять на скорость реакций при управлении автотранспортом или другими механизмами»), увеит и билиатеральное острое просвечивание радужки	Нечасто Редко Очень редко
Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения*	Шум в ушах, нарушение слуха, включая глухоту (обычно обратимую)	Редко
Со стороны сердца**	Удлинение интервала QT у пациентов с гипокалиемией (см. разделы «Особенности применения» и «Противопоказания») Удлинение интервала QT (см. раздел «Особенности применения»), усиленное сердцебиение, тахикардия, фибрилляция предсердий, стенокардия Желудочковые тахиаритмии, обморок (т.е. острая и кратковременная потеря сознания) Неспецифические аритмии, «пируэтная» желудочковая тахикардия (torsade de pointes), остановка сердца (см. раздел «Особенности применения»)	Часто Нечасто Редко Очень редко
Со стороны сосудов**	Вазодилатация Артериальная гипертензия, артериальная гипотензия Васкулит	Нечасто Редко Очень редко
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Одышка (включая астматическое состояние)	Нечасто
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота, рвота, боль в животе, диарея Снижение аппетита и уменьшение потребления пищи, запор, диспепсия, метеоризм, гастрит, повышение уровня амилазы Дисфагия, стоматит, ассоциированный с применением антибиотика колит (включая псевдомембранозный колит, в редких случаях с угрожающими жизни осложнениями) (см. раздел «Особенности применения»)	Часто Нечасто Редко
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Повышение уровня трансаминаз Нарушение функции печени (включая повышение уровня ЛДГ [лактатдегидрогеназы]), повышение уровня билирубина, повышение уровня ГГТП (гамма-глутамилтранспептидазы), повышение в крови уровня щелочной фосфатазы Желтуха, гепатит (преимущественно холестатический). Фульминантный гепатит, который может привести к развитию угрожающей жизни печеночной недостаточности (в том числе с летальным исходом) (см. раздел «Особенности применения»)	Часто Нечасто Редко Очень редко
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Зуд, сыпь, крапивница, сухость кожи Буллезные кожные реакции, такие как синдром Стивенса — Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (потенциально угрожающие жизни) (см. раздел «Особенности применения») Острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP) Индукцированная лекарственными средствами эозинофилия с системными симптомами (DRESS) (см. раздел «Особенности применения») Фиксированная лекарственная сыпь, реакции фотосенсибилизации (см. раздел «Особенности применения»)	Нечасто Очень редко Частота неизвестна
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани*	Артралгия, миалгия Тендинит (см. раздел «Особенности применения»), подергивания мышц, судороги мышц, мышечная слабость Разрыв сухожилий (см. раздел «Особенности применения»), артриты, ригидность мышц, обострение симптомов myasthenia gravis (см. раздел «Особенности применения») Рабдомиолиз	Нечасто Редко Очень редко Частота неизвестна
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Дегидратация Нарушение функции почек (включая повышение уровня азота мочевины и креатинина плазмы крови), почечная недостаточность	Нечасто Редко
Общие нарушения*	Общая слабость (преимущественно астения или утомляемость), ощущение боли (включая боль в пояснице, грудной клетке, боль в конечностях, болезненность в области малого таза), гипергидроз Отек	Нечасто Редко

* Сообщалось о редких случаях длительных (в течение нескольких месяцев или лет), инвалидизирующих и потенциально необратимых серьезных побочных реакций, влияющих на различные системы организма и органы чувств (включая такие реакции, как тендинит, разрыв сухожилий, артралгия, боль в конечностях, нарушение походки, нейропатия, связанная с парестезией и невралгией, утомляемость, психиатрические симптомы (в т.ч. нарушения сна, тревожность, панические атаки, депрессия и суицидальные мысли), нарушения памяти и концентрации, а также нарушения слуха, зрения, вкуса и обоняния) у пациентов, получавших хинолоны и фторхинолоны, независимо от возраста и наличия факторов риска (см. раздел «Особенности применения»).

** Сообщалось о редких случаях аневризмы аорты и расслоения стенки аорты, иногда осложненных разрывом (в том числе летальным), а также регургитации/недостаточности любого из клапанов сердца у пациентов, получавших фторхинолоны (см. раздел «Особенности применения»).

В редких случаях после лечения другими фторхинолонами отмечались такие побочные реакции, которые могут также наблюдаться при применении моксифлоксацина: повышение внутричерепного давления (включая идиопатическую внутричерепную гипертензию), гипернатриемия, гиперкальциемия, гемолитическая анемия.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 5 или по 10 таблеток в блистере; по 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ООО «АСТРАФАРМ», Украина.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

08132, Киевская обл., Киево-Святошинский р-н, г. Вишневое, ул. Киевская, 6.